专利名称：咪唑[1,2-a]吡啶和咪唑醛类化合物的合成方法
技术领域：
本发明涉及3-醛基-咪唑[l，2_a]吡啶和咪唑醛的新合成方法，以及将该方法应用到已知药物分子的合成当中。咪唑[l，2_a]吡啶是一类重要的杂环体系，广泛存在于具有生物活性的化合物分子中。如阿吡坦、奈可吡旦、沙立吡旦药物中均含有这一结构单元。目前针对这一杂环体系的合成方法并不多，尤其对3-位烷基咪唑[l，2_a]吡啶更是单一。而且现存的方法绝大多数都存在底物适用范围窄、原料合成路线过长，产率低，产物难于衍生物等缺点。因此，发展一个更简单，有效，绿色的合成多取代咪唑[l，2_a]吡啶杂环的方法，对于继续发掘咪唑 [1,2-a]吡啶骨架的可能的药用价值，具有十分重要的意义。奈可吡旦和沙立吡旦是两个抗焦虑药物，现在对它们的合成主要采用的是2-氨基吡啶与-卤代羰基化合物的偶合法。反应存在路线过长，产率低等缺点。如目前对奈可吡旦的合成总收率只有25%。使用我们发展的烯烃的分子内脱氢氧胺化反应作为关键步骤， 沙立吡旦药物的合成总收率可以从25%提高到50%。咪唑作为有机化学中最重要的一杂环化合物，广泛存在于天然产物和合成药物分子中。在2009年销售额Top200的药物中，含有咪唑环的就多达四个。如Novartis公司研制的骨代谢药；Merk生产的降压药物Cozaar以及一些同类药物。另外，还有许多咪唑的并环如苯并咪唑等作为核心的药物出现在Top200药物中。针对咪唑环的合成有大量的文献报道，但是针对醛基取代的咪唑的合成并不多见。由于咪唑环的缺电子性质，通过传统的Vilsmeier-Haack甲酰化反应来引入醛基并不能实现。现在采用的办法多为强碱促进下脱去酸性质子再用DMF等淬灭得到。然而，对于1，2-二取代的咪唑，脱质子反应一般都单一地发生在5位，难以有效地合成4-醛基取代的咪唑。
发明内容
本发明的目的之一是提供一种有效的咪唑[l，2_a]吡啶和咪唑醛类化合物的新合成方法。具体技术方案如下(1)由2-氨基吡啶在碱性条件下与烯丙基溴反应制得N-烯丙基-2-氨基吡啶
权利要求
1.结构式为咪唑[l，2_a]吡啶化合物合成方法，其特征是，包括以下 骤步
2.结构式为 咪唑醛类化合物的合成方法，其特征是，包括以下步骤 -H(1)通过腈基化合物与烯丙胺在路易斯酸催化下进行亲核加成反应，
3.
4.的合成方法，其特征是，包括以下步骤
全文摘要
本发明公开了新的3-醛基-咪唑[1，2-a]吡啶和咪唑醛的新合成方法，以及将该方法有效地应用到Necopidem和Saripidem的合成中。本发明首次采用廉价低毒的Cu催化O2活化/分子内烯烃的脱氢胺氧化反应，构建了3-醛基-咪唑[1，2-a]吡啶体系，这一方法条件温和，反应底物易得，催化体系简单，操作简便，官能团耐受性好，经济有效，具有十分重要的学术价值和现实意义。
文档编号C07D471/04GK102358739SQ201110251560
公开日2012年2月22日 申请日期2011年8月29日 优先权日2011年4月29日
发明者刘兰英, 张健存, 朱强, 梁冬冬, 王勇, 王洪根 申请人:中国科学院广州生物医药与健康研究院