羧基-或羟基-取代的苯并咪唑衍生物的制作方法

专利名称：羧基-或羟基-取代的苯并咪唑衍生物的制作方法
羧基_或羟基_取代的苯并咪唑衍生物本发明涉及新型的羧基-或羟基-取代的苯并咪唑衍生物，用于制备这些化合物 的方法，含有这些化合物的药物制剂以及这些化合物用于制备药物制剂的用途。更具体而言，本发明涉及新型的式(I)的苯并咪唑衍生物， 其中R1 选自 R2是氢或低级烷基；R3是环己基或双环[2. 2. 1]庚基；R4是在4-位被卤素，氰基或氟代-低级烷基取代的苯基，或被1或2个独立地选 自卤素，氨基，氰基和低级烷氧基中的取代基取代的吡啶基；R5和R6相互独立地是氢或氟；R7和R9相互独立地选自由氢，低级烷基，卤素，低级烷氧基，氟代_低级烷基，氟 代_低级烷氧基和氰基组成的组；R8是-(CR12R13)n-C00H，其中n是0，1或2，并且R12和R13相互独立地是氢或低级烷 基，或R12和R13与它们连接的碳原子一起形成环烷基环，或-0-(CR14R15)p-C00H，其中p是1或2，并且R14和R15相互独立地是氢或低级烷 基，或R14和R15与它们连接的碳原子一起形成环烷基环，或R8是四唑；R10 是羟基或-(CH2) p-C00H，其中 p 是 0，1 或 2 ；m是 或 1;R11是-C00H ；及其药用盐。所述化合物是法尼醇X受体的选择性调节剂。法尼醇X受体(FXR)是核激素受体超家族转录因子的成员。FXR最初被鉴定为 由法尼醇活化的受体，并且随后的研究显示FXR作为胆汁酸受体的主要任务[Makishima，M. , Okamoto, A. Y. , Repa, J. J. , Tu, H. , Learned, R. Μ. , Luk, Α. , Hull, Μ. V. , Lustig, K. D., Mangelsdorf, D. J.禾口 Shan，Β· (1999)Identification of a nuclear receptor for bile acids. Science284，1362-5]。在肝、肠、肾和肾上腺中表达FXR。在人类中已经克隆出四种异型。在主要的胆汁酸中，鹅脱氧胆酸是最有效的FXR激动剂。胆汁酸或合成配体结合 到FXR导致小杂二聚体配偶体(SHP)的转录表达，所述的小杂二聚体配偶体是一种非典型 核受体家族成员，其结合到包括LRH-I和LXR α在内的一些其它的核激素受体上，并且阻断 它们的转录功能[Lu, Τ. Τ. ,Makishima,Μ. , Repa, J. J. , Schoonjans, K. , Kerr,T. Α. , Auwerx, J.禾口Mangelsdorf，D. J. (2000)Molecular basis for feedback regulation of bileacid synthesis by nuclear receptors. Mol. Cell 6，507-15]。CYP7A1 和 CYP8B 是参与肝胆汁 酸合成的酶。FXR抑制它们经由SHP途径活化的表达。FXR直接导致在肝细胞中的ABC家 族用胆汁酸-输出转运蛋白的表达，所述的转运蛋白包括胆汁盐输出泵(ABCBll)和多药耐 性相关蛋白 2(ABCC2) [Kast, H. R.，Goodwin, B.，Tarr, P. T.，Jones, S. Α.，Anisfeld, Α. Μ.， Stoltz,C. Μ.，Tontonoz，P. ,Kliewer,S.，Willson，Τ. Μ.和Edwards，P. A. (2002)Regulation of multidrug resistance-associated protein 2(ABCC2)bythe nuclear receptors pregnane X receptor, farnesoid X—activated receptor, andconstitutive androstane receptor. J. Biol. Chem. 277, 2908-15 ；Ananthanarayanan, Μ. , Balasubramanian, N., Makishima, Μ. , Mangelsdorf, D. J.禾口 Suchy, F. J. (2001)Human bile salt export pump promoter istransactivated by the farnesoid X receptor/bile acid receptor. J.Biol. Chem. 276，28857-65]。FXR敲除小鼠对胆汁酸引起的肝脏毒性的耐性受损，并 且已经表明合成FXR激动剂在胆汁郁积的动物模型中具有肝保护性[Liu，Y.，Binz, J.， Numerick, M. J. , Dennis, S. , Luo, G. , Desai, B. , MacKenzie, K. I. , Mansfield, Τ. Α., Kliewer, S.Α. , Goodwin, B.禾口 Jones, S. Α. (2003)Hepatoprotection by the farnesoid X receptor agonsit GW4064 in rat models ofintra-and extrahepatic cholestasis. J. Clin. Invest. 112,1678-87 ；Sinai, C. J. ，Tohkin, Μ. ，Miyata, Μ. ，Ward, J. Μ. ，Lambert, G.禾口 Gonzalez, F. J. (2000)Targeted disruption of the nuclear receptor FXR/BAR impairs bile acid andipid homeostasis. Cell 102，731-44]。这些数据表明FXR 通过 同时抑制细胞合成和胆汁酸的输入并且刺激它们的胆汁排泄而保护肝细胞不受胆汁酸毒 性的影响。胆汁酸肠肝循环的过程也是血清胆固醇稳态的主要调节者。在肝中由胆固醇生 物合成后，将胆汁酸与胆汁一起分泌入小肠的腔中，以帮助脂肪和脂溶性维生素的消化和 吸收。不同胆汁酸的比率决定该胆汁酸集合体的亲水性及其增溶胆固醇的能力。FXR活 化增大该集合体的亲水性，从而降低胆固醇的肠内增溶，有效阻止其吸收。预期降低的吸 收将导致血浆胆固醇水平的降低。事实上，胆固醇吸收的直接抑制剂如依泽替米贝降低 血浆胆固醇，从而提供支持此假设的一些证据。但是，依泽替米贝具有有限的功效，这似 乎是由于在试图补偿胆固醇消耗而在细胞中的胆固醇合成的反馈向上调节。最近的数 据已经表明FXR通过直接抑制HMGCoA还原酶经由包括SHP和LRHl的途径的表达而部 分地反对此效果[Datta, S.，Wang, L.，Moore, D. D.禾口 Osborne，Τ. F. (2006)Regulation of3-hydoxy-3-methylglutaryl coenzyme A reductase promoter by nuclearreceptorsliver receptor homologue—1 and small heterodimer partner :amechanism for differential regulation of cholesterol synthesis and uptake. JBiol Chem 281, 807-12]。FXR通过由包括SHP和LXR α的备选途径抑制SREBPl-c表达，也降低甘油三酯的 肝合成。因此，调节FXR活性的化合物可以显示优于目前治疗方法的对血浆胆固醇和甘油 三酯降低的治疗功效。患有冠心病的多数患者具有高血浆水平的致动脉粥样化LDL。HMGCoA还原酶抑制 剂(抑制素)在使LDL-C水平正常化方面有效，但是将心血管事件如卒中和心肌梗死的风 险降低仅约30%。需要另外的治疗靶向，从而进一步降低致动脉粥样化LDL以及其它的脂 质风险因素如高血浆甘油三酯水平和低HDL-C水平。在美国高比例的2型糖尿病患者具有异常浓度的血浆脂蛋白。总胆固醇> 240mg/ dl的发病率对于男性糖尿病患者为37%，而对于女性糖尿病患者为44%，并且LDL-C > 160mg/dl的发病率在这些人口中分别为31%和44%。糖尿病是由于对胰岛素响应的部 分受损而使患者控制血液中的葡萄糖水平的能力降低的疾病。在发达国家，II型糖尿病 (T2D)，也称作非胰岛素依赖性糖尿病(NIDDM)占所有糖尿病案例的80-90%。在T2D中，朗 格汉斯胰岛产生胰岛素，但是主要靶向组织(肌肉，肝和脂肪组织)对其作用出现极度的耐 性。身体通过生产更多的胰岛素而补偿，最终导致胰的胰岛素生产能力的衰竭。因此，T2D 是与许多共病态相关的心血管_代谢综合征，包括异常脂肪血症和胰岛素耐性，以及高血 压，内皮功能紊乱和炎性动脉粥样硬化症。对于异常脂肪血症和糖尿病的第一线治疗是低脂肪和低葡萄糖饮食、锻炼和重量 减轻。顺应性可以是温和的，并且用例如脂质调节剂如抑制素和fibrates、降糖药如磺酰 脲类和二甲双胍或噻唑烷二酮(TZD)类PPAR γ激动剂的胰岛素敏化剂治疗出现的各种代 谢不足变成必须的。最近的研究提供下列证据FXR调节剂通过提供目前仅用现有药物的 组合而实现的LDL-C和甘油三酯水平这两者的优良正常化而可以具有增强的治疗潜力，此 外，可以避免对细胞胆固醇稳态的反馈效果。本发明的新型化合物超过本领域中已知的化合物，因为它们结合到FXR上，并且 非常有效地选择性调节FXR。因而，减少了胆固醇吸收、降低了 LDL胆固醇和甘油三酯，并且 减少了炎性动脉粥样硬化症。由于FXR调节剂解决了组合的异常脂肪血症和胆固醇稳态的 多个方面，因此预期它们与本领域中已知的化合物相比具有增强的治疗潜力。除非另外指出，阐明下列定义以举例说明和定义本文用于描述本发明的各术语的 含义和范围。在本说明书中，术语“低级”用来指由1至7个、优选1至4个碳原子组成的基团。术语“卤素”指氟，氯，溴和碘，优选氟，氯和溴。术语“烷基”，单独或与其它基团组合地，是指1至20个碳原子、优选1至16个碳 原子、更优选1至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基。术语"C1,-烷基"是指 1至10个碳原子的支链或直链一价饱和脂族烃基，如例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁 基，仲丁基，叔丁基，戊基，1，1，3，3-四甲基-丁基等。如下所述的低级_烷基也是优选的烷基。术语“低级烷基”或"C1-C7-烷基”，单独或与其它基团组合，是指1至7个碳原子， 优选1至4个碳原子的支链或直链一价烷基。此术语进一步由诸如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，叔丁基等的基团示例。低级-烷基可以任选例如被羟基取代。这样 取代的低级-烷基称作"羟基-低级-烷基"。术语“氟代-低级烷基”是指被氟单或多取代的低级烷基。氟代_低级烷基的实 例是例如-CFH2, -CF2H, -CF3, -CH2CF3, -(CH2)2CF3, -CH(CF3)2 禾口 _CF2_CF2H。术语“氨基”，单独或组合，表示通过氮原子连接的伯、仲或叔氨基，其中仲氨基带 有一个烷基或环烷基取代基，而叔氨基带有两个相同或不同的烷基或环烷基取代基，或者 两个氮取代基一起形成环，如-NH2,甲基氨基，乙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，甲基-乙 基氨基，吡咯烷-ι-基或哌啶子基等，优选伯氨基，二甲基氨基和二乙基氨基，特别是二甲 基氨基。术语“环烷基”是指3至10个碳原子，优选3至7个碳原子的一价碳环基团，如环 丙基，环丁基，环戊基，或环己基。环烷基可以如说明书和权利要求中所述任选被取代。术语“烷氧基”是指基团-0-R’，其中R’是烷基。术语“低级烷氧基”是指基 团-0-R’，其中R’是低级烷基。优选的实例是甲氧基。术语“氟代_低级烷氧基”是指基团R”_0-，其中R”是氟代_低级烷基。氟代_低 级烷氧基的实例是例如-O-CFH2, -O-CF2H, -O-CF3, -O-CH2CF3, -O-(CH2)2CF3, -O-CH(CF3)2 和-O-CF2-CF2H.术语"保护基团"是指用来临时保护官能团，特别是保护羟基的基团。保护基团 的实例是苄基，对-甲氧基苄基，叔丁基-二甲基甲硅烷基，叔丁基-二苯基甲硅烷基和(用 于保护氨基)Boc和苄氧羰基。式⑴化合物可以形成药用酸加成盐。这些药用盐的实例是式⑴化合物与生理 上相容的无机酸或与有机酸的盐，所述的无机酸如盐酸，硫酸，亚硫酸或磷酸；所述的有机 酸如甲磺酸，对_甲苯磺酸，乙酸，乳酸，三氟乙酸，柠檬酸，富马酸，马来酸，酒石酸，琥珀酸 或水杨酸。术语"药用盐"是指这些盐。其中存在COOH基团的式(I)化合物还可以与碱 形成盐。这些盐的实例是碱金属、碱土金属和铵盐如Na-，K-，Ca-和三甲基铵盐。术语〃药 用盐"也指这些盐。详细地，本发明涉及式⑴化合物， 其中R1 选自 R2是氢或低级烷基；R3是环己基或双环[2. 2. 1]庚基；R4是在4-位被卤素，氰基或氟代-低级烷基取代的苯基，或被1或2个独立地选 自卤素，氨基，氰基和低级烷氧基中的取代基取代的吡啶基；R5和R6相互独立地是氢或氟；R7和R9相互独立地选自由氢，低级烷基，卤素，低级烷氧基，氟代_低级烷基，氟 代_低级烷氧基和氰基组成的组；R8是-(CR12R13)n-C00H,其中η是0，1或2，并且R12和R13相互独立地是氢或低级烷 基，或R12和R13与它们连接的碳原子一起形成环烷基环，或-O-(CR14R15)p-COOH,其中ρ是1或2，并且R14和R15相互独立地是氢或低级烷 基，或R14和R15与它们连接的碳原子一起形成环烷基环；R10 是羟基或-(CH2) p_C00H，其中 ρ 是 0，1 或 2 ；m是0或 1;R11是-COOH ；及其药用盐。式(I)化合物是单独优选的，并且其生理上可接受的盐是单独优选的，其中特别 优选式(I)化合物。式(I)化合物可以具有一个或多个不对称C原子，并且因而可以以对映异构体混 合物，非对映异构体的混合物形式或以旋光纯化合物的形式存在。特别地，优选的化合物是作为单独的化合物在实施例中描述的式(I)化合物以及 它们的药用盐和旋光纯化合物。优选的是式⑴化合物，其中R8是-(CR12R13)n-C00H,其中η是0，1或2，并且R12和R13相互独立地是氢或低级烷 基，或R12和R13与它们连接的碳原子一起形成环烷基环，或-O-(CR14R15)p-COOH,其中ρ是1 或2，并且R14和R15相互独立地是氢或低级烷基，或R14和R15与它们连接的碳原子一起形成 环烷基环。优选的还是根据本发明的式⑴化合物，其中R2是氢。特别优选的也是根据本发明的式⑴化合物，其中R3是环己基。一组优选的式(I)化合物还是那些化合物，其中R4是在4-位被卤素，氰基或氟 代-低级烷基取代的苯基，其中更优选那些式(I)化合物，其中R4是4-卤代苯基。最优选 R4是4-氯苯基。另一组优选的式(I)化合物是那些化合物，其中R4是被1或2个独立地选自卤素， 氨基，氰基和低级烷氧基中的取代基取代的吡啶基。更优选R4是被1或2个独立地选自卤 素，氨基，氰基和低级烷氧基中的取代基取代的吡啶-3-基。最优选R4是6-氯吡啶-3-基 或2，6- 二甲氧基-吡啶-3-基。
优选的还是根据本发明的式⑴化合物，其中R5和R6是氟。根据本发明的一组优选的式(I)化合物还是那些化合物，其中R1是 并且其中R7和R9相互独立地选自由氢，低级烷基，卤素，低级烷氧基，氟代_低级 烷基，氟代_低级烷氧基和氰基组成的组；并且R8是-(CR12R13)n-COOH,其中η是0，1或2， 并且R12和R13相互独立地是氢或低级烷基，或R12和R13与它们连接的碳原子一起形成环烷 基环，或-O-(CR14R15)P-COOH,其中ρ是1或2，并且R14和R15相互独立地是氢或低级烷 基，或R14和R15与它们连接的碳原子一起形成环烷基环。这表明这些是具有式(I-i)的式⑴化合物， 其中R1至R9如上定义。特别优选式(I-i)化合物，其中R8是-(CR12R13)n-COOH, η是0，1或2，并且R12和 R13相互独立地是氢或低级烷基，或R12和R13与它们连接的碳原子一起形成环烷基环。更优 选 R8 是-COOH。还优选的是式(I-i)化合物，其中R8是-0-(CR14R15)p-COOH,其中ρ是1或2，并且 R14和R15相互独立地是氢或低级烷基，或R14和R15与它们连接的碳原子一起形成环烷基环。 特别优选的是其中P是1的那些化合物。特别优选的是其中R14和R15是甲基或其中R14和 R15与它们连接的碳原子一起形成环丙基环的化合物。根据本发明的另一组优选的式(I)化合物是那些化合物，其中R1是 并且其中Rw是羟基或-(CH2)p-COOH,其中ρ是0，1或2，并且m是0或1。这表明这些是具有式(I-ii)的式(I)化合物， 其中R1至R6，Rltl和m如上定义。优选的是式(I-ii)化合物，其中m是0。根据本发明进一步优选的式(I-ii)化合物是其中Rw是羟基或-COOH的那些化合 物。特别优选的是其中Rltl是羟基的那些化合物。此外，优选根据本发明的式(I)化合物，其中R1是 其中R1至R6如上定义。优选的式(I)化合物是选自下列化合物中的那些化合物6- {2- [2- (6-氯-吡啶_3_基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰
氨基}_烟酸，3-氯-4- {2- [2- (6_氯-吡啶_3_基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_环己
基-乙酰氨基}_苯甲酸，4- {2- [2- (6-氯-吡啶_3_基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰氨基}-3_氟-苯甲酸，4- {2- [2- (6-氯-吡啶_3_基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰 氨基}-3_甲基-苯甲酸，(-) -3-氯-4- {2- [2- (6-氯-吡啶 _3_ 基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑 基]_2_ 环 己基-乙酰氨基}_苯甲酸， (+) -3-氯-4- {2- [2- (6-氯-吡啶 _3_ 基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑 基]_2_ 环 己基-乙酰氨基}_苯甲酸，反式-4- {2- [2- (6-氯-吡啶_3_基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_环己 基-乙酰氨基}_环己烷羧酸，2-环己基-2-[2_(2，6- 二甲氧基-吡啶_3_基)_5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-N-(4-羟基-环己基)-乙酰胺，(+)-2-环己基-2-[2_(2，6- 二甲氧基-吡啶_3_基)_5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-N-(反式-4-羟基-环己基)-乙酰胺，反式_4-({环己基[2-(2，6_ 二甲氧基吡啶-3-基)_5，6_ 二氟-IH-苯并咪 唑-1-基]乙酰基}氨基)环己烷羧酸，(+) -4- {2-环己基-2- [2- (2，6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6- 二氟-苯并咪 唑-1-基]-乙酰氨基}-环己烷羧酸，4-{2-环己基-2-[2_(2，6- 二甲氧基-吡啶_3_基)_5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-乙酰氨基}-3-甲基-苯甲酸，4-{2-环己基-2-[2_(2，6- 二甲氧基-吡啶_3_基)_5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-乙酰氨基}-3-氟-苯甲酸，4- {2-环己基-2-[2- (2,6- 二甲氧基-吡啶_3_基)_5_氟-苯并咪唑基]-乙 酰氨基}_环己烷羧酸，(-)-4-{2-环己基-2-[2-(2，6- 二甲氧基-吡啶_3_基)_5_氟-苯并咪 唑-1-基]-乙酰氨基}_环己烷羧酸， (-) -4- {2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}_环己烷羧酸，(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]_2_环己基-乙酰氨 基}_环己基)_乙酸，(+)-[反式-4- ({2- [2- (4-氯苯基)-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑基]_2_环己基 乙酰基}氨基)环己基]乙酸，4-{2-双环[2. 2. 1]庚 _7_ 基 _2-[2_(4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-乙酰氨基}_苯甲酸，(-)-反式-4-[ ({-2- [2- (4-氯苯基)-5-氟-IH-苯并咪唑-1-基]-2-环己基乙 酰基}氨基)甲基]环己烷羧酸，3-氯-4-{2-[2-(4_氯-苯基)_5_氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰氨 基}_苯甲酸，4- {2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯 甲酸，
(+) -4- {-2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰氨 基}_苯甲酸，(-) -4- {-2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰氨 基}_苯甲酸，4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3_甲基-苯甲酸，(+) -4- {-2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰氨 基}-3_甲基-苯甲酸，(-) -4- {-2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰氨 基}-3_甲基-苯甲酸，3-氯-4- {2- [2- (4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰 氨基}-苯甲酸，(+) -3-氯-4- {-2- [2- (4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙 酰氨基}_苯甲酸，(-) -3"氯-4- {-2- [2- (4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙 酰氨基}_苯甲酸，4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]_2_环己基-乙酰氨 基}-3_氟-苯甲酸，(+) -4- {-2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰氨 基}-3_氟-苯甲酸，(-) -4- {-2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰氨 基}-3_氟-苯甲酸，4- {2-[2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰氨基} _3， 5_ 二氟-苯甲酸，(+) -4- {-2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰氨 基}-3，5_ 二氟-苯甲酸， (-) -4- {-2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰氨 基}-3，5_ 二氟-苯甲酸，4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰氨 基}-3_氰基-苯甲酸，3-氯-4- {2- [2- (4_氯-苯基)-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰氨基} _苯甲 酸，(+) -3-氯-4- {-2- [2- (4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}_苯甲酸，(-) -3-氯-4- {-2- [2- (4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}_苯甲酸，4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰氨 基}-3_甲氧基-苯甲酸，4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰氨基}-3_三氟甲基-苯甲酸，4- {2-环己基-2- [5,6- 二氟_2_ (4_三氟甲基-苯基)-苯并咪唑基]-乙酰 氨基}-苯甲酸，4- {2-环己基-2-[5-氟-2- (4-三氟甲基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨 基}_苯甲酸，4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]_2_环己基-乙酰氨 基}-3_三氟甲氧基-苯甲酸， 4- {2- [2- (4-氯-苯基)-5-氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰氨基} _苯甲 酸，4-{2-[2-(4-氯-苯基)_5_氟-苯并咪唑-1-基]_2_环己基-乙酰氨 基}-3_氟-苯甲酸，(4-{2-[2-(4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]_2_环己基-乙酰氨 基}-苯基)-乙酸，2- (4- {2-[2- (4_氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰氨 基}-3_氟-苯基)_丙酸，2- (4- {2-[2- (4_氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰氨 基}-3_氟-苯基)-2_甲基-丙酸，3- (4- {2-[2- (4_氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰氨 基}-苯基)-丙酸，3- (4- {2-[2- (4_氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰氨 基}-3_氟-苯基)_丙酸，(-) -3- (4- {2- [2- (4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰 氨基}-3_氟-苯基)_丙酸，(+) -3- (4- {2- [2- (4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰 氨基}-3_氟-苯基)_丙酸，(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟_苯并咪唑_-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3_氟__苯氧基)__乙酸，
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2--环己基-乙酰氨基}-3_氟__苯氧基)__丙酸，
2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2--环己基-乙酰氨基}-3_氟__苯氧基)_-2-甲基-丙酸，(+) -2- (4- {-2- [2- (4_ 氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_ 环己基-乙 酰氨基} -3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸，(-) -2- (4- {-2- [2- (4_ 氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_ 环己基-乙 酰氨基} -3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸，1-(4- {2-[2- (4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰氨 基} -3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸，(+)-1-(4- {-2- [2- (4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_ 环己基-乙 酰氨基} -3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸，
(-)-1-(4- {-2- [2- (4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑 基]_2_ 环己基-乙 酰氨基} -3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸，2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]_2_环己基-N-反式-(4_羟 基-环己基)_乙酰胺，(_) -2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二 氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N- (4_ 羟 基-环己基)_乙酰胺，(+) -2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二 氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N- (4_ 羟 基-环己基)_乙酰胺，6-{2-[2-(4_氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-烟 酸，及其药用盐。还优选的是式(I)化合物，所述化合物选自(+) -4- {2- [2- (4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰氨 基}-3_氰基-苯甲酸，(-) 4- {2-[2- (4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰氨 基}-3_氰基-苯甲酸，(+) -4- {2- [2- (4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰氨 基}-3_甲氧基-苯甲酸，(-) -4- {2- [2- (4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰氨 基}-3_甲氧基-苯甲酸，(+) -4- {2- [2- (4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰氨 基}-3_三氟甲基-苯甲酸，(-) -4- {2- [2- (4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰氨 基}-3_三氟甲基-苯甲酸，(+) -4- {2- [2- (4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰氨 基}-3_三氟甲氧基-苯甲酸，(-) -4- {2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰氨 基}-3_三氟甲氧基-苯甲酸，(-)-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5_氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3_氟-苯甲酸，(+) -4- {2- [2- (4-氯-苯基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3_氟-苯甲酸，4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰氨 基}-3_氰基-5-氟-苯甲酸，(+) -4- {2- [2- (4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰氨 基}-3_氰基-5-氟-苯甲酸，(-) -4- {2- [2- (4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰氨 基}-3_氰基-5-氟-苯甲酸，1-(4- {2- [2- (4-氯-苯基)-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰氨基} _3_氟-苯 氧基)_环丙烷羧酸，
(+)-1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]_2_环己基-乙酰氨 基} -3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸，(-)-i-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]_2_环己基-乙酰氨 基} -3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸，4- {2-[2- (4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]_2_环己基-乙酰氨基} _3_三氟甲 基-苯甲酸，(+) -4- {2- [2- (4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]_2_环己基-乙酰氨基} _3_三氟 甲基-苯甲酸， (-) -4- {2- [2- (4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]_2_环己基-乙酰氨基} _3_三氟 甲基-苯甲酸，4- {2-环己基-2- [5,6- 二氟_2_ (6~甲氧基-吡啶_3_基)-苯并咪唑基]-乙 酰氨基}_环己烷羧酸，(-) -4- {2- [2- (6-氯-吡啶_3_基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙 酰氨基}_环己烷羧酸，(4- {2- [2- (6-氯_2_甲氧基-吡啶_3_基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_环 己基-乙酰氨基}_环己基)_乙酸，4- {2- [2- (6-氯_2_甲氧基-吡啶_3_基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_环 己基_乙酰氨基}“环己烷羧酸，4- {2- [2- (6-氯_2_甲氧基-吡啶_3_基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_环 己基-乙酰氨基}_苯甲酸，(+)-4-{2-环己基-2-[5，6_ 二氟_2-(6_甲氧基-吡啶_3_基)-苯并咪 唑-1-基]-乙酰氨基}_环己烷羧酸，(-)-4-{2-[2-(6-氯 _2_ 甲氧基-批啶 _3_ 基)_5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-环己烷羧酸，(-)-(4-{2-[2-(6-氯 _2_ 甲氧基-批啶 _3_ 基)_5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-环己基)-乙酸，(+)-4-{(S)-2-[2-(6-氯 _2_ 甲氧基-吡啶 _3_ 基)_5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸，4-{2-双环[2. 2. 1]庚 _7_ 基 _2-[2_(4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-乙酰氨基}_苯甲酸，(4- {2-环己基-2- [5，6_ 二氟_2_ (2_甲氧基-吡啶_3_基)-苯并咪唑基]-乙 酰氨基}_环己基)_乙酸，4- [2-环己基-2- (5,6- 二氟_2_对甲苯基-苯并咪唑基)_乙酰氨基]-苯甲 酸4- [2-环己基-2- (5,6- 二氟_2_对甲苯基-苯并咪唑基)_乙酰氨基]-环己 烷羧酸，(-) -4- [2-环己基-2- (5，6- 二氟-2-对甲苯基-苯并咪唑-1-基)-乙酰氨基]-苯 甲酸，(+) -[2-环己基-2- (5,6- 二氟_2_对甲苯基-苯并咪唑基)_乙酰氨基]-环己烷羧酸，4-{2-双环[2. 2. 1]庚 _7_ 基 _2-[2_(4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-乙酰氨基}_环己烷羧酸，4-{2_环己基-2-[5，6_ 二氟-2-(4_甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨 基}_苯甲酸，(-)-4-{2_ 双环[2.2. 1]庚 _7_ 基 _2-[2_(4_ 氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-乙酰氨基}_环己烷羧酸，4-{2_环己基-2-[5，6_ 二氟-2-(4_甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨 基}_环己烷羧酸，(-)-4-{2_环己基-2-[5，6_ 二氟-2-(4_甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-乙 酰氨基}_苯甲酸，(4-{2-双环[2. 2. 1]庚 _7_ 基 _2-[2_(4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-乙酰氨基}_环己基)_乙酸，(-)-4-{2_ 双环[2.2. 1]庚 _7_ 基 _2-[2_(4_ 氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-乙酰氨基}_苯甲酸，(-)-(4-{2_ 双环[2.2. 1]庚 _7_ 基 _2-[2-(4_ 氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-乙酰氨基}_环己基)_乙酸，2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑 基]_2_ 环己基-Ν_[4_(1Η-四 唑-5-基)-苯基]-乙酰胺，2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二 氟-苯并咪唑 基]_Ν_[2-氯-4_(1Η_ 四 唑-5-基)-苯基]-2-环己基-乙酰胺，2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪P坐-1--基]-2_环己基-N-[2--氟-ζL-(IH-四唑_-5-基)-苯基]-乙酰胺，
(+或-)-2-[2-(4--氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑--1-基]-2_-环己基-N-[2--氟-ζt-(IH-四唑_-5-基)-苯基]-乙酰胺，
(+或-)-2-[2-(4--氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑--1-基]-2_-环己基-N-[2--氟-ζt-(IH-四唑_-5-基)-苯基]-乙酰胺， 2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑 基]_2_ 环己基-Ν_[4_(1Η-四 唑-5-基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酰胺， (+) -2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑 基]_2_ 环己基 _Ν_ [4- (1Η-四 唑-5-基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，(-) -2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑 基]_2_ 环己基 _Ν_ [4- (1Η-四 唑-5-基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，2- [2- (4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基_Ν_ [4- (1Η-四唑_5_基)_2_三 氟甲基-苯基]-乙酰胺，(+) -2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基 _Ν-[4-(1Η_ 四 唑-5-基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，(-) -2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基 _Ν-[4-(1Η_ 四 唑-5-基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
-N-[2-氟_4-(1Η--四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺，
-Ν-[4-(1Η-四唑--5-基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，
-N-(反式-4-羟基-环己基)-乙酰胺，
(-)-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-(4-羟
及其药用盐。
其它特别优选的式(I)化合物是选自下列化合物中的那些化合物
4- {2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯
(-)-4- {-2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 苯甲酸，
4-{2-[2-(4_氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 3-氟-苯甲酸，
(-)-4- {-2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 3-氟-苯甲酸， 及其药用盐。
其它尤其优选的式(I)化合物是选自下列化合物中的那些化合物 2- (4- {2-[2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]_2_环己基-乙酰氨 3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
(-)-2- (4- {-2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙
酰氨基} -3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸，
1-(4- {2-[2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]_2_环己基-乙酰氨 -氟-苯氧基)-环丙烷羧酸，
(-)-1-(4- {-2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]_2_环己基-乙
酰氨基} -3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸，
及其药用盐。
其它尤其优选的式(I)化合物是选自下列化合物中的那些化合物 (-)4- {2-[2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 -氰基-苯甲酸，
(-)-4- {2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 _三氟甲基-苯甲酸，
(-)-4- {2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨
26基}-3_氰基-5-氟-苯甲酸，(-) -4- {2- [2- (4-氯-苯基)-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰氨基} _3_三氟 甲基-苯甲酸，及其药用盐。其它尤其优选的式(I)化合物是选自下列化合物中的那些化合物(+或-)-2-[2_(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_环己 基-N_[2-氟-4-(1Η-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺，(-) -2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑 基]_2_ 环己基 _N_ [4- (1H-四 唑-5-基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，(-) -2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基 _Ν-[4-(1Η_ 四 唑-5-基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，及其药用盐。应当理解，本发明中通式(I)化合物可以在官能团处衍生化，得到在体内能够转 化回母体化合物的衍生物。本发明还涉及用于制备如上定义的式(I)化合物的方法，该方法包括式(II)化 合物的环化，
(II)其中R1，R2，R3，R4，R5 和 R6 如上定义。可以在本领域技术人员周知的反应条件下进行式(II)化合物的环化。这样的环 化可以合宜地例如在适宜的溶剂如二氯甲烷中，在适宜的温度，在适宜的试剂如游离PPh3 或树脂结合的PPh3存在下进行。本发明还涉及一种用于制备如上定义的式(I)化合物的备选方法，所述方法包 括式(III)的酸与式(IV)的胺的酰胺偶联， 其中R3，R4, R5和R6如上定义，
R1-NH2(IV)其中R1如上定义。可以在本领域技术人员周知的反应条件下进行式(III)化合物的酰胺偶联。这样 的偶联可以合宜地例如在适宜的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二噁烷中，在适宜的温 度，在适宜的偶联剂存在下进行，所述的偶联剂如N，N’ -羰基二咪唑(⑶I)，N，N’ - 二环己 基碳二亚胺(DCC)，1_(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(EDCI)，1_[双(二甲 基氨基)亚甲基]-1H-1，2，3-三唑并[4，5-b]吡啶鐺-3-氧化物六氟磷酸盐(HATU)，1_羟 基-1，2，3-苯并三唑(HOBT)或0-苯并三唑-1-基-N，N, N，，N，-四甲基脲鐺四氟硼酸盐 (TBTU)。本发明还涉及由如上所述的方法制备的如上所述的式(I)化合物。可以由本领域中已知的或如下面所述的方法制备式(I)化合物。除非另外指明， 取代基R1至R8如上所述。根据本发明的式(I)化合物可以例如由下面给出的方法和程序制备。制备式(I) 化合物的典型程序示于下面的方案1中。方案1 在适宜的有机溶剂如MeOH中，在所谓的Ugi-型反应中，将2_叠氮基芳基胺1， 羧酸2，胩3和醛4缩合成5 (步骤a，典型程序可以例如发现于“The Peptides", Gross & Meienhofer，第 2 卷，Academic Press, N. Y.，1980，第 365-381 页)。在随后的使用适宜试 剂如PPh3的分子内Staudinger-型反应中，将叠氮基双酰胺5转化为苯并咪唑6。在取代 基R1带有酯官能团的那些情况下，可以将所述酯官能团在碱性条件(例如，甲基或乙基酯， 用氢氧化锂，在极性溶剂如甲醇，水或THF或所述溶剂的混合物中)下或在酸性条件(例如，叔丁酯，采用在THF中的浓盐酸或在甲醇中的甲酸)下断裂，得到最后的化合物IA(步 骤C)。任选地，可以将苯并咪唑6通过用强碱(如NaH或LiHMDA)的去质子化，随后用烷基 化试剂R2-X处理而N-烷基化，其中X是典型的离去基团如Cl，Br，I，SO2烷基，SO2氟烷基， SO2芳基(步骤d)。在得到的化合物7中，如同对于衍生物6，可以如所述在步骤c下断裂 酯基。结构单元2-4中的多数，特别是羧酸2，是可商购的。如果不能，它们可以由可商购原 料，使用文献中描述的并且对于本领域技术人员典型已知的程序制备。例如，胩3可以通过 用适宜的试剂如光气、POCl3或Me2N = CH+Cl Cl—对相应的甲酰胺R1-N-CHO脱水而得到。醛 4可以例如由相应的醇，通过用适宜的氧化剂如过钌酸(VII)四丙基铵氧化而制备。2-叠 氮基芳基胺1通常是由相应的2-氨基芳基羧酸以三个步骤制备的，将2-氨基芳基羧酸通 过在适宜的溶剂(如甲醇)中用NaNO2重氮化，随后用适宜的叠氮化物盐如NaN3处理而转 化成2-叠氮基芳基羧酸。然后，得到的2-叠氮基芳基羧酸经由2-叠氮基芳基羧酸叠氮化 物的Curtius重排而转化成1，所述的2-叠氮基芳基羧酸叠氮化物是由2-叠氮基芳基羧酸 通过以下方法得到的用适宜的试剂(如甲酸氯乙酯，在碱如三乙胺存在下)将其活化，随 后用适宜的叠氮化物阴离子源(如叠氧化钠)处理。备选地，2-叠氮基芳基胺1可以经由 2_叠氮基芳基甲酰胺制备，所述的2-叠氮基芳基甲酰胺是通过如下方法得到的用适宜的 试剂(如甲酸氯乙酯，在碱如三乙胺存在下)活化2-叠氮基芳基羧酸，随后用氨处理。在 所谓的霍夫曼重排中，通过用适宜的试剂如NaOBr处理，将此酰胺转化成1。如果原料或式(I)化合物中的一种含有一个或多个在一个或多个反应步骤的 反应条件下是不稳定的或是活性的官能团，可以采用本领域中周知的方法，在关键步骤 之前引入适宜的保护基团(例如，如在“ProtectiveGroups in Organic Chemistry", Τ. W. Greene和P. G. Μ. Wutts，第2版，1991，Wiley N. Y.中所述)。可以在合成的后面阶段， 使用文献中描述的标准方法，除去这些保护基团。如果化合物(1)，(2)，(3)或(4)含有立构中心，化合物⑴可以作为非对映异 构体或对映异构体的混合物获得，其可以由本领域中周知的方法如(手性)HPLC或结晶分 离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体盐通过下面的方法分离成它们的对映体通 过用旋光纯酸结晶，或通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离所述的对 映体。制备式I化合物的备选路线示于下面的方案中。方案2 通式I的化合物也可以如方案2中所述制备。在此路线中，同样在Ugi-型缩合 中，在有机溶剂如甲醇中，在酸(如HCl)存在下，将单boc-保护的邻亚芳基二胺8，羧酸2， 胖3和醛4缩合成双酰胺9 (步骤a)。将双酰胺9用TFA脱保护并且环化成需要的苯并咪 唑6(步骤b)。在中间体9带有酯官能团的情况下，可以将其如在方案1中所述断裂，得到 式IA的化合物。任选地，可以将中间体9如上所述N-烷基化(步骤c)，得到中间体7，进 而可以使用在方案1下所述的条件将中间体7转化成式IB的化合物。可以应用于此路线 的典型程序例如由Tempest等描述于Tet. Lett. 2001，42，4959-4962和4963-4968中，或由 Zhang等描述于Tet. Lett. 2004，45，6757-6760中。单boc-保护的邻亚芳基二胺1是可商 购的，或者可以由相应的未保护的二胺，通过在有机溶剂如THF中，在碱如二异丙基乙胺存 在下，用二碳酸二叔丁酯处理来制备。适宜或需要时，在I中存在的官能团(如-CO2烷基，氨基，氰基等)可以使用本 领域技术人员已知的典型标准程序衍生为其它官能团(例如，-CO2烷基用LiAlH4还原 为-CH2OH, -CO2烷基水解为CO2H并随后任选转化为酰胺，氨基的酰化)。如果原料或式(I)化合物中的一种含有一个或多个在一个或多个反应步骤的 反应条件下是不稳定的或是活性的官能团，可以采用本领域中周知的方法，在关键步骤 之前引入适宜的保护基团(例如，如在“ProtectiveGroups in Organic Chemistry", Τ. W. Greene和P. G. Μ. Wutts，第2版，1991，Wiley N. Y.中所述)。可以在合成的后面阶段， 使用文献中描述的标准方法，除去这些保护基团。如果化合物(2)，(3)，(4)，(6)，(7)或(9)含有立构中心，化合物(I)可以作为非 对映异构体或对映异构体的混合物获得，其可以由本领域中周知的方法如(手性)HPLC或 结晶分离。外消旋化合物可以例如经由非对映异构体盐通过下面的方法分离成它们的对映 体通过用旋光纯酸结晶，或通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离所述的对映体。在上面所示的方案中的步骤a和b或步骤a，b和c之后(I)中存在的R1可以使 用一个或一系列反应步骤而转变成其它的R1，或被其它的R1代替。下面给出两种可能的实 例a)例如使用脱苄基的条件(如在溶剂如甲醇中，在催化剂如炭粉上的Pd(O)存在 下，氢解)，可以除去R1 = CH2Ph,并且例如通过用强碱(如LiHMDA)对得到的CONHR2去质 子化，并且用烷基化试剂R1-XG是典型的离去基团如Cl，Br, I，SO2烷基，SO2氟烷基，SO2 芳基，并且R1是C1,-烷基，低级-烷氧基-低级-烷基，低级-烷氧基-羰基-低级-烷 基，环烷基，环烷基-低级-烷基，芳基-低级-烷基，二-芳基-低级-烷基，杂芳基-低 级_烷基或杂环基_低级_烷基)处理，或备选地，通过与R1-X (R1是芳基或杂芳基，并且X 是Cl，Br，I或OSO2CF3)的Pd(II)-促进的偶联，可以引入新的R1。b)使用适宜的条件如加热，在异丙醇中，在NaOH或LiOH存在下，可以进行⑴ 的-CR3CONR1R2-部分成为-CR3COOH的酰胺分解。然后，使用胺HNR1R2和典型的肽偶联剂如 EDCI，DCC或TPTU，可以形成新的酰胺键。在(I)或任何中间体中存在的在一个或多个反应步骤的反应条件下是不稳定的 或是活性的官能团，可以采用本领域中周知的方法，在关键步骤之前用适宜的保护基团保 护(例如，如在"Protective Groups in OrganicChemistry，，，Τ· W. Greene 禾口 P. G. Μ· Wutts， 第2版，1991，Wiley N. Y.中所述)。可以在合成的后面阶段，使用文献中描述的标准方法， 除去这些保护基团。方案3
如果R1带有酯 官能团
N-R2
旧
如果R1带有 酯官能团
R2=低级烷基
NH
R
1/
R1具有酸官能团
R1具有酸官能团 R2=低级烷基 用于Ugi反应产物酰胺分解的一种备选方法是在乙酸和乙酸酐的混合物中，用 亚硝酸钠处理苯并咪唑类如10，得到中间的重氮化反应产物，其在重排后可以通过与碱金属氢氧化物(例如LiOH，NaOH, Κ0Η)和过氧化氢的混合物的反应而断裂为相应的游离羧 酸 11(方案 3，步骤 a ；参见:E. H. White J.Am. Chem. Soc. 1955，77，6011-6014，D. A :Evans， P. H. Carter, C. J. Dinsmore, J. C. Barrow, J. L. Katz, D. W. Kung Tetrahedron Lett. 1997, 38,4535-4538)。酰胺断裂反应相对于可以采用的酰胺的性质是广泛的，并且决不仅限于苄 基酰胺。手性酸在Ugi反应步骤中的采用导致非对映异构体的形成，所述的非对映异构体 可以由在正常二氧化硅上的标准色谱在酰胺10或游离酸11的步骤分离。备选地，手性酸 11可以由本领域技术人员已知的标准方法如采用手性胺的结晶或由手性色谱解析。用来制备式I化合物的另一路线示于下面的方案4中。方案4 还可以根据方案4制备通式IA和IB的化合物。通用结构13的苯并咪唑(或者是 可商购的，或者是可以经由例如适宜取代的苯二胺12与芳基-羧酸2的反应得到的，步骤 a)可以用例如2-溴(或其它离去基团如OSO2烷基，OSO2氟代烷基，OSO2芳基)-烷基乙酸酯 14在适宜的溶剂如N，N’ - 二甲基甲酰胺和适宜的碱如碳酸铯中烷基化，得到中间体12(R9 表示烷基如甲基，乙基或叔丁基)。采用与在方案1下所述相同的条件断裂酯官能团得到酸 中间体15。中间体11与任选取代的环烷基/芳基胺(或者是可商购的，或者是可以由在文 献中所述的方法或由本领域中已知的方法得到的)的酰胺偶联得到化合物6 (步骤d)。此类 型的酰胺偶联广泛描述于文献(例如，Comprehensive Organic Transformations :A Guide to Functional GroupPreparations,第 2 版，Richard C. Larock. John Wiley & Sons, NewYork, NY. 1999)中，并且可以通过采用偶联剂如N，N-羰基二咪唑(CDI)，1-羟基-1，2，3-苯 并三唑(HOBT)或0-苯并三唑-1-基-N，N, N, N-四甲基脲鐺四氟硼酸盐(TBTU)的使用， 在适宜的溶剂如N，N-二甲基甲酰胺(DMF)或二噁烷中，任选在碱(例如，三乙胺，二异丙基 乙胺或4-( 二甲基氨基)吡啶)存在下来完成。备选地，可以通过如下得到中间体6 通过 用例如亚硫酰二氯任选在溶剂如二氯甲烷中处理将中间体11转化成它们的酰氯，并且酰 氯与任选取代的环烷基/芳基胺在适宜的溶剂如二氯甲烷和碱如三乙胺，吡啶二异丙基乙 胺或4-( 二甲基氨基)吡啶中反应。可以如在上面所述的方案中所述完成中间体6至通式 IA和IB的化合物的转化。本领域中技术人员知道四唑化合物可以由各种标准的程序合成。例如，可以使有 机腈与叠氮化钠和氯化铵或氯化三烷基-或四烷基铵在适宜的溶剂如DMF，DMS0，N-甲基吡 咯烷或甲苯中反应，得到四唑化合物。备选地，可以使在适宜的溶剂如甲苯中的有机叠氮化 物如有机_锡、_硅、-硼和_铝叠氮化物如三烷基锡_或三甲基甲硅烷基叠氮化物与腈反 应，形成四唑化合物。对于这些反应中的一些，可能需要高温如溶剂的沸腾温度。用于制备 四唑化合物的另一种方法包括在路易斯酸如三氟化硼或溴化锌存在下，在溶剂如二氯甲 烷，N, N- 二甲基甲酰胺或水中，在0°C和溶剂的沸点之间的温度，使烷基-或芳基腈与叠氮 化钠反应。用于制备四唑化合物的一种优选方法包括在适宜的溶剂如二甲苯中，在高温，优 选在溶剂的沸点，式6和7的带腈基衍生物(如在方案1至4中所述制备)与叠氮化钠和 三烷基铵盐如三乙基铵盐酸盐的反应。(Didier 我不知道我们是否需要详细说明一种优选 的方法(这刚好是我们迄今使用的合成)。如果不需要，我建议将其省去，因为另一种方法 可能更好或更适宜，特别是在技术工艺和制备方面)。如果式6或7的化合物含有立构中心，化合物(I)可以作为非对映异构体或对映 异构体的混合物获得，其可以由本领域中周知的方法如(手性)HPLC或结晶分离。外消旋 化合物可以例如经由非对映异构体盐通过下面的方法分离成它们的对映体通过用旋光纯 酸结晶，或通过由使用手性吸附剂或手性洗脱剂的特定色谱方法分离所述的对映体。四唑 生成步骤可以在类型6或7的手性或非手性苯并咪唑上进行。在(I)或任何中间体中存在的在四唑生成反应条件下是不稳定的或是活性的官 能团，可以采用本领域中周知的方法，在关键步骤之前用适宜的保护基团保护(例如，如在 "Protective Groups in Organic Chemistry，，，Τ· W. Greene 禾口 P. G. Μ· Wutts，第 2 版，1991， Wiley N. Y.中所述)。可以在合成的后面阶段，使用文献中描述的标准方法，除去这些保护基团。方案5
R1具有四唑官能团 R2=低级烷基在实施例中没有描述它们的制备的情况下，式(I)化合物及所有的中间产物可以 根据类似方法或根据如上所述的方法制备。原料是可商购的，或本领域中已知的。如上所述，已经发现本发明的新型化合物结合到FXR上并且选择性活化FXR。因 此它们可以用于治疗或预防由FXR激动剂调节的疾病和症状。“由FXR激动剂调节的疾病 (和症状)”包括升高的脂质和胆固醇水平症，特别是高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低 HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，动脉粥样硬化病，糖尿病，特别是非胰岛素依赖性糖尿病， 代谢综合征，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝的纤维化，胆固醇吸收疾病，癌症，特别是胃肠 癌，骨质疏松症，外周阻塞性病，缺血性卒中，帕金森病和阿尔茨海默病。优选的由FXR激动 剂调节的疾病(和症状)是高LDL胆固醇水平症，高甘油三酯症，异常脂肪血症，胆固醇性 胆石病，癌症，非胰岛素依赖性糖尿病和代谢综合征的预防或治疗。尤其优选的由FXR激动 剂调节的疾病是高LDL胆固醇症，高甘油三酯水平症和异常脂肪血症。本发明因此还涉及包含如上定义的化合物和药用载体和/或辅剂的药物组合物。本发明同样包括如上所述的化合物，其用作治疗活性物质，特别是用作治疗或预 防由FXR激动剂调节的疾病的治疗活性物质，具体地，用作治疗或预防以下疾病的治疗活 性物质升高的脂质和胆固醇水平症，高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症， 异常脂肪血症，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖性糖尿病，代谢综合征，胆固醇性胆 石病，胆汁郁积/肝的纤维化，胆固醇吸收疾病，癌症，胃肠癌，骨质疏松症，外周阻塞性病， 缺血性卒中，帕金森病和/或阿尔茨海默病。在另一个优选的实施方案中，本发明涉及用于治疗性或预防性治疗由FXR激动
剂调节的疾病的方法，特别是用于治疗性或预防性治疗升高的脂质和胆固醇水平症，高
LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，动脉粥样硬化病，糖尿病，
非胰岛素依赖性糖尿病，代谢综合征，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝的纤维化，胆固醇吸
R2=低级烷基收疾病，癌症，胃肠癌，骨质疏松症，外周阻塞性病，缺血性卒中，帕金森病和阿尔茨海默病 的方法，该方法包括向人或动物给药如上定义的化合物。本发明还包括如上定义的化合物的用途，其用于治疗性或预防性治疗由FXR激动 剂调节的疾病，特别是用于治疗性或预防性治疗升高的脂质和胆固醇水平症，高LDL-胆固 醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素 依赖性糖尿病，代谢综合征，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝的纤维化，胆固醇吸收疾病，癌 症，胃肠癌，骨质疏松症，外周阻塞性病，缺血性卒中，帕金森病和阿尔茨海默病。本发明还涉及如上定义的化合物用于制备药物的用途，所述药物用于治疗性或预 防性治疗由FXR激动剂调节的疾病，特别是用于治疗性或预防性治疗升高的脂质和胆固醇 水平症，高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，动脉粥样硬化 病，糖尿病，非胰岛素依赖性糖尿病，代谢综合征，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝的纤维 化，胆固醇吸收疾病，癌症，胃肠癌，骨质疏松症，外周阻塞性病，缺血性卒中，帕金森病和阿 尔茨海默病。这样的药物包含如上所述的化合物。进行以下的试验的目的是确定式(I)化合物的活性。结合分析的背景信息可发现 于:Nichols JS^,"Development of a scintillation proximity assayfor peroxisome proliferator-activated receptor gamma ligand binding domain，，，(1998)Anal. Biochem. 257 :112_119。构建细菌和哺乳动物表达载体，以制备融合至人FXR(aa 193-473)配体结合域 (LBD)的谷光甘肽-S-转移酶(GST)和Gal4 DNA结合域(GAL)蛋白。为了完成此任务，将 编码FXR LBD的序列的部分通过聚合酶链反应(PCR)，由PCR的全长克隆扩增，然后亚克隆 成质粒载体。最后的克隆由DNA序列分析验证。GST-LBD融合蛋白的诱导、表达和随后的纯化是在大肠杆菌菌株BL21 (pLysS)细 胞中由标准方法(Current Protocols in Molecular Biology,Wiley Press,Ausubel 等编 辑)进行的。放射性配体结合分析在放射性配体置换分析中评定试验物质到FXR配体结合域上的结合。该分析在由 50mM Hepes,pH 7. 4, IOmM NaCl,5mM MgCl2组成的缓冲液中进行。对于在96-孔板中的每个 反应孔中，将40nM的GST-FXR LBD融合蛋白通过摇动而结合到10 μ g谷光甘肽硅酸镱SPA 珠粒(PharmaciaAmersham)上，最终体积为50 μ 1。加入放射性配体(如40ηΜ的2，N- 二 环己基-2- [2- (2，4- 二甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺)，并且将反应物在试验 化合物存在下于RT温育30分钟，接着闪烁近似计数。在96-孔板中进行全部结合分析，并 且由使用OptiPlates的Packard TopCount (Packard)，测量结合的配体量。在6xlO_9M至 2. 5x10_5M的浓度范围内，进行剂量响应曲线。荧光素酶转录报道基因分析在37 °C，在95% 02 5% CO2气氛中，在含有10% FBS的DMEM培养基中生长幼 仓鼠肾细胞(BHK21 ATCC CCL10)。将细胞以IO5个细胞/孔的密度接种在6-孔板中，然 后用pFA-FXR-LBD或表达质粒加上报道质粒转染。用Fugene 6试剂(Roche Molecular Biochemicals)，根据建议的规程完成转染。在转染后6小时，将细胞通过胰蛋白酶化收获 并且以IO4个细胞/孔的密度接种在96-孔板中。在使细胞附着24小时后，将培养基除去并且用100 μ 1含有试验物质或对照配体的无酚红培养基置换(最终DMSO浓度0. 1 % )。 将细胞与物质温育24小时后，弃掉50 μ 1的上清液，然后加50 μ 1的荧光素酶恒定的光试 剂(Luciferase Constant-Light Reagen) (Roche Molecular Biochemicals),以使细胞溶 解，并且引发荧光素酶反应。在Packard TopCoimt中检测作为荧光素酶活性量度的发光。 在试验物质存在下的转录活性被表示为与在该物质不存在下温育的细胞相比，发光的倍 数变化。使用 XLfit 程序(ID Business Solutions Ltd. UK)计算 EC5。值。根据式(I)的化合物在上述分析的至少一个中的活性(EC5tl或IC5tl)优选在0. 5nM 至10 μ M的范围内，更优选在0. 5ηΜ至IOOnM的范围内。例如，下列化合物在上面所述的结合分析中示出了下列IC5tl值实施例IC50 μ m115. 99
33
0
27
72
无无无
02
01
31
0 0 0
无
28
06
54
05
61
21
09
31
04
01
31
34
05
13
71
02
0 0 0 0 0 0 0 0 4 0 0 1 0 0 1 0
0. 05
.49
0
3
4
5
6
7
8
9
10 11 12
13
14
15
16
17
18
19
20 21 22
23
24
25
26
27
28 29
丨0 丨1300.01
310.04
320.54
330.04
340.003
350.60
360.007
370.05
380.04
39无
40无
410.59
420.01
430.28
440.21
450.05
460.21
470.04
481.35
490.17
500.80
510.060
520.003
530.01
540.39
550.06
560.01
570.006
580.13
590.002
600.002
612.08
620.001
630.20
6417. 10
650.04
660.2
670.74
680.12
1080. 041090. 0151100. 0061110.0011120.0781130.0081140. 0041150.3551160.0221170.0131180.3501190.001120无121无式⑴化合物和它们的药用盐可以用作药物，例如用于肠内、肠胃外或局部给药 的药物制剂的形式。例如，它们可以例如以片剂、包衣片剂、糖锭剂、硬和软明胶胶囊、溶液 剂、乳剂或混悬剂的形式经口给药，例如以栓剂形式直肠给药，例如以注射液或悬浮液或输 注液的形式肠胃外给药，或例如以软膏剂、乳膏剂或油剂的形式局部给药。优选口服给药。药物制剂的制备可以以本领域任何技术人员熟悉的方式进行，将所述式(I)化合 物和它们的药用盐，任选地组合其它有治疗价值的物质，与适当的非毒性、惰性的、治疗上 相容的固体或液体载体材料和常规药用辅剂(如果需要)一起形成盖仑给药形式。适当的载体材料不仅有无机载体材料，而且有有机载体材料。因此，例如乳糖， 玉米淀粉或其衍生物，滑石，硬脂酸或其盐可以用作片剂、包衣剂、糖锭剂和硬明胶胶囊的 载体材料。软明胶胶囊的适当的载体材料为，例如植物油，蜡，脂肪和半固体和液体多元醇 (然而，根据活性成分的性质，在软明胶胶囊的情形中可以不需要载体)。用于制备溶液剂 和糖浆的适当的载体材料为，例如水，多元醇，蔗糖，转化糖等。注射液的适当载体材料为， 例如水，醇，多元醇，甘油和植物油。栓剂的适当载体材料为，例如天然或硬化油，蜡，脂肪和 半液体或液体多元醇。局部制剂的适当的载体材料为甘油酯，半合成的和合成的甘油酯，氢 化油，液体蜡，液体石蜡，液体脂肪醇，留醇类，聚乙二醇和纤维素衍生物。常规的稳定剂，防腐剂，润湿剂和乳化剂，稠度改善剂，调味剂，改变渗透压的盐， 缓冲物质，增溶剂，着色剂和掩蔽剂和抗氧化剂被考虑作为药物辅剂。式(I)化合物的剂量可以在宽限度内变化，这取决于要控制的疾病，患者的年龄 和个体条件，和给药方式，当然在每个具体的情形中将适合个体需要。对于成人患者，考虑 约1至lOOOmg，特别是约1至300mg的日剂量。根据疾病的严重程度和精确的药代动力学 曲线，化合物可以以1个或几个日剂量单位、例如1至3个剂量单位给药。药物制剂便利地含有约l_500mg，优选I-IOOmg的式(I)化合物。下列实施例用来更详细地阐明本发明。然而，它们不是意欲以任何方式限制本发 明的范围。实施例缩写DCM = 二氯甲烷，DIPEA = N，N' -二异丙基乙胺，DMF = 二甲基甲酰胺，HATU = 2- (7-氮杂-IH-苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鐺六氟磷酸盐，HCl =氯化氢，HPLC =高压液相色谱，LiOH =氢氧化锂，MPLC =中压液相色谱，NaHCO3 =碳酸氢钠，rt =室温， SiO2 =硅胶。一般说明适宜时，反应在氮气或氩气气氛下进行。实施例13-氯-4- {2-「2- (6~氯-吡啶_3_基)_5,6_ 二氟-苯并唑基1 环己基-乙 酰氨基丨-苯甲酸通过将[2-(6_氯-吡啶-3-基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基乙酸 (200mg,0. 46mmol)在5ml亚硫酰二氯中加热至80°C，历时4h，制备标题化合物。蒸发溶剂 并且将剩余物放入二氯甲烷中。加入4-氨基-3-氯-苯甲酸甲酯(85mg，0.46mmol)，并且 将反应混合物于rt搅拌过夜。将粗制的产物通过加入IM NaHCO3溶液并且将水层用二氯甲 烷萃取而后处理。将有机层合并，用MgSO4干燥并且蒸发至干燥。将剩余物放入甲醇(3ml) 中，并且加入IN NaOH(Iml)。将混合物于rt搅拌过夜，蒸发溶剂并且经由制备型HPLC分离 产物。MS(ES+) :560(M+H)。中间体a)「2- (6~氯-吡啶3_基)_5，6_ 二氟-苯并咪哔基1 _环己基-乙酸向(2-氨基-4，5-二氟-苯基)_氨基甲酸叔丁酯(1.0g，4. lmmol)在甲醇 (15mL)中的溶液中，加入环己烷甲酸(cyclohexanecarbaldehyde) (0. 82mL,6. 14mmol, 1. 5equiv. )，6_ 氯-烟酸(0. 665g，4. lmmol, 1. Oequiv.)和异氰基甲基-苯(0. 48mL, 10. 24mmol, 1. Oequiv.)并且于rt搅拌16h。加入4M HCl在二噁烷中的溶液(IOmL)，并且 将反应混合物于rt搅拌3h。通过在减压下蒸发将溶液浓缩，通过加入IM NaHCO3溶液将 PH调节至9，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥并且通过在减压 下蒸发而浓缩。将粗制的材料溶解于乙酸酐(40ml)和乙酸(20ml)的混合物中并且冷却 至0°C。将亚硝酸钠(7. 4g，107mmol)分份加入。在加入之后，将反应物温热至rt并且搅 拌3h。将溶液通过在减压下蒸发而浓缩，通过加入IM NaHCO3溶液将pH调节至9，并且将 水层用乙酸乙酯萃取。将得到的褐色油状物放入THF 水(3 l，20mL)的混合物中，并且 滴加Li0H(2. Ig, 48. 7mmol)在过氧化氢(10mL，30%的水溶液)中的预制备溶液。将混合物 于rt搅拌30min。将溶液通过在减压下蒸发而浓缩，通过加入乙酸将pH调节至4并且将水 层用乙酸乙酯萃取。中间体没有被进一步纯化而作为粗制材料用于进一步改性。MS(ES_) 404(M-H)。b) (2-氨基-4, 5- 二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯将4，5-二氟-2-硝基-苯胺(6. 0g, 34mmol, lequiv.)加入到二碳酸二叔丁酯 (14. 8g,68mmol,2equiv.)和 DMAP (211mg，0. 2mmol,0. 05在 THF(IOOmL)中的溶液中，并且将 混合物于室温搅拌72小时。蒸发溶剂并且将粗制物由乙酸乙酯和NaHCO3水溶液萃取。将 剩余物放入DCM中并且冷却至0°C。慢慢地加入三氟乙酸(7. 75g，68mmol,2equiv)，并且将混合物于0°C搅拌48h。加入2N NaOH以调节pH至7。将有机层分离并且蒸发。将剩余物 放入乙酸乙酯中，并且将产物由NaHCO3水溶液萃取。将中间体经由硅胶(Kieselgel)色谱 分离。将4. 28g(16mmol, lequiv.)溶解于DMF(50ml)中，并且加入13ml的饱和NH4Cl溶液。 加入锌(Zink)粉(5. lg，78mm0l，5equiV.)，并且将悬浮液于80°C搅拌30分钟，并且于室温 搅拌另外2小时。将余下的固体过滤出，并且将有机层蒸发。将产物由乙酸乙酯和NaHCO3 水溶液萃取，并且进一步经由硅胶(Kieselgel)色谱纯化。实施例26-{2-Γ2~(6-氯-吡啶_3_基)-5,6_ 二氟-苯并咪唑基1_2_环己基-乙酰 氨基丨-烟酸类似于实施例1，将4-氨基-3-甲基-苯甲酸甲酯用6-氨基-烟酸甲酯代替，制 备标题化合物。MS(ES+) :527(Μ+Η)。实施例34-{2-Γ2~(6-氯-吡啶_3_基)-5,6_ 二氟-苯并咪唑基1_2_环己基-乙酰 氨基丨-3-氟-苯甲酸类似于实施例1，将4-氨基-3-氯-苯甲酸甲酯用4-氨基-3-氟-苯甲酸甲酯代 替，制备标题化合物。MS(ES+) :544(Μ+Η)。实施例44-{2-Γ2~(6-氯-吡啶_3_基)-5,6_ 二氟-苯并咪唑基1_2_环己基-乙酰 氨基丨-3-甲基-苯甲酸类似于实施例1，将4-氨基-3-氟-苯甲酸甲酯用4-氨基-3-甲基-苯甲酸甲酯 代替，制备标题化合物。MS(ES+) :540(Μ+Η)。实施例5(-) -3-氯 土{2- Γ2- (6-氯 二 吡啶 基)_5，6_ 二氟 二 苯并咪哔 土 基 1 环
己基-乙酰氨基丨-苯甲酸类似于实施例1，由手性制备型HPLC进行立体异构体的分离，制备标题化合物。 MS (ES+) :560(Μ+Η)。实施例6(+) -3-氯 土{2- Γ2- (6-氯 二 吡啶 基)_5，6_ 二氟 二 苯并咪哔 土 基 1 环
己基-乙酰氨基丨-苯甲酸类似于实施例1，由手性制备型HPLC进行立体异构体的分离，制备标题化合物。 MS (ES+) :560(Μ+Η)。中间体 将反式-4-氨基-环己烷羧酸甲酯盐酸盐(2g，10. 3mmol)溶解于DMF(IOml)和 DIPEA(2ml)的混合物中。加入甲酸乙酯(5ml，62mmol)并且将混合物加热至75°C过夜。蒸 发溶剂，并且将粗制的产物由乙酸乙酯萃取。得到褐色油状物。MS(ES+) :186(M+H)。将粗 制的材料溶解于二氯甲烷(15ml)中。加入三乙胺(1.5ml)，并且将反应混合物冷却至0°C。 将三光气(470mf，1. 6mmol)溶解于二氯甲烷(4ml)中，并且滴加到反应混合物中。将此温 热至rt并且搅拌lh。经由使用乙酸乙酯作为洗脱剂的硅胶(Kieselgel)色谱将产物直接分离。将中间体在没有进一步表征的情况下使用。实施例7反式-4- {2- Γ2- (6-氯-吡啶-3-基)_5,6_ 二氟-苯并咪唑基1 环己 基-乙酰氨基丨-环己烷羧酸向(2-氨基-4，5- 二氟-苯基)_氨基甲酸叔丁酯(0. 2g，0. 82mmol)在甲 醇(4mL)中的溶液中，加入环己烷甲醛(0. 16mL，1.22mmol，1.5equiV.)，6-氯-烟酸 (0. 13g,0. 82mmol, 1. Oequiv.)和反式 _4_ 异氰基-环己烧羧酸甲酯(0. 137mg，0. 82mmol， 1. Oequiv.)，并且于rt搅拌16h。加入4M HCl在二噁烷中的溶液(4mL)，并且反应混合物 于rt搅拌3h。通过在减压下蒸发将溶液浓缩，通过加入IM NaHCO3溶液将pH调节至9，并 且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥并且通过在减压下蒸发而浓缩。 将粗制的材料溶解于甲醇(15ml)中，并且加入NaOH(5ml)和DMF(Iml)，且将混合物加热 至50°C过夜。将pH调节至4。出现淡褐色固体，其进一步由制备型HPLC纯化。MS(ES+) 532(M+H)。实施例82-环己基-2-「2-(2,6- 二甲氧基-吡啶_3_基)-5,6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-N-(反式-4-羟基-环己基)-乙酰胺向环己基-[2- (2,6- 二甲氧基-吡啶-3-基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]-乙 酸(300mg，0. 70mmol,l. Oequiv)在DCM(5mL)中的溶液中，加入三乙胺(142. Img, 194. 7 μ L, 1. 39mmol,2. Oequiv)和 HATU(341. 6mg,0. 90mmol, 1. 3equiv)，并且将混合物于 40°C搅拌。 15min 后，加入反式-4-氨基-环己醇盐酸盐(137. 04mg，0. 90mmol，1. 3equiv ； [CAS RN 50910-54-8])，并且将搅拌于50°C继续2h。在减压下除去溶剂混合物并且由使用MPLC系 统(CombiFlash Companion, Isco Inc.)的二氧化硅柱色谱，使用庚烷/乙酸乙酯的梯度洗 脱而纯化，得到0. 33g(90% )的标题化合物。MS(ES+) :529_)。中间体a) N-苄基环己基_2_「2_ (2，6_ 二甲氧基_吡啶基)_5，6_ 二氟-苯并咪 哔-1-基1-乙酰胺向(2-氨基-4，5-二氟-苯基)_氨基甲酸叔丁酯(2. 50g, 10. 24mmol, 1. Oequiv ； 实施例1，中间体b)在甲醇(30mL)中的溶液中，加入环己烷甲醛(1. 15g，1. 23mL, 10. 24mmol, 1. Oequiv ； [2043-61-0])，并且混合物于 rt 搅拌。30min 之后，加入 2,6- 二甲氧 基-烟酸(1. 88g, 10. 24mmol, 1. Oequiv ； [CAS RN 16727-43-8])和异氰基甲基-苯(1. 20g, 1. 25mL, 10. 24mmol, 1. Oequiv ； [931-53-3])，并且将搅拌于 rt 继续 2h。加入 4M HCl 在二 噁烷中的溶液(20mL)，并且将反应混合物于rt搅拌过夜。通过在减压下蒸发将溶液浓缩， 通过加入IM NaHCO3溶液将pH调节至9，并且将水层用二氯甲烷萃取。将合并的有机相用 MgSO4干燥并且通过在减压下蒸发而浓缩。将粗制的材料由使用MPLC系统(CombiFlash Companion, Isco Inc.)的二氧化硅柱色谱，使用庚烷/乙酸乙酯的梯度洗脱而纯化，得到 3. 57g(60% )的标题化合物。MS(ES+) :522_)。b)环己基-「2- (2,6- 二甲氧基_吡啶-3-基)_5，6_ 二氟-苯并咪哔基1 _乙 酸向N-苄基-2-环己基-2-[2- (2,6- 二甲氧基-吡啶_3_基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺(3. 50g，6.72mmol，l. Oequiv)在乙酸(25mL)和乙酸酐(50mL)的混合 物中的溶液中，于0°C在Ih内加入分几小份的亚硝酸钠(10. 20g, 147. 91mmol,22. Oequiv)。 将反应混合物搅拌过夜，允许温热至rt。通过在减压下蒸发将溶液浓缩，通过加入IM NaHCO3溶液将pH调节至9，并且将水层用二乙醚萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥并 且通过在减压下蒸发而浓缩。将粗制的材料放入THF 水的混合物(3 l，40mL)中，并 且加入 LiOH(l. 61g，67. 23mmol, 10. Oequiv)在过氧化氢(15. 24g, 13. 73mL, 134. 46mmol, 20. Oequiv ;30%的水溶液)中的预制备溶液，且于rt搅拌30min。通过在减压下蒸发将 溶液浓缩，通过加入IM HCl将pH调节至4，并且将水层用二乙醚萃取。将合并的有机相 用MgSO4干燥并且通过在减压下蒸发而浓缩。由使用MPLC系统(CombiFlash Companion, IscoInc.)的二氧化硅柱色谱，用二氯甲烷/甲醇的梯度洗脱而纯化，得到1.67g(57%)的 标题化合物。MS(ES+) :432(M+H)。实施例9(+)-2-环己基-2-「2-(2,6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-N-(反式-4-羟基-环己基)-乙酰胺按照实施例8，由手性制备型HPLC (Chiralpak-AD柱)，用乙醇/庚烷的梯度洗脱 而进行立体异构体的分离，制备标题化合物。MS(ES+) :530(M+H)。实施例10反式-4-{2_环己基-2-「2-(2,6-二甲氧基-吡啶-3-基)-5,6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-乙酰氨基丨-环己烷羧酸 向4- {2-环己基-2- [2- (2，6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6- 二氟-苯并咪 唑-1-基]-乙酰氨基}_环己烷羧酸乙酯(350mg，0.60mmOl，l. Oequiv)在乙腈/水的混 合物(2 l，5mL)中的溶液中，加入6M NaOH水溶液(0. 3mL，1. 80mmol，3. Oequiv)，并且将 反应混合物通过微波辐照而加热至100°C，历时30min。在减压下除去溶剂，并且通过加入 IM HCl溶液将粗制的反应混合物调节至pH = 3，且水层用二氯甲烷/异丙醇(4 1)的混 合物萃取。将合并的有机相用MgSO4干燥，通过在减压下蒸发而浓缩，并且将粗制的材料在 短二氧化硅柱上，用二氯甲烷/甲醇的梯度洗脱而纯化，得到0.31g(93% )的标题化合物。 MS (ES+) :558(M+H)。中间体4-12-环己基-2-「2-(2，6_ 二甲氧基-吡啶_3_基)_5，6_ 二氟-苯并咪 哔-1-基1-乙酰氨基丨-环己烷羧酸乙酯类似于实施例8，将反式-4-氨基-环己醇盐酸盐用反式-4-氨基-环己烷羧酸乙 酯([CAS RN 1678-68-8])代替，制备标题化合物。MS(ES+) :585_)。实施例11⑴-反式-4-12-环己基-2-「2- (2，6_ 二甲氧基_吡啶_3_基)_5，6_ 二氟-苯并 咪哔-1-基]-乙酰氨基丨-环己烷羧酸按照实施例10，由手性制备型HPLC(Chiralpak-AD柱)，用乙醇(+0. 5%甲酸)/庚 烷的梯度洗脱而进行立体异构体的分离，制备标题化合物。MS(ES+) :557(M+H)。实施例124-12-环己基-2-「2-(2，6_ 二甲氧基-吡啶_3_基)_5，6_ 二氟-苯并咪P半-1-某1 -乙酰氡某丨-3-甲某-苯甲酸类似于实施例10，接着用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备 标题化合物。MS(ES+) :566(M+H)。中间体4-12-环己基-2-「2-(2,6- 二甲氧基-吡啶_3_基)-5,6_ 二氟-苯并咪 P半-1-某1-乙酰氨某丨-3-甲某-苯甲酸甲酯类似于实施例8，将反式-4-氨基-环己醇盐酸盐用4-氨基-3-甲基-苯甲酸甲 酯([CAS RN 18595-14-7])代替，制备标题化合物。MS(ES+) :579_)。实施例134-12-环己基-2-「2-(2,6- 二甲氧基-吡啶_3_基)-5,6_ 二氟-苯并咪 P半-1-某1 -乙酰氡某丨-3-氟-苯甲酸
类似于实施例10，接着用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备 标题化合物。MS(ES+) :569(M+H)。中间体4-12-环己基-2-「2-(2,6- 二甲氧基-吡啶_3_基)-5,6_ 二氟-苯并咪 P半-1-某1-乙酰氨某丨-3-氟-苯甲酸乙酯类似于实施例8，将反式-4-氨基-环己醇盐酸盐用4-氨基-3-氟-苯甲酸乙酯 ([CAS RN 73792-12-8])代替，制备标题化合物。MS(ES+) :597(M+H)。实施例14反式-4-12-环己基-2-「2-(2，6_ 二甲氧基-吡啶_3_基)_5_氟-苯并咪 哔-1-基1 -乙酰氨基丨-环己烷羧酸类似于实施例10，接着用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备 标题化合物。MS(ES+) :540(M+H)。中间体a)N-苄基环己基「2_(2，6_ 二甲氧基-吡啶_3_基)_5_氟-苯并咪 哔-1-基1-乙酰胺类似于实施例8，中间体a，将(2_氨基_4，5_ 二氟-苯基)_氨基甲酸叔丁酯 (实施例1，中间体b)用(2-氨基-5-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(如在M. J. Bamford， Μ. J. Alberti, N. Bailey, S. Davies, D. K. Dean, A. Gaiba, S. Garland, J. D. Harling, D. K. Jung, T. A. Panchal, C. A. Parr, J. G. Steadman, A. K. Takle, J. T. Townsend, D. M. Wilson, J. Witherington Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005，15，3402-3406 中所述制备)代替，制备标 题化合物。MS(ES+) :504(M+H)。b)环己基-「2- (2,6- 二甲氧基_吡啶-3-基)_5_氟-苯并咪哔基1 _乙酸类似于实施例8，中间体b，制备标题化合物。MS(ES+) :415(M+H)。c)4-{2~环己基-2-「2_(2，6- 二甲氧基-吡啶_3_基)_5_氟-苯并咪 哔-1-基1-乙酰氨基丨-环己烷羧酸乙基酰胺类似于实施例8，将反式-4-氨基-环己醇盐酸盐用反式-4-氨基-环己烷羧酸乙 酯([CAS RN 1678-68-8])代替，制备标题化合物。MS(ES+) :568_)。实施例15
(-)-反式-4-{2-环己基-2-Γ2- (2,6- 二甲氧基-吡啶基)氟-苯并咪 唑-1-基]-乙酰氨基丨-环己烷羧酸类似于实施例14，由手性制备型HPLC(Chiralpak-AD柱)，用异丙醇(+0. 5%甲 酸)/庚烷的梯度洗脱而进行立体异构体的分离，制备标题化合物。MS(ES+) :540(M+H)。实施例16(-)-反式-4-{2-「2- (4-氯-苯基-5,6- 二氟-苯并咪唑基1 环己基-乙 酰氨基丨-环己烷羧酸类似于实施例8，将环己基-[2-(2,6- 二甲氧基-吡啶_3_基)-5，6_ 二氟-苯并 咪唑-1-基]-乙酸用[2-(4_氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸 (实施例22，中间体c)代替并且将反式-4-氨基-环己醇盐酸盐用反式-4-氨基-环己烷 羧酸乙酯([CAS RN 1678-68-8])代替，接着是类似于实施例10的随后酯水解，制备标题化 合物。用手性制备型HPLC(Chiralpak-AD柱)，用乙醇(+0. 5%甲酸)/庚烷的梯度洗脱而 进行纯化。MS(ES+) :530(M+H)。实施例17(反式-4-{2-「2- (4-氯-苯基)-5,6~ 二氟-苯并咪唑基1 环己基-乙酰 氨基丨-环己基)-乙酸类似于实施例10，接着用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备 标题化合物。MS(ES+) :544_)。中间体(4-{2-「2-(4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪哔-1-基1 -2-环己基-乙酰氨 基丨-环己基)_乙酸乙酯类似于实施例8，将环己基-[2-(2,6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6_ 二氟-苯并 咪唑-1-基]-乙酸用[2-(4_氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸 (实施例22，中间体c)代替并且将反式-4-氨基-环己醇盐酸盐用反式-(4-氨基-环己 基)-乙酸乙酯盐酸盐([CAS RN 76308-26-4])代替，制备标题化合物。MS(ES+) :572_)。实施例18(+)-反式-(4- {2- Γ2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪哔-1-基1 -2-环己基-乙 酰氨基丨-环己基)_乙酸按照实施例17，由手性制备型HPLC(Chiralcel-ODH柱)，用异丙醇(+0. 5%三氟乙 酸)/庚烷的梯度洗脱而进行立体异构体的分离，制备标题化合物。MS(ES+) :544(M+H)。实施例194-12-双环「2. 2. Il 庚 _7_ 基 _2-「2-(4_ 氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪 哔-1-基1 -乙酰氨基丨-苯甲酸类似于实施例10，接着用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备 标题化合物。MS(ES+) :536(M+H)。中间体4-12-双环「2. 2. Il 庚 _7_ 基 _2-「2-(4_ 氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪 哔-1-基1-乙酰氨基丨-苯甲酸甲酯类似于实施例8，中间体a，将环己烷甲醛用双环[2. 2. 1]庚烷_7_甲醛([CAS RN53291-20-6])代替，2，6-二甲氧基-烟酸用4-氯-苯甲酸([CAS RN74-11-3])代替并且 异氰基甲基-苯用4-异氰基-苯甲酸甲酯([CAS RN198476-21-0])代替，接着用反相的制 备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备标题化合物。MS (ES+) 550 (M+H)。实施例20(-)-反式-4-(丨2-「2-(4-氯-苯基)~5~氟-苯并咪唑基1 环己基-乙酰 氨基丨-甲基)-环己烷羧酸类似于实施例10，接着用手性制备型HPLC(Chiralpak-AD柱)，用异丙醇(+0. 5% 甲酸)/庚烷的梯度洗脱而纯化，制备标题化合物。MS(ES+) :527(M+H)。中间体4~({2~Γ2-(4-氯-苯基)~5~氟-苯并咪唑基1 环己基-乙酰氨基丨-甲 基)-环己烷羧酸甲酯类似于实施例8，中间体a，将(2_氨基_4，5_ 二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯用 (2-氨基-5-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(如在 M. J. Bamford，M. J. Alberti, N. Bailey, S. Davies, D. K. Dean, A. Gaiba, S. Garland, J. D. Harling, D. K. Jung, Τ. A. Panchal, C. Α. Parr, J. G. Steadman, Α. K. Takle, J. Τ. Townsend, D. Μ. Wilson, J. Witherington Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005，15，3402-3406 中所述制备)代替，2，6- 二 甲氧基-烟酸用 4_氯-苯甲酸([CASRN 74-11-3])代替并且异氰基甲基-苯用4-异氰基甲基-环己烷羧 酸甲酯([CAS RN 730964-84-8])代替，接着由用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗 脱而纯化，制备标题化合物。MS(ES+) :540(M+H)。实施例213-氯-4-12-「2- (4-氯-苯基)-5-氟-苯并咪哔-1-基1 -2-环己基-乙酰氨 基丨-苯甲酸类似于实施例10，接着用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备 标题化合物。MS(ES+) :542(M+H)。中间体3-氯-4-12-「2- (4-氯-苯基)-5-氟-苯并咪哔-1-基1 -2-环己基-乙酰氨 基丨-苯甲酸甲酯类似于实施例8，中间体a，将(2_氨基_4，5_ 二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯用 (2-氨基-5-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯(如在 M. J. Bamford, M. J. Alberti, N. Bailey, S. Davies, D. K. Dean, A. Gaiba, S. Garland, J. D. Harling, D. K. Jung, T. A. Panchal, C. A. Parr, J. G. Steadman, A. K. Takle, J. T. Townsend, D. M. Wilson, J. Witherington Bioorg. Med. Chem. Lett. 2005，15，3402-3406 中所述制备)代替，2，6- 二甲氧基-烟酸用 4_氯-苯甲酸([CASRN 74-11-3])代替并且异氰基甲基-苯用3-氯-4-异氰基-苯甲酸 甲酯(类似于4-异氰基-苯甲酸甲酯([CAS RN 198476-21-0])，由4-氨基-3-氯-苯甲 酸甲酯([CAS RN 84228-44-4])，如在 S. Kami jo，T. Jin，Y. Yamamoto J.Am. Chem. Soc. 2001, 123，9453-9454中所述制备)代替，接着用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯 化，制备标题化合物。MS(ES+) :554(M+H)。实施例224- {2- Γ2- (4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪哔基1 ~2~环己基-乙酰氨基丨-苯甲酸向4-{2-[2-(4_氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}_苯甲酸乙酯(中间体d)在25ml 二噁烷的溶液中，加入25ml水和0. 57g(13. 6mmol) 一 水合氢氧化锂。将溶液于100°C搅拌2h。在冷却至室温后，在搅拌的情况下，加入16ml IM 盐酸水溶液。将悬浮液过滤，将滤饼用水洗涤并且在高真空下干燥，得到2. 46g(99% )的所 需要的化合物，为无色固体。MS (ES0 524 (M-H)中间体a) 2-(4-氯-苯基)-5,6-二氟-IH-苯并咪唑将50. 7g(0. 35mol) 1，2- 二氨基 _4，5- 二 氟苯，55. Ig(0. 35mol)4_ 氯苯甲酸和 507g多磷酸的混合物加热至160°C，并且在此温度搅拌90min。在冷却至55°C之后，加入 IOOOmL水和500mL乙酸乙酯。在冰冷却下，加入约IOOOmL 32%氢氧化钠水溶液(pH约9)。 将悬浮液用硅藻土填料(dicalite)过滤，并且将滤饼用1. 5L乙酸乙酯洗涤。进行相分离， 并且将水相用0. 5L乙酸乙酯洗涤。将有机相用IM氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁干 燥并且过滤。向溶液中，加入硅胶并且蒸发溶剂。将粗制的吸附产物由硅胶上的柱色谱，使 用正庚烷乙酸乙酯(v/v，4 1至1 1)的梯度作为洗脱剂而纯化。将含有纯形式的产 物的级分汇集(pooled)，并且蒸发。将余下的级分溶解于乙酸乙酯，用IM氢氧化钠水溶液 和盐水洗涤两次，将合并的水层用乙酸乙酯萃取一次，并且将合并的有机层用硫酸镁干燥 并且过滤。硅胶上的色谱提供第二批的化合物。总收率75g(80% )淡黄色固体。MS(ES+) 265(M+H)。b)「2_(4_氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪哔-1-基1-环己基-乙酸乙酯向 75g(0. 28mol)2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-IH-苯并咪唑在 750ml N，N-二甲 基甲酰胺中的溶液中，加入116g(0. 33mol)碳酸铯和88g(0. 35mol)溴-环己基-乙酸乙酯 (可商购)。将混合物加热至100°C，并且在搅拌90min.之后，加入另外的116g碳酸铯和 88g溴-环己基-乙酸乙酯。在6h后，加入另外的116g碳酸铯和88g溴-环己基-乙酸乙 酯。在22h (总反应时间)后，将反应混合物冷却至30°C并且倾倒在IL冰水和2L乙酸乙 酯上。进行相分离，并且将水相用500mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用500ml冰水洗 涤三次，并且用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥并且过滤。向溶液中，加入硅胶并且蒸发溶剂。 将粗制的吸附产物由硅胶上的柱色谱，使用正庚烷乙酸乙酯(9 1 ν/ν)作为洗脱剂而 纯化。将含产物的级分汇集并且蒸发溶剂，直到形成悬浮液。将悬浮液在冰浴中冷却并且 过滤，得到92g(75% )的所需要的产物，为无色固体。MS(ES+) :433_)。c)「2_(4_氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪哔-1-基1-环己基-乙酸向24g(0. 055mol) [2_(4_氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]-环己基-乙 酸乙酯在240ml 二噁烷中的溶液中，加入240ml水和7. Og(0. 166mol) 一水合氢氧化锂。将 溶液于100°C搅拌2h。在冷却至室温之后，蒸发有机溶剂。在搅拌下，加入162ml IM盐酸。 将得到的悬浮液过滤，将滤饼用水洗涤并且在高真空下干燥，得到21. 7g(95% )的所需要 的化合物，为白色固体。MS (ES_) 403 (M-H)。d) 4-{2-「2-(4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪哔-1-基1 -2-环己基-乙酰氨 基丨-苯甲酸乙酯
将3. 0g(7. 4mmol) [2_(4_氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]-环己基-乙 酸在5. 4ml亚硫酰二氯中的溶液在回流下搅拌。在Ih后，在旋转蒸发器上除去挥发性成 分，将剩余物放入甲苯中，并且蒸发(三次)。将余下的油状物溶解于30ml 二氯甲烷中，冷 却至0°C，并且滴加到溶解于30ml 二氯甲烷中的4-氨基苯甲酸乙酯(1.35g，8. lmmol)和 2.72g(22.2mmol)4-二甲基氨基吡啶的溶液中。移走冷却浴，并且将搅拌继续另外4h。将 反应物倾倒在25%盐酸水溶液上，进行相分离，并且将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有 机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将剩余物由硅胶上的柱色谱，使用庚烷 乙酸乙酯(1 0至1 1 ν/ν)作为洗脱剂而纯化，提供标题化合物，为无色固体(2. 6g， 62% ) ο MS(ES+) :552(M+H)。实施例23和24通过由手性制备型HPLC (Chiralpak-AD 柱)分离 4_ {2_[2_ (4_ 氯-苯基)_5，6_ 二 氟_苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}_苯甲酸的立体异构体，得到标题化合物。(+) -4- {2-「2- (4-氯-苯基)-5,6~ 二氟-苯并咪唑基1 环己基-乙酰氨 基丨-苯甲酸无色固体。MS(TS)m/e (M-H) “ 522. 2 (-) -4- {2-「2- (4-氯-苯基)-5,6~ 二氟-苯并咪唑基1 环己基-乙酰氨 基丨-苯甲酸无色固体。MS(TS)m/e (M-H) “ 522. 2 中间体a) 2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-IH-苯并咪哔将50. 7g(0. 35mol) 1，2- 二氨基 _4，5- 二 氟苯，55. Ig(0. 35mol)4_ 氯苯甲酸和 507g多磷酸的混合物加热至160°C，并且在此温度搅拌90min。在冷却至55°C之后，加入 IOOOmL水和500mL乙酸乙酯。在冰冷却下，加入约IOOOmL 32%氢氧化钠水溶液(pH约9)。 将悬浮液用硅藻土填料(dicalite)过滤，并且将滤饼用1. 5L乙酸乙酯洗涤。进行相分离， 并且将水相用0. 5L乙酸乙酯洗涤。将有机相用IM氢氧化钠水溶液和盐水洗涤，用硫酸镁 干燥并且过滤。向溶液中，加入硅胶并且蒸发溶剂。将粗制的吸附产物由硅胶上的柱色谱， 使用正庚烷乙酸乙酯(v/v，4 1至1 1)的梯度作为洗脱剂而纯化。将含有纯形式的 产物的级分汇集，并且蒸发。将余下的级分溶解于乙酸乙酯中，用IM氢氧化钠水溶液和盐 水洗涤两次，将合并的水层用乙酸乙酯萃取一次，并且将合并的有机层用硫酸镁干燥并且 过滤。硅胶上的色谱提供第二批的化合物。总收率75g(80%)淡黄色固体。MS (TS) m/e (M+H) + 264. 9。b)「2_(4_氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪哔-1-基1-环己基-乙酸乙酯向 75g(0. 28mol)2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-IH-苯并咪唑在 750ml N，N-二甲 基甲酰胺中的溶液中，加入116g(0. 33mol)碳酸铯和88g(0. 35mol)溴-环己基-乙酸乙酯 (可商购)。将混合物加热至100°C并且在搅拌90min.之后，加入另外的116g碳酸铯和88g 溴-环己基-乙酸乙酯。在6h之后，加入另外的116g碳酸铯和88g溴-环己基-乙酸乙 酯。在22h (总反应时间)之后，将反应混合物冷却至30°C，并且倾倒在IL冰水和2L乙酸 乙酯上。进行相分离并且将水相用500mL乙酸乙酯萃取。将合并的有机相用500ml冰水洗 涤三次和用盐水洗涤一次，用硫酸镁干燥并且过滤。向溶液中，加入硅胶并且蒸发溶剂。将粗制的吸附产物由硅胶上的柱色谱，使用正庚烷乙酸乙酯(9 1 ν/ν)作为洗脱剂而纯 化。将含产物的级分汇集，并且蒸发溶剂，直到形成悬浮液。将悬浮液在冰浴中冷却并且过 滤，得到92g(75%)的所需要的产物，为无色固体。MS (TS) m/e (M+H) + 433. 1。c)「2_(4_氯-苯基)-5,6_ 二氟-苯并咪唑-1-基1-环己基-乙酸向24g(0. 055mol) [2_(4_氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]-环己基-乙 酸乙酯在240ml 二噁烷中的溶液中，加入240ml水和7. Og(0. 166mol) 一水合氢氧化锂。将 溶液于100°C搅拌2h。在冷却至室温之后，蒸发有机溶剂。在搅拌下，加入162ml IM盐酸。 将得到的悬浮液过滤，将滤饼用水洗涤并且在高真空下干燥，得到21. 7g(95% )的所需要 的化合物，为白色固体。 MS (TS) m/e (M-H) "403. 2。d) 4-{2-「2-(4-氯-苯基)-5,6- 二氟-苯并咪唑-1-基1 -2-环己基-乙酰氨 基丨-苯甲酸乙酯将3. 0g(7. 4mmol) [2_(4_氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]-环己基-乙 酸在5.4ml亚硫酰二氯中的溶液在回流下搅拌。Ih后，在旋转蒸发器上除去挥发性成分， 将剩余物放入甲苯中，并且蒸发(三次)。将余下的油状物溶解于30ml 二氯甲烷中，冷 却至0°C并且滴加到溶解于30ml 二氯甲烷中的4-氨基苯甲酸乙酯(1.35g，8. lmmol)和 2.72g(22.2mmol)4-二甲基氨基吡啶的溶液中。移走冷却浴，并且将搅拌继续另外4h。将 反应物倾倒在25%盐酸水溶液上，进行相分离，并且将水相用二氯甲烷萃取。将合并的有 机相用盐水洗涤，用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发。将剩余物由硅胶上的柱色谱，使用庚烷 乙酸乙酯(1 0至1 1 ν/ν)作为洗脱剂而纯化，提供标题化合物，为无色固体(2. 6g， 62% )。MS (TS) m/e (M+H) +552. 1实施例254-{2-「2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪哔-1-基1-2-环己基-乙酰氨 基丨-3-甲基-苯甲酸类似于实施例22，由4- {2- [2- (4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_环 己基_乙酰氨基} -3-甲基-苯甲酸甲酯制备化合物。无色固体(97%)，MS(TS)m/e(M-Hr :536· 3。实施例26和27通过由手性制备型HPLC (Chiralpak-AD 柱)分离 4_ {2_[2_ (4_ 氯-苯基)_5，6_ 二 氟_苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基} -3-甲基-苯甲酸的立体异构体，得到标题 化合物。(+) -4- {2- Γ2- (4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪哔基1 环己基-乙酰氨 基丨-3-甲基-苯甲酸。灰白色固体(45%)。MS(TS)m/e(M_Hr:536. 2。(-) -4- {2- Γ2- (4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪哔基1 环己基-乙酰氨 基丨-3-甲基-苯甲酸。灰白色固体(42%)。MS(TS)m/e(M_Hr:536. 2。
中间体4-{2-Γ2~(4-氯-苯基)-5,6_ 二氟-苯并咪唑基1_2_环己基-乙酰氨 基丨-3-甲基-苯甲酸甲酯类似于实施例22，中间体d，由[2-(4_氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-环己基_乙酸和4-氨基-3-甲基苯甲酸甲酯，制备此化合物。无色固体(97%)。MS(TS)m/e(M+H)+ 552. 3。实施例283-氯-4-{2-「2-(4-氯-苯基)-5,6- 二氟-苯并咪唑基1_2_环己基-乙酰 氨基丨-苯甲酸类似于实施例22，由3-氯-4-{2-[2-(4_氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基} _苯甲酸甲酯，制备此化合物。淡黄色固体(91%)。MS(TS)m/e(M_Hr 556. 1。实施例29和30通过由手性制备型HPLC (Chiralpak-AD柱)分离3_氯_4_ {2_ [2_ (4_氯-苯 基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸的立体异构体，得到标 题化合物。(+) -3-氯-4- {2-「2- (4~氯-苯基)_5,6_ 二氟-苯并咪唑基1 环己基-乙
酰氨基丨-苯甲酸。无色固体(24%)。MS(TS)m/e(M_Hr 556. 0。(-) -3-氯-4- {2- Γ2- (4~氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪哔基1 环己基-乙
酰氨基丨-苯甲酸。无色固体(24%)。MS(TS)m/e(M_Hr 556. 1。中间体3-氯-4- {2- Γ2- (4~氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪哔基1 环己基-乙酰 氨基丨-苯甲酸甲酯类似于实施例22，中间体d，由[2-(4_氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-环己基_乙酸和4-氨基-3-氯苯甲酸甲酯，制备此化合物。无色固体(62%) ο MS(TS)m/e(M+H) +572. 2。实施例314-{2-「2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪哔-1-基1-2-环己基-乙酰氨 基丨-3-氟-苯甲酸类似于实施例22，由4- {2- [2- (4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_环 己基_乙酰氨基} -3-氟-苯甲酸甲酯，制备此化合物。无色固体(91%)。MS(TS)m/e(M_Hr 540. 2。实施例32和33通过由手性制备型HPLC (Chiralpak-AD 柱)分离 4_ {2_[2_ (4_ 氯-苯基)_5，6_ 二 氟_苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基} -3-氟-苯甲酸的立体异构体，得到标题化 合物。⑴-{2-「2-(4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪哔-1-基1 -2-环己基-乙酰氨基丨-3-氟-苯甲酸。无色固体(41%)。MS(TS)m/e(M-Hr540. 2(-) -4- {2-「2- (4-氯-苯基)-5,6~ 二氟-苯并咪唑基1 环己基-乙酰氨 基丨-3-氟-苯甲酸。无色固体(35%)。MS(TS)m/e(M-Hr540. 2中间体4-{2-Γ2~(4-氯-苯)-5,6_ 二氟-苯并咪唑基1_2_环己基_乙酰氨 基丨-3-氟-苯甲酸甲酯类似于实施例22，中间体d，由[2-(4_氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-环己基-乙酸，4-氨基-3-氟苯甲酸甲酯并且使用4- ( 二甲基氨基)吡啶作为 碱，制备此化合物。无色泡沫(70%) ο MS (TS)m/e (M+H) + 556. 1。实施例344- {2- Γ2- (4-氯-苯基)_5,6_ 二氟-苯并咪唑基1 环己基-乙酰氨基丨~3, 5-二氟-苯甲酸类似于实施例22，由4- {2- [2- (4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_环 己基_乙酰氨基} _3，5- 二氟-苯甲酸甲酯，制备此化合物。无色固体(92%)。MS (TS)m/e (M-H广558. 1。实施例35禾口 36通过由手性制备型HPLC (Chiralpak-AD 柱)分离 4_ {2_[2_ (4_ 氯-苯基)_5，6_ 二 氟_苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基} -3，5- 二氟-苯甲酸的立体异构体，得到标 题化合物。⑴-{2-「2-(4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪哔-1-基1 -2-环己基-乙酰氨 基丨-3，5-二氟-苯甲酸。无色固体(10%)。MS (TS)m/e (M-H广558. 1。(-) -4- {2- Γ2- (4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪哔基1 环己基-乙酰氨 基丨-3，5-二氟-苯甲酸。无色固体(19%) ο MS (TS)m/e (M-H广558. 1。中间体4- {2- Γ2- (4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪哔基1 环己基-乙酰氨基丨_3， 5-二氟-苯甲酸甲酯类似于实施例20，中间体d，由[2-(4_氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-环己基-乙酸，4-氨基-3，5- 二氟_苯甲酸甲酯并且使用吡啶作为碱，制备此 化合物。淡黄色泡沫(73%) ο MS (TS)m/e (M+H) + 574. 3。实施例374-{2-「2-(4_氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪哔-1-基1-2-环己基-乙酰氨 基丨-3-氰基-苯甲酸如下制备此化合物类似于实施例22，由4-{2-[2-(4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基_乙酰氨基} -3-氰基_苯甲酸甲酯，得到所需要的化合物，为无 色固体(27% )。MS (TS) m/e (M-H) _ 547. 2。中间体4-{2-Γ2~(4-氯-苯基)-5,6_ 二氟-苯并咪唑基1_2_环己基-乙酰氨 基丨-3-氰基-苯甲酸甲酯类似于实施例22，中间体d，由[2-(4_氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-环己基_乙酸，4-氨基-3-氰基-苯甲酸甲酯，和N，N- 二异丙基乙胺作为碱， 制备此化合物。无色泡沫(20%) ο MS (TS)m/e (M+H) + 563. 3。实施例383-氯-4- {2- Γ2- (4~氯-苯基)-苯并咪唑基1 环己基-乙酰氨基丨-苯甲 酸甲酯如下制备此化合物类似于实施例22，由3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪 唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}_苯甲酸甲酯，得到标题化合物，为无色固体(60% )。MS (TS) m/e (M-H)、522. 1。实施例39和40通过由手性制备型HPLC (Chiralpak-AD柱)分离3_氯_4_ {2_ [2_ (4_氯-苯 基)“苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸甲酯的立体异构体，得到标题化合 物。(+) -3-氯-4- {2-「2- (4-氯-苯基)-苯并咪哔-1-基1 -2-环己基-乙酰氨基丨-苯 甲酸甲酯。无色固体(21%)。MS(TS)m/e(M_Hr 520. 2。(-) -3-氯-4- {2-「2- (4-氯-苯基)-苯并咪哔-1-基1 -2-环己基-乙酰氨基丨-苯 甲酸甲酯。无色固体(29%)。MS(TS)m/e(M_Hr 520. 2。中间体a)「2_(4_氯-苯基)_苯并咪哔-1-基1-环己基-乙酸乙酯如下合成此化合物类似于实施例22，中间体b，由2-(4-氯-苯基)_1Η_苯并咪 唑(可商购)，溴-环己基-乙酸乙酯(可商购)和碳酸铯，提供最终的化合物，为无色固体 (58% )。MS (TS) m/e (M+H) + 397. 2。b)「2_(4_氯-苯基)_苯并咪哔-1-基1-环己基-乙酸如下合成此化合物类似于实施例22，中间体c，由[2-(4_氯-苯基)-苯并咪 唑-1-基]-环己基-乙酸乙酯，得到所需要的化合物，为无色固体(99% )。MS (TS) m/e (M-H) _ 367. 0。c) 3-氯-4- {2- [2~ (4_氯-苯基)-苯并咪哔基1 环己基-乙酰氨基丨-苯 甲酸甲酯类似于实施例22，中间体d，由[2-(4_氯-苯基)_苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸，4-氨基-3-氯_苯甲酸并且使用吡啶作为碱，合成标题化合物。MS (TS) m/e (M+H) + 537. 4。实施例414-{2-Γ2~(4-氯-苯基)-5,6_ 二氟-苯并咪唑基1_2_环己基-乙酰氨 基丨-3-甲氧基-苯甲酸如下合成此化合物类似于实施例22，由4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯 并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基} -3-甲氧基-苯甲酸甲酯，得到标题化合物，为无色 固体(84% )。MS (TS) m/e (M-H)、552. 0。中间体4-{2-Γ2~(4-氯-苯基)-5,6_ 二氟-苯并咪唑基1_2_环己基-乙酰氨 基丨-3-甲氧基-苯甲酸甲酯如下合成此化合物类似于实施例20，中间体d，由[2-(4_氯-苯基)-5，6_ 二 氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸(实施例22，中间体c)，4-氨基-3-甲氧基-苯甲酸 甲酯并且使用吡啶作为碱，提供标题化合物，为无色固体(74% )。MS m/e(M+H)+:568. 1。实施例424-{2-Γ2~(4-氯-苯基)-5,6_ 二氟-苯并咪唑基1_2_环己基-乙酰氨 基丨-3-三氟甲基-苯甲酸如下合成此化合物类似于实施例22，由4- {2- [2_ (4_氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯 并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3_三氟甲基-苯甲酸甲酯，提供标题化合物，为无 色固体(79% )。MS m/e(M+H)+:590. 0。中间体4-{2-「2-(4_氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪哔-1-基1-2-环己基-乙酰氨 基丨-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯如下合成此化合物类似于实施例20，中间体d，由[2-(4_氯-苯基)-5，6_ 二 氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸(实施例20，中间体c)，4-氨基-3-三氟甲基-苯甲 酸甲酯并且使用吡啶作为碱，提供标题化合物，为无色固体(74% )。MS m/e(M+H)+:606. 1。实施例434-12-环己基-2-「5，6- 二氟_2_ (4~三氟甲基-苯基)-苯并咪哔基1 -乙酰 氨基丨-苯甲酸类似于实施例22，由4- {2-环己基_2_ [5,6- 二氟_2_ (4-三氟甲基-苯基)-苯并 咪唑-1-基]-乙酰氨基}-苯甲酸乙酯，制备此化合物。无色固体(95%)。MS(TS)m/e(M_Hr 555. 9。中间体4-12-环己基-2-「5，6- 二氟_2_ (4~三氟甲基-苯基)-苯并咪哔基1 -乙酰
氨基丨-苯甲酸乙酯
将0. 30g(l. 23mmol) (2-氨基 _4，5- 二氟-苯基)-氨基甲酸叔丁 酯和0. 15ml (0. 14g，l. 23mmol)环己烷甲醛的溶液搅拌lOmin。然后，加入 0. 23g(l. 23mmol)4-(三氟甲基)苯甲酸，并且在另外5min.后，加入0. 22g(l. 23mmol)4-异 氰基-苯甲酸乙酯。在21h之后，加入3ml 4M盐酸水溶液，并且将搅拌继续另外16h。蒸 发溶剂，将剩余物溶解于乙腈，水和N，N- 二甲基甲酰胺的混合物中，并且由制备型HPLC纯 化，得到所需要的化合物，为无色固体(7% )。MS m/e(M+H)+:586. 1。实施例444- {2-环己基-2-「5-氟-2- (4-三氟甲基-苯基)-苯并咪唑基1 -乙酰氨 基丨-苯甲酸类似于实施例22，由4-{2-环己基-2-[5-氟-2-(4-三氟甲基-苯基)_苯并咪 唑-ι-基]-乙酰氨基}_苯甲酸乙酯，制备此化合物。无色固体(64%)。MS m/e 538. 1 (Μ-ΗΓ。中间体4- {2-环己基-2-「5-氟-2- (4-三氟甲基-苯基)-苯并咪唑基1 -乙酰氨 基丨-苯甲酸乙酯类似于实施例43，中间体，由(2-氨基-5-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，环己烷甲 醛，4-(三氟甲基)苯甲酸和4-异氰基-苯甲酸乙酯，制备此化合物。淡褐色泡沫(21%)。MS m/e (M+H)+ 568. 2。实施例454-{2-「2-(4_氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪哔-1-基1-2-环己基-乙酰氨 基丨-3-三氟甲氧基-苯甲酸如下合成标题化合物类似于实施例22，由4-{2-[2-(4_氯-苯基)_5，6_ 二 氟_苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3_三氟甲氧基-苯甲酸甲酯，得到所需要 的化合物，为无色固体(84% )。MS (TS) m/e (M-H) “ 608. O0中间体4-{2-「2-(4_氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪哔-1-基1-2-环己基-乙酰氨 基丨-3-三氟甲氧基-苯甲酸甲酯如下合成此化合物类似于实施例22，中间体d，由[2-(4_氯-苯基)-5，6_ 二 氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸(实施例22，中间体c)，4-氨基-3-三氟甲氧基-苯 甲酸甲酯并且使用吡啶作为碱，提供标题化合物，为无色固体(85% )。MS (TS) m/e (M+H)+ 622. O0实施例464- {2-「2- (4-氯-苯基)~5~氟-苯并咪哔基1 环己基-乙酰氨基丨-苯甲 酸 类似于实施例22，由4- {2- [2- (4-氯-苯基)_5_氟-苯并咪唑基]_2_环己 基-乙酰氨基}_苯甲酸乙酯，合成此化合物。无色固体(86%)。
MS (TS) m/e (M-H) “ 504. 1。
中间体4- {2-「2- (4-氯-苯基)~5~氟-苯并咪唑基1 环己基-乙酰氨基丨-苯甲 酸乙酯类似于实施例实施例43，中间体，由(2-氨基-5-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，环 己烷甲醛，4-氯-苯甲酸和4-异氰基-苯甲酸乙酯，合成此化合物。MS m/e(M+H)+:534. 1。实施例474-{2-Γ2~(4-氯-苯基)_5_氟-苯并咪唑基1_2_环己基_乙酰氨 基丨-3-氟-苯甲酸类似于实施例22，由4- {2- [2_ (4_氯-苯基)_5_氟-苯并咪唑基]_2_环己 基-乙酰氨基}-3_氟-苯甲酸甲酯，合成此化合物。灰白色固体(89%)。MS (TS) m/e (M-H)、522. 2。中间体4-{2-Γ2~(4-氯-苯基)_5_氟-苯并咪唑基1_2_环己基_乙酰氨 基丨-3-氟-苯甲酸甲酯类似于实施例实施例43，中间体，由(2-氨基-5-氟-苯基)-氨基甲酸叔丁酯，环 己烷甲醛，4-氯-苯甲酸和3-氟-4-异氰基-苯甲酸甲酯，合成此化合物。淡褐色泡沫(15%)。MS m/e (M+H)+ 538. 2。实施例48(4-{2-「2-(4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪哔-1-基1 -2-环己基-乙酰氨 基丨-苯基)-乙酸如下合成标题化合物类似于实施例22，由(4-{2-[2-(4_氯-苯基)-5，6_ 二 氟_苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯基)-乙酸乙酯，提供所需要的化合物， 为无色固体(95% )。MS (TS) m/e (M-H)、536. 3。中间体(4-{2-「2-(4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪哔-1-基1 -2-环己基-乙酰氨 基丨-苯基)-乙酸乙酯如下合成此化合物类似于实施例22，中间体d，由[2-(4_氯-苯基)-5，6_ 二 氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸(实施例20，中间体c)，(4-氨基-苯基)-乙酸乙 酯和0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N' ,N'-四甲基脲鐺六氟磷酸盐，得到所需要的 化合物，为黄色泡沫(82% )。MS m/e(M+H)+:566. 3。实施例492-(4-{2-Γ2~(4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪哔基1_2_环己基-乙酰氨 基丨-3-氟-苯基)-丙酸类似于实施例22，由2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯基)_丙酸乙酯，合成标题化合物。无色固体(93%)。MS(TS)m/e (M-H)“ 568. O0
中间体2-(4-Ι2-Γ2-(4~氯-苯基)-5,6_ 二氟-苯并咪唑基1 环己基-乙酰氨 基丨-3-氟-苯基)-丙酸乙酯类似于实施例22，中间体d，由[2-(4_氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-环己基-乙酸(实施例20，中间体c)，2- (4-氨基-3-氟-苯基)-丙酸并且使 用4-( 二甲基氨基)吡啶作为碱，合成标题化合物。无色泡沫(74%)。MS m/e (M+H)+ 598. 1。实施例502-(4-Ι2-Γ2-(4~氯-苯基)-5,6_ 二氟-苯并咪唑基1 环己基-乙酰氨 某1-3-氟-苯某)-2_甲某-丙酸类似于实施例22，由2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基} -3-氟-苯基)-2-甲基-丙酸甲酯，合成标题化合物。无色固体(88%)。MS(TS)m/e(M_Hr 582. 0。中间体2- (4- {2-Γ2- (4~氯-苯基)_5,6_ 二氟-苯并咪唑基1 ~2~环己基-乙酰氨 某1-3-氟-苯某)-2_甲某-丙酸甲酯类似于实施例22，中间体d，由[2-(4_氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-环己基-乙酸(实施例22，中间体c)，2-(4-氨基-3-氟-苯基)-2-甲基-丙 酸甲酯并且使用4-( 二甲基氨基)吡啶作为碱，合成标题化合物。无色泡沫(54%) ο MS m/e (M+H)+ 598. 2。实施例513-(4-{2-Γ2~(4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪哔基1_2_环己基-乙酰氨 基丨-苯基)-丙酸类似于实施例22，由3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基} _苯基)_丙酸乙酯，合成标题化合物。无色固体(78%)。MS (TS)m/e (Μ+Η)+ 552. 1。中间体3-(4-{2-Γ2~(4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪哔基1_2_环己基-乙酰氨 基丨-苯基)-丙酸乙酯类似于实施例20，中间体d，由[2-(4_氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-环己基-乙酸(实施例20，中间体c)，3- (4-氨基-苯基)-丙酸乙酯，0- (7-氮 杂苯并三唑-1-基)-N，N，N' ,N'-四甲基脲鐺六氟磷酸盐和N-乙基二异丙胺，合成标题 化合物。无色固体(48%)。MS (TS)m/e (M+H)+ 580. 2。实施例523-(4-{2-Γ2~(4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪哔基1_2_环己基-乙酰氨 基丨-3-氟-苯基)-丙酸类似于实施例22，由3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基} -3-氟-苯基)-丙酸甲酯(中间体a)，合成标题化合物。无色固体(80%)。MS(TS)m/e(M_Hr 568. 1。中间体3- (4- {2-Γ2- (4~氯-苯基)_5,6_ 二氟-苯并咪唑基1 ~2~环己基-乙酰氨 基丨-3-氟-苯基)-丙酸甲酯类似于实施例22，中间体d，由[2-(4_氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-环己基-乙酸(实施例22，中间体c)，3-(4-氨基-3-氟-苯基)-丙酸甲酯， 0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N' ,N'-四甲基脲鐺六氟磷酸盐和N-乙基二异丙胺， 合成标题化合物。淡褐色泡沫(38%) ο MS m/e (M+H)+ 584. 1。实施例53和54通过如下所述的中间体bl和b2的手性叔丁酯的酸性断裂(甲酸/异丙醇(1/1 ν/ν)，回流，17h)，合成实施例52的立体异构体。(-) -3- (4- {2-「2- (4~氯-苯基)_5,6_ 二氟-苯并咪唑基1 环己基-乙酰 氨基丨-3-氟-苯基)-丙酸无色固体。MS(TS)m/e(M-Hr:568· 1。(+) -3- (4- {2-「2- (4~氯-苯基)_5,6_ 二氟-苯并咪唑基1 环己基-乙酰 氨基丨-3-氟-苯基)-丙酸。无色固体。MS(TS)m/e(M-Hr:568· 1。中间体a) 3- (4~ |2~「2_ (4~氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪哔基1 环己基-乙酰氨 基丨-3-氟-苯基)-丙酸叔丁酯类似于实施例22，中间体d，由[2-(4_氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-环己基-乙酸(实施例20，中间体c)，3- (4-氨基-3-氟-苯基)-丙酸叔丁酯 并且使用4-( 二甲基氨基)吡啶作为碱，合成标题化合物。淡褐色泡沫(78%)。MS m/e(M+H)+:626. 3。上述中间体的立体异构体由手性制备型HPLC (Chiralpak-AD柱)得到。bl) (-)-3-(4-{2-[2-(4_氯-苯基)-5，6_二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙 酰氨基} -3-氟-苯基)-丙酸叔丁酯。无色泡沫(30%)。MS m/e (M+H)+ 626. 2。b2) (+) -3- (4- {2-[2_ (4_ 氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑 基]_2_ 环己基-乙 酰氨基} -3-氟-苯基)-丙酸叔丁酯。无色泡沫(35%)。MS m/e (M+H)+ 626. 3。实施例55(4-{2-「2-(4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪哔-1-基1 -2-环己基-乙酰氨 基丨-3-氟-苯氧基)-乙酸向(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3-氟-苯氧基)_乙酸叔丁酯(120mg，0. 19mmol)在二氯甲烷(5ml)中的溶液中，加入 三氟乙酸(1.5ml)。在2h之后，在减压下除去溶剂。得到的油状物(78mg，71%)通过在冰箱中放置而固化。淡褐色固体。MSm/e (M-H) Γ570. 2。中间体a) (3-氟~4~硝某-苯氧某)-乙酸叔丁酯向3-氟-4-硝基苯酚(1. 57g，IOmrnol)在N，N-二甲基甲酰胺(IOml)中的溶液 中，加入溴乙酸叔丁酯(1. 95g，IOmrnol)和碳酸钾(1. 38g，IOmrnol)。混合物于室温搅拌过 夜。在减压下蒸发溶剂，并且将剩余物由硅胶(50g，二氯甲烷洗脱剂)上的柱色谱纯化，提 供产物，为浅黄色固体(2. 22g,84%)0MS m/e (Μ+ΝΗ4)+ :289· 0。b) (4-氡某-3-氟-苯氧某)-乙酸叔丁酯将(3-氟-4-硝基-苯氧基)_乙酸叔丁酯(2. 14g,8mmol)在乙醇(3ml)中的溶 液于室温和大气压下，在披10%钯的炭上氢化5h。通过过滤除去催化剂，在减压下蒸发溶 剂，并且将剩余物由硅胶上的柱色谱(1 0至1 1庚烷/乙酸乙酯洗脱剂)纯化，提供 产物，为褐色油状物(960mg，50% )。MS m/e(M+H)+:242. 2。c) (4-Ι2-Γ2-(4-氯-苯基)_5,6_ 二氟-苯并咪唑基1 环己基-乙酰氨 基丨-3-氟-苯氧基)-乙酸叔丁酯向[2-(4_氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸(实施例22， 中间体a)，150mg，0. 37mmol)在二氯甲烷(5ml)中的悬浮液中，加入吡啶(2. 5eq,70y 1)和 亚硫酰二氯(1. 2eq,30y 1)。将混合物于室温搅拌30min.。加入吡啶(1. 2eq,30y 1)和 4_氨基-3-氟-苯氧基)_乙酸叔丁酯(0.95eq，85mg)。将混合物用二氯甲烷稀释，并且将 有机相用10%碳酸氢钠水溶液，水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥，并且将剩余物在蒸发后由硅 胶上的柱色谱(1 0至3 2庚烷/乙酸乙酯洗脱剂)纯化，提供标题化合物，为淡褐色 泡沫(137mg,58% )。MS m/e(M+H)+:628. 4。实施例562-(4-{2-Γ2~(4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪哔基1_2_环己基-乙酰氨 基丨-3-氟-苯氧基)-丙酸如下制备此化合物类似于实施例22，由2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二 氟_苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基} -3-氟-苯氧基)-丙酸甲酯，得到标题化合 物，为无色固体(76%)。MS (TS) m/e (M-H)、84· 1。中间体2-(4-{2-Γ2~(4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪哔基1_2_环己基-乙酰氨 基丨-3-氟-苯氧基)丙酸甲酯类似于实施例57，中间体，由[2-(4_氯-苯基)-5，6_二氟-苯并咪唑-1-基]-环 己基-乙酸和2-(4_氨基-3-氟-苯氧基)_丙酸甲酯，制备此化合物。淡黄色泡沫(48%)。MS (TS)m/e (Μ+Η)+ 600. 2。实施例57
2-(4-Ι2-Γ2-(4~氯-苯基)-5,6_ 二氟-苯并咪唑基1 环己基-乙酰氨 某1-3-氟,-苯氧,某)-2-甲某-丙酸类似于实施例22，由2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基} -3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸乙酯，制备此化合物。无色固体(78%)。MS(TS)m/e(M_Hr 598. 1。实施例58和59通过由手性制备型HPLC (Chiralpak-AD 柱)分离 2-(4-{2-[2-(4_ 氯-苯基)_5， 6- 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基} -3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸的立 体异构体，得到标题化合物。(+) -2- (4- {2-「2- (4~氯-苯基)-5,6~ 二氟-苯并咪唑基1 环己基-乙酰 氨某1 -3-氟-苯氧,某)-2-甲某-丙酸。无色固体(45%)。MS(TS)m/e(M_Hr 598. 1。(-) -2- (4- {2-「2- (4~氯-苯基)_5,6_ 二氟-苯并咪唑基1 环己基-乙酰 氨某1 -3-氟-苯氧,某)-2-甲某-丙酸。无色固体(31%) ο MS (TS)m/e (M-H) “ 598. 1。中间体2- (4- {2-Γ2- (4~氯-苯基)_5,6_ 二氟-苯并咪唑基1 ~2~环己基-乙酰氨 某1 -3-氟-苯氧,某)-2-甲某-丙酸乙酯向0. 2g (0. 49mmol) [2~ (4_氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_环己基-乙 酸(实施例22，中间体c))在3ml N, N-二甲基甲酰胺中的溶液中，加入0. 21g(0. 55mmol) 0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N' , N'-四甲基脲鐺六氟磷酸盐，0.42ml (0.32g， 2. 5mmol) N-乙基二异丙胺和0. 13g (0. 54mmol) 2- (4-氨基-3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸 乙酯。在18h之后，将反应混合物倾倒在水和乙酸乙酯上，进行相分离，将有机层用水洗涤 两次，接着用盐水洗涤，并且用硫酸镁干燥。过滤后，将剩余物由硅胶上的柱色谱纯化，得到 0. 12g(40% )的所需要的化合物，为淡黄色泡沫。MS(TS)m/e(M+H)+:628. 3。实施例601-(4-{2-Γ2~(4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪哔基1_2_环己基-乙酰氨类似于实施例22，由1-(4-{2-[2-(4_氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)_环丙烷羧酸甲酯，制备此化合物。无色固体(97%)。MS(TS)m/e(M_Hr 596. 1。实施例61禾口 62通过由手性制备型HPLC (Chiralpak-AD 柱)分离 1-(4-{2-[2-(4_ 氯-苯基)_5， 6- 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基} -3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸的立体 异构体，得到标题化合物。(+)-1-(4- {2- Γ2- (4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪哔基1 环己基-乙酰 氨基丨-3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸。无色固体(45%)。MS(TS)m/e(M_Hr 596. 2。
(+)-1-(4- {2-「2- (4-氯-苯基)_5,6_ 二氟-苯并咪唑基1 环己基-乙酰无色固体(39%)。MS(TS)m/e(M_Hr 596. 3。中间体1-(4- {2-Γ2- (4-氯-苯基)_5,6_ 二氟-苯并咪唑基1 ~2~环己基-乙酰氨类似于实施例22，中间体d，由[2-(4_氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-环己基-乙酸，1-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸甲酯并且使用4- ( 二 甲基氨基)吡啶作为碱，制备此化合物。无色泡沫(57%)。MS(TS)m/e(M+H)+ :612· 2。实施例632-「2-(4-氯-苯基)-5,6- 二氟-苯并咪唑基1_2_环己基-N-反式_(4_羟 基-环己基)-乙酰胺类似于实施例22，中间体d，由[2-(4_氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-环己基-乙酸，反式-4-氨基环己醇并且使用二异丙基乙胺作为碱，制备此化 合物。淡褐色泡沫(66%) ο MS (TS)m/e (M+H) + 502. 2。实施例64和65通过由手性制备型HPLC(Chiralpak_AD柱)分离2-[2_(4_氯-苯基)_5，6_ 二 氟_苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-反式-(4-羟基-环己基)-乙酰胺的立体异构体，得 到标题化合物。(-)-2-「2-(4_氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪哔-1-基1-2-环己基-N-反 式-(4-羟基-环己基)-乙酰胺无色泡沫(37%) ο MS (TS)m/e (M+H) + 502. 2。(+)-2-Γ2~(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪哔-1-基1_2_环己基反 式-(4-羟基-环己基)-乙酰胺无色泡沫(39%) ο MS (TS)m/e (M+H) + 502. 2。实施例666- {2- Γ2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪哔-1-基1 ~2~环己基-乙酰氨基丨-烟 酸将6-{2-[2-(4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰氨 基}_烟酸甲酯(24mg，0. (Mmmol)溶解于水(0.5ml)和二噁烷(0.5ml)中。加入一水合氢 氧化锂(9eq，17mg)，并且将混合物于室温搅拌3h。在减压下除去二噁烷，并且将剩余物用 3M盐酸水溶液酸化至pH2。将沉淀物过滤，提供标题化合物，为白色固体(20mg，84% ) 0MS m/e (M+H) + 525. 1。中间体6- {2-「2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪哔-1-基1 ~2~环己基-乙酰氨基丨-烟 酸甲酯根据实施例22，中间体c)，由[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸和6-氨基烟酸甲酯，制备标题化合物。无色固体(49%) ο MS m/e (M+H)+ 539. 2。实施例67和68通过由手性制备型HPLC (Chiralpak-AD 柱)分离 4_ {2_[2_ (4_ 氯-苯基)_5，6_ 二 氟_苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基} -3-氰基-苯甲酸(实施例37)的立体异构 体，得到标题化合物。(+)-4-{2-Γ2~(4-氯-苯基)-5,6- 二氟-苯并咪唑基1_2_环己基-乙酰氨 基丨-3-氰基-苯甲酸无色固体。MS(TS)m/e(M-Hr:547. 1。(-)-4-{2-Γ2~(4-氯-苯基)-5,6- 二氟-苯并咪唑基1_2_环己基-乙酰氨 基丨-3-氰基-苯甲酸无色固体。MS(TS)m/e(M-Hr:547. 1。实施例69和70通过由手性制备型HPLC (Chiralpak-AD 柱)分离 4_ {2_[2_ (4_ 氯-苯基)_5，6_ 二 氟_苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基} -3-甲氧基-苯甲酸(实施例41)的立体异 构体，得到标题化合物。(+)-4-{2-Γ2~(4-氯-苯基)-5,6- 二氟-苯并咪唑基1_2_环己基-乙酰氨 基丨-3-甲氧基-苯甲酸淡黄色固体。MS(TS)m/e(M+H)+:554.2。(-) -4- {2- Γ2- (4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪哔基1 环己基-乙酰氨 基丨-3-甲氧基-苯甲酸淡黄色固体。MS(TS)n/e(M+H)+:554.2。实施例71禾口 72通过由手性制备型HPLC (Chiralpak-AD 柱)分离 4_ {2_[2_ (4_ 氯-苯基)_5，6_ 二 氟_苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基} -3-三氟甲基-苯甲酸(实施例42)的立体 异构体，得到标题化合物。(+) -4- {2- Γ2- (4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪哔基1 环己基-乙酰氨 基丨-3-三氟甲基-苯甲酸无色固体。MS(TS)m/e(M+H)+:590.4。(-) -4- {2- Γ2- (4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪哔基1 环己基-乙酰氨 基丨-3-三氟甲基-苯甲酸无色固体。MS(TS)m/e (M-H) “ 590. 30实施例73和74通过由手性制备型HPLC (Chiralpak-AD 柱)分离 4_ {2_[2_ (4_ 氯-苯基)_5，6_ 二 氟_苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基} -3-三氟甲氧基-苯甲酸(实施例45)的立 体异构体，得到标题化合物。(+) -4- {2- Γ2- (4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪哔基1 环己基-乙酰氨 基丨-3-三氟甲氧基-苯甲酸无色固体。MS(TS)m/e(M-Hr:606. 2。
(-) -4- {2-「2- (4-氯-苯基)-5,6~ 二氟-苯并咪唑基1 环己基-乙酰氨 基丨-3-三氟甲氧基-苯甲酸无色固体。MS(TS)m/e(M-Hr:606. 3。实施例75和76通过由手性制备型HPLC (Chiralpak-AD柱)分离4_{2-[2-(4_氯-苯 基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基} -3-氟-苯甲酸(实施例47)的立 体异构体，得到标题化合物。(-) -4- {2- Γ2- (4-氯-苯基)-5-氟-苯并咪唑基1 环己基-乙酰氨 基丨-3-氟-苯甲酸无色固体。MS(TS)m/e (M-H) “ 522. 2 (+) -4- {2- Γ2- (4-氯-苯基)-5-氟-苯并咪唑基1 环己基-乙酰氨 基丨-3-氟-苯甲酸无色固体。MS(TS)m/e (M-H) “ 522. 2 实施例774-{2-Γ2~(4-氯-苯基)-5,6_ 二氟-苯并咪唑基1_2_环己基-乙酰氨 基丨-3-氰基-5-氟-苯甲酸如下制备此化合物类似于实施例22，由4- {2- [2- (4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯 并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基} -3-氰基-5-氟-苯甲酸甲酯，得到标题化合物，为 无色固体(96% )。MS (TS) m/e (M-H) “ 565. 2 中间体4-{2-「2-(4_氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪哔-1-基1-2-环己基-乙酰氨 基丨-3-氰基-5-氟-苯甲酸甲酯如下制备标题化合物类似于实施例22，中间体d)，由[2- (4-氯-苯基)-5，6_ 二 氟-苯并咪唑-1-基]-环己基-乙酸和4-氨基-3-氰基-5-氟-苯甲酸甲酯(Arzneimittel Forschung, 34 (II)，Nr. Ila, 1984 ；1612-1624)，得到产物，为淡褐色固体(20% )。MS (TS) m/e (M+H) + 581 · 1。实施例78和79通过由手性制备型HPLC(Iteprosil Chiral-NR 柱)分离 4_{2-[2-(4_ 氯-苯 基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基} -3-氰基-5-氟-苯甲酸的立 体异构体，得到标题化合物。(+) -4- {2- Γ2- (4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪哔基1 环己基-乙酰氨 基丨-3-氰基-5-氟-苯甲酸淡褐色泡沫。MS(TS) m/e (M-H)、565. 2。(-) -4- {2- Γ2- (4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪哔基1 环己基-乙酰氨 基丨-3-氰基-5-氟-苯甲酸淡褐色泡沫。MS(TS)m/e(M_Hr:565. 2。实施例801-(4- {2-「2- (4_氯-苯基)-苯并咪哔基1 环己基-乙酰氨基丨_3_氟-苯氧基)-环丙烷羧酸如下制备此化合物类似于实施例22，由1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪 唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-氟-苯氧基)_环丙烷羧酸甲酯，得到标题化合物， 为淡黄色固体(91%)。MS (TS) m/e (M-H)、560. 1。中间体a) 1-(4-{2-「2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]_2_环己基_乙酰氨如下制备标题化合物类似于实施例22，中间体d)，由[2- (4-氯-苯基)-苯并咪 唑-1-基]-环己基-乙酸(实施例39/40，中间体b)和1-(4-氨基-3-氟-苯氧基)-环 丙烷羧酸甲酯，得到产物，为淡黄色泡沫(21% )。MS (TS) m/e (M+H) + 576. 2。b) 1-(4-氨某-3-氟-苯氧,某)-环丙烷羧酸甲酯向4. 49g(17. 6mmol) 1_(3_氟_4_硝基-苯氧基)_环丙烷羧酸甲酯在50mL乙醇 中的溶液中，加入0. 5g披10%钯的炭，并且将悬浮液于室温，在氢气气氛(1.7巴)下搅拌 8h。在加入IOOmL乙酸乙酯之后，将催化剂过滤出，将滤液蒸发并且在高真空下干燥，得到 标题化合物，为褐色油状物(98% )，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。MS (TS) m/e (M+H) + 226. 1。c) 1-(3-氟-4-硝某-苯氧,某)_环丙烷羧酸甲酯将7. 5g(22. 3mmol)4-溴-2-(3-氟-4-硝基-苯氧基)-丁酸甲酯在IOOmL四氢 呋喃中的溶液冷却至_15°C，并且加入2. 63g(23. 4mmol)叔丁醇钾。移走冷却浴，并且将反 应物于室温搅拌5h。将深色溶液倾倒在200mL乙酸乙酯和200mL盐酸水溶液上，萃取并且 进行相分离。将有机层用盐水洗涤，并且将水层用乙酸乙酯萃取。将合并的有机层用硫酸 镁干燥，过滤并且蒸发。将剩余物由使用MPLC系统(CombiFlash Companion, Isco Inc.) 的硅胶上的柱色谱，用庚烷乙酸乙酯(100 30至70 30 ν/ν)的梯度洗脱而纯化，提 供标题化合物，为淡黄色油状物(79% )。MS (TS) m/e (M) 255. 0。d) 4-溴-2- (3-氟-4-硝基-苯氧基)_ 丁酸甲酯向5. 5g(35. 0讓01)3-氟-4-硝基苯酚在5511^ N，N-二甲基甲酰胺中的溶液中，加 入11.8g(45. 5mmol)2，4-二溴丁酸甲酯和6. 3g(45. 5mmol)碳酸钾。在搅拌3h之后，反应 混合物倾倒在乙酸乙酯和IM盐酸水溶液上，并且萃取。将有机相用盐水洗涤，用硫酸镁干 燥，过滤并且蒸发。将剩余物由使用MPLC系统(CombiFlash Companion, Isco Inc.)的硅 胶上的柱色谱，用庚烷乙酸乙酯(1 0至1 1 ν/ν)的梯度洗脱而纯化，提供标题化合 物，为淡黄色油状物(64%)，其对于用于下一步骤足够纯。实施例81和82通过由手性制备型HPLC(Chiralpak-AD柱)分离1-(4-{2-[2-(4_氯-苯基)-苯 并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基} -3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸的立体异构体，得到 标题化合物。(+)-1-(4-{2-Γ2-(4-氯-苯基)-苯并咪哔-1-基]_2_环己基_乙酰氨基丨-3-氟_苯氧基)-环丙烷羧酸无色固体。MS(TS)m/e(M+H)+:562.4。(-)-1-(4-{2-Γ2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]_2_环己基_乙酰氨 基丨-3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸无色固体。MS(TS)m/e (M-H) “ 560. 2 实施例834- {2-「2- (4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基1 ~2~环己基-乙酰氨基丨_3_三氟甲 基-苯甲酸如下制备此化合物类似于实施例22，由4-{2-[2-(4_氯-苯基)_苯并咪 唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯，得到标题化合物，为无色固 体(79% )。MS (TS) m/e (M+H) + 556. 2。中间体a) 4-12~ [2~ (4_氯-苯基)-苯并咪哔基1 环己基-乙酰氨基丨~3~三氟甲 基-苯甲酸甲酯如下制备标题化合物类似于实施例22，中间体d)，由[2- (4-氯-苯基)-苯并咪 唑-1-基]-环己基-乙酸(实施例39/40，中间体b)和4-氨基-3-三氟甲基-苯甲酸甲 酯，得到产物，为淡黄色固体(57% )。 MS (TS) m/e (M+H)+ 570. 3。b) 4-氨基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯向4. Og(16. Immol) 4-硝基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯在50mL甲醇中的溶液中， 加入0.4g披10%钯的炭，并且将悬浮液于室温，在氢气气氛(1.7巴)下搅拌2h。在加入 IOOmL乙酸乙酯之后，将催化剂过滤出，将滤液蒸发并且在高真空下干燥，得到标题化合物， 为白色固体(98% )，其在没有进一步纯化的情况下用于下一步骤。C) 4~硝基-3-三氟甲基-苯甲酸甲酯将4.2g(17.9mmol)4-硝基-3-(三氟甲基)苯甲酸(可商购)在5. ImLl. 25M盐 酸的甲醇溶液中的溶液回流5h。在冷却至室温之后，将溶液倾倒在饱和碳酸氢钠水溶液上 并且进行相分离。将水层用乙酸乙酯萃取三次，将合并有机层用盐水洗涤，用硫酸镁干燥并 且蒸发。过滤后，蒸发溶剂并且将剩余物由使用MPLC系统(CombiFlash Companion, Isco Inc.)的硅胶上的柱色谱，使用庚烷乙酸乙酯(100 0至60 40 ν/ν)的梯度洗脱而纯 化，提供标题化合物，为淡黄色固体(90% )，其在没有进一步纯化的情况下对于用于下一 步骤足够纯。实施例84和85通过由手性制备型HPLC (Chiralpak-AD柱)分离4_{2-[2-(4_氯-苯基)-苯并 咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3-三氟甲基-苯甲酸的立体异构体，得到标题化合 物。(+) -4- {2- Γ2- (4-氯-苯基)-苯并咪哔基1 环己基-乙酰氨基丨~3~三氟 甲基-苯甲酸无色固体。MS(TS)m/e (M-H) “ 554. O0
(-) -4- {2- Γ2- (4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基1 环己基-乙酰氨基丨~3~三氟 甲基-苯甲酸无色固体。MS(TS)m/e(M+H)+:554.0。实施例86反式-4-{2_环己基-2-「5,6- 二氟_2-(6_甲氧基-吡啶_3_基)-苯并咪 唑-1-基]-乙酰氨基丨-环己烷羧酸类似于实施例7，接着用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备 标题化合物。MS(ES+) :527(M+H)+。实施例87(-)-反式土{2-Γ2- (6-氯-吡啶-3-基)_5,6_ 二氟二苯并咪唑土基1 环
己基_乙酰氨基丨-环己烷羧酸按照实施例7，由手性制备型HPLC(Chiralpak AD柱)，用乙醇(+0. 5 %甲酸乙 酸(formic acetic acid))/庚烷的梯度洗脱进行立体异构体的分离，制备标题化合物。 MS (ES+) :531(M+H)+。中间体( /i式-4-异植某-环己某)_乙酸乙酯将5g(22. 8mmol)的反式_(4_氨基-环己基)_乙酸乙酯盐酸盐悬浮于 40ml (731mmol)甲酸乙酯和IOml DMF的混合物中。加入5. 6ml (25mmol)的DIPEA，并且将 混合物加热至80°C，历时72h。将溶剂混合物蒸发至干燥，并且将粗制的产物由乙酸乙酯/ 水萃取。得到4. 2g的黄色固体，将其溶解于40ml DCM中。加入6. 6ml (47mmol)三乙胺，并 且将混合物冷却至0-5°C。将2. 3ml (7. 9mmol)的三光气溶解于IOml DCM中并且滴加。将 反应混合物温热至室温，并且经由使用乙酸乙酯/己烷作为洗脱剂的硅胶色谱将产物直接 分离。将中间体在没有进一步表征的情况下使用。实施例88(反式-4-{2-「2-(6_氯_2_甲氧基-吡啶_3_基)-5,6_二氟-苯并咪 唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基丨-环己基)-乙酸类似于实施例7，使用(反式-4-异氰基_环己基)_乙酸乙酯作为胩组分，接着用 反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备标题化合物。MS(ES+) :575(M+H)+。实施例89反式-4-{2-「2-(6_氯_2_甲氧基-吡啶_3_基)-5,6_ 二氟-苯并咪 P半-1-某1-2-环己某-乙酰氡某丨-环P1烷羧酸类似于实施例7，接着用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备 标题化合物。MS(ES+) :561(M+H)+。实施例904- {2- Γ2- (6-氯_2_甲氧基-吡啶基)_5，6_ 二氟-苯并咪哔基1 环 己基-乙酰氨基丨-苯甲酸类似于实施例7，接着用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备 标题化合物。MS(ES+) :555(M+H)+。实施例91
(+)-反式-4- {2-环己基-2-「5,6- 二氟_2_ (6_甲氧,基-吡啶-3-基)-苯并咪 唑-1-基]-乙酰氨基丨-环己烷羧酸按照实施例7，由手性制备型HPLC(Chiralpak-AD柱)，用乙醇(+0. 5%甲酸乙 酸)/庚烷的梯度洗脱进行立体异构体的分离，制备标题化合物。MS(ES+) :528(M+H)+。实施例92(-)-反式-4-{2-「2-(6_氯_2_甲氧基-吡啶_3_基)-5,6_二氟-苯并咪 P半-1-某1-2-环己某-乙酰氨某丨-环P1烷羧酸按照实施例7，由手性制备型HPLC(Chiralpak AD柱)，用乙醇(+0. 5%甲酸乙酸)/ 庚烷的梯度洗脱进行立体异构体的分离，制备标题化合物。MS(ES+) :561(M+H)+。实施例93(-)-(反式-4-{2- Γ2- (6-氯_2_甲氧基-吡啶-3-基)_5,6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基丨-环己基)-乙酸按照实施例7，由手性制备型HPLC(Chiralpak AD柱)，用乙醇(+0. 5%甲酸乙酸)/ 庚烷的梯度洗脱进行立体异构体的分离，制备标题化合物。MS(ES+) :575(M+H)+。实施例94(+) -4-{(S) -2-12-(6-氯 _2_ 甲氧基-吡啶 _3_ 基)-5,6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基丨-苯甲酸按照实施例7，由手性制备型HPLC(ChiraIcel-C)D柱)，用乙醇(+0.5%甲酸乙 酸)/庚烷的梯度洗脱进行立体异构体的分离，制备标题化合物。MS(ES+) :555(M+H)+。中间体双环「2. 2. 11庚烷-7-甲酵将15.9g(81mmol)的7_溴-双环[2.2. 1]庚烷滴加到在25ml的二乙醚中的2g镁 (81mmol)中并且回流2. 5h。将混合物冷却至0_5°C，并且滴加6. 3ml (81mmol)的DMF。然 后将混合物回流2h，冷却至室温，并且将白色固体过滤出且用乙醚洗涤。将滤液减少，并且 得到4. 87g的白色固体。将中间体在没有进一步表征的情况下使用。实施例954-12-双环「2. 2. Il 庚 _7_ 基 _2-「2-(4_ 氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪 哔-1-基1 -乙酰氨基丨-苯甲酸类似于实施例7，接着用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备 标题化合物。MS(ES+) :536(M+H)+。实施例96(反式-4-12-环己基-2-「5，6_二氟_2-(2_甲氧基-吡啶_3_基)-苯并咪 哔-1-基1-乙酰氨基丨-环己基)-乙酸类似于实施例7，接着用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备 标题化合物。MS(ES+) :541(M+H)+。实施例974-「2-环己基-2- (5,6- 二氟_2_对甲苯基-苯并咪哔基)-乙酰氨基1 _苯甲 酸类似于实施例7，接着用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备标题化合物。MS(ES+) :504(M+H)+。实施例98反式-4-「2-环己基-2-(5,6- 二氟_2_对甲苯基-苯并咪唑基)-乙酰氨 基1-环己烷羧酸类似于实施例7，接着用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备 标题化合物。MS(ES+) :510(M+H)+。实施例99(-) -4-「2-环己基-2- (5,6- 二氟-2-对甲苯基-苯并咪唑-1-基)-乙酰氨基1 -苯 甲酸按照实施例7，由手性制备型HPLC(Iteprosil Chiral NR柱)，用乙醇(+0. 5%甲酸 乙酸)/庚烷的梯度洗脱进行立体异构体的分离，制备标题化合物。MS(ES+) :504(M+H)+。实施例100(+)-反式-「2-环己基-2-(5,6- 二氟_2_对甲苯基-苯并咪唑基)-乙酰氨 基1-环己烷羧酸按照实施例7，由手性制备型HPLC(Iteprosil Chiral NR柱)，用乙醇(+0. 5%甲酸 乙酸)/庚烷的梯度洗脱进行立体异构体的分离，制备标题化合物。MS(ES+) :510(M+H)+。实施例101反式-4-{2_双环「2. 2. Il 庚 基 _2-「2-(4_ 氯-苯基)-5,6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-乙酰氨基丨-环己烷羧酸类似于实施例7，接着用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备 标题化合物。MS(ES+) :542_)+。实施例1024-12-环己基-2-「5，6- 二氟_2_ (4~甲氧基-苯基)_苯并咪哔基1 _乙酰氨 基丨-苯甲酸类似于实施例7，接着用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备 标题化合物。MS(ES+) :520(M+H)+。实施例103(_)-反式-4-{2-双环「2. 2. Il 庚 基 _2-「2_ (4_ 氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并 咪哔-1-基]-乙酰氨基丨-环己烷羧酸按照实施例7，由手性制备型HPLC(Iteprosil Chiral NR柱)，用乙醇(+0. 5%三氟 乙酸)/庚烷的梯度洗脱进行立体异构体的分离，制备标题化合物。MS(ES+) :542(M+H)+。实施例104反式-4-12-环己基-2-「5，6- 二氟_2_ (4~甲氧基-苯基)-苯并咪哔基1 _乙 酰氨基丨-环己烷羧酸按照实施例7，由手性制备型HPLC(Iteprosil Chiral NR柱)，用乙醇(+0. 5%三氟 乙酸)/庚烷的梯度洗脱进行立体异构体的分离，制备标题化合物。MS(ES+) :526(M+H)+。实施例105(-) -4- {2-环己基-2-「5，6- 二氟(4~甲氧基-苯基)-苯并咪哔基1 _乙 酰氨基丨-苯甲酸
按照实施例7，由手性制备型HPLC(Chiralpak-AD柱)，用乙醇(+0.5%甲酸乙 酸)/庚烷的梯度洗脱进行立体异构体的分离，制备标题化合物。MS(ES_) :518(M-H)_。实施例106(反式-4-{2-双环「2.2. Il 庚 基 _2-「2-(4_ 氯-苯基)-5,6_ 二氟-苯并咪 P半-1-某1 -乙酰氡某丨-环己某)-乙酸类似于实施例7，接着用反相的制备型HPLC，用乙腈/水的梯度洗脱而纯化，制备 标题化合物。MS(ES+) :556(M+H)+。实施例107(-) -4- {2-双环「2. 2. 11 庚 _7_ 基 _2_「2_ (4_ 氯-苯基)_5,6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-乙酰氨基丨-苯甲酸按照实施例7，由手性制备型HPLC(Iteprosil Chiral NR柱)，用乙醇(+0. 5%甲酸 乙酸)/庚烷的梯度洗脱进行立体异构体的分离，制备标题化合物。MS(ES+) :536(M+H)+。实施例108(-)-(反式-4-{2-双环「2.2. Il 庚 基 _2-「2-(4_ 氯-苯基)-5,6_ 二氟-苯 并眯卩半-1-某1 -乙酰氡某丨-环己某)-乙酸按照实施例7，由手性制备型HPLC(Chiralpak AD柱)，用乙醇(+0. 5%甲酸乙酸)/ 庚烷的梯度洗脱进行立体异构体的分离，制备标题化合物。MS(ES+) :556(M+H)+。实施例1092-「2- (4-氯-苯基)-5,6- 二 氟-苯并咪唑-1-基 1 -2-环己基 _Ν_ Γ4~(1Η~ 四 哔-5-基)-苯基1-乙酰胺将0. 13g(0. 25_01)2-[2-(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]4-(4-氰 基-苯基)-2-环己基-乙酰胺，0. 17g(1.26mmol)三乙基铵盐酸盐和82mg(1. 26mmol)叠氮 化钠在3mL邻二甲苯中的悬浮液于145°C搅拌2. 5hrs。将褐色悬浮液倾倒在IM盐酸水溶液 上，并且用乙酸乙酯萃取三次。将合并的有机层用硫酸镁干燥，过滤并且蒸发至干燥。将剩 余物溶解于乙腈中，并且加入几滴水，由此开始沉淀。将形成的悬浮液过滤，并且将固体用 含有几滴水的乙腈洗涤，得到所需要的化合物，为白色固体(68%)。MS(ES+) :548.3(M+H)。中间体2-「2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪哔基1 -N- (4~氰基-苯基)环己 基_乙酰胺向 0. 5g(l. 24mmol) [2_(4-氯-苯基)_5，6- 二 氟-苯并咪唑 基]-环己 基-乙酸(实施例22，中间体c)在3ml 二氯甲烷中的悬浮液中，在气体逸出下滴加 0.01ml (0. 12mmol)N, N-二甲基甲酰胺，0. 13ml (1. 54mmol)草酰氯。将得到的透明、淡黄 色溶液于室温搅拌lh，然后蒸发至干燥，用5ml的二氯甲烷处理两次，并且再次蒸发至干 燥。将淡黄色固体溶解于8ml的二氯甲烷中，并且滴加至0. 13g(1.24mm0l)4-氨基苄腈和 0. 46ml (3.31mmol)三乙胺在二氯甲烷中的搅拌混合物中。在搅拌3. 75h之后，将透明的黄 色溶液倾倒在水上，并且用二氯甲烷萃取两次。将有机层用水和盐水洗涤，用硫酸镁干燥， 过滤，并且在加入硅胶后，蒸发至干燥。由使用MPLC系统(CombiFlash Companion, Isco Inc.)的硅胶柱色谱，用庚烷至庚烷/乙酸乙酯(1 0至1 1 ν/ν)的梯度洗脱而纯化， 得到0.45g(81%)的标题化合物，为淡褐色固体。MS(ES_) :M_H :571. 2。
实施例1102-Γ2~(4-氯-苯基)-5,6_ 二 氟-苯并咪唑 基 1_Ν_「2-氯-4_(1Η-四 唑-5-基)-苯基1 -2-环己基-乙酰胺如下形成标题化合物类似于实施例109，由Ν-(2_氯_4_氰基-苯 基)-2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰胺，在没有将水 用于沉淀的条件下，得到所需要的化合物，为白色固体(85% )。MS(ES_) :580. l(M-H)。中间体N- (2-氯-4-氯基-苯基)-2-「2_氯-苯基)_5,6_ 二氟-苯并咪唑基1 环 己基_乙酰胺如下制备标题化合物类似于实施例22，中间体d)，由[2-(4-氯-苯基)-5，6-二 氟_苯并咪唑-1-基]-环己基_乙酸和4-氨基-3-氯苄腈，得到所需要的化合物，为白色 固体(62% )。MS(ES+) =M-H 539. 2。实施例1112-[2-(4-氯-苯基)-5,6_ 二 氟-苯并咪唑基1_2_环己 基-N- Γ2-氟-4- (IH-四唑-5-基)-苯基1 -乙酰胺 类似于实施例109，由2- [2- (4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]-N- (4_氰 基-2-氟-苯基)-2-环己基-乙酰胺，在没有将水用于沉淀的条件下，形成标题化合物。将 剩余物悬浮于乙腈中，并且加热至回流温度，由此形成溶液。在冷却至室温之后，将新形成 的沉淀物通过过滤收集，并且第二次应用相同的程序，得到所需要的化合物，为灰白色固体 (29% ) ο MS(ES+) :566·4(Μ+Η)。中间体2-Γ2~(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪哔-1-基1_Ν_(4-氰基_2_氟-苯 基)-2-环己基-乙酰胺类似于实施例22，中间体d)，由[2-(4_氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-环己基-乙酸和4-氨基-3-氟苄腈，并且使用庚烷乙酸乙酯(1 1至 4 1)的梯度作为洗脱剂，制备标题化合物。将标题产物从叔丁基甲基醚中结晶，得到 0. 79g(61% )的白色固体(29% )。MS(ES+) :M+H 523. 2。实施例112和113通过由手性制备型HPLC (Iteprosil Chiral-NR柱)分离2-[2_(4_氯-苯基)_5， 6- 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N- [2-氟-4- (1H-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺的 立体异构体，得到标题化合物。(+或-)-2-「2-(4_氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪哔基1_2_环己 基-N- Γ2-氟-4- (1H-四哔-5-基)-苯基1 -乙酰胺无色固体。MS(TS)m/e(M+H)+ 566. 4(+或-)-2-「2-(4_氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪哔基1_2_环己 基-N- Γ2-氟-4- (1H-四哔-5-基)-苯基1 -乙酰胺无色固体。MS(TS)m/e(M+H)+ 566. 4实施例1142-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪哔 基 1_2_ 环己基-N-「4_(1H-四P半-5-某)-2-三氟甲某-苯某1 _乙酰胺类似于实施例109，由2- [2- (4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪唑基]-N- (4_氰 基-2-三氟甲基-苯基)-2-环己基-乙酰胺，在没有将水用于沉淀的条件下，形成标题化 合物。无色固体(87%)。MS(TS)m/e(M+H)+:616. 3。中间体2-「2- (4-氯-苯基)-5,6- 二氟-苯并咪唑基1 -N- (4~氰基_2_三氟甲基-苯 基)-2-环己基-乙酰胺类似于实施例22，中间体d)，由[2-(4_氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-环己基-乙酸和4-氨基-3-三氟甲基苄腈，制备标题化合物。将化合物通过 使用MPLC系统(CombiFlash Companion, Isco Inc.)，用庚烷至正庚烷/乙酸乙酯(1 O 至4 1 ν/ν)的梯度洗脱而纯化，随后通过使用Gemini柱和乙腈水(含0.5%甲酸)的 梯度的制备型HPLC而纯化。无色泡沫(47% ) ο MS(ES+) :M+H :573. 2。实施例115 禾口 116通过由使用乙醇(含0. OlM乙酸铵)正庚烷(30 70 ν/ν)的混合物的手性 制备型 HPLC(Iteprosil Chiral-NR 柱)分离 2_[2_(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪 唑-1-基]-2-环己基-N- [4- (1Η-四唑-5-基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酰胺的立体异构 体，得到标题化合物。(+) -2-「2- (4-氯-苯基)-5,6- 二氟-苯并咪唑 基 1 环己基 _Ν_ Γ4~(1Η~ 四 P半-5-某)-2-三氟甲某-苯某1 -乙酰胺无色固体。MS(TS)m/e(M+H)+ 616. 4㈠-2-「2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪哔基1 环己基-N-「4_ (1H-四 哔-5-基)-2-三氟甲基-苯基1 -乙酰胺无色固体。MS(TS)m/e(M+H)+ 616. 4实施例1172-「2-(4-氯-苯基)_苯并咪哔-1-基1-2-环己基-N-「4-(1H-四哔-5-基)-2-三 氟甲基-苯基]-乙酰胺类似于实施例109，由2- [2- (4-氯-苯基)-苯并咪唑基]-N- (4-氰基_2_三 氟甲基-苯基)-2-环己基-乙酰胺，在没有将水用于沉淀的条件下，形成标题化合物。无 色固体(89%)。MS(TS)m/e(M+H)+:580. 2。中间体2- Γ2- (4-氯-苯基)-苯并咪哔-1-基1 -N- (4~氰基三氟甲基-苯基)~2~环 己基_乙酰胺类似于实施例22，中间体d)，由[2-(4_氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-环己基-乙酸和4-氨基-3-三氟甲基苄腈，制备标题化合物。将化合物通过 使用Gemini柱和乙腈水(含0. 5%甲酸)的梯度的制备型HPLC而纯化。淡褐色泡沫 (42% ) ο MS(ES+) :M+H 537. 3。实施例118 禾口 119通过由使用乙醇(含0. OlM乙酸铵)正庚烷(40 60 ν/ν)的混合物的手性 制备型 HPLC(Iteprosil Chiral-NR 柱)分离 2_[2_(4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-Ν-[4-(1Η-四唑-5-基)-2_三氟甲基-苯基]-乙酰胺的立体异构 体，得到标题化合物。(+) -2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基 1-2-环己基-N-「4_(1H-四 P半-5-某)-2-三氟甲某-苯某1 -乙酰胺无色固体。MS(TS)m/e(M+H)+580. 3(-) -2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基 1-2-环己基-N-「4_(1H-四 P半-5-某)-2-三氟甲某-苯某1 -乙酰胺灰白色固体。MS(TS)m/e(M+H)+:580.2实施例1202-环己基-2-「2-(2,6- 二甲氧基-吡啶_3_基)-5,6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-N- Γ2-氟-4- (IH-四唑-5-基)-苯基1 -乙酰胺类似于实施例109，由N- (4-氰基_2_氟-苯基)_2_环己基_2_[2_ (2,6- 二甲氧 基_吡啶-3-基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，形成标题化合物。将粗制的产 物在使用乙腈和水(含0. 5%甲酸)的梯度的制备型HPLC系统(Phenomenex Gemini柱) 上纯化。灰白色固体(44%)。MS (TS)m/e (M-H)-实施例1212-环己基-2-「2-(2,6- 二甲氧基-吡啶_3_基)-5,6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-Ν-「4-(1Η-四唑-5-基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酰胺类似于实施例109，由N- (4-氰基-2-三氟甲基-苯基)_2_环己基_2_ [2_ (2，6_ 二 甲氧基_吡啶-3-基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酰胺，形成标题化合物。将粗制 的产物在使用乙腈和水(含0. 5%甲酸)的梯度的制备型HPLC系统(Phenomenex Gemini 柱)上纯化。灰白色固体(36%)。MS (TS)m/e (M-H)- :641· 2。中间体N-(4-氰基-2-三氟甲基-苯基)-2_环己基_2-「2-(2，6_ 二甲氧基-吡 啶-3-基)-5，6- 二氟-苯并咪哔-1-基1 -乙酰胺类似于实施例22，中间体d)，由环己基-[2-(2，6_ 二甲氧基-吡啶-3-基)_5， 6- 二氟-苯并咪唑-1-基]-乙酸和4-氨基-3-三氟甲基苄腈，制备标题化合物。将粗制 的产物在使用乙腈和水(含0. 5%甲酸)的梯度的制备型HPLC系统(Phenomenex Gemini 柱)上纯化。淡褐色泡沫(19% )。MS(TS) _+)+ 600. 3。实施例A可以用常规方式制造含有如下成分的薄膜包衣片剂成分每片核式⑴化合物10. Omg200. Omg[1049]微晶纤维素23. 5mg43. 5mg[1050]乳糖水合物60. Omg70. Omg[1051]聚乙烯吡咯烷酮K3012. 5mg15. Omg[1052]淀粉羟乙酸钠12. 5mg17. Omg[1053]硬脂酸镁1. 5mg4. 5mg[1054] [1061]
(核重) 薄膜包衣 羟丙基甲基纤维素 聚乙二醇6000
滑石
氧化铁(黄) 二氧化钛
120. Omg 350. Omg
3. 5mg 7. Omg
0.8mg 1. 6mg
1.3mg 2. 6mg 0. 8mg 1. 6mg
0. 8mg 1. 6mg
将活性成分过筛并和微晶纤维素混合，并且用聚乙烯吡咯烷酮在水中的溶液将混 合物造粒。将颗粒与淀粉羟乙酸钠和硬脂酸镁混合并压制，得到分别120或350mg的核。将 该核用上述薄膜包衣的水溶液/悬浮液涂覆。 调到5. 0
实施例B
可以用常规方式制造含有如下成分的胶囊剂 成分每个胶囊
式(I)化合物25. Omg
乳糖150. Omg
玉米淀粉20. Omg
滑石5. Omg
将所述组分过筛并混合，并且装入2号胶囊中。 实施例C
注射液可以具有如下组成 式⑴化合物 聚乙二醇400 乙酸
注射液用水
将活性成分溶解在聚乙二
3. Omg 150.Omg 适量至pH5. 0 补足1. Oml
400和注射用水(部分)的混合物中。用乙酸将pH
通过加入余量的水将体积调到1.0ml。将该溶液过滤，使用适当过量装入小瓶中
并灭菌。[1077]实施例D[1078]可以用常规方式制造含有如下成分的软明胶胶囊[1079]胶囊内容物[1080]式⑴化合物5. Omg[1081]黄蜡8. Omg[1082]氢化大豆油8. Omg[1083]部分氢化的植物油34. Omg[1084]大豆油110. Omg[1085]胶囊内容物重量165. Omg[1086]明胶胶囊[1087]明胶75. Omg[1088]甘油85%32. Omg[1089]Karion 838. Omg (干物质)二氧化钛0. 4mg氧化铁黄1. Img将活性成分溶解在其它成分的温热熔融体中，并且将混合物装入合适大小的软明 胶胶囊中。将填充后的软明胶胶囊按照通常的程序进行处理。实施例E可以用常规方式制造含有如下成分的小药囊
1095]式(I)化合物50. Omg
1096]乳糖，细粉1015. Omg
1097]微晶纤维素(阿维塞尔(AVICEL)PH102)1400. Omg
1098]羧甲基纤维素钠14. Omg
1099]聚乙烯吡咯烷酮K3010. Omg
1100]硬脂酸镁10. Omg
1101]香味添加剂l.Omg 将活性成分与乳糖、微晶纤维素和羧甲基纤维素钠混合，并用聚乙烯吡咯烷酮在 水中的混合物将其造粒。将颗粒与硬脂酸镁和香味添加剂混合，并装入小药囊中。
权利要求
式(I)化合物其中R1选自R2是氢或低级烷基；R3是环己基或双环[2.2.1]庚基；R4是在4 位被卤素，氰基或氟代 低级烷基取代的苯基，或被1或2个独立地选自卤素，氨基，氰基和低级烷氧基中的取代基取代的吡啶基；R5和R6相互独立地是氢或氟；R7和R9相互独立地选自由氢，低级烷基，卤素，低级烷氧基，氟代 低级烷基，氟代 低级烷氧基和氰基组成的组；R8是 (CR12R13)n COOH，其中n是0，1或2，并且R12和R13相互独立地是氢或低级烷基，或R12和R13与它们连接的碳原子一起形成环烷基环，或 O (CR14R15)p COOH，其中p是1或2，并且R14和R15相互独立地是氢或低级烷基，或R14和R15与它们连接的碳原子一起形成环烷基环，或R8是四唑；R10是羟基或 (CH2)p COOH，其中p是0，1或2；m是0或1；R11是 COOH；及其药用盐。FPA00001161519100011.tif,FPA00001161519100012.tif
2.根据权利要求1的式(I)化合物，其中R8是-(CR12R13)n-COOH,其中η是0，1或2，并且R12和R13相互独立地是氢或低级烷基， 或R12和R13与它们连接的碳原子一起形成环烷基环，或-0- (CR14R15)p-COOH,其中ρ是1或2，并且R14和R15相互独立地是氢或低级烷基，或 R14和R15与它们连接的碳原子一起形成环烷基环。
3.根据权利要求1或2的式(I)化合物，其中R2是氢。
4.根据权利要求1至3中任何一项的式(I)化合物，其中R3是环己基。
5.根据权利要求1至4中任何一项的式⑴化合物，其中R4是在4-位被卤素，氰基或 氟代-低级烷基取代的苯基。
6.根据权利要求1至5中任何一项的式⑴化合物，其中R4是4-卤代苯基。
7.根据权利要求1至6中任何一项的式(I)化合物，其中R4是4-氯苯基。
8.根据权利要求1至4中任何一项的式(I)化合物，其中R4是被1或2个独立地选自 卤素，氨基，氰基和低级烷氧基中的取代基取代的吡啶基。
9.根据权利要求1至4或8中任何一项的式(I)化合物，其中R4是被1或2个独立地 选自卤素，氨基，氰基和低级烷氧基中的取代基取代的吡啶-3-基。
10.根据权利要求1至9中任何一项的式(I)化合物，其中R5和R6是氟。
11.根据权利要求1至10中任何一项的式(I)化合物，其中R1是 并且其中R7和R9相互独立地选自由氧，低级烷基，卤素，低级烷氧基，氟代_低级烷基， 氟代_低级烷氧基和氰基组成的组；并且R8是-(CR12R13)n-COOH,其中η是0，1或2，并且R12和R13相互独立地是氢或低级烷基， 或R12和R13与它们连接的碳原子一起形成环烷基环，或-0- (CR14R15)p-COOH,其中ρ是1或2，并且R14和R15相互独立地是氢或低级烷基，或 R14和R15与它们连接的碳原子一起形成环烷基环。
12.根据权利要求11的式(I)化合物，其中R8是_ (CR12R13)n-COOH, η是0，1或2，并且 R12和R13相互独立地是氢或低级烷基，或R12和R13与它们连接的碳原子一起形成环烷基环。12.根据权利要求11或12的式(I)化合物，其中R8是-COOH0
13.根据权利要求11的式(I)化合物，其中R8是-O-(CR14R15)p-COOH,其中ρ是1或2， 并且R14和R15相互独立地是氢或低级烷基，或R14和R15与它们连接的碳原子一起形成环烷 基环。
14.根据权利要求1至10中任何一项的式(I)化合物，其中R1是
15.根据权利要求14的式⑴化合物，其中Riq是羟基或-C00H。
16.根据权利要求14或15的式⑴化合物，其中Rki是羟基。
17.根据权利要求1至10中任何一项的式(I)化合物，其中R1是
18.根据权利要求1的式⑴化合物，所述化合物选自由下列各项组成的组6-{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]_2_环己基-乙酰氨 并且其中Rki是羟基或-(CH2)p-COOH,其中ρ是0，1或2，并且m是0或1。基}_烟酸，3-氯-4-{2- [2- (6-氯-吡啶-3-基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]_2_环己基-乙酰氨基}_苯甲酸，4-{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5，6_二氟-苯并咪唑-1-基]_2_环己基-乙酰氨 基}-3_氟-苯甲酸，4-{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]_2_环己基-乙酰氨 基}-3_甲基-苯甲酸，(-)-3-氯-4- {2- [2- (6-氯-吡啶-3-基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己 基-乙酰氨基}_苯甲酸，(+) -3-氯-4- {2- [2- (6-氯-吡啶-3-基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己 基-乙酰氨基}_苯甲酸，反式-4-{2-[2-(6-氯-吡啶-3-基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]_2_环己基-乙 酰氨基}_环己烷羧酸，2-环己基-2-[2-(2，6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-N-(4-羟基-环己基)-乙酰胺，(+)-环己基-2-[2-(2，6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-N-(反式-4-羟基-环己基)-乙酰胺，反式-4- ({环己基[2- (2,6- 二甲氧基吡啶-3-基)-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑基] 乙酰基}氨基)环己烷羧酸，(+)-4-{2-环己基-2-[2-(2，6- 二甲氧基-吡啶-3-基)_5，6_ 二氟-苯并咪 唑-ι-基]-乙酰氨基}-环己烷羧酸，4- {2-环己基-2-[2- (2,6- 二甲氧基-吡啶-3-基)_5，6- 二氟-苯并咪唑基]-乙 酰氨基}-3-甲基-苯甲酸，4- {2-环己基-2-[2- (2,6- 二甲氧基-吡啶-3-基)_5，6- 二氟-苯并咪唑基]-乙 酰氨基}-3-氟-苯甲酸，4- {2-环己基-2-[2- (2,6- 二甲氧基-吡啶-3-基)_5_氟-苯并咪唑基]-乙酰 氨基}_环己烷羧酸，(-)-4- {2-环己基-2-[2- (2,6- 二甲氧基-吡啶-3-基)_5_氟-苯并咪唑基]-乙 酰氨基}_环己烷羧酸，(-)-4- {2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-环 己烷羧酸，(4- {2-[2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-环 己基)-乙酸，(+)-[反式-4- ({2- [2- (4-氯苯基)-5，6- 二氟-IH-苯并咪唑-1-基]_2_环己基乙酰 基}氨基)环己基]乙酸，4-{2-双环[2. 2. 1]庚-7-基-2-[2-(4_氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙 酰氨基}_苯甲酸，(-)-反式-4-[ ({2-[2- (4-氯苯基)-5-氟-IH-苯并咪唑-1-基]_2_环己基乙酰基} 氨基)甲基]环己烷羧酸，3-氯-4-{2- [2- (4-氯-苯基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯 甲酸，4-{2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸，(+)-4-{-2-[2-(4_氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}_苯甲酸，(-)-4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-2_环己基-乙酰氨 基}_苯甲酸，4- {2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基} -3-甲 基-苯甲酸，(+)-4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-2_环己基-乙酰氨 基}-3_甲基-苯甲酸，(-)-4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-2_环己基-乙酰氨 基}-3_甲基-苯甲酸，3-氯-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_二氟-苯并咪唑-1-基]_2_环己基-乙酰氨 基}_苯甲酸，(+) -3-氯-4- {-2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰 氨基}-苯甲酸，(-)-3-氯-4- {-2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰 氨基}-苯甲酸，4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_二氟-苯并咪唑-1-基]-2_环己基-乙酰氨 基}-3_氟-苯甲酸，(+)-4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-2_环己基-乙酰氨 基}-3_氟-苯甲酸，(-)-4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-2_环己基-乙酰氨 基}-3_氟-苯甲酸，4- {2-[2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基} _3， 5_ 二氟-苯甲酸，(+)-4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-2_环己基-乙酰氨 基}-3，5_ 二氟-苯甲酸，(-)-4-{-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-2_环己基-乙酰氨 基}-3，5_ 二氟-苯甲酸，4- {2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基} _3_氰 基-苯甲酸，3-氯-4- {2-[2- (4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基} _苯甲酸，(+) -3-氯-4- {-2- [2- (4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯 甲酸，(-)-3-氯-4- {-2- [2- (4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯 甲酸，4- {2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基} -3-甲 氧基-苯甲酸，4- {2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基} -3-三 氟甲基-苯甲酸，4-{2_环己基-2-[5，6-二氟-2-(4-三氟甲基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨 基}_苯甲酸，4- {2-环己基-2- [5-氟-2- (4-三氟甲基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-苯 甲酸，4- {2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基} -3-三 氟甲氧基-苯甲酸，4- {2-[2- (4-氯-苯基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基} _苯甲酸，4- {2- [2- (4-氯-苯基)-5-氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基} -3-氟-苯 甲酸，(4- {2- [2-(4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯 基)_乙酸，2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]_2_环己基-乙酰氨 基}-3_氟-苯基)_丙酸，2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_二氟-苯并咪唑-1-基]_2_环己基-乙酰氨 基}-3_氟-苯基)-2_甲基-丙酸，3-(4- {2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]_2_环己基-乙酰氨基}-苯 基)_丙酸，3-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]_2_环己基-乙酰氨 基}-3_氟-苯基)_丙酸，(-)-3- (4- {2-[2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]_2_环己基-乙酰氨 基}-3_氟-苯基)_丙酸，(+) -3- (4- {2-[2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]_2_环己基-乙酰氨 基}-3_氟-苯基)_丙酸，(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-2_环己基-乙酰氨 基}-3_氟-苯氧基)_乙酸，2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]_2_环己基-乙酰氨 基}-3_氟-苯氧基)_丙酸，2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]_2_环己基-乙酰氨基}.-3-氟_苯氧基)_-2-甲基_丙酸，⑴-2--(4-{-2-[2- 氯--苯基)-5，6_:二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}.-3-氟_苯氧基)_-2-甲基_丙酸，㈠-2--(4-{-2-[2- 氯--苯基)-5，6_:二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}.-3-氟_苯氧基)_-2-甲基_丙酸，1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]_2_环己基-乙酰氨 基} -3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸，(+基}-3_ (“基}-3_ 2-己基)_ (-己基)_ (+己基)_6-酸，(+基}-3_ (-基Μα基}-3_ (-基Μα基}-3_ (-基Μα基}-3_ (-基}-3_ (-基Μα(+基}-3_ (-基}-3_ 1--1-(4- {-2-[2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]_2_环己基-乙酰氨 氟-苯氧基)-环丙烷羧酸，-1-(4- {-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]_2_环己基-乙酰氨 氟-苯氧基)-环丙烷羧酸，2_ (4-氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-反式-(4-羟基-环 乙酰胺，-2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N- (4-羟基-环 乙酰胺，-2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N- (4-羟基-环 乙酰胺，2-[2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-烟-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 氰基-苯甲酸，4- {2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 氰基-苯甲酸，-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-2_环己基-乙酰氨 甲氧基-苯甲酸，-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 甲氧基-苯甲酸，-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-2_环己基-乙酰氨 三氟甲基-苯甲酸，-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 三氟甲基-苯甲酸，-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 三氟甲氧基-苯甲酸，-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 三氟甲氧基-苯甲酸，-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5_氟-苯并咪唑-1-基]-2_环己基-乙酰氨 氟-苯甲酸，-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5_氟-苯并咪唑-1-基]-2_环己基-乙酰氨 氟-苯甲酸，基}-3_ 4-基-5-氟-苯甲酸，2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基} -3-氰-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-2_环己基-乙酰氨 氰基-5-氟-苯甲酸，-4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-2_环己基-乙酰氨 氰基-5-氟-苯甲酸，4- {2- [2- (4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基} -3-氟-苯氧基)_环丙烷羧酸，(+)-1-(4- {2- [2- (4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基} -3-氟-苯 氧基)_环丙烷羧酸，(-)-1-(4- {2- [2- (4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基} -3-氟-苯 氧基)_环丙烷羧酸，4- {2- [2- (4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基} -3-三氟甲基-苯 甲酸，(+) -4- {2-[2- (4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基} -3-三氟甲 基-苯甲酸，(-)-4- {2-[2- (4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基} -3-三氟甲 基-苯甲酸，4- {2-环己基-2- [5,6- 二氟-2- (6-甲氧基-吡啶_3_基)-苯并咪唑基]-乙酰 氨基}_环己烷羧酸，(-)-4- {2- [2- (6-氯-吡啶-3-基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]_2_环己基-乙酰 氨基}_环己烷羧酸，(4- {2-[2- (6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己 基-乙酰氨基}_环己基)_乙酸，4-{2-[2-(6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]_2_环己 基-乙酰氨基}_环己烷羧酸，4-{2-[2-(6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]_2_环己 基-乙酰氨基}_苯甲酸，(+) -4- {2-环己基-2- [5,6- 二氟-2- (6-甲氧基-吡啶_3_基)-苯并咪唑基]-乙 酰氨基}_环己烷羧酸，(-)-4- {2-[2- (6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5，6- 二氟-苯并咪唑基]_2_环 己基_乙酰氨基} _环己烷羧酸，(-)-(4- {2- [2- (6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5，6- 二氟-苯并咪唑基]_2_环 己基-乙酰氨基}_环己基)_乙酸，(+)-4-{(S)-2-[2-(6-氯-2-甲氧基-吡啶-3-基)-5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸，4-{2-双环[2. 2. 1]庚-7-基-2-[2-(4_氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙 酰氨基}_苯甲酸，(4- {2-环己基-2- [5,6- 二氟-2- (2-甲氧基-吡啶_3_基)-苯并咪唑基]-乙酰 氨基}-环己基)-乙酸，4-[2-环己基-2- (5,6- 二氟-2-对甲苯基-苯并咪唑-1-基)-乙酰氨基]_苯甲酸 4-[2-环己基-2- (5,6- 二氟-2-对甲苯基-苯并咪唑-1-基)-乙酰氨基]-环己烷羧酸，(-)-4- [2-环己基-2- (5,6- 二氟-2-对甲苯基-苯并咪唑-1-基)-乙酰氨基]-苯甲酸，(+) -[2-环己基-2- (5,6- 二氟-2-对甲苯基-苯并咪唑-1-基)-乙酰氨基]_环己烷8羧酸，4-{2-双环[2. 2. 1]庚-7-基-2-[2-(4_氯-苯基)-5，6-二氟-苯并咪唑-1-基]-乙 酰氨基}_环己烷羧酸，4- {2-环己基-2- [5,6- 二氟-2- (4-甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-苯 甲酸，(-)-4-{2-双环[2. 2. 1]庚-7-基-2-[2-(4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪 唑-ι-基]-乙酰氨基}-环己烷羧酸，4- {2-环己基-2- [5,6-二氟-2- (4-甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨基}-环 己烷羧酸，(-)-4- {2-环己基-2- [5,6- 二氟-2- (4-甲氧基-苯基)-苯并咪唑-1-基]-乙酰氨 基}_苯甲酸，(4- {2-双环[2. 2. 1]庚-7-基-2- [2- (4-氯-苯基)_5，6- 二氟-苯并咪唑基]-乙 酰氨基}_环己基)_乙酸，(-)-4-{2-双环[2. 2. 1]庚-7-基-2-[2-(4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-乙酰氨基}_苯甲酸，(-)-(4-{2-双环[2. 2. 1]庚-7-基-2-[2-(4-氯-苯基)_5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-乙酰氨基}_环己基)_乙酸，2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-2_环己基-Ν-[4-(1Η-四 唑-5-基)-苯基]-乙酰胺，2-[2-(4_氯-苯基)-5，6_二氟-苯并咪唑-1-基]-N-[2-氯-4-(1Η-四唑-5-基)-苯 基]-2-环己基-乙酰胺，2-[2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[2-氟-4- (1H-四 唑-5-基)-苯基]-乙酰胺，(+ 或-).-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_二氟_苯并咪唑-1-基]-2_环己基,-[2-氟_-4-(1Η-四唑--5-基)-苯基]-乙酰胺，(+ 或 _).-2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_二氟_苯并咪唑-1-基]-2_环己基-N_[2-氟--4-(1Η-四唑--5-基)-苯基]-乙酰胺，2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-2_环己基-Ν-[4-(1Η-四唑-5-基)--2-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，⑴-2--[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[4--(IH-四唑-5-基).-2-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，㈠-2--[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[4--(IH-四唑-5-基).-2-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，2- [2- (4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N- [4- (1H-四唑-5-基)-2-三氟 甲基-苯基]-乙酰胺，(+) -2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[4-(1H-四唑-5-基)-2-三 氟甲基-苯基]-乙酰胺，(-)-2-[2-(4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N-[4-(1H-四唑-5-基)-2-三 氟甲基-苯基]-乙酰胺，92_环己基-2-[2-(2，6- 二 丨甲氧基-吡啶-3-基)-5，6_ 二二氟-苯并咪唑-1-基]-N-[2-氟_-4-(1Η-四唑-5-基)-苯基]_-乙酰胺，2-环己基-2-[2-(2，6- 二 丨甲氧基-吡啶-3-基)-5，6_ 二二氟-苯并咪唑-1-基]-N-[4-(1H--四唑-5-基)-2-三氟甲基_苯基]-乙酰胺，及其药用盐。
19.根据权利要求1的式(I)化合物，所述化合物选自由下列各项组成的组2-环己基-2-[2-(2，6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-N-(4-羟基-环己基)-乙酰胺，(+)-环己基-2-[2-(2，6- 二甲氧基-吡啶-3-基)-5，6_ 二氟-苯并咪 唑-1-基]-N-(反式-4-羟基-环己基)-乙酰胺，(-)-2-[2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N- (4-羟基-环 己基)_乙酰胺， 及其药用盐。
20.根据权利要求1的式(I)化合物，所述化合物选自由下列各项组成的组4- {2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-苯甲酸，(-)-4-{-2-[2-(4_氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}_苯甲酸，4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-2_环己基-乙酰氨 基}-3_氟-苯甲酸，(-)-4-{-2-[2-(4_氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3_氟-苯甲酸， 及其药用盐。
21.根据权利要求1的式(I)化合物，所述化合物选自由下列各项组成的组2-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]_2_环己基-乙酰氨 基} -3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸，(-)-2- (4- {-2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑基]_2_环己基-乙酰氨 基} -3-氟-苯氧基)-2-甲基-丙酸，1-(4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]_2_环己基-乙酰氨 基} -3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸，(-)-1-(4- {-2- [2- (4-氯-苯基)-5，6- 二氟-苯并咪唑-1-基]_2_环己基-乙酰氨 基} -3-氟-苯氧基)-环丙烷羧酸， 及其药用盐。
22.根据权利要求1的式(I)化合物，所述化合物选自由下列各项组成的组 (-)4-{2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-2_环己基-乙酰氨基}-3_氰基-苯甲酸，(-)-4-{2-[2-(4_氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨 基}-3_三氟甲基-苯甲酸，(-)-4-{2-[2-(4_氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基}-3_氰基-5-氟-苯甲酸，(-)-4- {2- [2- (4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-乙酰氨基} -3-三氟甲 基-苯甲酸，(+或-)_2-[2-(4-氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-2_环己 基-N_[2-氟-4-(1Η-四唑-5-基)-苯基]-乙酰胺，(-)-2-[2-(4_氯-苯基)-5，6_ 二氟-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-Ν-[4-(1Η-四 唑-5-基)-2-三氟甲基-苯基]-乙酰胺，(-)-2- [2- (4-氯-苯基)-苯并咪唑-1-基]-2-环己基-N- [4- (IH-四唑-5-基)-2-三 氟甲基-苯基]-乙酰胺， 及其药用盐。
23. 一种用于制备如权利要求1至22中任何一项中定义的式(I)化合物的方法，该方 法包括式(II)化合物的环化，其中R1，R2，R3，R4，R5和R6如权利要求1中定义。
24. 一种用于制备如权利要求1至22中任何一项中定义的式(I)化合物的方法，该方 法包括式(III)的酸与式(IV)的胺的酰胺偶联， 其中R1如权利要求1中定义。
25.通过根据权利要求23或权利要求24的方法制备的根据权利要求1至22中任何一 项的式⑴化合物。
26.药物组合物，其包含根据权利要求1至22中任何一项的式(I)化合物和药用载体 和/或辅剂。
27.根据权利要求1至22中任何一项的式(I)化合物，其用作治疗活性物质。
28.根据权利要求1至22中任何一项的式(I)化合物，其用作用于治疗或预防由FXR 激动剂调节的疾病的治疗活性物质。 其中R3，R4，R5和R6如权利要求1中定义， R1-NH2(IV)
29.一种用于治疗性或预防性治疗由FXR激动剂调节的疾病的方法，特别是用于治 疗性和/或预防性治疗升高的脂质和胆固醇水平症，高LDL-胆固醇症，高甘油三酯症，低 HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖性糖尿病，代谢综合 征，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝的纤维化，胆固醇吸收疾病，癌症，胃肠癌，骨质疏松症， 外周阻塞性病，缺血性卒中，帕金森病和/或阿尔茨海默病的方法，该方法包括将根据权利 要求1至22中任何一项的式(I)化合物向人或动物给药。
30.根据权利要求1至22中任何一项的式(I)化合物用于治疗性或预防性治疗由FXR 激动剂调节的疾病的用途。
31.根据权利要求1至22中任何一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物 用于治疗性或预防性治疗由FXR激动剂调节的疾病。
32.根据权利要求1至22中任何一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，所述药物 用于治疗性和/或预防性治疗升高的脂质和胆固醇水平症，高LDL-胆固醇症，高甘油三酯 症，低HDL-胆固醇症，异常脂肪血症，动脉粥样硬化病，糖尿病，非胰岛素依赖性糖尿病，代 谢综合征，胆固醇性胆石病，胆汁郁积/肝的纤维化，胆固醇吸收疾病，癌症，胃肠癌，骨质 疏松症，外周阻塞性病，缺血性卒中，帕金森病和/或阿尔茨海默病。
33.根据权利要求32的用于制备药物的用途，所述药物用于预防或治疗高LDL胆固醇 水平症，高甘油三酯症，异常脂肪血症，胆固醇性胆石病，癌症，非胰岛素依赖性糖尿病和代 谢综合征。
34.如上定义的本发明。
全文摘要
本发明涉及式(I)的新型的羧基-或羟基取代苯并咪唑衍生物及其生理上可接受的盐和酯，其中R1至R6如说明书和权利要求书中所定义。这些化合物结合到FXR并且可以用作药物。
文档编号C07D401/12GK101903375SQ200880121964
公开日2010年12月1日 申请日期2008年12月12日 优先权日2007年12月21日
发明者伯德·库茵, 尤伟·格雷瑟, 康拉德·辈莱切, 斯文·泰勒, 杨敏敏, 格雷戈里·马丁·本森, 汉斯·理查德, 让-马克·普朗谢, 赖纳·E·马丁 申请人:霍夫曼-拉罗奇有限公司