4-(4-氰基-2-硫代芳基)二氢嘧啶酮和它们的使用的制作方法

专利名称：4-(4-氰基-2-硫代芳基)二氢嘧啶酮和它们的使用的制作方法
4-(4-氰基-2-硫代芳基)二氢嘧啶酮和它们的使用本发明涉及新的4-(4-氰基-2-硫代芳基)二氢嘧啶-2-酮衍生物，它们的制备 方法，它们单独地或者组合地用于治疗和/或预防疾病和它们对于制备用于治疗和/或预 防疾病，特别是用于治疗和/或预防肺和心血管系统疾病的药物的应用。人白血球弹性酶(HLE, EC 3. 4. 21. 37)，也称作人嗜中性弹性酶(HNE, hNE)，属于 丝氨酸蛋白酶族。在多形核白细胞(PMN白细胞)的嗜苯胺蓝性的颗粒中发现蛋白水解酶。 胞内弹性酶在防卫病菌中通过分解通过吞噬作用捕捉的外来颗粒起重要作用。活化的嗜中 性细胞由颗粒释放HNE到细胞间隙(胞外HNE)中，一些释放的HNE还留在嗜中性的细胞膜 的外面(膜-缔合的HNE)。高活性酶能分解大量结缔组织蛋白质，例如蛋白质弹性蛋白，胶 原和纤维结合蛋白。弹性蛋白在所有的显示高弹性的组织类型中例如在肺和动脉中以高浓 度存在。HNE涉及与大量病理过程(例如组织损伤)有关的组织破坏和转化(组织重新塑 造)。HNE也是炎性过程的重要的调质。HNE引起例如增加的白介素-8 (IL-8)基因表达。因此，推测HNE在许多其形成和/或进展与炎性事件和/或增生的和过度生长的 组织和血管转化有关的疾病，损伤和病变中起重要作用。这可能特别地是肺或者心血管系 统疾病和/或损伤，或者可能是脓毒症，癌性疾病或者其它的炎性疾病。在这里可以提到的肺的疾病和损伤是特别地慢性阻塞性肺病(COPD)，急性呼吸困 难综合征(ARDS)，囊性纤维化(CF ；也称为囊肿性纤维化)，肺气肿和急性肺损伤(ALI)。其 中涉及HNE的心血管系统的疾病和损伤是例如在心力衰竭期间的组织转化和急性心肌梗 塞(AMI)后的再灌注损伤，心原性休克，急性冠状动脉综合征(ACS)，和动脉瘤。与脓毒症 有关的疾病是例如全身性炎性反应综合征(SIRS)，严重的脓毒症，脓毒性休克和多脏器衰 竭(M0F ；多脏器功能紊乱，MODS)和弥漫性血管内凝血(DIC)。在癌性方法中组织破坏和转 化的例子是癌细胞迁移到健壮组织中(转移的形成)和新的供血血管的形成(新血管发 生)。其它的其中HNE起作用的炎性疾病是类风湿性疾病，例如类风湿性关节炎，炎症性肠 病(IBD)，克罗恩病(CD)，溃疡性结肠炎(UC)和动脉硬化。一般假定弹性酶-调节的病理过程基于游离的弹性酶和内生的弹性酶抑制剂 蛋白质(主要是α-1抗胰蛋白酶，AAT)之间的移位平衡[Neutrophils and protease/ antiprotease imbalance, Stockley, Am.J. Respir. Crit. Care Med. 160,49-52(1999) 1。 AAT大规模过量地存在于血浆中并且因而非常迅速地中和游离的HNE。在各种病理过程中 游离的弹性酶的浓度升高，以致在蛋白酶和蛋白酶抑制剂之间的平衡中存在有利于蛋白酶 的局部转移。另外，活化的PMN细胞的膜-缔合的弹性酶非常实质性地免于被AAT抑制。对 游离的弹性酶也一样，该弹性酶位于嗜中性细胞和毗连的组织细胞(例如内皮细胞)之间 的难以接近的微分割空间。另外，强氧化条件在活化白细胞的附近占优势(氧化突发)，并 且因此AAT被氧化和在抑制效果方面损失几个数量级。为了也能够达到和抑制膜-缔合的HNE和在受保护的微分割空间(参见上面)中 存在的HNE，新的弹性酶-抑制活性化合物(HNE的外部服用抑制剂)应该因此具有低分子 量。为此目的，也必需该物质优良的体内稳定性(低的体内清除率)。另外，为了在病理过 程中不损失抑制能力，这些化合物在氧化条件下应该是稳定的。
肺动脉高压(PulmonaleArterielle Hypertonie) (PAH)是累进的肺疾病，其，未 经治疗，在被确诊后平均2. 8年内导致死亡。肺循环增加的收缩导致对右心增加的压力， 其可能发展成为右心衰竭。根据定义，在慢性肺高压(pulmonalen Hypertonie)情况下主 肺动脉压(mPAP)是静止时> 25mmHg或者在用体力期间> 30mmHg(正常值< 20mmhg)。肺 动脉高压的病理生理学特征在于血管缩小和肺络的重塑。在慢性PAH中存在初始未肌化 的肺络的新肌化，并且已经肌化的血管的血管肌肉周长增加。肺循环增加的闭塞导致对 右心累进的压迫，其导致来自右心的低输出和最后结果是右心衰竭(M. Humbert等，J.Am. Coll. Cardiol. 2004，43，13S-24S)。PAH是极端罕见的疾病，发病率是百万分之1_2。病人 的平均年龄估计是36岁，并且仅仅10%的病人活过60岁。女性比男性明显更多受影响 (G.E.D' Alonzo 等，Ann. Intern. Med. 1991，115，343-349)。尽管在肺动脉高压治疗方面的所有的进步，但至今不存在治愈这种严重的疾病的 希望。市场上可得到的标准治疗(例如前列环素类似物，内皮素受体拮抗剂，磷酸二酯酶抑 制剂)能改进病人生命的质量，运动耐受和预后。这种治疗的原理主要是血液动力学的，影 响血管紧张性但是对病原性的重塑过程没有直接影响。另外，使用这些药物的可能性受有 时严重的副作用和/或复杂的服用类型的限制。病人的临床情况可以通过特定的单一治疗 改进或者稳定的时期受限制(例如由于耐受的形成)。最后，治疗升级并且因此应用联合治 疗，其中多个药物必须同时给予。对于肺动脉高压的治疗，新的联合治疗是最有希望的未来治疗选择之一。在这 方面，用于治疗PAH的新的药理学机制的发现是特别有意义的(Ghofrani等，Herz 2005， 30,296-302 ；E.B. Rosenzweig, ExpertOpin. Emerging Drugs 2006，11，609—619 ；Τ.Ito 等， Curr. Med. Chem. 2007,14, 719-733)。直接介入重塑事件(抗重塑机制)的治疗选择特别可 能形成更多病因疗法的基础并且因此对病人具有重大优点。在这方面，可以合并已知的和 新的治疗。在这种联合治疗中，为了最小化干扰药物-药物相互作用的危险，这些新的活性 化合物应该抑制代谢P450CYP酶仅仅到非常小的程度或者根本没有。现在，继续进行假定弹性酶在病理重塑中起着重要作用。可能已经发现伴随升 高的肺动脉血压(肺动脉高压)在动物模型中和在病人中结缔组织(内部弹性层)的破 碎[Rabinovitch等，Lab. Invest.迪，632-653 (1986)]，并且在肺动脉高压的动物模型(含 氧量低的大鼠和小鼠模型，野百合碱大鼠模型)中显示弹性酶活性增加和与结缔组织的 破碎有关是可能的[Todorovich-Hunter 等，Am. Rev. Respir. Dis. 146，213-223 (1992) 1。 在肺动脉高压的疾病过程期间观察到的组织重塑由弹性酶_调节的结缔组织_有关的生 长因子例如基本成纤维细胞生长因子(bFGF)的释放引起是令人怀疑的[Rabinovitch， Am. J. Physiol. 277, L5-L12 (1999)]。在肺动脉高压的含氧量低的小鼠模型中可能显示由于 过量表达的弹性酶抑制剂蛋白质的正效应[Zaidi等，Circulation 105, 516-521 (2002) ] 0 在肺动脉高压的野百合碱大鼠模型中可能显示由于合成的低分子量的弹性酶抑制剂的 正效应；在这种情况下，注意到对组织重塑还有有益的影响[Cowan等，Nature Med. 6, 698-702(2000)]。然而，所有之前公开的低分子量的弹性酶抑制剂具有低选择性，是化学反 应性的和/或仅仅具有有限的口服可获性，因此迄今为止妨碍临床开发用于这些适应症的 口服弹性酶抑制剂。术语“肺动脉高压”包括已经例如被世界卫生组织(WHO)说明的特别类型的肺高压(Clinical Classification of Pulmonary Hypertension,Venedig 2003 ；G.Simonneau 等，J.Am. Coll Cardiol. 2004，43，5S-12S)。依据这种分类，肺动脉高压包括先天肺动脉高压(IPAH，以前也称作原发性肺高 压，PPH)，家族性肺动脉高压(FPAH)，在新生儿中的持续性肺高压和关联性肺动脉高压 (APAH)，其与胶原，先天全身肺分流vitiae，门脉高压，HIV感染，特别的药和药物(例如减 食欲剂)的摄入，与具有重要静脉/毛细管牵连的疾病，例如肺_静脉闭塞疾病和肺_毛细 管多发性血管瘤，或者与其它的疾病例如甲状腺疾病，糖原贮藏疾病，戈谢病，遗传性毛细 血管扩张(teleangiectasy)，血红蛋白病，脊髓增生病和脾切除术有关。其它类型的肺高压包括例如与左心疾病，例如与心室或者心脏瓣膜疾病有关的肺 高压，与呼吸道和/或肺的疾病例如与慢性阻塞性肺部疾患，间质性肺疾病或者肺纤维化 有关的肺高压，可归因于慢性血栓形成和/或栓塞性疾病例如与肺动脉的血栓栓塞有关的 肺高压，和由通常炎性疾病过程或者由特别的原因(例如与血吸虫病，结节病，肿瘤疾病有 关)引起的肺高压。慢性阻塞性肺病(COPD)是缓慢地进展并且特征在于由肺气肿和/或慢性支气管 炎引起的呼吸阻塞的肺部疾病。首先该疾病的症状通常从生命的第四个到第五个十年向前 地出现。在随后的岁月中，出现气短经常恶化和咳嗽，与广泛和有时延长的排出有关并且妨 碍呼吸直至屏息(呼吸困难)。COPD主要是吸烟者疾病吸烟造成COPD所有案例的90% 和由COPD引起的所有死亡的80-90%。COPD是主要的医学问题并且代表世界范围第六种 最常见的死因。大约4-6%超过45岁年龄的人受影响。尽管呼吸的阻塞可能仅仅是局部的和暂时的，但COPD不能治愈。因此，治疗的 目标是改进生命的质量，改善症状，防止急性恶化和减缓肺机能的累进的损伤。现有的药 物疗法，其在最近二十年到三十年几乎未改变，是应用支气管扩张药以打开阻塞的呼吸通 道，和在某些情况中应用皮质类甾醇以控制肺的炎症[p. J. Barnes, N. Engl. J. Med. Ml， 269-280(2000)]。肺的慢性炎症，由烟烟雾或者其它的刺激物引起，是疾病形成后的力 量。其机理涉及免疫细胞，其在肺的炎症反应期间分泌各种趋化因子。这吸引嗜中性的细 胞和随后肺泡巨噬细胞到肺和腔的结缔组织。嗜中性细胞分泌蛋白酶混合剂，其主要包 含HNE和蛋白酶3。这引起局部的蛋白酶/抗蛋白酶平衡以有利于蛋白酶地转移，尤其导 致未受检的弹性酶活性和因此肺泡细胞的过度降解[J. E. Gadek等，J. Clin. Invest. 68, 889-898(1981) ；Ζ. Werb 等，J. Invest. Dermatol. 79,154-159 (1982) ；A. Janoff, Am. Rev. Respir. Dis. 132,417-433 (1985) ；P. J. Barnes, N. Engl. J. Med. M3, 269-280 (2000)]。这种 组织降解引起支气管破裂。这与降低的肺弹性有关，其导致阻塞的呼吸和损害的呼吸。另 外，常见的和持续性的肺的炎症可能导致支气管的重塑和因此损伤的形成。这种损伤促进 久咳，其特征是慢性支气管炎。α-Ι抗胰蛋白酶(AAT)是小的内原性蛋白质，并代表，如上所述，最重要的内生 弹性酶抑制剂。在具有该蛋白质遗传缺陷(AADT)的病人中，蛋白酶/抗蛋白酶平衡被改 变。因此，在AADT病人中，HNE作用的有效半径和作用持续时间分别增加到2. 5和6. 5倍 [T. G. Liou 和 Ε. J. Campbell,Biochemistry 1995，16171-16177]。AADT 病人有形成肺气肿 或者COPD的上升危险，并且在许多AADT病人中需要肺移植。急性肺损伤(ALI)和它的更明显的形式，急性呼吸困难综合征(ARDS)，是与50-60 %死亡率有关的严重的疾病。根据1994年的theNorth American-European Consensus Conference (NAECC)的定义，ALI和ARDS通过急性发作，双向放射性可见的渗入 物，彡300mmHg (ALI)或者彡200mmHg (ARDS)的Pa02/Fi02指数，< 18mmHg的肺毛细血管楔 压和没有左心房高血压的临床证据定义。急性肺损伤的形成可能在肺和膈外病症之前。胃含物的吸入，肺炎，烟气中毒，肺 挫伤和近乎溺死被认为是肺-特定的发病诱因。特别地，胃含物的吸入和肺炎经常被视 为肺起因的ALI/ARDS的最初疾病。最常见的间接事件是多器官损伤，脓毒症，重复输血， 急性胰炎和烧伤。发病率是每100000居民和每年17. 9例ALI和13. 5例ARDS[Luhr等， Am. J. Respir. Crit. Care Med. 159,1849-1861 (1999)]。在这些疾病形成的过程中，在肺中的大量的炎性变化起主要作用，其由广泛 分支的介质系统引起。此外在肺损伤形成的过程中中性粒细胞起重要的作用，其数量 在炎性过程期间永远在增加[Chollet-Martin 等，Am. J. Respir. Crit. Care Med. 154, 594-601(1996)]。介质的作用引起对肺泡毛细管膜的损害，并且这导致肺泡毛细管壁垒增 加的渗透性。由于增加的渗透性，蛋白质丰富的液体可以渗入蜂窝状小窝和进入胞间隙；形 成低压的肺水肿。对于ALI/ARDS特有的，这是非心源性的水肿。水肿液体主要包含血纤维 蛋白，红血球，白细胞，透明膜和其它的蛋白质。连同活化嗜中性白细胞的产物，蛋白质丰富 的渗出液导致表面活性剂的机能失调。炎性过程造成类型II的肺细胞损伤和损失，其形成 表面活性剂，导致产生的表面活性剂减少。表面活性剂不足增加蜂窝状小窝中的表面张力； 形成蜂窝状小窝破裂和肺不张。由于维持灌注，因此存在导致肺左右旁路增加的通风/灌 注不平衡。此外，顺应性减少，并且与此相反，肺泡的无效腔增加，因为存在通气但是由于肺 动脉高压不再充分地灌注的面积。增加的弹性酶活性，其与肺损伤的严重程度相互关联，可以在ARDS病人的支气管 肺泡的灌洗液体(BALF)中测定。在其中肺损伤的动物模型中(例如通过服用LPS)，该作用 可以复制。这里，用弹性酶抑制剂(例如西维来司他或者elafin，参见下文)的治疗相当大 地减少了 BALF中的弹性酶活性并且改善了肺功能。在日本和南韩，弹性酶抑制剂(西维来司他，Elaspol )被批准用于治疗与sirs 有关的急性肺损伤。该可逆的但是反应性的化合物对HNE(KPOOnM)仅仅具有相对弱的的 作用和对胰弹性酶起作用(IC5(l5.6yM)。静脉内地服用该活性化合物，口服是不可能的。Elafin和结构类似物还作为治疗有用的弹性酶抑制剂研究。Elafin是抑制两种 弹性酶和蛋白酶3的内生的小的蛋白质。然而，由于蛋白敏感特性，口服elafin是不可能 的。WO 2004/024700, WO 2004/024701, WO 2005/082863 和 W02005/082864 公开 了作为用于治疗慢性阻塞性肺病，急性冠状动脉综合征，心肌梗死和心力衰竭的HNE抑 制剂的多种1，4_ 二芳基二氢嘧啶-2-酮衍生物。在WO 2006/082412, WO 2006/136857 和TO 2007/042815中要求保护用于治疗呼吸疾病的这种化合物的二-和多聚体。在 W02005/009392描述了作为用于治疗高血压的钙通道功能的抑制剂的4-芳基二氢嘧 啶-2-酮衍生物。WO 2007/129060公开了作为HNE抑制剂的四氢吡咯并嘧啶二酮和其多聚 体。同时，WO 2008/003412描述了 1，4-二芳基二氢嘧啶-2-酮衍生物对于治疗肺动脉高 压的应用。
现在已经发现1，4_ 二芳基二氢嘧啶-2-酮衍生物特别适合于治疗和/或预防病 症。以下描述的这些化合物是人嗜中性弹性酶(HNE)的低分子量的，非活性的和选择性的 抑制剂，其令人惊讶地比由现有技术已知的化合物显示好得多的该蛋白酶的抑制。另外，根 据本发明的化合物在肝细胞中出乎意料地具有低体外清除率和因此改进的代谢稳定性。因 此，这些物质对于用于治疗和/或预防特别是肺和心血管系统疾病的新的药物是有希望的 起点。与现有技术的化合物相比，本发明的1，4- 二芳基二氢嘧啶-2-酮衍生物区别在于 在二氢嘧啶酮的4-芳基首基中邻-硫烷基，邻-亚磺酰或者邻_磺酰取代基的结构，该二 氢嘧啶酮令人惊讶地产生以上描述的改进的化合物性质。具体地，本发明涉及以下通式(I)的化合物 其中A和E都代表C-R7或者两个环成员A和E中的一个代表N和另一个代表C-R7，其 中R7在每一种情况下代表氢，氟或者氯，Z代表0或者S，η代表数字0，1或者2，R1代表可以被羟基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-或者二 _ (C1-C4)-烷基氨基，羟基 羰基，氨基羰基，(C3-C6)-环烷基，苯基或者5-或者6-元杂芳基或者最高五次被氟取代的 (C1-C6)-烷基，或者代表(C2-C6)-链烯基，(C3-C6)-环烷基，苯基或者5-或者6-元杂芳基，其中提到的(C3-C6)-环烷基基团可以被相同的或者不同的选自(C1-C4)-烷基，羟 基和(C1-C4)-烷氧基的取代基最多两次取代和提到的苯基和杂芳基基团可以被相同的或者不同的选自氟，氯，氰基，(C1-C4)-烷 基，二氟甲基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基，二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基最多两次取 代，
R2代表氢，氟或者氯，R3 代表氰基或者下式 _C( = 0)_R8，-C( = 0)-O-R8, _C( = 0)_NH2 或者 _C(= 0)-NH-R8的基团，其中R8代表(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-链烯基或者(C3-C6)-环烷基，其中(C1-C6)-烷基和(C3-C6)-环烷基本身可以被相同的或者不同的选自羟基， (C1-C4)-烷氧基，羟基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，氨基，一-和二-(C1-C4)-烷基氨基的基 团最高达两次取代，并且如果能产生化学性质稳定的化合物，在(C1-C6)-烷基和(C3-C6)-环 烷基中在每一种情况下一个CH2基团可以被氧原子替换，
(C1-C4)-酰氨基或者(C3-C6)-环烷基取代， R5代表氢或者可以被氰基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-或者二 - (C1-C4)-烷 基氨基或者(C3-C6)-环烷基或者被氟最高达三次取代的(C1-C6)-烷基，或者代表苯基，吡啶 基或者嘧啶基，其中苯基，吡啶基和嘧啶基本身可以被相同的或者不同的选自氟，氯，氰基， (C1-C4)-烷基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基的基团最高达两次取代，或者R5 代表式-C ( = 0) -O-R10, -L1-C ( = 0) -O-R11, -L2-C ( = 0) -NR12R13, -L2-SO2-NR12R 13，-L2-C( = 0)-NR14-NR12R13 或者-L2-SO2-R15 的基团，其中L1 代表(C1-C6)-链烷二基，L2代表键或者(C1-C6)-链烷二基，Rltl代表可以被(C3-C6)-环烷基或者苯基取代的(C1-C6)-烷基，R11代表氢或者可以被(C3-C6)-环烷基或者苯基取代的(C1-C6)-烷基，R12和R13是相同的或者不同的并且彼此独立地代表氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环 烷基或者4- 6-元杂环基(Heterocyclyl)，其中(C1-C6)-烧基，(C3-C6)-环烷基和4- 6-元杂环基本身可以被相同的或者 不同的选自氟，羟基，(C1-C4)-烷氧基，氧代，氨基，一-或者二 -(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰 基，(C1-C4)-烷氧基羰基和氨基羰基的基团最高达两次取代和
R4代表甲基或者乙基 或者
R3和R4彼此连接并且共同形成下式的稠合基团
*表示与在式(I)中显示的二氢嘧啶环的5-位置的连结点， 和
**表示与在式(I)中显示的二氢嘧啶环的6-位置的连结点， 和
R9代表氢，(C1-C6)-烷基或者(C3-C6)-环烷基，
其中(C1-C6)-烷基可以被羟基，(C1-C4)-烷氧基，氨基羰基，氨基羰基氨基，
如果能产生化学性质稳定的化合物，在(C1-C6)-烷基中CH2基团可以被氧原子替 换，和(C3-C6)-环烷基和4- 6-元杂环基可以另外被相同的或者不同的(C1-C4)-烷基 基团最高达两次取代，该(C1-C4)-烷基基团本身可以被羟基，(C1-C4)-烷氧基或者羟基羰基 取代，或者R12和R13连同它们连接的氮原子形成4- 6-元杂环，其可以包含选自N，0，S，SO 和SO2的进一步的环杂原子并且其可以被相同的或者不同的选自以下的基团最高达两次取 代(C1-C4)-烷基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，氧代，氨基，一-或者二 -(C1-C4)-烷基氨基，羟基 羰基，氨基羰基，(C3-C6)-环烷基，4- 6-元杂环基和5-或者6-元杂芳基，其中(C1-C4)-烷基本身可以被羟基，(C1-C4)-烷氧基或者羟基羰基取代，R14代表氢或者(C1-C4)-烷基和R15代表(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基，苯基或者5-或者6-元杂芳基，其中(C1-C6)-烷基可以被氯，羟基，(C1-C4)-烷氧基，一-或者二-(C1-C4)-烷基氨 基或者(C3-C6)-环烷基或者最高达三次被氟取代和苯基和5-或者6-元杂芳基本身可以被相同的或者不同的选自氟，氯，氰基， (C1-C4)-烷基，二氟甲基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基的基团最高达两次取代，和R6代表氢，氟或者氯，和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。根据本发明的化合物是式(I)的化合物和它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物，以 下提到的式的并且被式(I)包括的化合物和它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物，和以下作 为实施例实施方案提到并且被式(I)包括的化合物和它的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物， 只要在被式(I)包括并且以下提到的化合物范围内还不是盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。根据本发明的化合物可以以各种立体异构的形式，即以构型异构体的形式或者任 选地也作为构像异构体(对映异构体和/或非对映异构体，包括阻转异构体)存在，这取决 于它们的结构。本发明因此包括对映异构体和非对映异构体和它们各自的混合物。立体异 构纯的组分可以以已知的方式由这种对映异构体和/或非对映异构体的混合物分离。如果根据本发明的化合物可以以互变异构形式存在，本发明包括所有的互变异构 形式。为了本发明的目的优选的盐是根据本发明的化合物的生理可接受的盐。也包括本 身不适合药用但是可以例如用于分离或者提纯根据本发明的化合物的盐。根据本发明的化合物的生理可接受的盐包括无机酸，羧酸和磺酸的酸加成盐，例 如盐酸，氢溴酸，硫酸，磷酸，甲磺酸，乙磺酸，甲苯磺酸，苯磺酸，萘二磺酸，乙酸，三氟乙酸， 丙酸，乳酸，酒石酸，苹果酸，柠檬酸，富马酸，马来酸和苯甲酸的盐。根据本发明的化合物的生理可接受的盐还包括常规碱的盐，例如和优选碱金属盐(例如钠盐和钾盐)，碱土金属盐(例如钙盐和镁盐)和衍生自氨或者具有1到16个碳原 子的有机胺，例如和优选乙胺，二乙胺，三乙胺，乙基二异丙胺，一乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇
胺，二环己胺，二甲基氨基乙醇，普鲁卡因，二苄胺，N-甲基吗啉，精氨酸，赖氨酸，乙二胺和 N-甲基哌啶的铵盐。为了本发明的目的，MMM指根据本发明的化合物的那些形式，其以固态或者 液态通过与溶剂分子配合形成配合物。水合物是溶剂化物的特定形式，其中配合与水发生。 在本发明的上下文中水合物是优选的溶剂化物。本发明另外包括本发明的的化合物的药物前体。术语“药物前体”包括本身可以 是生物学活性的或者非活性的，但是在它们在身体内停留期间转化成为根据本发明的化合 物的化合物(例如通过代谢或者水解)。在本发明的上下文中，取代基具有以下意思，除非另外说明为了本发明的目的，(C1-CJ -烷基和(CfCJ -烷基代表分别具有1到6和1到4 个碳原子的直链或者支链烷基基团。优选具有1到4个碳原子的直链或者支链烷基基团。 可以优选提到的例子是甲基，乙基，正_丙基，异丙基，正_ 丁基，异丁基，仲_ 丁基，叔_ 丁 基，1-乙基丙基，正_戊基，新戊基和正-己基。为了本发明的目的，(C-CJ-链烷二某代表具有1到6个碳原子的直链或者支链 二价烷基。优选具有1到4个碳原子的直链或者支链链烷二基基团。可以优选提到的例子 是亚甲基，乙烷-1，2-二基(1，2-亚乙基)，乙烷-1，1-二基，丙烷-1，3-二基(1，3-亚丙 基)，丙烷-1，1- 二基，丙烷-1,2- 二基，丙烷-2，2- 二基，丁烷-1,4- 二基(1,4-亚丁基)， 丁烷-1，2-二基，丁烷-1，3-二基，丁烷-2，3-二基，戊烷-1，5-二基(1，5-亚戊基)，戊 烷-2，4-二基，3-甲基戊烷-2，4-二基和己烷-1，6-二基(1，6-亚己基)。为了本发明的目的，(C,-C.)-链烯基和(CfCJ-链烯基代表分别具有2到6和3 到6个碳原子的直链或者支链链烯基基团和一个或者两个双键。优选具有3到6个碳原 子和一个双键的直链或者支链链烯基基团。可以优选提到的例子是烯丙基，异丙烯基， 正-丁 -2-烯-1-基，正-丁 -3-烯-1-基，正-戊-2-烯-1-基，正-戊-3-烯-1-基， 正-戊-4-烯-1-基，3-甲基丁 -2-烯-1-基和4-甲基戊-3-烯-1-基。为了本发明的目的，(CfCJ-烷氧基代表具有1到4个碳原子的直链或者支链烷 氧基基团。可以优选提到的例子是甲氧基，乙氧基，正_丙氧基，异丙氧基，正_ 丁氧基和 叔-丁氧基。为了本发明的目的，(CfCJ-烷氧基羰基代表具有1到4个碳原子的通过羰基基 团连接的直链或者支链烷氧基基团。可以优选提到的例子是甲氧基羰基，乙氧基羰基， 正_丙氧基羰基，异丙氧基羰基，正_ 丁氧基羰基和叔_ 丁氧基羰基。 为了本发明的目的，一 -(C1-CJ-烷基氨基代表具有盲链或者支链烷基取代基的 氨基基团，该取代基具有1到4个碳原子。可以优选提到的例子是甲基氨基，乙基氨基， 正_丙基氨基，异丙氨基，正_ 丁基氨基和叔_ 丁基氨基。 为了本发明的目的，二 _ (C1-CJ -烷基氨基代表具有两个相同的或者不同的在每 一种情况下具有1到4个碳原子直链或者支链烷基取代基的氨基基团。可以优选提到的例 子是N，N- 二甲基氨基，N, N- 二乙基氨基，N-乙基-N-甲基氨基，N-甲基-N-正-丙基氨 基，N-异丙基-N-甲基氨基，N-异丙基-N-正-丙基氨基，N, N- 二异丙基氨基，N-正-丁基-N-甲基氨基和N-叔-丁基-N-甲基氨基。为了本发明的目的，(C-CJ-酰某「(C1-C4)-烷酰基]代表具有1到4个碳原子的 直链或者支链烷基基团，其在1-位置具有双重连接的氧原子并且通过1-位置连接。可以 优选提到的例子是甲酰基，乙酰基，丙酰基，正-丁酰基和异丁酰基。为了本发明的目的，(C1-C1)-酰氨某代表具有首链或者I链酰某取代某的氨某某 团，该取代基具有1到4个碳原子并且通过羰基基团连接到氮原子上。可以优选提到的例 子是甲酰氨基，乙酰氨基，丙酰氨基，正_ 丁酰氨基和异丁酰氨基。为了本发明的目的，(C2-CJ-环烷基代表具有3到6个环碳原子的单环的饱和的 环烷基基团。可以优选提到的例子是环丙基，环丁基，环戊基和环己基。为了本发明的目的，4- 6-元杂环基代表具有总共4到6个环原子的单环的饱 和的杂环，该杂环包含一个或者两个来自N，0，S，S0和/或SO2的环杂原子并且通过环碳原 子或者任选地环中的氮原子连接。优选具有一个或者两个来自N，0和/或S的环杂原子的 5-或6-元杂环。可以提到的例子是氮杂环丁烷基，氧杂环丁烷基，吡咯烷基，吡唑烷基， 四氢呋喃基，Thiolanyl，哌啶基，哌嗪基，六氢吡喃基，四氢硫代吡喃基，吗啉基和硫代吗啉 基。优选吡咯烷基，四氢呋喃基，哌啶基，哌嗪基，六氢吡喃基和吗啉基。为了本发明的目的，5-或者6-元杂芳某代表具有总共5或者6个环原子的芳族杂 环(杂芳族)，该杂环包含一个或者两个来自N，0和/或S的环杂原子并且通过环碳原子 或者环中的氮原子连接。可以提到的例子是呋喃基，吡咯基，噻吩基，吡唑基，咪唑啉基，噁 唑基，噻唑基，异噁唑基，异噻唑基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和吡嗪基。优选噻吩基，噻唑基， 吡啶基，嘧啶基，哒嗪基和吡嗪基。当在根据本发明的化合物中的基团被取代时，基团可以是一-或者多取代的，除 非另外说明。为了本发明的目的，不止一次存在的所有的基团的意思彼此独立。优选通过 一个或者两个相同的或者不同的取代基取代。非常特别优选通过一个取代基取代。在特别的实施方案中，本发明包括下式⑴的化合物，其中A和E都代表C-R7或者两个环成员A和E中的一个代表N和另一个代表C-R7，其 中R7在每一种情况下代表氢，氟或者氯，Z代表0或者S，η代表数字0，1或者2，R1代表可以被羟基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-或者二 _ (C1-C4)-烷基氨基，羟基 羰基，氨基羰基，(C3-C6)-环烷基或者苯基取代的(C1-C6)-烷基，或者代表(C2-C6)-链烯基， (C3-C6)-环烷基或者苯基，其中提到的(C3-C6)-环烷基基团可以被相同的或者不同的选自(C1-C4)-烷基，羟 基和(C1-C4)-烷氧基的基团最高达两次取代和提到的苯基可以被相同的或者不同的选自氟，氯，氰基，(C1-C4)-烷基，二氟甲基， 三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基，二氟甲氧基和三氟甲氧基的基团最高达两次取代，R2代表氢，氟或者氯，R3 代表氰基或者下式 _C( = 0)_R8，-C( = 0)-O-R8, _C( = 0)_NH2 或者 _C(=0)-NH_R8的基团，其中R8代表(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-链烯基或者(C3-C6)-环烷基，其中(C1-C6)-烷基和(C3-C6)-环烷基本身可以被相同的或者不同的选自羟基， (C1-C4)-烷氧基，羟基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，氨基，一-和二-(C1-C4)-烷基氨基的基 团最高达两次取代并且如果能产生化学性质稳定的化合物，在(C1-C6)-烷基和(C3-C6)-环 烷基中在每一种情况下一个CH2基团可以被氧原子替换，R4代表甲基或者乙基或者R3和R4彼此连接并且共同形成下式的稠合基团
其中
*表示与在式(I)中显示的二氢嘧啶环的5-位置的连结点，和**表示与在式(I)中显示的二氢嘧啶环的6-位置的连结点，和R9代表氢，(C1-C6)-烷基或者(C3-C6)-环烷基，其中(C1-C6)-烷基可以被羟基，(C1-C4)-烷氧基，氨基羰基，(C1-C4)-酰氨基或者 (C3-C6)-环烷基取代，R5代表氢或者可以被氟最高达三次取代的(C1-C6)-烷基，或者代表苯基，吡啶基 或者嘧啶基，其中苯基，吡啶基和嘧啶基本身可以被相同的或者不同的选自氟，氯，氰基， (C1-C4)-烷基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基的基团最高达两次取代，或者R5 代表式-C ( = 0) -O-R10，-L1-C ( = 0) -O-R11，-L2-C ( = 0) -NR12R13，-L2-SO2-NR12R 13，-L2-C( = 0)-NR14-NR12R13 或者-L2-SO2-R15 的基团，其中L1 代表(C1-C6)“链烷二基，L2代表键或者(C1-C6)-链烷二基，R10 代表(C1-C6)-烷基，R11表示氢或者(C1-C6)-烷基，R12和R13是相同的或者不同的并且彼此独立地代表氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环 烷基或者4- 6-元杂环基，其中(C1-C6)-烧基，(C3-C6)-环烷基和4- 6-元杂环基本身可以被相同的或者 不同的选自氟，羟基，(C1-C4)-烷氧基，氧代，氨基，一-或者二 -(C1-C4)-烷基氨基，羟基羰 基，(C1-C4)-烷氧基羰基和氨基羰基的基团最高达两次取代并且如果能产生化学性质稳定 的化合物，在(C1-C6)-烷基中CH2基团可以被氧原子替换，或者R12和R13连同它们连接的氮原子形成4- 6-元杂环，其可以包含选自N，0，S，SO 和SO2的进一步的环杂原子并且其可以被相同的或者不同的选自以下的基团最高达两次取代(C1-C4)-烷基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，氧代，氨基，一-和二- (C1-C4)-烷基氨基，其中(C1-C4)-烷基本身可以被羟基或者(C1-C4)-烷氧基取代，R14代表氢或者(C1-C4)-烷基和R15代表(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基，苯基或者5-或者6_元杂芳基，其中(C1-C6)-烷基可以被氟，氯，羟基，(C1-C4)-烷氧基，一-或者二-(C1-C4)-烷 基氨基取代和苯基和5-或者6-元杂芳基本身可以被相同的或者不同的选自氟，氯，氰基， (C1-C4)-烷基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基的基团最高达两次取代，禾口R6代表氢，氟或者氯，和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。为了本发明的目的，优选式⑴的化合物，其中A和E都代表CH和R2代表氢，和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。同样优选式⑴的化合物，其中Z 代表 0，和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。为了本发明的目的，特别优选式⑴的化合物，其中A和E都代表CH，Z 代表 0，η代表数字0或者2，R1代表可以被羟基，(C1-C4)-烷氧基，羟基羰基，氨基羰基，(C3-C6)-环烷基，苯基 或者5-元杂芳基或者最高三次被氟取代的(C1-C4)-烷基，或者代表(C3-C6)-环烷基，苯基 或者5-元杂芳基，其中提到的苯基和杂芳基基团可以被相同的或者不同的选自氟，氯，氰基，甲基， 三氟甲基，甲氧基和三氟甲氧基的取代基最多两次取代，R2代表氢，R3代表氰基，乙酰基或者(2-羟基乙氧基)羰基，R4代表甲基或者R3和R4彼此连接并且共同形成下式的稠合基团Q其中 R-N *表示与在式(I)中显示的二氢嘧啶环的5-位置的连结点
和**表示与在式(I)中显示的二氢嘧啶环的6-位置的连结点和R9代表氢，(C1-C4)-烷基或者(C3-C6)-环烷基，其中(C1-C4)-烷基可以被羟基或者(C1-C4)-烷氧基取代，R5代表氢或者可以被氰基或者二 _ (C1-C4)-烷基氨基取代的(C1-C4)-烷基，或者代 表式-L2-C( = 0)-NR12R13, -L2-C( = 0)-NH-NR12R13 或者-L2-SO2-R15 的基团，其中L2 代表键，-CH2-, -CH2CH2-或者-CH (CH3) _，R12代表氢或者可以被羟基或者(C1-C4)-烷氧基取代的(C1-C4)-烧基，R13代表氢，(C1-C6)-烷基或者(C3-C6)-环烷基，其中(C1-C6)-烷基可以被相同的或者不同的选自羟基，(C1-C4)-烷氧基，羟基羰 基，(C1-C4)-烷氧基羰基和氨基羰基的取代基最多两次取代并且如果能产生化学性质稳定 的化合物，在(C1-C6)-烷基中CH2基团可以被氧原子替换，或者R12和R13连同它们连接的氮原子形成5-或者6-元杂环，其可以包含进一步的选 自N，0和S的环杂原子并且可以被(C1-C4)-烷基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，氧代，羟基羰基， 氨基羰基，4- 6-元杂环基或者5-或者6-元杂芳基取代，其中(C1-C4)-烷基本身可以被羟基，(C1-C4)-烷氧基或者羟基羰基取代，和R15代表(C1-C4)-烷基，(C3-C6)-环烷基或者苯基，其中(C1-C4)-烷基可以被(C3-C6)-环烷基取代禾口苯基可以被相同的或者不同的选自氟，氯，氰基，甲基，三氟甲基，甲氧基和三氟甲 氧基的取代基最多两次取代，和R6代表氢或者氟，和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。在进一步的特别优选的实施方案中，本发明包括式(I)的化合物，其中A和E都代表CH，Z 代表 0，η代表数字0或者2，R1代表可以被羟基，(C1-C4)-烷氧基，羟基羰基，氨基羰基，(C3-C6)-环烷基或者苯 基取代的(C1-C4)-烷基，或者代表(C3-C6)-环烷基或者苯基，其中提到的苯基基团可以被相同的或者不同的选自氟，氯，氰基，甲基，三氟甲基， 甲氧基和三氟甲氧基的取代基最多两次取代，R2代表氢，R3代表氰基或者乙酰基，R4代表甲基或者
R3和R4彼此连接并且共同形成下式的稠合基团
其中 *表示与在式(I)中显示的二氢嘧啶环的5_位置的连结点和**表示与在式(I)中显示的二氢嘧啶环的6-位置的连结点和R9代表氢，(C1-C4)-烷基或者(C3-C6)-环烷基，其中(C1-C4)-烷基可以被羟基或者(C1-C4)-烷氧基取代，R5 代表氢，(C1-C4)-烷基或者式-L2-C ( = 0) -NR12R13, -L2-C ( = 0) -NH-NR12R13 或 者-L2-SO2-R15的基团，其中L2 代表键，-CH2-, -CH2CH2-或者-CH (CH3) _，R12代表氢或者可以被羟基或者(C1-C4)-烷氧基取代的(C1-C4)-烧基，R13代表氢，(C1-C6)-烷基或者(C3-C6)-环烷基，其中(C1-C6)-烷基可以被相同的或者不同的选自羟基，(C1-C4)-烷氧基，羟基羰 基，(C1-C4)-烷氧基羰基和氨基羰基的取代基最多两次取代并且如果能产生化学性质稳定 的化合物，在(C1-C6)-烷基中CH2基团可以被氧原子替换，或者R12和R13连同它们连接的氮原子形成5-或者6-元杂环，其可以包含进一步的选 自N，0和S的环杂原子并且可以被(C1-C4)-烷基，羟基，(C1-C4)-烷氧基或者氧代取代，其中(C1-C4)-烷基本身可以被羟基或者(C1-C4)-烷氧基取代，和R15代表(C1-C4)-烷基，(C3-C6)-环烷基或者苯基，其中苯基可以被相同的或者不同的选自氟，氯，氰基，甲基，三氟甲基，甲氧基和三 氟甲氧基的取代基最多两次取代，和R6代表氢或者氟，和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。为了本发明的目的，更特别优选式(I)的化合物，其中A和E都代表CH，Z 代表 0，η代表数字2，R1代表可以被羟基，(C1-C4)-烷氧基，环丙基，环丁基或者苯基或者最高达三次被 氟取代的(C1-C4)-烧基，R2代表氢，R3代表氰基或者(2-羟基乙氧基)羰基，R4代表甲基，R5代表氧，(C1-C4)-烷基或者式-L2_C( = 0)-NH-R13或者-SO2-R15的基团，其中
L2代表键或者-CH2-,R13代表氢或者可以被羟基或者(C1-C4)-烷氧基取代的(C1-C4)-烷基，或者 (C3-C6)-环烷基和R15代表(C1-C4)-烷基或者(C3-C6)-环烷基，和R6代表氢，和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。为了本发明的目的，非常特别优选式(I)的化合物，其中A和E都代表CH，Z 代表 0，η代表数字2，R1代表可以被羟基或者(C1-C4)-烷氧基取代的(C1-C4)-烧基，R2代表氢，R3代表氰基，R4代表甲基，R5代表氢，(C1-C4)-烷基或者式-CH2_C( = 0)-NH-R13或者-SO2-R15的基团，其中R13代表氢或者可以被羟基或者(C1-C4)-烷氧基取代的(C1-C4)-烷基，禾口R15代表(C1-C4)-烷基或者(C3-C6)-环烷基，禾口R6代表氢，和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。特别恰当的是在二氢嘧啶环的4-位置具有在式(I-ent)中显示的构型的根据式 (I)的化合物 和它们的盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。在各个基团组合或者优选的基团组合中给出的特定的基团定义，不依赖于在每一 种情况下给出的基团的组合，也任意地被其他组合的基团定义替换。非常特别优选两个或多个以上提到的优选范围的组合。本发明此外提供了制备根据本发明的式(I)的化合物的方法，特征在于下式(II) 的化合物 其中A，E，n, R1和R2每个具有以上给出的意思，在酸或者酸酐存在的条件下，在3-组分一-锅反应(Eintopf-Reaktion)中或者
顺序地与下式(III)的化合物


其中R3和R4具有以上给出的意思， 和下式(IV)的化合物反应
其中Z和R6具有以上给出的意思， 以产生下式(I-A)的化合物
(I-A)其中A，E，Z，n, R1，R2，R3，R4和R6每个具有以上给出的意思，并且该化合物，在在式(I)中的R5不代表氢的情况下，在碱存在的条件下，与下式 (V)的化合物反应R5A-X (V)，其中R5a具有以上给出的R5的意思，但是不代表氢，和X代表离去基团，例如卤素，甲磺酸根，甲苯磺酸根或者三氟磺酸根，以产生下式(I-B)的化合物 其中A，E，Z，n, R1，R2，R3，R4，R5a和R6每个具有以上给出的意思，并且任选地，用这样的方式获得的式(I-A)或者(I-B)的化合物通过所属领域技 术人员已知的方法分离成为它的对映异构体和/或非对应异构体和/或用合适的(i)溶剂 和/或(ii)碱或者酸转化成为它的溶剂化物，盐和/或盐的溶剂化物。对于方法步骤(II) + (III) + (IV) — (I-A)合适的溶剂是在反应条件下不改变的通常的有机溶剂。这些包括，例如醚，例如乙醚，二异丙醚，甲基叔丁醚，1，2- 二甲氧基乙烷，二 噁烷或者四氢呋喃，醇，例如甲醇，乙醇，正-丙醇，异丙醇，正-丁醇或者叔-丁醇，碳氢化 合物，例如戊烷，己烷，环己烷，苯，甲苯或者二甲苯，卤代烃，例如二氯甲烷，1，2_ 二氯乙烷， 三氯甲烷或者氯苯，或者其它的溶剂，例如乙酸乙酯，乙腈，二甲基亚砜或者N，N-二甲基甲 酰胺。还可能使用提到的溶剂的混合物。优选使用甲基叔丁醚，四氢呋喃或者二噁烷。作为对于方法步骤(II) + (III) + (IV) — (I-A)合适的酸是通常的无机或者有机酸 或者酸酐。这些优选包括羧酸，例如乙酸或者三氟乙酸，磺酸，例如甲磺酸，三氟甲烷磺酸或 者对_甲苯磺酸，盐酸，硫酸，磷酸，膦酸，或者磷酸酸酐或者酯或者膦酸酸酐或者酯，比如 多磷酸，磷酸三乙酯，多磷酸乙酯，五氧化二磷或者丙烷膦酸酸酐。优选使用与五氧化二磷 结合的磷酸三乙酯。酸通常以从0. 25mol到IOOmol的量使用，基于Imol化合物(III)。方法步骤(II) + (III) + (IV) — (I-A)通常在从+20°C到+150°C温度范围，优选在 +50°C到+100°C下进行。该反应可以在常压，升压或者降压(例如由0.5到5巴)下进行。 它通常在常压下进行。对于方法步骤(I-A) + (V) — (I-B)合适的溶剂是在反应条件下不改变的通常的 有机溶剂。这些包括，例如醚，例如乙醚，二异丙醚，甲基叔丁醚，1,2- 二甲氧基乙烷，二噁 烷或者四氢呋喃，碳氢化合物，例如戊烷，己烷，环己烷，苯，甲苯或者二甲苯，卤代烃，例如 二氯甲烷，1，2_ 二氯乙烷，三氯甲烷或者氯苯，或者其它的溶剂，例如乙酸乙酯，丙酮，甲基 乙基酮，甲基叔_ 丁基酮，乙腈，二甲基亚砜，N, N- 二甲基甲酰胺，N, N' -二甲基亚丙基脲 (DMPU)或者N-甲基吡咯烷酮(NMP)。还可能使用提到的溶剂的混合物。优选使用四氢呋 喃，乙腈或者二甲基甲酰胺。作为对于方法步骤(I-A) + (V) — (I-B)合适的碱是通常的无机或者有机碱。这些 特别地包括碱金属或者碱土金属碳酸盐，例如碳酸锂，碳酸钠，碳酸钾，碳酸钙或者碳酸铯， 碱金属醇盐，例如叔丁醇钠或者叔_ 丁醇钾，碱金属氢化物，例如氢化钠或者氢化钾，氨化 物，例如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂或者双(三甲基甲硅烷基)氨基钾或者二异丙基氨 基锂(LDA)，有机胺，例如三乙胺，N-甲基吗啉，N-甲基哌啶，N，N-二异丙基乙胺，1，5_ 二氮 杂双环[4. 3. 0]壬-5-烯(DBN) ,1,8- 二氮杂双环[5. 4. 0] i^一碳-7-烯(DBU)，吡啶或者 4-N, N- 二甲基氨基吡啶，或者磷腈碱(“Schwesinger碱”)，例如Pl-叔-Bu，P2-叔-Bu或 者P4-叔-Bu。优选使用碳酸钾，碳酸铯，氢化钠，三乙胺，N, N-二异丙基乙胺或者双(三 甲基甲硅烷基)氨基锂；特别优选氢化钠和双(三甲基甲硅烷基)氨基锂。碱是通常以从 0. Imol到IOmol，优选从Imol到3mol的量使用，基于Imol化合物(I-A)。方法步骤(I-A) + (V) — (I-B)通常在从_78°C到+100°C温度范围，优选在-78V 到+80°C下，特别优选在_78°C到+25°C下进行。该反应可以在常压，升压或者降压(例如从 0. 5到5巴)下进行。它通常在常压下进行。式(I)的根据本发明的化合物，其中R3和R4彼此连接并且共同形成下式的稠合基
团
其中*和#是上面描述的连结点并且R9具有以上给出的意思 还可以如下制备通过下式(I-C)的化合物
CN
A ^E
AA
,8A
R-O
S(O)-R1
(I-C)5
其中A，E，Z，n, R1, R2和R6每个具有以上给出的意思 禾口
R8a代表(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-链烯基或者(C3-C6)-环烷基， 在惰性溶剂中溴化以产生下式(VI)的化合物
CN
R2 O
A ^E
S(O)-R1
Lrv^N^、
R8A-O Br
其中A，E，Z，n, R1, R2, R6和R8a每个具有以上给出的意思
和然后用下式(VII)的化合物环化它
R9-NH2(VII)
其中R9具有以上给出的意思以产生下式(I-D)的化合物
(I-D)其中A，E，Z，n, R1，R2，R6和R9每个具有以上给出的意思，并任选地其随后，如上所述，用式(V)的化合物转化成为下式(I-E)的化合物 其中A，E，Z，n, R1，R2，R5A, R6和R9每个具有以上给出的意思。在方法步骤(I-C) — (VI)中溴化优选使用元素溴在通常的惰性溶剂，例如氯 仿中，在从-20°C到+40°C温度下进行。CC双键，其可以任选在基团R8a中存在[R8a = (C3-C6)-链烯基]，同样可以在这些反应条件下溴化；然而这不妨碍随后的与化合物(VII) 的闭环反应。在方法步骤(VI) + (VII) — (I-D)中内酰胺形成优选在作为惰性溶剂的醚例如四 氢呋喃或者二噁烷中在从-20°C到+60°C温度下进行。如合适，使用叔胺，例如三乙胺，N-甲 基吗啉，N-甲基哌啶或者N，N- 二异丙基乙胺作为辅助碱可是有利的。式(I-C)的化合物本身可以根据以上描述的反应(II) + (III) + (IV) — (I-A)获
如果合适，进一步的根据本发明的式(I)的化合物还可以通过个别取代基，特别 是在R1，R3和R5下列出的那些的官能团的转化，从通过以上方法获得的式⑴的其它的化 合物开始制备。该转化根据所属领域技术人员已知的通常方法进行并且例如包括反应，例 如亲核的或者亲电取代反应，过渡金属-调节的偶联反应(例如苏楚基(Suzuki-)或者赫 克(Heck-)反应)，氧化，还原，氢化，烷基化，酰化，胺化，羟基化，醚化，酯化，酯分裂和酯水 解，腈的形成，甲酰胺，磺酰胺，氨基甲酸酯和脲，和临时的保护基的引入和除去[此外参见 以下反应方案2-5和实施例的实施方案]。根据本发明的化合物分离成为相应对映异构体和/或非对映异构体是可能的，当 合适时，在化合物(I-B)或者(I-E)阶段或在化合物(I-A)，(I-C)或者(I-D)阶段，其中后 者之后可以以分离形式根据以上描述的方法步骤进一步反应。这种立体异构体的分离可以 通过所属领域技术人员已知的通常方法进行；优选层析法，特别是在手性相上HPLC层析。式(III)，(IV)，(V)和(VII)的化合物可商购，由文献本身已知或者可以通过在文 献中描述的通常方法制备。一些具有式(II)的化合物由文献已知，或者它们可以类似于在文献中描述的方 法制备[也参见以下反应方案6-9和在其中的引用文献]。在以上描述的方法中，任选地对合成可有利的是以描述的反应顺序首先使用具 有下式(II-A)的化合物而不是具有式(II)的化合物
(II-A),其中A，E和R2具有以上给出的意思和Y代表可替换的基团，例如氟，氯，溴，碘，硝基或者氨基和然后在相当于化合物(I-A)或者(I-B)的二氢嘧啶酮阶段引入芳基首基 (Kopfgruppe)的邻-硫代取代基R1-S (O)n-以替换基团Y [参见以下反应方案10]。一些具 有式(II-A)的化合物同样由文献是已知的，或者它们可以类似于由文献已知的方法制备。以上描述的方法可以通过以下反应方案说明方案1 方案2 方案3 方案4 方案5
方案6 方案7 方案8 [参见例如 W.K.Fife，J. Org. Chem. M，1375 (1983) ;H. Vorbriiggen 和 K. Krolikiewicz, Synthesis, 316 (1983) ；R. Τ. Shuman 等，J. Org. Chem.迪，738 (1990)； C. S. Burgey 等，J. Med. Chem.坚(4)，461 (2003) ；V. Μ. Naidan 等，J. Gen. Chem. USSR (Engl. Trans1.)55(2), 346(1985)]. [参见例如 W. K. Fife, J. Org. Chem. 48 1375 (1983) ；H. Vorbruggen 和
K. Krolikiewicz, Synthesis, 316 (1983) ；R. Τ. Shuman 等， C. S. Burgey 等，J. Med. Chem. 46 (4), 461 (2003) ;J. J. Li 等， K. N. Dack 等，Bioorg. Med. Chem. Lett. 8(16)，2061 (1998) ] ·方案10
J. Org. Chem. 55,738(1990) J. Med. Chem. 39,1846(1996) [All =烯丙基；Hal =卤素].根据本发明的化合物具有有用的药理学性质并且可以用于预防和治疗在人和动 物身上的疾病。根据本发明的化合物是人 嗜中性弹性酶的低分子量的，惰性的和选择性的抑制剂，其令人惊讶地比由现有技术已知的化合物显示更明显得多的对于该蛋白酶的抑制。另 外，根据本发明的化合物出乎意料地具有低的肝细胞体外清除率并且因此改进的新陈代谢 稳定性。因此，根据本发明的化合物特别适合于治疗和/或预防疾病和病理过程，特别是 其中嗜中性弹性酶(HNE)涉及炎性事件和/或组织或者血管重新塑造的那些。为了本发明的目的，这特别地包括疾病例如肺高压(PAH)和其它的肺高压(PH)的 形式，慢性阻塞性肺病(COPD)，急性呼吸困难综合征(ARDS)，急性肺损伤(AL1)，α-l-抗胰 蛋白酶缺乏(AATD)，肺纤维化，肺气肿，囊性纤维化，急性冠状动脉综合征(ACS)，心肌炎症 (心肌炎)和其它的自身免疫心率失常(心包炎，心内膜炎，瓣膜炎(valvolitis)，主动脉 炎，心肌病)，心肌梗死，心原性休克，心力衰竭，动脉瘤，脓毒症(SIRS)，多脏器衰竭(MODS， M0F)，动脉硬化，肾炎性疾病，肠慢性炎症(IBD，CD, UC)，胰腺炎，腹膜炎，类风湿性疾病，炎 性皮肤病和炎性眼病。根据本发明的化合物此外可以用于治疗和/或预防伴随周期性或者持续性进展 的各种严重的气喘疾病(折射性哮喘(refractive asthma)，支气管性哮喘，变应性哮喘， 内因性哮喘，外因性气喘，药物或者灰尘引起的哮喘)，多种形式的支气管炎(慢性支气管 炎，传染性支气管炎，嗜伊红细胞性支气管炎)，闭塞性细支气管炎，支气管扩张，肺炎，农民 肺和相关疾病，咳嗽和感冒疾病(慢性炎性咳嗽，医原性咳嗽)，鼻粘膜炎症(包括药物引起 的鼻炎，血管运动性鼻炎和季节性变态反应性鼻炎，例如枯草热)和息肉。另外，根据本发明的化合物还可以用于治疗和/或预防微和大血管损伤(脉管 炎)，再灌注损伤，动脉和静脉血栓形成，糖尿病性和非_糖尿病性肾病，血管球性肾炎， 肾小球硬化症，肾病综合征，高血压肾硬化，微量白蛋白尿，急性和慢性肾功能不全，急性 和慢性肾衰竭，膀胱炎，尿道炎，前列腺炎，附睾炎，卵巢炎，输卵管炎，外阴阴道炎，勃起 功能障碍，Hunner' s altsa，佩罗尼病，动脉高压，休克，房性和室性心律失常，暂时性和 缺血发作，心力衰竭，中风，内皮机能失调，外周和心血管疾病，外周灌注损害(impaired peripheralperfusion)，浮肿形成，例如肺水肿，脑水肿，肾原性水肿和心力衰竭-相关的 水肿，再狭窄，例如血栓溶解治疗，经皮腔内血管成形术(PTA)，腔内冠状动脉血管成形术 (PTCA)，心脏移植和捷径术后，为了增加纤维蛋白原和低密度的LDL的水平和为了增加血 纤蛋白溶酶原激活物抑制剂I(PAI-I)的浓度，异常脂肪血症(高胆固醇血症，高甘油三酯 血症，饭后血浆甘油三酯的浓度增加，低α-脂蛋白血，复合性高脂血症)和代谢失调(新 陈代谢综合征，多糖症，胰岛素依赖型糖尿病，非_胰岛素依赖型糖尿病，妊娠糖尿病，高胰 岛素血症，胰岛素抗性，葡萄糖不耐受，肥胖症和糖尿病性后遗症，例如视网膜病，肾病和神 经病)，肿瘤疾病(皮肤癌，脑肿瘤，乳腺癌，骨髓肿瘤，白血病，脂肉瘤，胃肠道，肝，胰，肺， 肾，尿道，前列腺和生殖道的癌和淋巴组织增生系统的恶性肿瘤，例如霍奇金和非_霍奇金 淋巴瘤)胃肠道和腹部的疾病(舌炎，龈炎，牙周炎，食管炎，嗜伊红细胞性胃肠炎，肥大细 胞增多症，克罗恩病，结肠炎，直肠炎，肛门瘙痒，腹泻，脂泻病，肝炎，肝纤维化，肝硬化，胰 腺炎和胆囊炎)，中枢神经系统疾病和神经变性疾病(中风，阿尔茨海默氏病，帕金森病，痴 呆，癫痫症，抑郁症，多发性硬化)，免疫疾病，甲状腺疾病(甲状腺功能亢进)，皮肤病(银 屑病，痤疮，湿疹，神经性皮炎，多种形式的皮炎，例如abacribus皮炎，光化性皮炎，变应性 皮炎，ammoniacalis皮炎，人为性皮炎，autogenics皮炎，萎缩性皮炎，热激性皮炎，灼伤性皮炎，冻伤性皮炎，autogenics皮炎，焦痂性皮炎，剥脱性红皮病，坏疽性皮炎，血郁滞性皮 炎，疱疹样皮炎，地衣样皮炎(dermatitislichenoides)，线状皮炎，恶性皮炎，药物性皮炎， palmar is et ρ lantar is皮炎,parasitaria皮炎，光敏性皮炎，光毒性皮炎,pustularis皮 炎，脂溢性皮炎，日晒性皮炎，毒物性皮炎，溃疡性皮炎，veneata皮炎，传染性皮炎，脓性皮 炎和酒渣鼻样皮炎，和角膜炎，大疱生成，脉管炎，蜂窝织炎，脂膜炎，红斑狼疮，红斑，淋巴 瘤，皮肤癌，斯威特综合征，韦_克综合征，瘢痕，疣形成，冻疮)，炎性眼病(saccoidosis， 睑炎，结膜炎，虹膜炎，眼色素层炎，脉络膜炎，眼炎)，病毒病(由流行性感冒引起，腺病毒 和冠状病毒，例如HPV，HCMV，HIV, SARS)，骸骨骨和骨骼肌关节疾病(多种形式的关节炎， 例如alcaptonurica关节炎，强直性关节炎，dysenterica关节炎，exsudativa关节炎， 霉菌性关节炎，gonorrhoica关节炎，马提兰关节炎，银屑病关节炎，化脓性关节炎，风湿 性关节炎，serosa关节炎，梅毒性关节炎，结核性关节炎，urica关节炎，villonodularis pigmentosa关节炎，非典型性关节炎，血友病性关节炎，幼年慢性关节炎，类风湿性关节炎 和变形性关节炎，此外斯蒂尔综合征，费尔蒂综合征，舍格伦综合征，克拉顿综合征，蓬塞综 合征，波特综合征和赖特综合征，多种形式的关节病，例如变形性关节病，神经病性关节病， 绝经期关节病，牛皮癣性关节病和tabica关节病，系统性硬化，多种形式的炎性肌病，例如 流行性肌病，纤维性肌病，肌红蛋白尿肌病，骨化性肌病，骨化性神经机能肌病，multiplex 进行性骨化性肌病，化脓性肌病，风湿性肌病性，旋毛虫病肌病，热带肌性和typhosa肌病， 和京特综合征和明希迈尔综合征)，动脉的炎性变化(多种形式的动脉炎，例如动脉内膜 炎，动脉中层炎，动脉周围炎，全身动脉炎，风湿性动脉炎，变形性动脉炎，颞动脉炎，头侧 动脉炎，巨细胞性动脉炎(arteritisgigantocellularis)和肉芽肿性动脉炎(arteritis granulomatosa)，和霍顿综合征，丘-斯综合征和高安动脉炎)，穆-韦综合征，菊池病，多软 骨炎，硬皮病和其它的具有炎性或者免疫成分的疾病，例如白内障，恶病质，骨质疏松症，痛 风，失禁，麻风，西泽里综合征和肿瘤伴随综合征，为了脏器移植后的排斥反应和为了伤口 愈合和血管发生特别是在慢性伤口情况下。由于它们的性质，根据本发明的化合物特别合适于治疗和/或预防肺动脉高压 (PAH)和其它形式的肺高压(PH)，慢性阻塞性肺部疾患(COPD)，急性肺损伤(ALI)，急性呼 吸困难综合征(ARDS)，肺气肿，α-1-抗胰蛋白酶缺乏(AATD)，囊性纤维化(CF)，脓毒症和 全身性-炎性反应综合征(SIRS)，多脏器衰竭(MOF，MODS)，炎性肠疾病(IBD，克罗恩病，结 肠炎)，慢性支气管炎，细支气管炎，哮喘，鼻炎，类风湿性关节炎，炎性皮肤病和眼病，动脉 硬化和肿瘤疾病。本发明此外提供了根据本发明的化合物对于治疗和/或预防疾病，特别是以上提 到的疾病的应用。本发明此外提供了根据本发明的化合物对于制备用于治疗和/或预防疾病，特别 是以上提到的疾病的药物的应用。本发明此外提供了根据本发明的化合物在治疗和/或预防疾病，特别是以上提到 的疾病的方法中的应用。本发明此外提供了使用有效量的至少一种根据本发明的的化合物治疗和/或预 防疾病，特别是以上提到的疾病的方法。根据本发明的的化合物可以单独或者，如果需要，与其它的活性的化合物结合使用。因此，本发明此外提供了药物，其包含至少一种根据本发明的的化合物和一种或者多种 进一步的活性物质，特别是用于治疗和/或预防以上提到的疾病的物质。用于结合的合适 的活性化合物例如和优选是 抑制信号转导串联的化合物，例如和优选来自激酶抑制剂，特别是来自酪氨酸 激酶和/或丝氨酸_苏氨酸激酶抑制剂； 抑制细胞外基质的降解和重新塑造的化合物，例如和优选基质金属蛋白酶 (MMP)的抑制剂，特别是溶基质素，胶原酶，明胶酶和聚集蛋白聚糖酶(aggrecanase)的抑 制剂(这里特别是 MMP-I, MMP-3, MMP-8, MMP-9, MMP-10, MMP-Il 和 MMP-13)和金属弹性酶 (MMP-12)； 有机硝酸酯和NO供体，例如硝普酸钠，硝化甘油，单硝酸异山梨醇，二硝酸异山 梨醇酯，吗斯酮胺或者SIN-1，和吸入的NO ； 可溶解的鸟苷酸环化酶的不依赖NO、但是依赖血的激活剂，例如，特别是在WO 00/06568，WO 00/06569, WO 02/42301 和 W003/095451 中描述的化合物； 可溶解的鸟苷酸环化酶的不依赖NO和血的活化剂，例如，特别是在WO 01/19355, WO 01/19776, WO 01/19778, WO 01/19780，W002/070462 和 WO 02/070510 中描述 的化合物； 环前列腺素类似物，例如和优选伊洛前列素，贝前列素，曲前列尼或者依前列 醇； 抑制可溶解的环氧水解酶(sEH)的化合物，例如N，N' - 二环己基脲，12-(3-金 刚烷-1-基脲基)十二烷酸或者1-金刚烷-1-基-3-{5-[2-(2-乙氧基乙氧基)乙氧基] 戊基}脲； 影响心的能量代谢的化合物，例如和优选乙莫克舍，二氯乙酸盐，雷诺嗪或者三 甲氧苄嗪； 抑制环磷酸鸟苷(cGMP)和/或环腺苷磷酸(cAMP)降解的化合物，例如磷酸二 酯酶(PDE) 1，2，3，4和/或5的抑制剂，特别是PDE5抑制剂，例如西地那非，伐地那非和他 达拉非； 具有抗血栓作用的药剂，例如和优选来自血小板聚集抑制剂，抗凝血剂或者纤 溶酶原物质；·降低血压的活性化合物，例如和优选来自钙拮抗剂，血管紧张素AII拮抗剂， ACE抑制剂，血管肽酶抑制剂，内皮肽拮抗剂，血管紧张肽原酶抑制剂，α-受体阻滞剂， β-肾腺素受体阻滞剂，盐皮质激素受体拮抗剂，P激酶抑制剂和利尿剂； 具有支气管扩张作用的药剂，例如和优选来自β _肾上腺素能受体激动剂，例 如特别是舒喘宁，异丙基肾上腺素，二羟苯基异丙氨基乙醇，特布他林，福莫特罗或者沙美 特罗，或者来自抗胆碱能药，例如特别是异丙托溴铵； 具有抗炎作用的药剂，例如和优选来自糖皮质激素，例如特别是去氢氢化可的 松，氢化尼松，甲基去氢氢化可的松，去炎松，地塞米松，倍氯米松，倍他米松，氟尼缩松，布 地缩松或者futicasone ；和/或 改变脂类代谢的活性成分，例如和优选来自甲状腺受体激动剂，胆固醇合成抑 制剂，例如和优选HMG-CoA-还原酶抑制剂或者角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，CETP抑制
4剂，MTP抑制剂，PPAR-α ,PPAR-γ和/或PPAR-δ激动剂，胆固醇吸收抑制剂，脂酶抑制剂， 聚胆汁吸附剂，胆汁酸再吸收抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂。在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与激酶抑制剂例如和优选硼 替佐米，卡纳替尼，厄洛替尼，吉非替尼，伊马替尼，拉帕替尼，来妥替尼，氯那法尼，培加他 尼，培利替尼，司马沙尼，索拉非尼，舒尼替尼，坦度替尼，替匹法尼，伐他拉尼，法舒地尔，氯 尼达明，来氟米特，BMS-3354825或者Y-27632结合使用。具有抗血栓作用的药剂优选意思是来自血小板聚集抑制剂，抗凝血剂或者纤溶酶 原物质的化合物。在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与血小板聚集抑制剂，例如 和优选阿斯匹林，氯吡格列，噻氯匹定或者双嘧哌胺醇结合服用。在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与凝血抑制因子，例如和优 选希美加群，美拉加群，比伐卢定或者克赛结合服用。在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与GPIIb/IIIa拮抗剂，例如 和优选替罗非班或者阿昔单抗结合服用。在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与因子Xa抑制剂，例如和 优选利伐沙班，DU-176b，非德沙班，雷扎沙班，磺达肝素，艾屈肝素，PMD-3112，YM-150， KFA-1982, EMD-503982, MCM-17, MLN-1021，DX 9065a, DPC 906，JTV 803，SSR-126512 或者 SSR-128428结合服用。在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与肝素或者低分子量(LMW) 肝素衍生物结合服用。在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与维生素K拮抗剂，例如和 优选香豆素结合服用。降低血压的药剂优选意思是来自钙拮抗剂，血管紧张素AII拮抗剂，ACE抑制剂， 内皮素拮抗剂，血管紧张肽原酶抑制剂，α-受体阻滞剂，肾腺素受体阻滞剂，盐皮质激 素受体拮抗剂，P激酶抑制剂，和利尿剂的化合物。在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与钙拮抗剂，例如和优选硝 苯地平，氨氯地平，维拉帕米或者地尔硫革结合服用。在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与α -1受体阻滞剂，例如和 优选哌唑嗪结合服用。在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与肾腺素受体阻滞剂， 例如和优选普萘洛尔，阿替洛尔，噻吗洛尔，吲哚洛尔，阿普洛尔，氧烯洛尔，喷布洛尔，布拉 洛尔，三甲苯心安，纳多洛尔，甲吲洛尔，卡拉洛尔，索他洛尔，美托洛尔，倍他索洛尔，塞利 洛尔，比索洛尔，卡替洛尔，艾司洛尔，拉贝洛尔，卡维地洛，阿达洛尔，兰地洛尔，奈必洛尔， 依泮洛尔或者布新洛尔结合服用。在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与血管紧张素AII拮抗剂， 例如和优选氯沙坦，坎地沙坦，缬沙坦，替米沙坦或者恩布沙坦结合服用。在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与ACE抑制剂，例如和优选 依那普利，卡托普利，赖诺普利，雷米普利，地拉普利，福辛普利，喹那普利，培哚普利或者群 多普利结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与内皮素拮抗剂，例如和优 选波生坦，达卢生坦，安立生坦或者西他生坦结合服用。在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与血管紧张肽原酶抑制剂， 例如和优选阿利吉仑，SPP-600或者SPP-800结合服用。在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与盐皮质激素受体拮抗剂， 例如和优选螺旋内酯或者依普利酮结合服用。在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与P激酶抑制剂，例如和优 选法舒地尔，Y-27632, SLx-2119, BF-66851，BF-66852，BF-66853，KI-23095，SB-772077， GSK-269962A 或者 BA-1049 结合服用。在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与利尿药，例如和优选呋喃 苯胺酸结合服用。改变脂类代谢的药剂优选意思是来自CETP抑制剂，甲状腺受体激动剂，胆固醇合 成抑制剂例如HMG-CoA-还原酶抑制剂或者角鲨烯合成抑制剂，ACAT抑制剂，MTP抑制剂， PPAR- α，PPAR- Y和/或PPAR- δ激动剂，胆固醇吸收抑制剂，聚胆汁酸吸附剂，胆汁酸再 吸收抑制剂，脂酶抑制剂和脂蛋白(a)拮抗剂的化合物。在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与CETP抑制剂，例如和优选 托塞匹布(CP-529414)，JJT-705或者CETP疫苗(Avant)结合服用。在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与甲状腺受体激动剂，例如 和优选D-甲状腺素，3，5，3'-三碘甲状腺原氨酸(T3)，CGS 23425或者阿昔替罗(CGS 26214)结合服用。在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与来自抑制素一类的 HMG-CoA-还原酶抑制剂，例如和优选洛弗斯特丁，斯伐他汀，普伐他汀，氟伐他汀，阿托伐他 汀，罗苏伐他汀，西立伐他汀或者匹伐他汀结合服用。在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与角鲨烯合成抑制剂，例如 和优选BMS-188494或者TAK-475结合服用。在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与ACAT抑制剂，例如和优选 阿伐麦布，亚油甲苄胺，帕替麦布，伊鲁麦布或者SMP-79结合服用。在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与MTP抑制剂，例如和优选 英普他派，BMS-201038, R-103757或者JTT-130结合服用。在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与PPAR-Y激动剂，例如和 优选吡格列酮或者罗格列酮结合服用。在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与PPAR-δ激动剂，例如和 优选GW-501516或者BAY 68-5042结合服用。在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与胆固醇吸收抑制剂，例如 和优选依泽麦布，替奎安或者帕马奎苷结合服用。在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与脂酶抑制剂，例如和优选 奥利司他结合服用。在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与聚胆汁酸吸附剂，例如和 优选消胆胺，考来替泊，colesolvam，考来胶或者colestimide结合服用。
在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与胆汁酸再吸收抑制剂，例 如和优选 ASBT ( = IBAT)抑制剂，例如 AZD-7806，S-8921，AK-105，BARI-1741，SC-435 或者 SC-635结合服用。在本发明的优选的实施方案中，根据本发明的化合物与脂蛋白(a)拮抗剂，例如 和优选吉卡宾钙(CI-1027)或者烟酸结合服用。本发明进一步提供了包含至少一种根据本发明的化合物，通常与一种或者多种惰 性的、无毒的、药理学合适的赋形剂结合的药物，和它们对于以上提到的目的的应用。根据本发明的化合物可能具有全身和/或局部作用。为此目的，它们可以以合适 的方式例如通过口，非肠道，肺，鼻，舌下，舌，颊，直肠，真皮，经皮，结膜或者耳路径或者作 为植入物或者支架服用。 根据本发明的化合物可以以适合于这些给药途径的形式服用。适合于口服的是根据现有技术作用并且迅速地和/或以改进的方式传递根据本 发明的化合物，并且包含以结晶的和/或无定形的和/或溶解的形式的本发明的化合物的 服用形式，例如片剂(无涂层的或者糖衣片剂，例如具有抗胃液的或者不能溶解的或者伴 随延迟和控制释放本发明的化合物溶解的涂层)，在口中迅速地分解的片剂，或者膜/薄 膜，膜/冻干物，胶囊(例如硬的或者软的明胶胶囊)，糖衣片，颗粒，丸，粉末，乳剂，悬浮液， 烟雾剂或者溶液。肠胃外服药可以避免吸收步骤(例如静脉内，动脉内，心内，脊柱内或者腰内)或 者同时包括吸收(例如吸入性，皮下，皮内，经皮或者腹内)地进行。适合于肠胃外服药的 服用形式特别地是用于注射的制剂和以溶液形式的浸剂，悬浮液，乳剂，冻干物或者无菌粉 末形式。适合于另一个给药途径的是，例如用于吸入(尤其是粉末吸入器，烟雾剂，气雾 剂)的药物形式，滴鼻剂，溶液，喷雾剂；用于舌，舌下或者颊服用的片剂，膜/薄膜或者胶 囊，栓剂，用于耳和眼的制剂，阴道胶囊，水悬浮液(洗液，振荡混合物)，亲油性的悬浮液， 软膏，乳膏，经皮吸收剂型(例如贴剂)，乳剂，糊剂，泡沫，扑粉，植入物或者支架。优选口或者肠胃外服用，更特别地口服和静脉内服用和通过吸入服用。根据本发明的化合物可以转变为所述的服用形式。这可以以本身已知的方式通过 与惰性的、无毒的、药学合适的赋形剂混合进行。这些赋形剂尤其包括载体(例如微晶纤维 素，乳糖，甘露糖醇)，溶剂(例如液体聚乙二醇)，乳化剂和分散剂或者润湿剂(例如十二 烷基硫酸钠，聚氧乙烯失水山梨糖醇油酸酯)，粘合剂(例如聚乙烯吡咯烷酮)，合成的和天 然的聚合物(例如白蛋白)，稳定剂(例如抗氧化剂，例如抗坏血酸)，着色剂(例如无机颜 料，例如铁氧化物)和掩蔽香料和/或增味剂。通常已经被证明关于肠胃外给药量每天大约0. 001-lmg/kg,优选大约 0. 01-0. 5mg/kg体重以取得有效的结果是有利的。关于口服，剂量是大约0. 01-100mg/kg, 优选大约0. 01-20mg/kg，和非常特别优选大约0. l-10mg/kg体重。然而如合适，偏离所述的量，特别是根据体重，给药途径，个体对于活性成分的反 应，制剂类型和服用发生的时间或者间隔可能是必须的。因此，有时服用小于以上提到的最 低量可能是足够的，而在其它情况下必须超过提到的上限。如果相对大量服用，一天将这些 分配成为多个单独的剂量可能是合理的。以下实施例实施方案举例说明本发明。本发明不局限于实施例。 除非另外指明，在以下试验和实施例中百分比数据是重量百分率；份是重量份。液 液体溶液的溶剂比，稀释比和浓度数据在每一种情况下是基于体积。 A.实施例
缩写aq.
c
cat.
CDI
TLC
DCI
dist.
DIEA
DMAP
DMF
DMSO
ee
enteq.
ESI
Et
GC-MS h
HATU
HPLC
conc.
LC-MS
MCPBA
Me
min
MPLC
MS
MTBE 匪R Ph
PyBOP quant.
含水的，水溶液
浓度
催化的
N, N'-羰二咪唑 薄层色谱
直接化学电离(在MS中) 蒸馏的
N，N-二异丙基乙胺 4-N, N-二甲基氨基吡啶 二甲基甲酰胺 二甲基亚砜 对应体过量
对应异构体纯的对映异构体
当量
电喷射离子化(在MS中) 乙基
气相色谱-质谱联用 小时
0-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N' , N'-四甲
(uronium)六氟磷酸盐 高压高效液相色谱 浓的
液相色谱-质谱联用 间-氯过苯甲酸 甲基 分钟
中压液相色谱 质谱
甲基叔丁醚 核磁共振波谱法
苯基
苯并三唑-1-基氧基三(吡咯烷基)磷鐺六氟磷酸盐 定量的(在产率中)
racRTRt
消旋的，消旋物
温
室m. p.tBuTFATFAATHFUV
驻留时间(在HPLC中) 熔点
叔_ 丁基 三氟乙酸 三氟乙酸酐 四氢呋喃 紫外分光法 ν.
(溶液的)体积与体积比HPLC, GC-MS 和 LC-MS 方法方法1 (GC-MS)仪器MicromassGCT，GC 6890 ；柱Restek RTX-35，15m X 200 μ m X0. 33ym ； 恒定氦流速0. 88ml/min ；烘箱70°C ；进口 250°C ；梯度70°C，3(TC /min — 310°C (维持 3min)。方法2 (分析 HPLC)仪器具有DAD 检测的 HP 1100 ；柱Kromasil 100RP-18,60mmX 2. 1mm, 3. 5 μ m ； 流动相A :5ml抝104(70%浓度)/升水，流动相8:乙腈；梯度01^11 2% B - 0. 5min 2% B — 4. 5min 90% B — 9. 0min90% B — 9. 2min 2% B — IOmin 2% B ；流速0. 75ml/min ； 柱温:30°C ；UV 检测:210nm。方法3 (分析 HPLC)仪器具有DAD 检测的 HP 1100 ；柱Kromasil 100RP-18,60mmX 2. 1mm, 3. 5 μ m ； 流动相A :5ml抝104(70%浓度)/升水，流动相8:乙腈；梯度01^11 2% B - 0. 5min 2% B — 4. 5min 90% B — 6. 5min90% B — 6. 7min 2% B — 7. 5min 2% B ；流速0. 75ml/min ； 柱温:30°C ；UV 检测:210nm。方法4 (LC-MS) ^ ^ Waters UPLC Acquity 白勺 Micromass QuattroPremier ； ft Thermo Hypersil GOLD 1. 9 μ 50mmX Imm ；流动相 A 11 水+0. 5ml 50%浓度甲酸，流动相 B :11 乙腈 +0. 5ml 50%浓度甲酸；梯度0. Omin 90% A — 0. Imin 90% A^ 1. 5min 10% A — 2. 2min 10% A ；流速:0. 33ml/min ；烘箱:50°C ；UV 检测210nm。方法5 (LC-MS)MS 仪器类型Micromass ZQ ；HPLC 仪器类型Waters Alliance2795 ；柱 Phenomenex Synergi 2. 5 μ MAX-RP 100Α Mercury 20mm X 4mm ；流云力相 A :11 /K +0. 5ml 50%浓度甲酸，流动相B :11乙腈+0. 5ml 50%浓度甲酸；梯度0. Omin 90% A-0. Imin 90% A — 3. 0min5% A — 4. Omin 5% A — 4· Olmin 90% A ；流速2ml/min ；烘箱50°C ；UV 检测210nm。方法6 (LC-MS)MS 仪器类型Micromass ZQ ；HPLC 仪器类型HP IlOOSeries ；UV DAD ；柱 Phenomenex Gemini 3 μ 30mmX 3. Omm ；流动相 A 11 水+0. 5ml 50 %浓度甲酸，流动相 B 11 乙腈+0.5ml 50% 浓度甲酸；梯度0. Omin 90 % A — 2. 5min 30 % A — 3. Omin 5% A —4.5min 5% A ；流速0· Omin lml/min — 2. 5min/3. Omin/4. 5min 2ml/min ；烘箱50°C; UV 检测210nm。方法7 (制备 HPLC/MS)MS 仪器Waters ZQ 2000 ;HPLC 仪器AgilentllOO，2_ 柱体系；自动取样器 HTC PAL ；柱YMC-0DS-AQ，50mmX 4. 6讓，3. 0 μ m ；流动相 A 水 +0. 1 % 甲酸，流动相 B 乙腈 +0. 甲酸；梯度0. Omin 100% A ^ 0. 2min 95% A ^ 1. 8min 25% A ^ 1. 9min 10% A — 2. 0min5% A — 3. 2min 5% A — 3. 21min 100% A — 3. 35min 100% A ；烘箱40°C ；流 速3. Oml/min ；UV 检测210nm。方法8 (LC-MS)MS 仪器类型Waters ZQ ；HPLC 仪器类型Waters Alliance2795 ；柱Phenomenex Onyx Monolithic C18，IOOmmX 3mm ；流动相 A 11 水+0. 5ml 50%浓度甲酸，流动相 B :11 乙腈+0.5ml 50%浓度甲酸；梯度0. Omin 90% A ^ 2min 65% A ^ 4. 5min 5% A ^ 6min 5% A ；流速:2ml/min ；烘箱:40°C ；UV 检测210nm。方法9 (LC-MS)仪器WatersAcquity SQD UPLC System ；柱Waters AcquityUPLC HSS T31. 8μ， 50mmX Imm ；流动相A :11水+0. 25ml 99%浓度甲酸，流动相B 11乙腈+0. 25ml 99%浓度甲 酸；梯度0. 0min90% A — 1. 2min 5% A — 2. Omin 5% A ；流速0. 40ml/min ；烘箱50°C ； UV 检测210-400nm。方法10 (LC-MS)仪器具有 HPLC Agilent Series 1100 的 Micromass Quattro MicroMS ； ft Thermo Hypersil GOLD 3 μ 20mmX4mm ；流动相 A 11 水+0. 5ml 50%浓度甲酸，流动相 B 11 乙腈+0.5ml 50%浓度甲酸；梯度0. Omin 100% A ^ 3. Omin 10% A ^ 4. Omin 10% A — 4. Olmin 100% A(流速 2. 5ml/min) — 5. OOmin 100% A ；烘箱:50°C ；流速:2ml/min ； UV 检测210nm。起始材料和中间体实施例IA4-甲基-3-(甲硫基)苯基氰方法A 反应在氩下进行。开始在DMF(30ml)中加入3-氟-4-甲基苯基氰(3000mg， 22. 2mmol)和甲硫醇钠(1572mg，20. 2mmol)，添加碳酸钾(6973mg，50. 5mmol)并且混合物在 回流下搅拌过夜。然后浓缩反应，残余物悬浮在二氯甲烷/甲醇(10 1)中并且滤掉不 能溶解的碳酸钾。滤液再浓缩并且残余物在硅胶上色谱分离(流动相环己烷/乙酸乙酯10 1)。这产生2. 51g(理论的64% )期望化合物。方法B 反应借助于充有次氯酸钠溶液的洗涤器(Chlorlaugenwascher)进行。开始
在DMF (1.5升)中加入3-氟-4-甲基苯基氰(200g，1479. 9mmol)并且暖到40°C，并且分批 (大约每份25g)添加甲硫醇钠(共126. 8g，1627. 9mmol)。在添加期间，温度升高到IOO0C0 反应混合物开始在175°C浴温下搅拌1. 5h和然后在室温下过夜。然后反应混合物倒入水 (7. 5升)中并且用乙酸乙酯(每次1875ml)提取两次。用饱和氯化钠溶液(1875ml)洗涤 合并的有机相并且在旋转蒸发器上浓缩，并且残余物在硅胶上色谱分离(流动相石油醚 /乙酸乙酯95 5，大约30升)。在旋转蒸发器上除去溶剂并且在高度真空下干燥，产生 172g(理论的71% )期望化合物。GC-MS (方法 1) :Rt = 5. 25min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 163. 0(100) [M] +1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) δ = 2· 30 (s，3Η)，2· 54 (s，3Η)，7· 38 (d，1Η)，7· 52 (dd， 1Η)，7· 58 (br. s, 1Η).实施例2Α4-甲基-3-(甲磺酰)苯基氰 方法A 4-甲基_3-(甲硫基)苯基氰(14050mg，80. Immol ；实施例1A)溶于二氯甲烷 (700ml)并且冷却到0°C，并且缓慢地添加3-氯过苯甲酸(50923mg，206. 6mmol)。然后混合 物开始在0°C下搅拌40min和然后在室温下搅拌过夜。滤掉沉淀的3-氯苯甲酸，滤液用IN 氢氧化钠水溶液洗涤并且有机相通过硫酸钠干燥并浓缩。残余物通过硅胶层析提纯(流动 相环己烷/乙酸乙酯1 1，1 2)。这产生13. 65g(理论的81%)期望化合物。方法B 3-氯过苯甲酸(2501g，10144. 4mmol)溶于27. 2升二氯甲烷并冷却到10°C，并且 分批添加4-甲基_3-(甲硫基)苯基氰(552g，3381. 5mmol ；实施例1A)。添加已经结束后， 混合物在RT下搅拌5h。伴随抽吸滤掉沉淀的3-氯苯甲酸并且固体用二氯甲烷(3升)洗 涤。合并的滤液用IN氢氧化钠水溶液(15升)搅拌，过滤混合物并且分离掉有机相。后者 再次用IN氢氧化钠水溶液(15升)搅拌，与氢氧化钠溶液分离，干燥并且在旋转蒸发器上 浓缩。残余物悬浮于乙醚中(4升)，搅拌IOmin和然后过滤。固体再用少量乙醚洗涤并且 在高度真空下干燥。这产生613g(理论的93%)期望化合物。GC-MS (方法 1) :Rt = 6. 59min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 195. 0(100) [M] +1H-WrGOOMHz, DMS0-d6) δ = 2· 30 (s，3Η)，2· 54 (s，3Η)，7· 38 (d，1Η)，7· 52 (dd， 1Η)，7· 58 (br. s, 1Η).实施例3Α
4-[2-(二甲基氨基)乙烯基]-3-(甲磺酰)苯基氰
方法A 反应在氩下进行。在140°C下，4-甲基_3-(甲磺酰)苄腈(13000mg，66. 6mmol ；实 施例2A)和1，1_ 二甲氧基-N，N-二甲基甲烷胺(10315mg，86. 6mmol)在DMF (200ml)中搅拌 14h。为了使反应完成，之后再添加1，1-二甲氧基-N，N-二甲基甲烷胺(3967mg，33. 3mmol)， 并且混合物在140°C下再搅拌24h。然后在旋转蒸发器上除去DMF并且残余物没有进一步 提纯地在下一步中反应。方法B 反应在氩下进行。开始在DMF(6. 12升)中加入4_甲基_3_(甲磺酰)苄腈(612g， 3134. 6mmol ；实施例 2A)，添加 1，1_ 二 甲氧基-N，N-二甲基甲烷胺(859g，7209. 5mmol)并 且混合物在140°C下搅拌7h。反应混合物然后倒入35升10%浓度氯化钠溶液中并且在每 一种情况下用10升乙酸乙酯提取两次。合并的有机相用饱和的氯化钠溶液(5升)洗涤， 干燥并且在旋转蒸发器上浓缩，并且残余物在高度真空下干燥过夜。这产生1098g(理论的 98% )期望化合物。GC-MS (方法 1) =Rt = 8. 95min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 250. 0(10) [M]+.实施例4A4-甲酰基3-(甲磺酰)苄腈 方法A 开始在水/四氢呋喃(1 1,500ml)中加入4_ [2_ ( 二甲基氨基)乙烯基]_3_(甲 磺酰)苄腈(16666mg,66. 6mmol ；实施例3A)，添加高碘酸钠(42722mg, 199. 7mmol)并且混 合物在室温下搅拌过夜。滤掉沉淀的固体并且再用乙酸乙酯洗涤。合并的有机相用饱和的 碳酸氢钠溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并且浓缩。残余物通过硅胶 层析提纯(流动相环己烷/乙酸乙酯1:1)。这产生4. 6g(理论的33% )期望化合物。方法B
开始在四氢呋喃/水(1 1，13.8升)中加入4-[2_( 二甲基氨基)乙 烯基]-3-(甲磺酰)苄腈(1098g, 3070. 5mmol ；实施例3A)，添加高碘酸钠(1970g， 9211.4mmol)并且混合物在室温下搅拌lh。用抽吸滤掉沉淀的固体并再用乙酸乙酯洗涤 (17升)。向合并的滤液中添加水(17升)，并且提取后除去含水相。有机相用饱和的碳酸氢 钠溶液(8. 5升)和饱和的氯化钠溶液(8. 5升)洗涤，和然后干燥并在旋转蒸发器上浓缩。 残余物通过硅胶层析提纯(流动相二氯甲烷/乙酸乙酯9 1，60升)。浓缩产物级分，残 余物悬浮在石油醚中，然后用抽吸滤掉并且固体在高度真空下干燥过夜。这产生436g(理 论的65%)期望化合物。GC-MS (方法 1) =Rt = 6. 89min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 191. 1 (15) [M-18]+， 161. 0(100).1H-WrgoomHzjDmso-CI6) δ = 3. 57 (s, 3Η), 8. 10 (d, 1Η), 8. 39 (dd, 1Η), 8. 45 (d, 1Η)，10. 63 (s，1Η).实施例5Α(4S)-4_[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]_6_甲基_2_氧代-1_[3_(三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸 反应在氩下进行。开始在干燥四氢呋喃(25ml)中在RT下加入(4S)_4_[4_氰 基-2-(甲磺酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧 啶-5-羧酸烯丙基酯(800mg, 1. 54mmol ；实施例 4)和吗啉(1. 5eq.，201mg，2. 31mmol)。反 应混合物重复脱气(抽空，接着用氩通风)。在保护气体下，添加四(三苯基膦)合钯(0) (0. 05eq.，89mg, 0. 077mmol)，并且反应混合物在RT下搅拌90min (HPLC控制)。反应混合 物然后浓缩并且残余物在乙酸乙酯(500ml)中吸收。有机相用饱和的氯化铵溶液(50ml)， 用水(50ml)和用浓氯化钠溶液(50ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。残 余物通过制备HPLC提纯(柱=Gromsil Gromsil C-1810 μ m ；流动相乙腈/水+0. 1 % TFA 10 90 — 90 10)。这产生无色的无定形固体(696mg，纯度86%，理论的81% )。LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 15min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 480. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 478. 1(100) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 2. 14 (s，3H)，3. 45 (s，3H)，6. 35 (d，1H)，7. 14 (d，1H)，7. 72(m，2H)，7. 80 (m, 1H)，7. 86 (s, 1H)，8. 11 (d, 1H)，8. 27 (d, 1H)，8. 36 (s，1H)， 12. 64 (br. s, 1H).实施例6A(6S) -5-氰基-6- [4-氰基_2_ (甲磺酰)苯基]-4-甲基_2_氧代_3_ [3_ (三氟甲 基)苯基]-3，6- 二氢嘧啶-1 (2H)-羧酸4-硝基苯基酯 (4S) -4- [4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1- [3-(三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈(1.00g，2. 17mmol ；实施例 6)和三乙胺(659mg，6. 52mmol), 连同一刮勺尖4-Ν，N-二甲基氨基吡啶悬浮在二氯甲烷(8.3ml)中。然后添加氯甲酸4-硝 基苯基酯(875mg，4. 34mmol)。产生的溶液在室温下搅拌5min，并且然后添加水(Iml)。此 外，向烧瓶的内容物中添加甲苯(7ml)，并且混合物在减压下浓缩。残余物在硅胶上经过快 速层析(流动相二氯甲烷)。浓缩的产物级分与乙醇(20ml) —同搅拌，并且用抽吸滤掉 产生的固体。这产生目标化合物(559mg，理论的39% )。HPLC (方法 3) :Rt = 4. 92min(94% ) ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 626.3(18) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 88 (s，3H)，3. 39 (s，3H)，7. 31 (s，1H)，7. 37 (d， 2H)，7. 78-8. 22 (m, 5H)，8. 24 (d, 2H)，8. 41 (d, 1H)，8. 51 (s，1H).实施例7A(消旋)-6-(溴甲基)-4-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]_2_氧代[3_ (三氟甲 基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸2，3-二溴丙基酯 在0°C下，向(消旋)-4-[4_氰基_2-(甲磺酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸烯丙酯(实施例3;519mg，1.0mmOl)在氯仿 (IOml)中的溶液中滴加溴(335. 6mg,2. lmmol,2. leq.)在氯仿(2ml)中的溶液。反应混合 物在RT下搅拌过夜。然后HPLC控制显示完全的转化。混合物用二氯甲烷(50ml)稀释和 然后用10%浓度亚硫酸钠水溶液(2 X 50ml)和饱和的氯化钠水溶液(30ml)洗涤。有机相 通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩，并且残余物在高度真空下干燥。这产生作为粗产物 的固体(880mg，quant.，根据LC-MS的纯度大约94% )，其没有进一步提纯地进一步反应。LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 79min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 759. 8(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 714. 9 (90)，758. 0 (100) [Μ-ΗΓ实施例8A3-氟-4-甲酰基苯基氰反应在氩下进行。3-氟-4-甲基苯基氰(121g，895mm0l)和N，N_ 二甲基甲酰胺二 甲基缩醛(245g，2.06mol)溶于DMF(1.8升)并且在回流下搅拌过夜。烧瓶的内容物然后 倒入水(2升)中，混合物用乙酸乙酯提取两次并且用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相。 浓缩有机相，并且残余物再次在THF/水(1 1，2.7升)中溶解。添加高碘酸钠(503g， 2. 35mol)，并且混合物在室温下搅拌一小时。然后分离掉沉淀，并且滤液回收和重复地用乙 酸乙酯提取。合并的有机相用饱和的碳酸氢钠溶液洗涤一次并且用饱和氯化钠溶液洗涤一 次，干燥并浓缩以产生油。这通过在硅胶上柱层析提纯(流动相石油醚/ 二氯甲烷6 4， 然后4 6，最后纯的二氯甲烷)。浓缩产物级分。这产生28. 0g(理论的20%)作为白色 结晶固体的目标化合物。GC-MS (方法 1) =Rt = 3. 63min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 149. 0(48) [M]+, 150. 0(5)[M+H] +1H-WrgoomHzjDmso-CI6) δ = 7. 89 (d, 1H), 8. 00 (t, 1H), 8. 11 (d, 1H), 10. 24 (s, 1H).实施例9A4-甲酰基-3-(甲硫基)苯基氰 3-氟-4-甲酰基苯基腈(2. OOg, 13. 4mmol ；实施例8A)溶于DMSO (27ml)，并伴随 冰浴冷却添加甲硫醇钠(1.50g,21.5mmol)o混合物再搅拌45min和然后用水(IOOml)稀 释。抽吸滤掉产生的沉淀的产物，用水洗涤并在减压下干燥。这产生1.36g(理论的51%) 作为黄色结晶固体的目标化合物。GC-MS (方法 1) :Rt = 5. 90min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 177. 0(100) [M]+, 178. 0(11) [M+H]+.实施例IOA(消旋)-4-[4-氰基-2-(甲硫基)苯基]-6-甲基_2_氧代_1-[3_(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸 (消旋)-4- [4-氰基-2-(甲硫基)苯基]-6-甲基_2_氧代[3_ (三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸烯丙酯(750mg, 1. 54mmol ；实施例39)溶于THF(lOml)，并 且添加吗啉(201mg，2. 308mmol)。反应溶液用氩饱和(氩起泡通过溶液30min)。然后添加四 (三苯基膦)合钯(0) (7.47mg，0.006mmol)，并且混合物在RT下搅拌过夜。因为，通过HPLC 控制，仅仅可以观察到很少的转化，添加更多四(三苯基膦)钯(0) (7. 47mg,0. 006mmol)，并 且混合物在RT下再搅拌3h。烧瓶的内容物然后通过硅藻土过滤，并且残余物用THF洗涤。 滤液在减压下浓缩并且残余物由乙醚(15ml)再结晶。抽吸滤掉晶体并在高度真空下干燥。这产生663mg(理论的96% )目标化合物。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. IOmin ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 448. 0(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 446. 3(100) [Μ-ΗΓ实施例IlA(4S)-4_[4-氰基-2_(甲硫基)苯基]_6_甲基_2_氧代-1_[3_(三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸 通过制备HPLC层析在手性相上(消旋)-4-[4-氰基-2-(甲硫基)苯基]_6_甲 基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸(663mg, 1. 48mmol ； 实施例10A)分离成对映异构体[柱手性硅胶相，基于选择剂聚(N-2-甲丙烯酰-D-亮氨 酸_ 二环丙基甲基酰胺)；柱尺寸670mmX40mm ；样品制备样品溶于20ml甲醇/乙酸乙 酉旨1 3 ；注射体积:15ml ；梯度洗脱乙酸乙酯(100% )—甲醇(100% )；流速:80ml/min ； 温度25°C;检测260nm]。这产生279mg(的理论84%，96% ee)作为无色的无定形固体的 4S-对映异构体。HPLC (方法 2) :Rt = 4. 15min.MS (DCI/NH3) :m/z = 448. 1[M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 2. 07 (s, 3H) , 2. 57 (s, 3H) , 5. 80 (d, 1H), 7. 62-7. 83(m，7H)，8. 02 (d, 1H).旋光度[a]2CINa=+14.0° (在 DMF 中 c = 0. 210).实施例12A[ (3R)-1-{[ (6S) _5_ 氰基 _6_ [4_ 氰基 _2_ (甲磺酰)苯基]~4~ 甲基 _2_ 氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢嘧啶-1(2H)_基]羰基}哌啶-3-基]氨基甲酸 叔_ 丁酯 (6S) -5-氰基-6- [4_氰基_2_ (甲磺酰)苯基]_4_甲基_2_氧代_3_ [3_ (三氟甲 基)苯基]-3，6-二氢嘧啶-1(2H)_羧酸4-硝基苯酯(实施例6A;100mg，0. 16mmol)溶于乙 腈(1. 25ml)，并且伴随搅拌添加(3R)-哌啶-3-基氨基甲酸叔_ 丁酯(96. Img, 0. 48mmol)。 混合物在RT下搅拌过夜。反应混合物然后直接通过制备HPLC提纯(柱=Kromasil C18， 125mmX20mm，5ym;流动相A:具有0. 01%甲酸的水，流动相B:乙腈；梯度0min 10% B — 2min 10% B — 9min 90% B — 12min90% B — 12. Imin 10% B — 15min 10% B ；流速 0. 35ml/min ；UV检测254nm)。合并产物级分并在减压下浓缩。这产生81mg(理论的74% ) 目标化合物。HPLC (方法 2) :Rt = 4. 90min.MS (ESIpos) :m/z(% ) = 709. 1 (35) [M+Na]+·实施例13A(消旋)-6-(溴甲基)-4- [4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]_2_氧代[3_ (三氟甲 基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸乙酯 (消旋)-4- [4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-6-甲基_2_氧代[3_ (三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸乙酯(实施例115 ；3. OOg, 5. 62mmol)溶于氯仿(49. 9ml)，并且溶液在冰浴上冷却到0°C。然后滴加溴(987mg，6. 18mmol)。随后，除去冰浴并且反应 混合物在RT下搅拌lh。然后添加硫代硫酸钠溶液(50ml)，并且分离掉有机相，通过硫酸 钠干燥并且在减压下浓缩。残余物用乙醚研磨，并且抽吸滤掉固体和用乙醚洗涤。这产生 2. 96g(理论的90% )作为黄色结晶固体的目标化合物。HPLC (方法 2) :Rt = 4. 73min.MS (ESIpos) :m/z (% ) = 586 (57)，588 (62) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 0. 97 (t，3H)，3. 50 (s，3H)，3. 94—4. 09 (q，2H)， 4. 18 (d, 1H)，4. 70 (d, 1H)，6. 48 (s, 1H)，7. 47 (s, 1H)，7. 70-7. 95 (m, 4H)，8. 07 (br. s，1H)， 8. 31(d，lH)，8. 42 (s, 1H).实施例14A(4S)-6_(溴甲基)-4-[4_氰基-2_(甲磺酰)苯基]_3_甲基_2_氧代-1_[3_ (三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸2，3- 二溴丙基酯 在0 °C下，向(4S)-4_[4-氰基_2_(甲磺酰)苯基]_3，6_ 二甲基_2_氧 代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸烯丙酯(510mg，0. 96mmol)在氯 仿(15ml)中的溶液中滴加溴(320. 8mg,2. 0mmol,2. leq.)在氯仿(5ml)中的溶液。反应混 合物在RT下搅拌2h。然后HPLC控制显示完全的转化。混合物用二氯甲烷(IOOml)稀释和 随后用10%浓度亚硫酸钠水溶液(2 X 50ml)和饱和的氯化钠水溶液(30ml)洗涤。有机相 通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩，并且是在高度真空下干燥。这产生作为粗产物的固 体(803mg，quant.)，其没有进一步提纯地进一步反应。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 50min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 773. 7(100) [M+H]+.实施例15A4-(1，3-二噁烷-2-基)-3-氟苯基氰 开始在甲苯(1000ml)中加入4_氰基_2_氟苯甲醛(65g, 436mmol)和1，3_丙二 醇(36. 5g,479mmol ；1. Ieq.)，连同 4_ 甲苯磺酸一水合物(1.66g，8. 72mmol ；0. 02eq.)并且 在水分离器上在沸点下搅拌6h。反应混合物然后被用饱和的碳酸氢钠溶液(3X300ml)和 饱和氯化钠溶液(3X300ml)洗涤。有机相通过硫酸钠干燥和浓缩。获得作为固体的标题 化合物(92g, quant.)。GC-MS (方法 1) :Rt = 5. 49min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 206. 1(100) [M_H] +1H-WrgooMHzjDMSo-(I6)J = 1. 46 (d，1H)，2. 00 (m，1H)，4. 00 (t，2H)，4. 15 (dd， 2H)，5. 80 (s，1H)，7. 70 (m, 2H)，7. 90 (m, 1H).实施例16A4-(1，3-二噁烷-2-基)-3_(乙硫基)苯基氰 反应在氩下进行。开始在DMF (IOOml)中加入4_ (1，3_ 二噁烷_2_基)_3_氟苯基氰 (4. 14g,20mmol)和乙硫醇钠(1. 68g,20mmol ； leq.)。在 RT 下添加碳酸钾(6. 91g,50mmol ； 2.5eq.)，并且在100°C下搅拌5h。然后TLC控制显示完全的转化。浓缩混合物并且残余物 在硅胶上经过快速层析(流动相环己烷一环己烷/乙酸乙酯4 1)。获得作为固体的标 题化合物(4. 8g，理论的97% )。MS (DCI/NH3) :m/z = 266. 1[M+NH3] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1· 25 (t，3H)，1· 45 (d，1H)，2· 00 (m，1H)，3· 10 (q， 2H)，4. 00 (m, 2H)，4. 15 (m, 2H)，5. 70 (s, 1H)，7. 65 (m, 2H)，7. 85 (m, 1H).实施例17A4-(1，3-二噁烷-2-基)-3_(乙磺酰)苯基氰
开始在二氯甲烷(45ml)中加入4_(1，3_ 二噁烷_2_基)_3_(乙硫基)苯基氰 (1060mg，4. 25mmol)。在 0°C下，分批添加 MCPBA (2641mg，15. 3mmol ；3. 6eq.)。混合物缓慢 地暖到RT和然后搅拌16h。反应混合物然后用二氯甲烷(200ml)稀释，随后用5%浓度碳 酸钠水溶液(6 X 50ml)和饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，通过固体硫酸钠干燥，过滤和浓缩。 产生的产物(1230mg，quant.，根据LC-MS的纯度100% )原样进一步反应。LC-MS (方法 4) :Rt = 0. 97min ；MS (ESIpos) :m/z (% ) = 208. 0 (100)，282. 1 (20) [M+H] +MS (DCI/NH3) :m/z(% ) = 282. 0(15) [Μ+Η]+，299· 1(100) [M+NHj.1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 13 (t，3H)，1. 50 (d，1H)，2. 05 (m，1H)，3. 40 (q， 2H)，4. 00 (m, 2H)，4. 20 (m, 2H)，6. 30 (s, 1H)，8. 00 (m, 2H)，8. 25 (m, 1H).实施例18A3-(乙磺酰)-4-甲酰基苯基氰 在Emrys微波中，在丙酮/水(1 1，20ml)中，4_ (1，3_ 二噁烷_2_基)_3_ (乙磺 酰)苯基氰(1230mg，4. 4mmol)和4-甲苯磺酸吡啶鐺(814mg，3. 3mmol ；0. 75eq.)伴随搅拌 在165°C下加热7min。然后向水(150ml)中加入反应混合物并用乙酸乙酯提取(6X50ml)。 合并的有机相然后用饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓 缩。粗产物在硅胶上经过快速层析(流动相环己烷一环己烷/乙酸乙酯3 2)。标题化 合物作为固体分离(0. 89g，理论的90% )。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1· 22 (t，3Η)，3· 65 (q，2Η)，8· 10 (m，2Η)，8· 40 (m， 1H)，10. 60 (s，1H).实施例19A(消旋)-4-[4_氰基-2_(乙磺酰)苯基]-6-甲基_2_氧代_1_[3-(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸 反应在氩下进行。在RT下开始在无水THF(65ml)中加入(消旋)-4-[4_氰 基-2-(乙磺酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧 啶-5-羧酸烯丙酯(1300mg,2. 44mmol)和吗啉(1. 5eq.，318mg，3. 66mmol)。反应混合物重 复地脱气(抽空，接着用氩通风)。在保护气体下，添加四(三苯基膦)合钯(0) (0. 05eq.， 141mg, 0. 122mmol)，并且反应混合物在RT下搅拌16h (HPLC控制)。然后浓缩混合物，并且 残余物在乙酸乙酯(IOOml)中吸收。有机相用0. IN盐酸(2x 40ml)和用饱和氯化钠溶液 (3X30ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤和在减压下浓缩。向残余物中加入甲醇(10ml)。抽 吸滤掉沉淀的产物并用甲醇(2X5ml)洗涤。分离作为固体的标题化合物(1120mg，理论的 93% )。LC-MS (方法 5) :Rt = 1. 76min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 494. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 492. 1(100) [Μ-ΗΓ1H-WrgooMHzjDMSo-(I6)J = 1. 70 (t, 3H), 2. 13 (s, 3H), 3. 60 (m, 2H), 6. 21 (br. d, 1H)，7. 00 (d, 1H)，7. 70-7. 85 (m, 4H)，8. 10 (br. d, 1H)，8. 30-8. 35 (m, 2H)，12. 65 (br. s, 1H).实施例20A4-(1，3-二噁烷-2-基)-3-[(2-羟基乙基)硫烷基]苯基氰 反应在氩下进行。开始在DMF (50ml)中加入4-(1，3-二噁烷-2-基)-3-氟苯基 氰(2. 07g，IOmmol ；1. Ieq.)和 2_ 巯基乙醇(0. 71g，9. Immol ；leq.)。在 RT 下添加碳酸 钾(3. 14g，22. 7mmol ；2. 5eq.)，并且混合物在沸点下搅拌lh。然后TLC控制显示完全的转 化。浓缩混合物并且残余物在硅胶上经过快速层析(流动相环己烷一环己烷/乙酸乙酯1:2)。获得作为固体的标题化合物(2. 33g，理论的88% )。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1· 45 (d，1Η)，2· 00 (m，1Η)，3· 14 (t，2Η)，3· 55 (q， 2H)，4. 00 (m, 2H)，4. 15 (m, 2H)，5. 00 (t, 1H)，5. 70 (s, 1H)，7. 65 (m, 2H)，7. 90 (m, 1H).实施例2IA4-(1，3-二噁烷-2-基)-3-[(2-羟基乙基)磺酰]苯基氰 开始在二氯甲烷(60ml)中加入4-(1，3-二噁烷-2-基)-3-[(2-羟基乙基)硫烷 基]苯基氰(2000mg，7. 55mmol)。在 0°C下，分批添加 MCPBA(4460mg，18. Immol ；2. 4eq.)。 反应混合物缓慢地暖到RT和然后搅拌16h。反应混合物然后用二氯甲烷(IOOml)稀释，随 后用5%浓度碳酸氢钠水溶液(4X50ml)和饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，通过固体硫酸钠 干燥，过滤和浓缩。获得的产物(2. 25g，quant.，根据LC-MS的纯度100% )原样进一步反 应。LC-MS (方法 5) :Rt = 1. 17min ；MS (ESIpos) :m/z = 298[M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 50 (d，1H)，2. 05 (m，1H)，3. 60 (t，2H)，3. 70 (q， 2H)，4. 00 (m, 2H)，4. 20 (m, 2H)，4. 90 (t, 1H)，6. 30 (s, 1H)，8. 00 (d, 1H)，8. 25 (dd, 1H)， 8. 30 (d, 1H).实施例22A3-[(2_羟基乙基)磺酰]-4-甲酰基苯基氰 在Emrys 微波中，在丙酮 / 水(1 1，30ml)中，4_ (1，3_ 二噁烷 _2_ 基)_3_[ (2_ 羟 基乙基)磺酰]苯基氰(1970mg，6.6mmol)和4-甲苯磺酸吡啶鐺(1249mg,4. 97mmol ； 0. 75eq.)伴随搅拌在160°C下加热5min。然后向水(200ml)中加入反应混合物和用乙酸 乙酯提取(8X50ml)。然后合并的有机相用饱和氯化钠溶液洗涤(2X50ml)，通过硫酸钠干 燥，过滤和在减压下浓缩。为增加产率，用乙酸乙酯再提取氯化钠洗出溶液。获得作为固体 的标题化合物(1. 57g，理论的99% )。MS (DCI/NH3) :m/z = 257. 1[M+NH4]+.
实施例23A(消旋)-4-[4-氰基-2- ((2-羟基乙基)磺酰)苯基]_6_甲基_2_氧代[3_ (三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸 反应在氩下进行。在RT下开始在无水THF(4ml)中加入(消旋)_4-[4_氰 基-2-((2-羟基乙基)磺酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3， 4-四氢嘧啶-5-羧酸烯丙酯(150mg，0. 273mmol)和吗啉(1. 5eq. ,35. 6mg，0. 409mmol)。反 应混合物重复脱气(抽空，接着用氩通风)。在保护气体下，添加四(三苯基膦)合钯(0) (0. 05eq.，15. 8mg,0. 014mmol)，并且反应混合物在RT下搅拌lh(HPLC控制)。然后浓缩混合 物，并且在乙酸乙酯(60ml)中吸收。有机相相继用饱和的氯化铵溶液(3X20ml)，水(20ml) 和饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过制备 HPLC 提纯(柱Gromsil C-18 ；流动相乙腈 / 水+0. 1 % TFA 10 90 — 80 20)。获得 作为固体的标题化合物(60mg，理论的43% )。LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 04min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 510. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 508. 1(100) [Μ-ΗΓ.实施例24A(消旋)-4-{2-[(2-{[叔_丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)磺酰基]-4-氰 基苯基}-6_甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺 反应在氩下进行。开始在DMF (40ml)中加入(消旋)_4-[4_氰基_2_ ((2_羟基乙 基磺酰基)苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲 酰胺(600mg, 1. 18mmol)。在 0°C下，添加咪唑(803mg, 11. 8mmol ；IOeq.)，接着叔-丁基(二 甲基)甲硅烷基氯(1245mg，8. 26mmol ；7eq.)。混合物缓慢地暖到RT并随后搅拌16h。反 应混合物然后在高度真空下浓缩，残余物在乙酸乙酯(200ml)中吸收并且有机相用氯化铵 溶液(3X50ml)和饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤。有机相然后通过硫酸钠干燥，过滤并浓缩。 这产生作为粗产物的固体(740mg，quant.)，其没有进一步提纯地反应。LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 69min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 623. 2(100) [M+H]+.实施例25A(消旋)-4-{2-[(2_{[叔-丁基(二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)磺酰基]-4-氰 基苯基} -6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶_5_腈 反应在氩下进行。开始在无水THF (30ml)中加入(消旋)_4_ {2_[ (2_ {[叔-丁基 (二甲基)甲硅烷基]氧基}乙基)磺酰基]-4-氰基苯基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(740mg，l. 18mmol)，添加氢氧化甲氧基羰 基氨磺酰三乙铵(Burgess试剂；1. 699g，7. 13mmol ；6eq.)并且混合物在RT下搅拌。75min后，HPLC控制显示完全的转化。反应混合物然后在乙酸乙酯(150ml)中吸收。有机相用饱 和氯化钠溶液(3X50ml)洗涤，通过固体硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物在硅胶上经过快 速层析(流动相环己烷/乙酸乙酯1 1)。获得作为无色固体的标题化合物(550mg，理 论的77% )0LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 96min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 605. 2(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 560. 2 (100), 603. 3 (50) [Μ-ΗΓ.实施例26A4- (1，3- 二噁烷-2-基)_3_ (丙烷_2_基硫烷基)苯基氰 反应在氩下进行。开始在DMF (125ml)中加入4-(1，3-二噁烷-2-基)-3-氟苯基 氰(5. 51g,27mmol)和 2-丙硫醇钠(2. 90g，26. 6mmol，纯度 90% ;leq.)。在 RT 下添加碳酸 钾(9. 19g，66. 5mmol ；2. 5eq.)，并且混合物在100°C下搅拌4h。然后TLC控制显示完全的 转化。反应混合物浓缩并且残余物在硅胶上经过快速层析(流动相环己烷一环己烷/乙 酸乙酯4 1)。分离作为固体的标题化合物(6. 72g，理论的96% )。1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) δ = 1. 25 (d, 6H)，1. 45 (d, 1H)，2. 00 (m, 1H)，3. 70 (m, 1H)，4. 00 (m, 2H)，4. 15 (m, 2H)，5. 75 (s, 1H)，7. 70 (m, 2H)，7. 95 (m, 1H).实施例27A4- (1，3- 二噁烷-2-基)_3_ (丙烷_2_基磺酰)苯基氰 开始在二氯甲烷(40ml)中加入4_ (1，3_ 二噁烷_2_基)_3_ (丙烷_2_基硫烷基) 苯基氰(1090mg，4. 14mmol)。在 0°C下，分批添加 MCPBA(2449mg，9. 9mmol ；2. 4eq.)。混合 物缓慢地暖到RT和然后搅拌16h。反应混合物然后用二氯甲烷(150ml)稀释，随后用饱和 的碳酸氢钠溶液(50ml)，5%浓度碳酸钠水溶液(5 X 50ml)和饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤， 通过固体硫酸钠干燥，过滤和浓缩。用这样的方式获得的产物(1. 17g，96%，根据LC-MS的 纯度89% )没有进一步提纯地反应。
LC-MS (方法 5) :Rt = 1. 63min ；MS (ESIpos) :m/z (% ) = 240. 3 (100)，296. 3 (40) [M+H] +MS(DCI/NH3) :m/z(% ) = 296. 1 (25) [M+H]+，313. 1(100) [M+NHj+·实施例28A4-甲酰基-3-[(l-甲基乙基)磺酰]苯基氰 在Emrys 微波中，在丙酮 / 水(1 1，15ml)中，4-(1，3-二噁烷 _2_ 基)_3_ (丙 烷-2-基磺酰)苯基氰(1090mg，3. 7mmol)和4-甲苯磺酸吡啶鐺(696mg, 2. 8mmol ； 0. 75eq.)在165°C下伴随搅拌加热7min。然后在水(150ml)中加入反应混合物和用二氯甲 烷(9X30ml)提取。合并的有机相随后用饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，通过硫酸钠干燥， 过滤并在减压下浓缩。粗产物在硅胶上经过快速层析(流动相环己烷一环己烷/乙酸乙 酯3 2)。分离作为固体的标题化合物(0.764g，理论的87% )。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1· 25 (d，6Η)，3· 80 (m，1Η)，8· 10 (m，1Η)，8· 40 (m， 2H)，10. 60 (s，1H).实施例29A(消旋)-4-{4-氰基-2- [ (1-甲基乙基)磺酰]苯基} -6-甲基_2_氧代[3_ (三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸 反应在氩下进行。在RT下开始在无水THF (60ml)中加入4_ {4_氰基_2_[ (1-甲基 乙基)磺酰]苯基} -6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，2，4-四氢嘧啶_5_羧 酸烯丙酯(1200mg,2. 19mmol)和吗啉(1. 5eq.，286mg，3. 30mmol)。反应混合物重复脱气 (抽空，接着用氩通风)。在保护气体下，添加四(三苯基膦)合钯(0) (0. 05eq.，127mg， 0. llOmmol)，并且反应混合物在RT下搅拌0. 5h (HPLC控制)。然后浓缩混合物，并且残余物在乙酸乙酯(IOOml)中吸收。有机相用0. IN盐酸(40ml)和用饱和氯化钠溶液(3X 30ml) 洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。向残余物中加入甲醇(10ml)。抽吸滤掉沉淀 的产物并用少量甲醇(2X5ml)洗涤。分离作为固体的标题化合物(1060mg，理论的95% )。LC-MS (方法 5) :Rt = 1. 81min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 508. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 506. 1(100) [Μ-ΗΓ.实施例30A4-(1，3-二噁烷-2-基)-3_(苯硫基)苯基氰 反应在氩下进行。开始在DMF(3ml)中加入4-(1，3_ 二噁烷-2-基)-3_氟苯 基氰(207mg，lmmol)和苯硫酚(lOOmg，0. 9mmol ；1. Ieq.)。在 RT 下添加碳酸钾(314mg， 2. 27mmol ；2. 5eq.)，并且混合物在100°C下搅拌4h。然后LC/MS控制显示完全的转化。 反应混合物直接通过制备HPLC提纯(柱=Gromsil C-18 ；流动相乙腈/水+0. 1 % TFA 10 90 — 90 10)。获得作为固体的标题化合物(238mg，理论的80% )。1H-WrgooMHzjDMSo-(I6)J = 1. 45 (d，1H)，2. 00 (m，1H)，4. 00 (m，2H)，4. 15 (dd， 2H)，5. 85 (s，1H)，7. 35 (s, 1H)，7. 45 (m, 5H)，7. 75 (m, 2H).实施例3IA4-(1，3-二噁烷-2-基)-3_(苯磺酰)苯基氰 开始在二氯甲烷(7ml)中加入4_ (1，3_ 二噁烷_2_基)_3_ (苯硫基)苯基氰 (230mg,0. 773mmol)。在 0°C下，分批添加 MCPBA (458mg，1. 85mmol，含量 70% ；2. 4eq.)。混 合物缓慢地暖到RT和开始搅拌3h和然后使得在5°C下再保持12h。然后添加水(0. 5ml)， 并且反应混合物在减压下浓缩。粗产物通过制备HPLC提纯(柱Gromsil C-18 ；流动相乙 腈/水+0. 1% TFA 10 90-75 25)。获得作为固体的标题化合物(260mg，quant.)。LC-MS (方法 5) :Rt = 1. 84min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 330. 2 (90) [M+H]+.实施例32A 在Emrys微波中，在丙酮/水(1 1，3ml)中，4_ (1，3_ 二噁烷_2_基)_3_ (苯 磺酰)苯基氰(260mg，0. 789mmol)和 4-甲苯磺酸吡啶鐺(149mg，0. 592mmol ；0. 75eq.) 在160°C下伴随搅拌加热6min。然后向水(50ml)中加入反应混合物和用乙酸乙酯提取 (8 X 20ml) 0合并的有机相随后用饱和的氯化钠溶液(2X30ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，过 滤并在减压下浓缩。获得作为固体的标题化合物(0. 21g，quant.)。LC-MS (方法 6) :Rt = 2. Ilmin ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 272. 2(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 7. 70 (m，2H)，7. 80 (m，1H)，8. 00 (d，1H)，8. 15 (m， 2H)，8. 35 (dd, 1H)，8. 70 (d, 1H)，10. 65 (s, 1H).实施例33A(消旋)-4-{4_氰基-2_[苯磺酰]苯基}-6_甲基_2_氧代_1_[3-(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸 反应在氩下进行。在RT下开始在无水THF (6ml)中加入4_[4_氰基_2_(苯磺酰) 磺酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶_5_羧酸烯 丙酯(220mg，0. 378mmol)和吗啉(1. 5eq.，43mg，0. 567mmol)。反应混合物重复脱气(抽空， 接着用氩通风)。在保护气体下，添加四(三苯基膦)合钯(0) (0. 05eq. , 22mg, 0. 019mmol), 并且反应混合物在RT下搅拌16h(HPLC控制)。然后浓缩混合物，并且残余物在乙酸乙酯 (IOOml)中吸收。有机相依次用0. IN盐酸(6ml)，饱和的氯化铵溶液(3 X 50ml),/K (30ml) 和饱和氯化钠溶液(30ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过制备 HPLC提纯(柱Gromsil C-18 ；流动相乙腈/水+0. 1 %三氟乙酸10 90 — 80 20)。 获得作为固体的目标产物(104!1^，51%理论的)。
LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 35min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 542. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 540. 2 (80) [Μ-ΗΓ.实施例34A(4S)-4_[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]_6_甲基_3_ (甲磺酰)_2_氧代-1_[3_ (三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸 反应在氩下进行。在RT下开始在无水THF (5ml)中加入(4S)-4_[4_氰基_2_(甲 磺酰)苯基]-6-甲基-3-(甲磺酰)-2_氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧 啶-5-羧酸烯丙酯(288mg，0. 482mmol)和吗啉(1. 5eq.，63mg，0. 723mmol)。反应混合物重 复脱气(抽空，接着用氩通风)。在保护气体下，添加四(三苯基膦)合钯(0)(0.05eq.， 28mg, 0. 024mmol)，并且反应混合物在RT下搅拌1. 5h (HPLC控制)。然后在减压下浓缩混 合物，并且残余物通过制备HPLC提纯(柱=GromsilC-IS ；流动相乙腈/水+0. 1 % TFA 10 90 — 75 25)。这产生作为固体的标题化合物(187mg，理论的70% ) 。LC-MS (方法 5) :Rt = 1. 81min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 540. 1(100), 558. 1(40) [M+H]+ ；MS (ESIneg) :m/z(% ) = 556. 2(10) [Μ-ΗΓ.实施例35A(4幻-4-[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]_3，6_ 二甲基_2_氧代-1_[3_(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸 反应在氩下进行。在RT下开始向无水THF (5ml)中加入(4S)-4_[4_氰基_2_(甲磺 酰)苯基]-3，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸烯 丙酯(157mg，0. 294mmol)和吗啉(1. 5eq.，38mg，0. 441mmol)。反应混合物重复脱气(抽空， 接着用氩通风)。在保护气体下，添加四(三苯基膦)合钯(0) (0. 05eq. ,17mg,0.015mmol), 并且反应混合物在RT下搅拌16h (HPLC控制)。然后在减压下浓缩混合物，并且残余物通过 制备 HPLC 提纯(柱Gromsil C-18 ；流动相乙腈 / 水+0. 1 % TFA 10 90 — 90 10)。 这产生作为固体的标题化合物(120mg，理论的83% )。LC-MS (方法 5) :Rt = 1. 84min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 494. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 492. 1(100) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 2. 05 (s，3H)，2. 75 (s，3H)，3. 45 (s，3H)，6. 70 (s， 1H)，7. 75-7. 80 (m, 3H)，7. 90 (br. s，1H)，8. 15 (br. d, 1H)，8. 30 (dd, 1H)，8. 45 (d, 1H)， 12. 75 (br. s, 1H).实施例36A(消旋)-4-(4-氰基-2-硝基苯基)-6-甲基-2-氧代-1- [3-(三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸烯丙酯 反应在氩下进行。在RT下开始在THF(117ml)中加入乙酰乙酸烯丙酯(5. 94g， 41. 5mmol ；l.Oeq.)。随后，添加 4_ 氰基 _2_ 硝基苯甲醛(10. 45g，41. 5mmol，纯度 70 % ； 1.0eq.)，l-[3-(三氟甲基)苯基]脲(8. 48g, 41. 5mmol)和磷酸三乙酯(17. 7g)。混合物在 回流下搅拌16h。为了后处理，开始添加冰-水，并且混合物然后在乙酸乙酯中(400ml)吸 收。有机相是通过固体硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物由热水/异丙醇(2 1， 400ml)再结晶。获得的固体用乙醚(60ml)研磨，再次抽吸滤掉，再用少量乙醚洗涤并在高 度真空下干燥。获得作为固体的标题化合物(16.63g，理论的82%)。LC-MS (方法 8) :Rt = 3. 70min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 487. 1(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 2. 10 (s，3H)，4. 40 (m，2H)，4. 95 (d，1H)，5. 05 (d， 1H)，5. 70 (m, 1H)，6. 15 (d, 1H)，6. 05 (d, 1H)，7. 70-7. 90 (m, 4H)，8. 10 (br. d, 1H)，8. 25 (dd, 1H) ,8. 45 (d, 1H) ,8. 55 (d, 1H).实施例37A(消旋)-4-(4-氰基-2-硝基苯基)-6-甲基-2-氧代-1- [3-(三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸 反应在氩下进行。在RT下开始在无水THF(300ml)中加入(消旋)-4-(4_氰 基-2-硝基苯基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，2，4-四氢嘧啶_5_羧 酸烯丙酯(15. Og, 30. 8mmol)和吗啉(1. 5eq.，4. 03g，46. 3mmol)。反应混合物重复脱气 (抽空，接着用氩通风)。在保护气体下，添加四(三苯基膦)合钯(0) (0. 05eq.，1. 78mg， 1. 54mmol)，并且反应混合物在RT下搅拌2h (HPLC控制)。然后浓缩混合物，并且残余物在 乙酸乙酯(700ml)中吸收。有机相用0. 5N盐酸(500ml)和用饱和氯化钠溶液(300ml)洗 涤，通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物由乙酸乙酯再结晶并在高度真空下干 燥。获得作为固体的标题化合物(12. 87g，理论的93% )。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 2. 05 (s，3Η)，6. 00 (d，1Η)，7. 65-7. 90 (m，4Η)， 8. 10 (d, 1H)，8. 25 (dd, 1H)，8. 40 (d, 1H)，8. 50 (d, 1H)，12. 5 (br. s, 1H).实施例38A(4R) -4- (4-氰基_2_硝基苯基)_6_甲基_2_氧代[3_ (三氟甲基)苯基]_1， 2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸
(消旋)-4-(4-氰基-2-硝基苯基)-6-甲基-2-氧代-1- [3-(三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸(590g)通过制备HPLC层析在手性相上分离成对映异构体 [柱基于选择剂聚(N-2-甲丙烯酰-L-亮氨酸-叔-丁基酰胺)的手性硅胶相；柱尺寸 670mmX 40mm ；样品制备溶于2000ml THF的IOOg样品；注射体积70ml ；流动相乙酸乙酯 / 甲醇 100 1 — 1 100 ；流速80ml/min ；温度24°C;检测260nm]。这产生 280g (理论 的95% ；99. 6% ee)4R对映异构体。色谱测定对映体过量(ee值)[柱基于选择剂聚(N_2_甲丙烯酰_L_亮氨 酸-叔-丁基酰胺)的手性硅胶相；柱尺寸250mm X4. 6mm ；流动相乙酸乙酯/甲醇 10 1 ；流速:2ml/min ；检测265nm ；Rt = 1. 38min]。实施例39A(4R) -4- (4-氰基_2_硝基苯基)_6_甲基_2_氧代[3_ (三氟甲基)苯基]_1， 2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺 反应在氩下进行。在RT下开始在无水THF (34ml)中加入(4R)-4_(4_氰基_2_硝 基苯基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶_5_羧酸(6. Og, 11. 4mmol，纯度 85% ), DMAP(140mg, 1. 143mmol ；0. Ieq.)，DIEA(1. 77g, 13. 7mmol ；1. 2eq.)和 PyBOP (7. 14g,13. 71mmol ； 1. 2eq.)，短暂搅拌(15min)后，添加 0. 5M 在四氢呋喃(5eq.， 57. Immol)中的氨溶液并且混合物然后在RT下搅拌lh。然后向反应混合物中添加乙酸乙 酯(250ml)。有机相先后用饱和的碳酸氢钠溶液，水和饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸 钠干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物在硅胶上经过快速层析(流动相二氯甲烷/甲醇 20 1)。获得作为无色固体的标题化合物(5. 0g，理论的98%)。MS (ESIpos) :m/z(% ) = 446. 2(100) [M+H]+·实施例40A(4R) -4- (4-氰基_2_硝基苯基)_6_甲基_2_氧代[3_ (三氟甲基)苯基]_1， 2，3，4-四氢嘧啶-5-腈 反应在氩下进行。(4R)-4-(4-氰基-2-硝基苯基)-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(5.0g，10. lmmol ；纯度90% )开始在 无水THF(135ml)中加入，添加氢氧化甲氧基羰基氨磺酰三乙铵(Burgess试剂；3. 85g， 16. 17mmol ；1. 6eq.)并且混合物然后在RT下搅拌2h。然后向反应混合物中添加乙酸乙酯 (300ml)。有机相用水洗涤两次和用饱和的氯化钠溶液洗涤一次，通过硫酸钠干燥，过滤并 在减压下浓缩。粗产物由环己烷/乙酸乙酯再结晶。获得的晶体在高度真空下干燥。获得 作为固体的标题化合物(2. 8g，理论的65% )。1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 80 (s，3Η)，5. 95 (s，1Η)，7. 75-8. 25 (m，6Η)， 8. 35 (dd, 1H)，8. 65 (s, 1H).实施例4IA(4R)-4_(4-氰基-2-硝基苯基)-3，6_ 二甲基-2-氧代-l-[3-(三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈 反应在氩下进行。开始在无水的THF(500ml)中加入(4R)-4-(4-氰基-2-硝基 苯基)-6_甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶_5_腈(5. Og, 11. 7mmol)，并且在-78 °C下添加IM六甲基二硅基氨基锂(disilazid) (LiHMDS)在 THF (13. 5ml, 13. 5mmol, 1. 15eq.)中的溶液。搅拌30min后，添加在THF中的碘甲烷(8. 30g， 58. 5mmol ；5eq.)，并且混合物伴随从_78°C到RT逐步加温搅拌16h。反应混合物然后在减 压下浓缩，并且开始添加IN盐酸(14. 0ml)，和然后MTBE(500ml)。有机相先后用水(2X)， 饱和的碳酸氢钠溶液，饱和的氯化铵溶液和饱和的氯化钠溶液洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤 并在减压下浓缩。获得作为固体的标题化合物(4. 3g，理论的83% )。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 28min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 442. 2(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 440. 2 (50) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 80 (s，3H)，2. 70 (s，3H)，5. 95 (s，1H)， 7. 75-8. 25 (m, 5H)，8. 35 (dd, 1H)，8. 65 (s, 1H).实施例42A(4R)-4-(2-氨基-4-氰基苯基)-3，6-基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈
甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯 在氩下，(4R)-4-(4-氰基-2-硝基苯基)-3，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈(6. 0g,11.3mmol)溶于甲醇(420ml)。之后添加10% 在活性碳上的钯(5. 5g)，并且混合物在RT和大气压下氢化5. 5h(严格通过HPLC监控)。 反应混合物然后通过硅藻土滤出，并且滤渣用甲醇(1000ml)洗涤。浓缩滤液并且粗产物 在硅胶上经过快速层析(流动相乙酸乙酯/环己烷2 1)。获得作为固体的标题化合物 (2. 28g，理论的 40% )。LC-MS (方法 9) :Rt = 1. 06min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 412. 3(80) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 410. 3(100) [Μ-ΗΓ.实施例43A5-氰基-2-{(4S)-5-氰基-3，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]_1， 2,3,4-四氢嘧啶-4-基)苯磺酰氯 在氩下，在-10°C下开始在乙酸/浓盐酸/水的2 1 1混合物(共计50ml)中 加入(4R)-4-(2-氨基-4-氰基苯基)-3，6_ 二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1， 2,3,4-四氢嘧啶-5-腈(2. Ig, 5. Immol)。然后慢慢地滴加亚硝酸钠(371mg，5. 38mmol)在 水(2ml)中的溶液，并且混合物在从-10°C到_5°C下搅拌40min。该溶液然后添加到45ml 氯化亚铜(I) (101. 4mg,l. Ommol)在冰醋酸(44ml)中的冷却到_10°C的二氧化硫-饱和的 悬浮液中。混合物在0°C下搅拌大约30min和然后在+15°C下Ih (反应通过HPLC和LC-MS 监控)。反应混合物之后冷却到0°C并且随后使用移液管加入到大约300ml冰冻水中。滤出 沉淀并且在乙酸乙酯(150ml)中吸收。溶液用饱和的氯化钠溶液洗涤两次，通过硫酸钠干 燥，过滤并在减压下浓缩。获得作为固体的标题化合物(2. 13g，理论的77%，纯度92%)， 其没有进一步提纯地用于随后的反应。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 37min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 495. 1(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 80(s,3H) ,2. 70(s,3H) ,6. 55 (s, 1H), 7. 75-8. 00(m，6H)，8. 10 (s，1H).实施例44A5-氰基-2-{(4S)-5-氰基-3，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]_1， 2,3,4-四氢嘧啶-4-基}苯亚磺酸钠 5-氰基-2-{(4S)-5-氰基-3，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]_1， 2,3,4-四氢嘧啶-4-基)苯磺酰氯(600mg)溶于THF (4. 25ml)。然后添加溶于水(1. 7ml) 的亚硫酸钠(195mg, 1. 55讓ol ；1. 5eq.)和碳酸氢钠(303mg,3. 6Immol ；3. 5eq.)。混合物在 RT下搅拌lh。反应溶液然后直接冻干。这产生作为产物的固体(962mg，理论的58%，纯度 32% )，其没有进一步提纯地用于随后的反应。LC-MS (方法 9) :Rt = 0. 80min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 461. 2(80) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 459. 2(100) [Μ-ΗΓ.实施例45A(4S)-4_(4-氰基-2-硫苯基)-3，6_二甲基-2-氧代-l-[3-(三氟甲基)苯基]_1， 2，3，4-四氢嘧啶-5-腈 在氩下，5-氰基-2-{(4S)-5-氰基-3，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-4-基}苯磺酰氯(52π^，105μπιΟ1)溶于二氯甲烷(10ml)。再添 加三苯基膦-聚苯乙烯树脂(载量(Kapazitat) lmmol/g, 315mg, 315 μ mol,3eq.)，并且混 合物振荡15h。之后添加更多三苯基膦-聚苯乙烯树脂(lmmol/g，105mg, 105mol, leq.)，并 且混合物再振荡5h。然后过滤反应混合物，滤液在减压下浓缩并且残余物是在高度真空下 干燥。获得作为固体的标题化合物(90mg，纯度50%，qUant.)，其没有进一步提纯地用于随后的反应。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 25min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 429. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 427. 0 (40) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 80 (s，3H)，2. 65 (s，3H)，3. 15 (s，1H)，5. 65 (s， 1H)，7. 60-7. 90 (m, 7H)，8. 00 (s, 1H).实施例实施方案实施例1(消旋)-4-{5-乙酰基-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4_四 氢嘧啶-4-基}-3-(甲磺酰)苯基氰 反应在氩下进行。磷酸三乙酯(251mg，1. 38mmol)和五氧化二磷(130mg， 0. 918mmol)在50°C下搅拌过夜。混合物然后用MTBE稀释，并添加4-甲酰基_3_(甲磺酰) 苯基氰(240mg, 1. 15讓ol ；实施例4A)，1_[3_(三氟甲基)苯基]脲(234mg, 1. 15mmol)和 2，4_戊二酮(173mg，1. 72mmol)。混合物在回流下搅拌过夜。为了后处理，在减压下除去溶 剂，并且残余物悬浮于乙醚中和然后伴随抽吸滤掉。这产生404mg(理论的73%)目标化合 物。MS (DCI/NH3) :m/z(% ) = 478. 2(100) [M+H]+，495. 2 (28) [M+NHj.HPLC (方法 2) :Rt = 4. 38min.1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 2. 10 (s，3H)，2. 29 (s，3H)，3. 57 (s，3H)，6. 32 (s， 1H)，7. 16 (s，1H)，7. 68-7. 86 (m, 4H)，8. 02 (d, 1H)，8. 23 (d, 1H)，8. 37 (s, 1H).实施例24-{(4S)-5-乙酰基_6_甲基_2_氧代-1_[3_(三氟甲基)苯基]_1，2，3，4_四氢
嘧啶-4-基} -3-(甲磺酰)苯基氰 (消旋)-4-{5-乙酰基-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4_四 氢嘧啶-4-基}-3-(甲磺酰)苯基氰(实施例l，290mg)通过制备HPLC层析在手性相上分 离成对映异构体[柱Daicel Chiralpak IA，250mmX 20mm ；样品制备样品溶于30mlMTBE/ 甲醇/乙腈1 1 1 ；注射体积1. Oml ；流动相MTBE/甲醇1 1 ；流速15ml/min ；温度 30°C;检测220nm]。这产生121mg(理论的83% )作为无色无定形固体的4S对映异构体。HPLC (方法 2) :Rt = 4. 38min.1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 2· 10 (s，3Η)，2· 28 (s，3Η)，3· 57 (s，3Η)，6· 33 (d， 1Η)，7. 20 (d, 1H)，7. 68-7. 88 (m, 4H)，8. 02 (d, 1H)，8. 23 (d, 1H)，8. 37 (s, 1H).旋光度[α]20Na = +18. 7° (在 DMF 中 c = 0· 56) ·实施例3(消旋)-4-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-6-甲基_2_氧代_1-[3_(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸烯丙酯 反应在氩下进行。磷酸三乙酯(22.98g，126mmol)和五氧化二磷(11.94g， 84. lmmol)在50°C下搅拌过夜。混合物然后用MTBE(450ml)稀释，并且添加4-甲酰 基-3-(甲磺酰)苯基氰(22. 00g，105mmol ；实施例4A)，1_[3_(三氟甲基)苯基]脲 (21.47g,105mmol)和乙酰乙酸烯丙酯(22. 42g，158mmol)。混合物在回流下搅拌过夜。因
为该反应是不完全的，所以反应混合物通过蒸馏除去350mlMTBE而浓缩。混合物然后在回 流下再加热4h。为了后处理，在减压下除去溶剂，并且残余物悬浮于乙醚中和然后抽吸滤 掉。固体用蒸镏水(350ml)和然后用乙醚(50ml)洗涤。这产生34. 74g(理论的64% )标 题化合物。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 28min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 520. 2(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 2. 15 (s，3H)，3. 45 (s，3H)，4. 45 (m，2H)，4. 95 (d， 1H)，5. 05 (d, 1H)，5. 65 (m, 1H)，6. 40 (d, 1H)，7. 20 (d, 1H)，7. 70 (m, 2H)，7. 80 (m, 1H)， 7. 85 (br. s，1H)，8. 10 (br. d, 1H)，8. 25 (d, 1H)，8. 35 (s, 1H).实施例4 (4S) -4- [4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1- [3-(三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸烯丙酯 (消旋)-4-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-6-甲基_2_氧代-1_[3_(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸烯丙酯(实施例3，2. 33g)通过制备HPLC层析在手性 相上分离成对映异构体[柱基于选择剂聚(N-2-甲丙烯酰-D-亮氨酸二环丙基甲基酰 胺)的手性硅胶相；样品制备在每一种情况下Ig样品溶于70ml THF/乙酸乙酯/异己烷 20 25 25 ；注射体积8ml ；流动相异己烷/异丙醇1 1 ；流速60ml/min ；温度24°C; 检测260nm]。这产生0. 8g(理论的69%，> 99. 5% ee)4S对映异构体。色谱测定对映体 过量(ee值)[柱基于选择剂聚(N-2-甲丙烯酰_D_亮氨酸二环丙基甲基酰胺)的手性硅 胶相，250mmX4. 6mm;流动相异己烷/乙酸乙酯1 1 ；流速2ml/min ；检测260nm ;Rt =LC-MS (方法 5) :Rt = 2. Ilmin ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 520. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 475. 2 (100), 518. 2 (100) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 2· 10 (s，3Η)，3· 45 (s，3Η)，4· 45 (m，2Η)，4· 95 (d， 1Η)，5. 05 (d, 1H)，5. 65 (m, 1H)，6. 40 (d, 1H)，7. 20 (d, 1H)，7. 70 (m, 2H)，7. 80 (m, 1H)， 7. 85 (br. s，1H)，8. 10 (br. d, 1H)，8. 25 (d, 1H)，8. 35 (s, 1H).实施例5 (4S) -4- [4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1- [3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺 反应在氩下进行。在0°C下开始在无水DMF(35ml)中加入(4S)-4_[4_氰基_2_(甲 磺酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3,4-四氢嘧啶_5_羧酸 (696mg, 1. 45mmol ；实施例 5A)和 HATU (2eq.，1104mg，2. 9mmol)，并且短暂搅拌(20min)后 添加氯化铵(5eq.，388mg，7. 26mmol)和 DIEA(7eq.，1314mg, 10. 16mmol)。混合物在 RT 下搅 拌4h (通过HPLC监控)。然后浓缩混合物，并且残余物通过制备HPLC提纯(柱=Gromsil C-1810ym;流动相乙腈/水+0. TFAlO 90 — 90 10)。这产生无色的无定形固体 (612mg，理论的 88% )。LC-MS (方法 6) :Rt = 1. 94min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 479. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 434. 1 (100)，477 (40) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 80 (s，3H)，3. 40 (s，3H)，6. 35 (s，1H)，7. 20 (s， 1H)，7. 25 (br. s，1H)，7. 45 (br. s，1H)，7. 65-7. 80 (m, 4H)，8. 10 (d, 1H)，8. 30 (s, 1H)，8. 35 (d, 1H).实施例6(4S) -4- [4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1- [3-(三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈 方法A 反应在氩下进行。开始在无水THF(35ml)中加入(4S)-4_[4_氰基_2_(甲磺 酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰 胺(560mg，l. 17mmol;实施例5)，添加氢氧化甲氧基羰基氨磺酰三乙铵(Burgess试剂； 1115mg,4. 68mmol,4eq.)并且混合物在RT下搅拌。90min后，HPLC控制显示完全的转化。 浓缩反应混合物，并且残余物通过制备HPLC提纯(柱=Gromsil C-1810 μ m ；流动相乙腈 /水+0.1% TFA 10 90 — 90 10)。获得作为无色无定形固体的标题化合物(470mg，理 论的87% )。方法B (4S) -4- [4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1- [3-(三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(10. 4g,21.7mmol ；实施例5)，连同三乙胺(5. 63g， 55. 6讓01)，溶于无水11冊(501111)。伴随轻微加热(最高达35°C )滴加三氟醋酸酐(11. 69g， 55. 6mmol)。搅拌15min后，反应归于完成(通过HPLC监控)。滴加饱和的碳酸氢钠溶液 (250ml)，并且混合物用乙酸乙酯提取两次。用饱和氯化钠溶液洗涤合并的有机相，用硫酸 镁干燥，添加30g硅胶并且混合物在旋转蒸发器上浓缩。粗产物，其用这样的方式吸收到硅 胶上，再在500g硅胶上色谱提纯(流动相二氯甲烷/乙酸乙酯2 1)。这产生6.46g (理 论的65% )标题化合物。m. p. 258-259 °C旋光度[α]20Na = -222. 0° (c = 0. 48in DMF)LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 28min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 461. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 352. 3 (70)，416. 1 (100)，459. 2 (70) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 80(s,3H) ,3. 40(s,3H) ,6. 45 (s, 1H), 7. 70-7. 85 (m, 3H)，7. 95 (br. s，1H)，8. 30-8. 40 (m, 4H).实施例7 [ (6R) -5-氰基-6- [4_氰基_2_ (甲磺酰)苯基]_4_甲基_2_氧代_3_ [3_ (三氟 甲基)苯基]-3，6-二氢嘧啶-1(2H)_基]乙酸叔-丁酯 反应在氩下进行。在0°C下开始在THF(12ml)中加入(4S)-4_[4_氰基_2_(甲磺 酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈(290mg, 630 μ mo 1 ；实施例6)和氢化钠(在矿物油中60%，30. 2mg，756 μ mol，1. 2eq.)，并且短暂搅 拌(15min)后，添加溴乙酸叔-丁酯(175mg，882 μ mol, 1. 4eq.)。使得反应混合物暖到RT。 150min后，观察到完全的转化。然后向乙酸乙酯(IOOml)中加入反应混合物。有机相用饱 和氯化钠溶液(2X20ml)洗涤，通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过制备 HPLC 提纯(柱GromsilC-1810ym;流动相乙腈 / 水+0. TFA 10 90 — 90 10)。 这产生作为固体的目标化合物(309mg，理论的85% )。LC-MS(方法4) =Rt= 1. 38min ；MS(ESIpos) :m/z(%) =519. 1(100) ；MS(ESIneg) m/z(% ) = 573. 4(100) [M-H]-.一 fl受步g聚1 :^氨,基羰基二氡,卩密卩定_衍4^勿的合成(方法Al (6S) -5-氰基-6- [4-氰基_2_ (甲磺酰)苯基]_4_甲基_2_氧代_3_ [3_ (三氟 甲基)苯基]-3，6_ 二氢嘧啶-1(2H)_羧酸4-硝基苯酯(实施例6A，leq.)溶于乙腈，并 伴随搅拌添加适当的胺(3eq.)。反应已经归于完成后(通过HPLC监控)，反应混合物直 接通过制备 HPLC 提纯(柱KromasilC18，125mmX20mm, 5 μ m, 100 ；流动相 A 具有 0. 01 % 甲酸的水，流动相 B 乙腈；梯度0min 10% B ^ 2min 10% B ^ 9min 90% B ^ 12min90% B — 12. Imin 10% B — 15min 10% B ；流速0. 35ml/min ；UV 检测254nm)。产物级分合并 并在减压下浓缩。实施例8(6S)-5_氰基-6-[4_氰基_2-(甲磺酰)苯基]-N_[2-羟基-1-(羟基甲基)乙 基]-4-甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,6- 二氢嘧啶-1 (2H)-甲酰胺 根据一般步骤1，(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-4-甲基_2_氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢嘧啶-1(2H)_羧酸4-硝基苯基酯(78. Omg， 0. 125mmol ；实施例 6A)与 2-氨基-1，3-丙二醇(34. Img, 0. 374mmol)在乙腈(Iml)中反应 以产生目标化合物(50mg，理论的69% )。HPLC (方法 3) :Rt = 4. 27min.MS (ESIpos) :m/z(% ) = 578. 3(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 78 (s，3H)，3. 20-3. 57 (m，5H)，3. 50 (s，3H)， 4. 70 (t，1H) ,4. 76 (t，1H)，7. 27 (s，1H)，7. 74-8. 23 (m, 5H)，8. 29 (d, 1H)，8· 44 (s，1H)， 8. 90-9. 02 (br. s, 1H).实施例9(6S)-N-(2-氨基-2-氧代乙基)-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-4-甲 基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,6- 二氢嘧啶-1 (2H)-甲酰胺 根据一般步骤1，(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-4-甲基_2_氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6- 二氢嘧啶-1 (2H)-羧酸4-硝基苯基酯(197mg， 0. 315mmol ；实施例6A)与甘氨酰胺盐酸盐(104mg，0. 945mmol)和N，N-二异丙基乙胺(122mg，0. 945mmol)在乙腈(2. 5ml)中反应以产生目标化合物(72mg，理论的39% )。HPLC (方法 2) :Rt = 4. 24min.MS (ESIpos) :m/z(% ) = 561. 3(100) [M+H]+，583. 2 (50) [M+Na] +1H-WrGOOMHz, DMS0_d6) δ = 1.80 (s, 3H)，3. 49 (s, 3H)，3. 67 (dd, 2H)，7. 12 (s, 1H)，7. 26 (s，1H)，7. 36 (s, 1H)，7. 72-8. 23 (m, 5H)，8. 29 (d, 1H)，8. 43 (s, 1H)，9. 14 (br. s, 1H).实施例10(6S-5-氰基-6-[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]_N_ (2_羟基乙基)_4_甲基_2_氧 代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,6- 二氢嘧啶-1 (2H)-甲酰胺 根据一般步骤1，(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-4-甲基_2_氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢嘧啶-1(2H)_羧酸4-硝基苯基酯(80. Omg， 0. 128mmol ；实施例6A)与2-氨基乙醇(23. 4mg,0. 384mmol)在乙腈(Iml)中反应以产生目 标化合物(27mg，理论的39% )。HPLC (方法 2) =Rt = 4. 39min.MS (ESIpos) :m/z(% ) = 548. 2(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 78 (s，3H)，3. 03-3. 45 (m，4H)，3. 50 (s，3H)， 4. 74 (m, 1H)，7. 26 (s, 1H)，7. 74-8. 22 (m, 5H)，8. 29 (d, 1H)，8. 43 (s, 1H)，8. 94 (br. s, 1H).实施例11(6S)-5_氰基-6-[4_氰基_2-(甲磺酰)苯基]_4_甲基_N_吗啉_4_基_2_氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢嘧啶-1(2 -甲酰胺 根据一般步骤1，(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]_4_甲基_2_氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢嘧啶-1(2H)_羧酸4-硝基苯基酯(78. Omg， 0. 125讓ol ；实施例6A)与N-氨基吗啉(38. 2mg，0. 374mmol)在乙腈(Iml)中反应以产生目 标化合物(46mg，理论的61% )。HPLC (方法 3) :Rt = 4. 49min.MS (ESIpos) :m/z(% ) = 589. 3(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 80 (s，3H)，2. 53—2. 72 (m，4H)，3. 47—3. 56 (m， 4H)，3. 50 (s，3H)，7. 11 (s，1H)，7. 74-8. 21 (m, 5H)，8. 32 (d, 1H)，8. 43 (s, 1H)，9. 63 (s, 1H).实施例12(6S)-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-N' ,N'-双(2_羟基乙基)_4_甲 基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,6- 二氢嘧啶-1 (2H)-碳酰胼 根据一般步骤1，(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-4-甲基_2_氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢嘧啶-1(2H)_羧酸4-硝基苯酯(78. Omg， 0. 125mmol ；实施例 6A)与 2,2'-胼-1，1_ 二基二乙醇(45. Omg, 0. 374mmol)在乙腈(Iml) 中反应以产生目标化合物(40mg，理论的51% )。
HPLC (方法 3) :Rt = 4. 23min.MS (ESIpos) :m/z(% ) = 607. 3(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 80 (s，3H)，2. 70 (t，4H)，3. 20 (m，4H)，3. 46 (s， 3H)，4. 15 (t, 2H)，7. 11 (s，1H)，7. 74-8. 37 (m, 6H)，8. 44 (s, 1H)，9. 60 (s, 1H).实施例13(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]-N-(2-羟基-1，1_ 二甲基乙 基)-4-甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,6- 二氢嘧啶-1 (2H)-甲酰胺 根据一般步骤1，(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]_4_甲基_2_氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢嘧啶-1(2H)_羧酸4-硝基苯酯(75. Omg， 0. 120mmol ；实施例 6A)与 2-氨基-2-甲基丙醇(32. Img, 0. 360mmol)在乙腈(0. 96ml)中 反应以产生目标化合物(51mg，理论的74% )。HPLC (方法 2) :Rt = 4. 65min.MS (ESIpos) :m/z(% ) = 576. 2(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 02 (s, 3H) , 1. 13 (s, 3H) , 1. 78 (s, 3H), 3. 13-3. 28 (m, 2H)，3. 51 (s, 3H)，4. 98 (t, 1H)，7. 26 (s, 1H)，7. 74-8. 23 (m, 5H)，8. 30 (d, 1H)， 8. 45 (s，1H) ,8. 98 (br. s, 1H).实施例14(6S)-5_氰基-6-[4_氰基_2-(甲磺酰)苯基]-N-[2_(2-羟基乙氧基)乙 基]-4-甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3,6- 二氢嘧啶-1 (2H)-甲酰胺 根据一般步骤1，(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-4-甲基_2_氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢嘧啶-1(2H)_羧酸4-硝基苯酯(46. 5mg， 0. 074mmol ；实施例6A)与2_(2_氨基乙氧基)乙醇(23. 4mg,0. 223mmol)在乙腈(Iml)中 反应以产生目标化合物(30mg，理论的68% )。HPLC (方法 2) :Rt = 4. 39min.MS (ESIpos) :m/z(% ) = 592. 2(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 78 (s，3H)，3. 16-3. 25 (m，2H)，3. 26-3. 43 (m， 6H)，3. 50 (s，3H)，4. 52 (m, 1H)，7. 25 (s, 1H)，7. 74-8. 23 (m, 5H)，8. 29 (d, 1H)，8. 44 (s, 1H)， 8. 90(br. s, 1H).实施例15(6S)-5-氰基-6-[4_氰基_2_(甲磺酰)苯基]_N_环丙基_4_甲基_2_氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢嘧啶-1(2 -甲酰胺 根据一般步骤1，(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-4-甲基_2_氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢嘧啶-1(2H)_羧酸4-硝基苯酯(80. Omg， 0. 128mmol ；实施例6A)与环丙胺(21. 9mg，0. 384mmol)在乙腈(Iml)中反应以产生目标化合物(45mg，理论的65% )。HPLC (方法 3) :Rt = 4. 83min.MS (ESIpos) :m/z(% ) = 544. 2(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 0. 28—0. 65 (m，4H)，1. 78 (s，3H)，2. 51—2. 61 (m， 1H) ,3. 52(s，3H)，7. 21 (s, 1H)，7. 74-8. 19(m，5H)，8. 30 (d, 1H)，8. 44 (s，1H) ,8. 72 (br. s, 1H).实施例16(6S)-5-氰基-6_[4-氰基_2_(甲磺酰)苯基]-Ν_(1，1_ 二氧化四氢噻 吩-3-基)-4_甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢嘧啶-1(2 -甲酰胺 根据一般步骤1，(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-4-甲基_2_氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢嘧啶-1(2H)_羧酸4-硝基苯酯(78. Omg， 0. 125mmol ；实施例6A)与四氢噻吩_3_胺1，1-二氧化物(50. 6mg，0. 374mmol)在乙腈 (Iml)中反应以产生目标化合物(52mg，理论的66% )。HPLC (方法 3) :Rt = 4. 55min.MS (ESIpos) :m/z (% ) = 622. 3 (70) [M+H] +，639. 3 (38) [M+NHj +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 79 (s，3H)，1. 92-2. 37 (m，2H)，2. 90-3. 35 (m， 4H)，3. 50(s，3H)，4. 39 (m, 1H)，7. 24 (s，1H)，7. 72-8. 18(m，5H)，8. 29 (d, 1H)，8. 44 (s, 1H)， 9. 13 (br. s, 1H).实施例17(6S) -5-氰基-6- [4_氰基_2_ (甲磺酰)苯基]_N_ (2_甲氧基乙基)_4_甲基_2_氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3,6- 二氢嘧啶-1 (2H)-甲酰胺 根据一般步骤1，(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-4-甲基_2_氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢嘧啶-1(2H)_羧酸4-硝基苯酯(78. Omg， 0. 125mmol ；实施例6A)与2-甲氧基乙胺(28. Img, 0. 374mmol)在乙腈(Iml)中反应以产生 目标化合物(55mg，理论的78% )。HPLC (方法 3) :Rt = 4. 72min.MS (ESIpos) :m/z(% ) = 562. 3(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 78 (s，3H)，3. 15 (s，3H)，3. 17-3. 32 (m，4H)， 3. 50 (s，3H)，7. 25 (s, 1H)，7. 74-8. 23 (m, 5H)，8. 29 (d, 1H)，8. 43 (s, 1H)，8. 90 (br. s, 1H).实施例18(4幻-4-[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]_3_{[ (3S)_3_羟基吡咯烷基]羰 基}-6_甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶_5_腈 根据一般步骤1，(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-4-甲基_2_氧 代-3-[3-(三氟甲基)苯基]_3，6-二氢嘧啶-1(2H)_羧酸4-硝基苯酯(135mg, 0. 216mmol ； 实施例6A)与(S)-(-)-3-吡咯烷醇(56. 4mg,0. 647mmol)在乙腈(1.7ml)中反应以产生目标化合物(48mg，理论的38% )。HPLC (方法 2) :Rt = 4. 21min.MS (DCI/NH3) :m/z = 574 [M+H]+，591. 3 [M+NHj.1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 59-1. 95 (m，2H)，1. 83 (s，3H)，2. 86-3. 36 (m， 2H)，3. 44-3. 72 (m, 2H)，3. 48 (s, 3H)，4. 19 (m, 1H)，4. 87and5. 08 (在每一种情况下 d，1H)， 6. 82 (s，1H), 7. 73-8. 43 (m, 7H).实施例19(4幻-4-[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]_3_{[ (3R)_3_羟基吡咯烷基]羰 基}-6_甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶_5_腈 根据一般步骤1，(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-4-甲基_2_氧 代-3-[3-(三氟甲基)苯基]_3，6-二氢嘧啶-1(2H)_羧酸4-硝基苯酯(135mg, 0. 216mmol ； 实施例6A)与(R)-(+)_3-吡咯烷醇(56. 4mg,0. 647mmol)在乙腈(1.7ml)中反应以产生目 标化合物(92mg，理论的74% )。HPLC (方法 2) :Rt = 4. 21min.MS (ESI) :m/z(% ) = ESI+574. 2(10) [M+H]+，ESF618. 1(100) [M-H+HC00H]-1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 63—1. 88 (m，2H)，1. 82 (s，3H)，2. 95—3. 23 (m， 2H)，3. 34-3. 84 (m, 2H)，3. 49 (s，3H)，4· 17 和 4· 26 (在每一种情况下 br. s，1H)，4. 86and 4. 91 (在每一种情况下 br. s，1H)，6. 84 (s, 1H)，7. 73-8. 25 (m, 6H)，8. 34-8. 41 (m, 1H) ·实施例20(4幻-4-[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]_3_{[4_(2_羟基乙基)哌嗪基]羰 基}-6_甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶_5_腈 根据一般步骤1，(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-4-甲基_2_氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢嘧啶-1(2Η)_羧酸4-硝基苯酯(78. Omg， 0. 125mmol ；实施例 6A)与 N-(2-羟基乙基)哌嗪(48. 7mg，0. 374mmol)在乙腈(1. 0ml)中 反应以产生目标化合物(68mg，理论的85% )。HPLC (方法 3) :Rt = 4. 18min.MS (ESIpos) :m/z(% ) = 617. 3(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 81 (s，3H)，2. 03-2. 73 (m，4H)，2. 94-3. 87 (m， 11H，其中在 3. 47 是 t，在 3. 51 是 s)，4. 41 (br. s，1H)，6. 83 (s, 1H)，6. 91-8. 52 (m, 7H) ·实施例212- [ (6S) -5-氰基_6_ [4_氰基_2_ (甲磺酰)苯基]_4_甲基_2_氧代_3_ [3_ (三 氟甲基)苯基]-3，6-二氢嘧啶-1(2H)_基]乙酸 反应在氩下进行。开始在二氯甲烷(60ml)中加入[(6R) _5_氰基_6-[4_氰 基_2(甲磺酰)苯基]-4-甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢嘧 啶-1(2H)_基]乙酸叔-丁酯(350π^，609μπιΟ1 ；实施例7)，并且添加三氟乙酸(20ml)。 混合物在RT下搅拌90min。然后在旋转蒸发器上除去易挥发组分。残余物在甲苯(50ml)中吸收和再次在减压下浓缩。再次重复该步骤。粗产物通过制备HPLC提纯(柱 GromsilC-1810ym;流动相乙腈/水+0. TFA 10 90 — 90 10)。获得作为无色固 体的标题化合物(290mg，理论的92% )。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. Ilmin ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 519. 0(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 352. 1 (100), 415. 9 (70), 517. 0 (50) [Μ_ΗΓ·实施例222- [ (6S) -5-氰基_6_ [4_氰基_2_ (甲磺酰)苯基]_4_甲基_2_氧代_3_ [3_ (三 氟甲基)苯基]-3，6-二氢嘧啶-1(2H)_基]乙酰胺 反应在氩下进行。开始在DMF (3ml)中加入2-[(6S)-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲 磺酰)苯基]-4-甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢嘧啶-1(2H)_基] 乙酸(90mg, 174ymol ；实施例 21)，在 0 °C 下添加 HATU(330mg, 868 μ mol, 5eq.)并且混合 物搅拌20min。然后添加氯化铵(18. Img, 340 μ mol, 5eq.)和N，N-二异丙基乙胺(224mg， 1736 μ mol，10eq.)，并且混合物在RT下搅拌直到已经取得完全的转化(数小时后；HPLC控 制)。反应混合物然后在减压下浓缩，并且粗产物通过制备HPLC提纯(柱=Gromsil C-18 IOym ；流动相乙腈/水+0. 1 % TFA 10 90 — 90 10)。这产生作为无色固体的标题化 合物(85mg，理论的94% )。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 07min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 501. 1(70), 518. 1(100) [M+H]+ ；MS (ESIneg) :m/z(% ) = 516. 7(80) [Μ-ΗΓ1H-NMR(400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 85 (s, 3Η) , 3. 15 (br. d, 1Η) , 3. 40 (s, 3Η), 4. 05 (d, 1Η)，6. 50 (s, 1Η)，7. 10 (s, 1Η)，7. 40 (s, 1Η)，7. 65-8. 05 (m, 4H)，8. 40 (m, 3H).实施例232- [ (6S) -5-氰基_6_ [4_氰基_2_ (甲磺酰)苯基]_4_甲基_2_氧代_3_ [3_ (三 氟甲基)苯基]-3，6-二氢嘧啶-l(2H)-基]-N-(2-羟基乙基)乙酰胺 反应在氩下进行。开始在DMF (1. 5ml)中加入2_[ (6S) _5_氰基-6_[4_氰基_2_ (甲 磺酰)苯基]-4-甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢嘧啶-1(2Η)_基]乙 酸(45mg,87ymol ；实施例 21)，在 0°C 下添加 HATU (165mg，434 μ mol，5eq.)并且混合物搅 拌20min。然后添加2-氨基乙醇(26. 5mg, 434 μ mol, 5eq.)和N，N-二异丙基乙胺(56mg， 434 μ mol, 5eq.)，并且并且混合物在RT下搅拌16h直到已经取得完全的转化(HPLC控制)。 反应混合物然后在减压下浓缩，并且粗产物通过制备HPLC提纯(柱=Gromsil C-1810 μ m ； 流动相乙腈/水+0. TFAlO 90 — 90 10)。这产生作为无色固体的标题化合物 (40mg，理论的 82% )。LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 05min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 562. 1(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0_d6) δ = 1. 85 (s, 3H)，3. 05 (m, 2H)，3. 20 (d, 1H)，3. 35 (m, 2H)，3. 40 (s，3H)，4. 05 (d, 1H)，6. 50 (s, 1H)，7. 65-8. 10 (m, 5H)，8. 30-8. 45 (m, 3H).实施例24(4S)-4_[4-氰基_2-(甲磺酰)苯基]-3-{2-[4-(2_羟基乙基)哌啶基]_2_氧 代乙基}-6_甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶_5_腈 反应在氩下进行。开始在DMF (1. 5ml)中加入2_[ (6S) _5_氰基-6_[4_氰基_2_ (甲磺酰)苯基]-4-甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢嘧啶-1(2H)_基]乙 酸(45mg,87ymol ；实施例 21)，在 0°C 下添加 HATU (165mg，434 μ mol，5eq.)并且混合物搅 拌20min。然后添加4-哌啶乙醇(33. 6mg，260 μ mol，3eq.)和N，N-二异丙基乙胺(56mg， 434 μ mol, 5eq.)，并且混合物在RT下搅拌16h直到已经取得完全的转化(HPLC控制)。反应 混合物然后在减压下浓缩，并且粗产物通过制备HPLC提纯(柱=Gromsil C-1810 μ m ；流动 相乙腈/水+0. TFAlO 90 — 90 10)。这产生作为无色固体的标题化合物(26mg， 理论的48 %，纯度大约80 % )。LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 22min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 630. 2(100) [M+H]+.实施例25(4S) -4- [4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]_6_甲基_2_氧代_3_ [2~氧代_2_ (3_氧代 哌嗪-1-基)乙基]-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈
反应在氩下进行。开始在DMF (2ml)中加入2-[(6S)-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲 磺酰)苯基]-4-甲基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢嘧啶-1(2H)-基]乙 酸(50mg,96ymol ；实施例 21)，在 0°C下添加 HATU (183mg，482 μ mol，5eq.)并且混合物搅 拌20min。然后添加2-氧代哌嗪(48. 3mg, 482 μ mol, 5eq.)和N，N-二异丙基乙胺(62mg， 482 μ mol,5eq.)，并且混合物在RT下搅拌30min直到已经取得完全的转化(HPLC控制)。 反应混合物然后在减压下浓缩并且粗产物通过制备HPLC提纯(柱=Gromsil C-18 10 μ m ； 流动相乙腈/水+0. TFA10 90 — 90 10)。这产生作为无色固体的标题化合物 (32mg，理论的 55% )。LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 05min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 601. 2(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 85 (s，3H)，3. 05 (m，2H)，3. 20-3. 65 (m，3H)， 3. 40 (s，3H)，3. 80-4. 00 (m, 2H)，4. 45 (t, 1H)，6. 35 (s, 1H)，7. 65-8. 10 (m, 5H)，8. 30-8. 45 (m, 3H).实施例26(45)-4-[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]_3-{2-[4_羟基哌啶基]_2_氧代乙 基} -6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶_5_腈
酸(45mg,87ymol ；实施例 21)，在 0°C 下添加 HATU (165mg，434 μ mol，5eq.)并且混合物搅 拌20min。然后添加4-羟基哌啶(43. 9mg，434 μ mol，5eq.)和N，N-二异丙基乙胺(56mg， 434 μ mol, 5eq.)，并且混合物在RT下搅拌16h直到已经取得完全的转化(HPLC控制)。反应 混合物然后在减压下浓缩，并且粗产物通过制备HPLC提纯(柱=Gromsil C-18 IOym ；流动 相乙腈/水+0. TFAlO 90 — 90 10)。这产生作为无色固体的标题化合物(51mg， 理论的98% )。LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 13min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 602. 1(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 20 (m，2H)，1. 65 (m，2H)，1. 85 (s，3H)，2. 95 (m， 2H)，3. 15 (m, 1H)，3. 40 (s,3H)，3. 55-3. 70 (m, 2H)，3. 95 (m, 1H)，4. 45 (m, 1H)，6. 35 (s, 1H)， 7. 65-8. 10 (m, 4H)，8. 30-8. 45 (m, 3H).实施例27(4S)-4_[4-氰基_2-(甲磺酰)苯基]_6_甲基_3_ (甲磺酰)_2_氧代_1-[3_ (三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈 反应在氩下进行。开始在THF(2ml)中加入(4S)-4_[4_氰基_2_(甲磺酰)苯 基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈(69. lmg, 150umol ；实施例6)，并且在0°C下添加氢化钠(在矿物油中60% ；7. 2mg, 180 u mol) 混合物暖到RT并搅拌20min。然后缓慢地滴加甲磺酰氯(20. 6mg, 180 u mol, 1. 2eq.)在 THF(lml)中的溶液。反应时间16h后，添加更多甲磺酰氯(6.7mg，60iimOl，0.4eq.)，并且 混合物在RT下再搅拌60min。然后浓缩反应混合物，并且粗产物通过制备HPLC提纯(柱 Gromsil C-1810 ii m ；流动相乙腈 / 水+0. 1 % TFA 10 90 — 80 20)。这产生作为无色 固体的标题化合物(47mg，理论的58% )。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 22min ；MS(ESIpos) :m/z ( % ) = 539. 0 (30) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 353. 3 (100)，415. 9 (50)，457. 2 (80)，535. 6 (100) [M-H]-'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 =1.80(s，3H)， 3. 40 (2s，6H)，7. 30 (s，1H)， 7. 75-8. 35(m，6H)，8. 55 (s, 1H).实施例28(4S)-4-[4-氰基_2_(甲磺酰)苯基]_6_甲基_3_(异丙基磺酰)_2_氧 代_1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈 类似于实施例27的制备，(4S)-4_[4-氰基_2-(甲磺酰)苯基]_6_甲基_2_氧 代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈(100mg,217umol ；实施例6)，氢 化钠(60%, 11. 2mg,282umol)和2-丙烷磺酰氯(40. 3mg,282umol)彼此反应16h。这产 生作为无色固体的标题化合物(88mg，理论的72% )。LC-MS (方法 5) :Rt = 2. 15min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 567. 2(100) [M+H]+ ； MS(ESIneg) :m/z(% ) = 565. 2(100) [M-H]-'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 1. 10 (d，3H)，1. 35 (d，3H)，1. 80 (s，3H)，3. 40 (s， 3H)，4. 05 (m, 1H)，7. 25 (s, 1H)，7. 75-8. 25 (m, 6H)，8. 55 (s, 1H).实施例29(4S) -4- {[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]_6_甲基_3_ {[2_ (三氟甲氧基)苯基]磺 酰}_2_氧代-1_[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈 类似于实施例27的制备，(4S)-4_[4-氰基_2-(甲磺酰)苯基]_6_甲基_2_氧 代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈(100mg,217umol ；实施例6)，氢 化钠(60%, 11. 2mg,282umol)和[2-(三氟甲氧基)苯基]磺酰氯(73. 6mg,282umol)彼 此反应16h。这产生作为无色固体的标题化合物(115mg，理论的77% )。
LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 39min ；MS(ESIpos) :m/z ( % ) = 685. 0 (40) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 457. 5 (100)，683. 6 (80) [M-H]-'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 1. 80 (s，3H)，3. 45 (s，3H)，7. 35—8. 40 (m，11H)， 8. 60 (s,1H).实施例30(4幻-4-[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]_6_甲基_3_((氯甲基)磺酰)_2_氧 代_1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈 类似于实施例27的制备，(4S)-4_[4-氰基_2-(甲磺酰)苯基]_6_甲基_2_氧 代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈(100mg,217umol ；实施例6)，氢 化钠(60%, 11. 3mg,282umol)和氯甲烷磺酰氯(42mg, 282 u mol)彼此反应3h。这产生作 为无色固体的标题化合物(86mg，理论的69% )。LC-MS (方法 5) :Rt = 2. llmin ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 573. 1 (100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 571. 1(100) [M-H]-'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 1. 85 (s，3H)，3. 45 (s，3H)，5. 45 (d，1H)，5. 55 (d， 1H)，7. 35 (s, 1H)，7. 80-8. 35 (m, 6H)，8. 60 (s, 1H).实施例31(4S)-4_[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]_6_甲基_3_ (乙磺酰)_2_氧代-1_[3_ (三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈
H3C 类似于实施例27的制备，(4S)-4_[4-氰基_2-(甲磺酰)苯基]_6_甲基_2_氧 代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈(100mg,217umol ；实施例6)，氢 化钠(60%，11. 2mg，282iimol)和乙烷磺酰氯(36mg，282 y mol)彼此反应3h。这产生作为 无色固体的标题化合物(99mg，理论的83% )。LC-MS (方法 5) :Rt = 2. 06min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 553. 1 (100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 416. 2 (50), 551. 2 (90) [M—HFiH-WRQOO/MHz，DMS0_d6) 8 = 1. 15 (t，3H)，1. 80 (s，3H)，3. 40 (s，3H)，3. 55 (m, 1H)，3. 75 (m, 1H)，7. 30 (s, 1H)，7. 70-8. 35 (m, 6H)，8. 55 (s, 1H).实施例32(4S)-4-[4-氰基_2_(甲磺酰)苯基]_6_甲基_3_(环丙基磺酰)_2_氧 代_1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈 类似于实施例27的制备，(4S)-4_[4-氰基_2-(甲磺酰)苯基]_6_甲基_2_氧 代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈(100mg,217umol ；实施例6)，氢 化钠(60%, 11. 2mg,282umol)和环丙基磺酰氯(39. 7mg,282umol)彼此反应16h。这产生作为无色固体的标题化合物(57mg，理论的47% )。LC-MS (方法 5) :Rt = 2. 07min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 565. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 416. 2 (80), 563. 2 (80) [M-H]-'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 0. 30 (br. m, 1H), 0. 85 (br. m, 1H) ,1.15 (m, 2H), 1. 80 (s, 3H)，3. 10 (m, 1H)，3. 40 (s, 3H)，7. 30 (s, 1H)，7. 75-8. 35 (m, 6H)，8. 55 (s, 1H).实施例33(4幻-4-[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]_3，6_ 二甲基_2_氧代-1_[3_(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈 方法A 反应在氩下进行。开始在THF(2ml)中加入(4S)-4_[4_氰基_2_(甲磺酰)苯 基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈(75mg， 163iimol ；实施例6)并添加氢化钠(在矿物油中60%;9.2mg，228iimol)。搅拌20min后， 添加碘甲烷(32.411^，14.2111，2281111101)，并且混合物在肌下再搅拌120min。反应混合 物然后通过制备HPLC提纯(柱Kromasil-IOOA，C_185iim;流动相乙腈/水+0. 1 % TFA 10 90 — 80 20)。这产生作为无色固体的标题化合物(18mg，理论的23% )。方法B 反应在氩下进行。开始无水THF(lOml)在中加入(4S)-4_[4_氰基_2_(甲磺酰) 苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈(460. 4mg, lmmol ；实施例6)，并且在-78 °C下添加六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)在THF (lml ； leq.)中 的1M溶液。搅拌20min后，添加碘甲烷(710mg ；5eq.)，并且混合物伴随从_78°C到RT逐渐 的加温搅拌60h。反应混合物然后直接通过制备HPLC提纯(柱Gromsil，C-1810 u m ；流动 相乙腈/水+0. 1%TFA 10 90-90 10)。这产生作为无色固体的标题化合物(454mg， 理论的96% )。方法C 5-氰基-2-{(4S)-5-氰基-3，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]_1， 2，3，4-四氢嘧啶-4-基}苯亚磺酸钠(150mg，65iimol ；纯度大约21% )在氩下悬浮在在DMF(lml)中的耐压玻璃管中。添加分子筛(4A'20mg)和甲基碘(82 yl，1. 3mmol ；20eq.)。 密封管在115°C下加热15h。然后过滤反应混合物，并且滤液在减压下浓缩。残余物通过制 备HPLC提纯(Gromsil C18柱；流动相乙腈/水+0. 1% TFA)。冷冻干燥产生作为固体的 标题化合物(29. 4mg,理论的95% )。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 21min ；MS(ESIpos) :m/z ( % ) = 475. 0(100) [M+H]+ ； MS(ESIneg) :m/z(% ) = 473. 2(100) [M-H]-'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 1. 80 (s，3H)，2. 65 (s，3H)，3. 40 (s，3H)，6. 45 (s， 1H)，7. 65-8. 40 (m, 6H)，8. 45 (s, 1H).实施例34(消旋)-4_{6-甲基-2，5_二氧代-l-[3_(三氟甲基)苯基]-2，3，4，5，6，7_ 六 氢-1H-吡咯[3，4-d]嘧啶-4-基}-3-(甲磺酰)苯基氰 在氩保护气氛下，(消旋)_6-(溴甲基)-4-[4_氰基_2-(甲磺酰)苯基]_2_氧 代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸2，3_ 二溴丙基酯(758. 2mg， 1. Ommol ；实施例7A)与甲胺在THF(20ml,20. 0mmol,20eq.)中的1M溶液混合，并且混合物 在RT下搅拌30min。反应混合物然后在减压下浓缩，并且粗产物通过制备HPLC提纯(柱 Gromsil C-1810 ii m ；流动相乙腈 / 水+0. 1 % TFA 10 90 — 90 10)。这产生作为无色 固体的标题化合物(328mg，理论的67% )。LC-MS (方法 5) :Rt = 1. 61min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 491. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 489. 1(100) [M-H]-'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 2. 65 (s，3H)，3. 55 (s，3H)，3. 85 (m，2H)，6. 65 (s， 1H)，7. 70-7. 85 (m, 3H)，8. 00 (s, 1H)，8. 10 (s, 1H)，8. 15 (d, 1H)，8. 25 (dd, 1H)，8. 30 (s, 1H).实施例354-{(4S) -6-甲基-2，5-二氧代-l-[3-(三氟甲基)苯基]-2，3，4，5，6，7_ 六 氢-1H-吡咯[3，4-d]嘧啶-4-基}-3-(甲磺酰)苯基氰 (消旋)-4-{6_甲基-2，5_ 二氧代-l-[3_(三氟甲基)苯基]-2，3，4，5，6，7_ 六 氢-1H-吡咯[3,4-d]嘧啶-4-基}-3-(甲磺酰)苯基氰(实施例34，190mg)通过制备 HPLC层析在手性相上分离成对映异构体[柱DaicelChiralpak IC, 5 u m, 250mm x 20mm ； 样品制备样品溶于70ml甲醇/乙腈/MTBE 25 10 35 ；注射体积1ml ；流动相MTBE/ 甲醇 75 25 (0-7min)；流速15ml/min ；温度30°C ；检测220nm]。这产生 97mg(理论的 100%, >99.0% ee)4S对映异构体。色谱测定对映体过量(ee值)[柱Daicel Chiralpak IC,5um,250mmX4. 6mm ；流动相MTBE/ 甲醇 75 25 ；流速lml/min ；温度25°C ；检测 220nm ；Rt = 6. 62min]。LC-MS (方法 5) :Rt = 1. 59min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 491. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 446. 2 (70), 489. 2 (100) [M-H]-.实施例364-{(4S)-6-甲基 _3_(甲磺酰)_2，5_ 二氧代-1_[3_ (三氟甲基)苯基]-2，3，4， 5，6，7-六氢-1H-吡咯[3，4-d]嘧啶-4-基}-3-(甲磺酰)苯基氰 类似于实施例27的制备，4-{(4S)-6-甲基_2，5_ 二氧代-1_[3_(三氟甲基)苯 基]-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶_4_基}_3_(甲磺酰)苯基氰(20mg, 41umol ；实施例 35)，氢化钠(60%, 2. 3mg,57umol)和甲磺酰氯(6. 5mg,57umol)彼此反应2h。获得作为无色固体的标题化合物(1.7mg，理论的7%)。另外，回收6.4mg(理论的 32% )起始材料。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. lOmin ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 569. 0(100) [M+H]+ ； MS(ESIneg) :m/z(% ) = 568. 4(100) [M-H]:实施例37(消旋)-2- {4- [4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-6-甲基-2，5_ 二氧代[3_ (三氟
甲基)苯基]-1，2，4，5，6，7-六氢-311-吡咯[3,4-d]嘧啶_3_基}乙酰胺 标题化合物由(消旋)-4-{6_甲基-2，5_ 二氧代-1-[3_(三氟甲基)苯基]_2， 3，4，5，6，7-六氢-111-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基}_3_(甲磺酰)苯基氰(实施例34)类 似于2- [ (6S) -5-氰基-6- [4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-4-甲基-2-氧代-3- [3-(三氟甲 基)苯基]-3，6-二氢嘧啶-1(2H)_基]乙酰胺(实施例22)由(4S)-4-[4-氰基-2-(甲 磺酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-丨-口-丨三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈(实 施例6)的多步骤的制备获得。LC-MS (方法 5) :Rt = 1. 44min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 548. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 546. 1(100) [M-H]-'H-NMR (400MHz，DMS0_d6) 8 = 2. 70 (s，3H)，3. 30 (d, 1H)，3. 90 (m, 2H)，3. 95 (d, 1H)，6. 55 (s, 1H)，6. 95 (s, 1H)，7. 30 (s, 1H)，7. 75-7. 85 (m, 3H)，8. 00 (s, 1H)，8. 20-8. 30 (m, 2H)，8. 35(s，lH)[甲基基团被溶剂峰隐藏].实施例38(消旋)-4-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-N-(2-羟基乙基)-6-甲基-2，5-二氧 代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，4，5，6，7-六氢-311-吡咯并[3,4-d]嘧啶_3_甲酰胺 标题化合物由(消旋)-4-{6_甲基-2，5_ 二氧代_1-[3-(三氟甲基)苯基]_2，3， 4，5，6，7-六氢-111-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基}-3-(甲磺酰基)苯基氰(实施例34)类 似于(6S)-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰基)苯基]-N-(2-羟基乙基)-4-甲基-2-氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢嘧啶-1(2H)_甲酰胺(实施例10)由(4S)-4-[4-氰 基-2-(甲磺酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧 啶-5-腈(实施例6)的多步骤的制备获得。LC-MS (方法 5) :Rt = 1. 56min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 578. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 489. 2 (100)，576 (70) [M-H]-.实施例39(消旋)-4-[4-氰基-2-(甲硫基)苯基]-6-甲基_2_氧代-1_[3_(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸烯丙酯 反应在氩下进行。磷酸三乙酯(1.46g，8.04mmOl)和五氧化二磷(761mg， 5. 36mmol)在50°C搅拌过夜。混合物然后用MTBE (27ml)稀释，并且添加4-甲酰基_3_(甲硫 基)苯基氰(1. 18g，6. 70mmol ；实施例 9A)，1_[3_(三氟甲基)苯基]脲(1. 37g，6. 70mmol) 和乙酰乙酸烯丙酯(1.43g，10. lmmol)。混合物在回流下搅拌过夜。为了后处理，在减压下 除去溶剂并且残余物悬浮于乙醚中和然后抽吸过滤。这产生978mg(理论的19% )标题化合物。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 37min ；MS(ESIpos) :m/z ( % ) = 488. 3(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 486. 2 (65) [M-H]:实施例40(4S)-4_[4-氰基-2_(甲硫基)苯基]_6_甲基_2_氧代-1_[3_(三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺 反应在氩下进行。(4S)-4_[4-氰基_2_(甲硫基)苯基]_6_甲基_2_氧 代_1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸(240mg，0. 536mmol ；实施例11A) 溶于 THF(5ml)，并添加 PyBOP (419mg,0. 805mmol)和三乙胺(380mg，3. 76mmol)。短暂搅拌 后，混合物冷却到0°C并添加氯化铵(143mg，2. 68mmol)。反应混合物在RT下搅拌过夜，并且 然后向1N盐酸中加入烧瓶的内容物。混合物用乙酸乙酯提取两次，并且合并的有机相用1N 盐酸和用饱和氯化钠溶液洗涤，干燥和浓缩。残余物通过制备HPLC提纯。这产生161mg(理 论的67% )标题化合物。LC-MS (方法 4) :Rt = 0. 99min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 447. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 445. 3(100) [M-H]:实施例41(4S)-4_[4-氰基-2_(甲硫基)苯基]-6-甲基-2-氧代-l-[3_(三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈 反应在氩下进行。(4S)-4_[4-氰基_2-(甲硫基)苯基]-6_甲基_2_氧 代-1_[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(95.0mg，0. 213mmol ；实施 例40)溶于THF(4ml)，并且添加氢氧化甲氧基羰基氨磺酰三乙铵(Burgess试剂；lOlmg， 0. 426mmol)。在室温下搅拌30min后，HPLC控制显示完全的转化。混合物用乙酸乙酯稀释 (4ml)，并且添加水(1ml)。混合物然后通过MerckExtrelut NT3柱，并且滤液通过制备 HPLC提纯。浓缩产物级分产生96. Omg(定量的)标题化合物。HPLC (方法 3) :Rt = 4. 61min.MS (DCI/NH3) :m/z = 429. 1 [M+H]+，446. 1 [M+NHj.'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 1. 80 (s，3H)，2. 61 (s，3H)，5. 76 (s，1H)， 7. 67-7. 89 (m, 7H), 8. 28 (s, 1H).实施例42(4幻-4-[4-氰基-2_(甲基亚磺酰)苯基]-6-甲基_2_氧代-1_[3_(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈 方法A (4幻-4-[4-氰基-2_(甲硫基)苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3_(三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈(实施例41 ;55mg，0. 13mmol)溶于乙醇(5. 5ml)，并且添加甲基三氧代铼(Methyltrioxorhenium) (3. 20mg,0. 013mmol)和过氧化氢(16. Omg， 0. 14mmol)。反应混合物在RT下搅拌60min和然后在减压下浓缩，并且残余物通过制备HPLC 提纯。这产生27mg(理论的47%)作为非对映异构体混合物的目标化合物。方法B 开始在甲醇/水(5 1， 60ml)中加入(4S)-4-[4-氰基-2-(甲硫基)苯 基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈(3. 00g, 7. OOmmol ；实施例41)，添加高碘酸钠(2. 85g, 13. 30mmol ；1.9eq.)并且混合物在30°C下 搅拌16h。反应混合物然后倒入饱和的碳酸氢钠水溶液(300ml)中并且用乙酸乙酯提取 (4X75ml)。合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物在硅胶上经过快 速层析(梯度环己烷一乙酸乙酯)。这产生无色的固体(1.6g，理论的51%)。LC-MS(方法 4) :Rt = 1. 05min ；MS(ESIpos) :m/z(% ) = 445. 0(100) [M+H]+.实施例43(4幻-4-{4-氰基-2-[(幻-甲基亚磺酰]苯基}_6_甲基-2-氧代-l-[3_(三氟 甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈和(4幻-4-{4-氰基-2-[ )-甲基亚磺酰]苯 基}-6_甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈(非对映异构 体的分离) (4幻-4-[4-氰基-2_(甲基亚磺酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈(实施例42 ；27mg)通过制备HPLC层析在手性相上分离成 对映体纯的非对映异构体[柱Daicel ChiralpakIC, 5 u m, 250mmX 20mm ；样品制备样品 溶于2ml甲醇+4mlMTBE ；注射体积600 u 1 ；流动相:MTBE/甲醇80 20 ；流速:15ml/min ； 温度:30°C;检测:220nm]。色谱测定对映体过量(ee值)[柱Daicel Chiralpak IC,5um, 250mmX4. 6mm ；流动相MTBE/ 甲醇 75 25 ；流速lml/min ；温度25°C ；检测230nm]。非对映异构体1 产量20mgRt = 4. 71min, ee > 99. 0%LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 02min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 445. 0(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 442. 9 (80) [M-H]-[1024]1H-NMR (400MHz，CDC13) 8 = 1. 94 (s，3H)，2. 84 (s，3H)，5. 72 (s，1H)，7. 17 (s，1H)， 7. 42-7. 56 (m, 2H)，7. 65 (t, 1H)，7. 70-7. 79 (m, 2H)，7. 90 (d, 1H)，8. 01 (s，1H).非对映异构体2 产量7mgRt = 6. 04min, ee > 99. 0%LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 02min ；MS(ESIpos) :m/z ( % ) = 445. 0(100) [M+H]+ ； MS(ESIneg) :m/z(% ) = 442. 9(100) [M-H]-i-WR(400MHz，CDC13) 8 = 1. 97 (s, 3H), 2. 77 (s, 3H), 5. 97 (br. s, 1H), 7. 06 (br. s，1H)，7. 31-7. 50 (m, 2H)，7. 63 (t, 1H)，7. 68-7. 78 (m, 2H)，7. 89 (d, 1H)，8. 11 (s，1H).实施例44(消旋)-4-{2，5- 二氧代-1- [3-(三氟甲基)苯基]-2，3，4，5，6，7-六氢-1H-吡 咯并[3，4-d]嘧啶-4-基}-3-(甲磺酰)苄腈 (消旋)-6-(溴甲基)-4-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-2-氧代-1 - [3-(三氟 甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸乙酯(200mg，0. 34mmol ；实施例13A)溶于乙腈 (4ml)，添加氨在甲醇(5ml)中的7N溶液并且混合物在RT下搅拌60min。反应混合物然后 在减压下浓缩，并且残余物与乙腈(3ml) —同搅拌。用抽吸滤掉形成的晶体，用乙腈和水洗 涤并且，为了进一步的提纯，通过制备HPLC分离[柱Sunfire C-18，5 y m，19mmX 150mm ；样 品制备样品溶于3ml乙腈+3ml 1 %浓度TFA水溶液+2ml THF ；注射体积1000 u 1 ；流动 相乙腈 / 水含水的 TFA 25 60 15(0-12min)；流速25ml/min ；温度40°C ；检测 210nm]。这产生59mg(理论的36% )目标化合物。HPLC (方法 2) :Rt = 3. 89min.MS (ESIpos) :m/z(% ) = 476. 9(100) [M+H] +'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 3. 53(s,3H) ,3. 75(dd,2H) ,6. 61 (s, 1H), 7. 70-7. 86 (m, 4H)，8. 01 (s，1H)，8. 08 (s, 1H)，8. 16 (d, 1H)，8. 27 (d, 1H)，8. 34 (s, 1H).实施例45(消旋)-4-{6- (2-羟乙基)-2，5- 二氧代-1- [3_ (三氟甲基)苯基]_2，3，4，5，6， 7-六氢-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基}-3-(甲磺酰)苯基氰[1039] (消旋)-6_(溴甲基)-4-[4_氰基-2_(甲磺酰)苯基]-2-氧代-1-[3_(三氟 甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸乙酯(200mg，0. 34mmol ；实施例13A)溶于乙腈 (5ml)，添加2-氨基乙醇(62. 5mg, 1. 02mmol)并且混合物在RT下搅拌过夜。反应混合物然 后直接通过制备HPLC提纯(柱Kromasil C18，125匪X 20匪，5 y m，100人；流动相A 具有 0. 01% 甲酸的水，流动相 B 乙腈；梯度0min 10% B — 2minl0% B — 9min 90% B^ 12min 90% B — 12. lmin 10% B — 15min 10% B ；流速0. 35ml/min ；紫外线检测254nm)。这产 生98mg(理论的54% )标题化合物。HPLC (方法 2) :Rt = 3. 79min.MS (ESIpos) :m/z(% ) = 521. 1(100) [M+H] +'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 3. 14—3. 42 (m，4H)，3. 54 (s，3H)，3. 93 (d，2H)， 4. 63 (t，1H) ,6. 65 (s，1H)，7. 76 (t，1H)，7. 80-7. 87 (m, 2H)，8. 02 (s，1H) ,8. 11 (s，1H)， 8. 18 (d, 1H)，8. 26 (d, 1H)，8. 34 (s, 1H).实施例46(消旋)-4-{6-环丙基-2，5-二氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2，3，4，5，6，7_六 氢-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基}-3-(甲磺酰)苯基氰 (消旋)-6-(溴甲基)-4-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-2-氧代-1 - [3-(三氟 甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸乙酯(200mg，0. 34mmol ；实施例13A)溶于乙腈 (5ml)，添加环丙胺(58. 4mg, 1. 02mmol)并且混合物在RT下搅拌过夜。反应混合物然后直接 通过制备HPLC提纯(柱Kromasil C18，125讓X 20讓，5 y m，100A ；流动相A 具有0. 01 % 甲酸的水，流动相 B 乙腈；梯度0min 10% B — 2minl0% B — 9min 90% B ^ 12min 90% B — 12. lmin 10% B — 15min 10% B ；流速0. 35ml/min ；UV 检测254nm)。合并包含产物 的级分并且再次经过HPLC分离[柱Sunf ire C-18，5 u m, 19mmX 150mm ；样品制备样品溶 于2ml乙腈+2ml 1 %浓度TFA水溶液+lml THF ；注射体积1000 u 1 ；流动相乙腈/水/I % 含水的 TFA 35 52 13(0-10min)；流速25ml/min ；温度40°C ；检测210nm]。这产生 38mg(理论的22% )标题化合物。HPLC (方法 2) :Rt = 4. 24min.MS (ESIpos) :m/z(% ) = 516. 9(100) [M+H] +'H-NMR (400MHz, DMS0_d6) 8 = 0. 48-0. 60 (m，4H)，2. 43-2. 48 (m, 1H) ,3. 54 (s, 3H), 3. 81 (s，2H)，6. 62 (s，1H)，7. 74 (t, 1H) ,7. 80-7. 85(m，2H)，7. 98 (s, 1H) ,8. 10-8. 17 (m, 2H)，8. 26 (d, 1H)，8. 34 (s，1H).实施例47(消旋)-4-{6-乙基-2，5-二氧代-l-[3-(三氟甲基)苯基]-2，3，4，5，6，7_六 氢-1H-吡咯[3，4-d]嘧啶-4-基} -3-(甲磺酰)苯基氰(消旋)-6-(溴甲基)-4-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-2-氧代-1 - [3-(三氟 甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸乙酯(200mg，0. 34mmol ；实施例13A)溶于乙腈 (5ml)，添加乙胺(46. lmg, 1. 02mmol)并且混合物在RT下搅拌过夜。反应混合物然后直接 通过制备 HPLC 提纯(柱Kromasil C18，125mmX20mm, 5 u m,100A ；流动相 A 具有 0. 01% 甲酸的水，流动相 B 乙腈；梯度0min 10% B — 2minl0% B — 9min 90% B ^ 12min 90% B — 12. lmin — 15min 10%B ；流速0. 35ml/min ；UV检测:254nm)。这产生 120mg(理 论的70% )标题化合物。HPLC (方法 2) :Rt = 4. 20min.MS (ESIpos) :m/z(% ) = 505. 0(100) [M+H] + 'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 0. 94 (t，3H)，3. 11—3. 26 (m，2H)，3. 54 (s，3H)， 3. 86(s，2H)，6. 64 (s，1H)，7. 75 (t，1H)，7. 80-7. 88 (m, 2H)，8. 02 (s，1H) ,8. 10 (s，1H)， 8. 17 (d, 1H)，8. 26 (d, 1H)，8. 34 (s, 1H).实施例484-{(4S) -6-乙基-2，5-二氧代-l-[3-(三氟甲基)苯基]-2，3，4，5，6，7_ 六 氢-1H-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基}-3-(甲磺酰)苯基氰 (消旋)-4-{6_乙基-2，5-二氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-2，3，4，5，6，7-六 氢-1H-吡咯并[3,4-d]嘧啶-4-基}-3-(甲磺酰)苯基氰(实施例47 ； 120mg)通过制备 HPLC色谱在手性相上分离成对映异构体[柱DaicelChiralpak IC, 5 u m, 250mmX 20mm ； 样品制备样品溶于1ml甲醇+lml乙腈+3mlMTBE ；注射体积700iil ；流动相MTBE/甲醇 80 20 ；流速15ml/min ；温度30°C ；检测220nm]。这产生 42mg(理论的 84%，> 99.0% ee)4S对映异构体。色谱测定对应体过量(ee值)[柱Daicel Chiralpak IC,5um, 250mmX4. 6讓；流动相MTBE/ 甲醇 80 20 ；流速lml/min ；温度25°C;检测230nm ；Rt = 6. 83min]。HPLC (方法 2) :Rt = 4. 20min.MS (DCI/NH3) :m/z(% ) = 505. 1[M+H] +'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 0. 94 (t，3H)，3. 10—3. 27 (m，2H)，3. 54 (s，3H)， 3. 86(s，2H)，6. 64 (s，1H)，7. 75 (t，1H)，7. 80-7. 88 (m, 2H)，8. 02 (s，1H) ,8. 10 (s，1H)， 8. 17 (d, 1H)，8. 26 (d, 1H)，8. 34 (s, 1H).旋光度[a]2CINa =-107° (c = 0. 230in acetone).实施例49(消旋)-N-(2- {4- [4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-2，5_ 二氧代+ [3_ (三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4，5，7-六氢-611-吡咯并[3,4-d]嘧啶_6_基}乙基)乙酰胺 (消旋)-6-(溴甲基)-4-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-2-氧代-1 - [3-(三氟 甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸乙酯(200mg，0. 34mmol ；实施例13A)溶于乙腈 (5ml)，添加N-(2-氨基乙基)乙酰胺(105mg，1. 02mmol)并且混合物在RT下搅拌过夜。反 应混合物然后直接通过制备HPLC提纯(柱Kromasil C18，125讓X 20讓，5 y m，100A ；流 动相A 具有0. 01%甲酸的水，流动相B 乙腈；梯度0minl0% B — 2min 10% B - 9min 90% B- ^ 12min 90% B ^ 12. lmin 10% B — 15minl0% B ；流速0. 35ml/min ;UV 检测 254nm)。这产生107mg(理论的56% )标题化合物。HPLC (方法 2) :Rt = 3. 78min.MS (DCI/NH3) :m/z(% ) = 562. 1 (25) [M+H] +'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) 8 = 1. 66 (s，3H)，2. 97—3. 24 (m，4H)，3. 54 (s，3H)， 3. 91 (s，2H)，6. 64 (s，1H)，7. 73-7. 86 (m,4H) ,7. 98 (s，1H)，8. 11-8. 17(m，2H)，8. 27 (d, 1H)， 8. 34 (s，1H).实施例50(消旋)-1-(2-{4- [4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-2，5- 二氧代+ [3_ (三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4，5，7-六氢-6H-吡咯并[3，4_d]嘧啶_6_基}乙基)脲 (消旋)-6-(溴甲基)-4-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-2-氧代-1 - [3-(三氟 甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸乙酯(200mg，0. 34mmol ；实施例13A)溶于乙腈 (5ml)，添加1-(2-氨基乙基)脲(106mg，1. 02mmol)并且混合物在RT下搅拌过夜。反应混 合物然后直接通过制备HPLC提纯(柱Kromasil C18，125_X 20_，5 μ m，IOOA ；流动相 A:具有0. 01%甲酸的水，流动相B:乙腈；梯度0minl0%B —2min 10% B ^ 9min 90% B — 12min 90% B — 12. Imin 10% B — 15minl0% B ；流速0. 35ml/min ；UV 检测254nm)。 这产生69mg(理论的34% )标题化合物。HPLC (方法 2) :Rt = 3. 69min.MS (DCI/NH3) :m/z(% ) = 563. 1(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 2. 90—3. 24 (m，4H)，3. 54 (s，3H)，3. 94 (m，2H)， 5. 42 (s，2H)，5. 85 (t, 1H)，6. 63 (s, 1H)，7. 73-7. 86 (m, 3H)，7. 98 (s, 1H)，8. 10-8. 14 (m, 2H)， 8. 27 (d, 1H) ,8. 34 (s，1H).实施例51(4幻-4-[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]-3-[(3_羟基氮杂环丁烷-1-基)羰 基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶_5_腈 根据一般步骤1，(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-4-甲基_2_氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢嘧啶-1(2H)_羧酸4-硝基苯酯(80. Omg， 0. 128mmol ；实施例6A)与氮杂环丁 _3_醇盐酸盐(42. Omg, 0. 384mmol)在乙腈(Iml)中反 应以产生目标化合物(40mg，理论的56% )。HPLC (方法 2) :Rt = 4. 20min.MS (DCI/NH3) :m/z(% ) = 560 [M+H]+，577. 2 [M+NHj.1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 81 (s，3H)，3. 38—3. 61 (m，4H)，3. 79—4. 08 (m， 2H)，4. 22-4. 45 (m, 2H)，5. 74 (t, 1H)，6. 83 (s, 1H)，7. 74-7. 90 (m, 3H)，8. 00 (s, 1H)，8. 12 (br. s, 1H) ,8. 36-8. 43 (m, 2H).实施例52(4S) -4- [4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]_3_ [ (3_羟基吡咯烷基)羰基]_6_甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈 根据一般步骤1，(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-4-甲基_2_氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢嘧啶-1(2H)_羧酸4-硝基苯酯(78. Omg， 0. 125讓ol ；实施例6A)与吡咯烷-3-醇(32. 6mg,0. 374mmol)在乙腈(Iml)中反应以产生 目标化合物(58mg，理论的81% )。HPLC (方法 2) =Rt = 4. 31min.MS (ESIpos) :m/z(% ) = 574. 3(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 61-1. 93 (m, 5H) , 2. 87-3. 26 (m, 2H), 3. 42-3. 84 (m, 5H)，4. 13-4. 29 (m, 1H)，4. 83-5. 10 (m, 1H)，6. 84 (s, 1H)，7. 73-7. 90 (m, 3H)， 7. 98-8. 42 (m, 4H).实施例53(4S) -4- [4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]_3_ [ (3R) _3_甲氧基哌啶基]羰基_6_甲 基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈 根据一般步骤1，(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-4-甲基_2_氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢嘧啶-1(2H)_羧酸4-硝基苯酯(80. Omg， 0. 128mmol ；实施例6A)与(3R) -3-甲氧基哌啶(44. 2mg，0. 384mmol)在乙腈(Iml)中反应 以产生目标化合物(45mg，理论的57% )。HPLC (方法 2) :Rt = 4. 70min.MS (ESIpos) :m/z(% ) = 602. 0(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 15-1. 94(m,7H) ,2. 63-4. 24(m, 11H), 6. 76-6. 88 (m, 1H)，7. 38-8. 55 (m, 7H).实施例54(4幻-4-[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]-3_[(3-羟基哌啶-1-基)羰基]_6_甲 基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈 根据一般步骤1，(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-4-甲基_2_氧 代-3_[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢嘧啶-1(2H)_羧酸4-硝基苯酯(80. Omg， 0. 128mmol ；实施例6A)与哌啶-3-醇(38. 8mg，0. 384mmol)在乙腈(Iml)中反应以产生目 标化合物(58mg，理论的77% )。HPLC (方法 2) =Rt = 4. 31min.MS (DCI/NH3) :m/z (% ) = 588 [M+H] +，605. 2 [M+NHj +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 0. 78-1. 92 (m, 7H) , 2. 24-5. 00 (m, 9H), 6. 75-6. 87 (m, 1H)，7. 72-8. 07 (m, 4H)，8. 18-8. 52 (m, 3H).实施例55(4幻-3-[(31 )-3-氨基哌啶-1-基]羰基_4-[4_氰基_2_(甲磺酰)苯基]_6_甲 基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈 [(3 -1-{[(6幻-5-氰基-6-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]_4_甲基_2_氧 代_3-[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢嘧啶-1(2H)_基]羰基}哌啶-3-基]氨基甲酸 叔_ 丁酯(实施例12A ；56. Omg, 0. 082mmol)溶于氯化氢在二噁烷(2. 15ml)中的4N溶液并 且在RT下搅拌60min。然后在减压下浓缩烧瓶的内容物，并且残余物在二氯甲烷(15ml)和 2N氢氧化钠水溶液(15ml)中吸收。振摇萃取后，分离掉有机相，通过硫酸钠干燥并且在减 压下浓缩。这产生47mg(理论的96% )标题化合物。HPLC (方法 2) =Rt = 4. 17min.MS (ESIpos) :m/z(% ) = 587. 0(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 40-1. 84 (m, 7H) , 2. 03-2. 35 (m, 2H), 2. 74-2. 90 (m, 1H)，3. 52 (s,3H)，3. 74-4. 05 (m, 1H)，6. 67 (br. s, 1H)，6. 80 (s, 1H)，7. 27 (br. s，1H)，7. 73-8. 06 (m, 4H)，8. 21 (d, 1H)，8. 37 (s, 1H)，8. 48 (d, 1H).-mmM 2 :N-二氡,卩密卩定遍衍勿的合成(方法B)0. Immol合适的胺溶于0. 2ml乙腈，并且添加溶于0. 6ml乙腈的25. 8mg (0. 2mmol) 二异丙基乙胺和62. 5mg(0. Immo 1) (6S)_5_氰基-6_[4_氰基_2_(甲磺酰)苯基]_4_甲 基-2-氧代-3-[3-(三氟甲基)苯基]-3，6-二氢嘧啶-1(2Η)_羧酸4-硝基苯酯(实施
例6Α)。反应混合物在室温下搅拌过夜，并且然后在真空离心中蒸发乙腈t 0. 5mlDMS0并通过制备HPLC/MS提纯(方法7)。在下表1中显示的实施例实施方案根据一般步骤2制备表1
粗产物溶于 一般步骤3 =N-磺酰二氢嘧啶酮衍牛物的合成在氩下，35.4mg(0. 077mmol) (4S)-4_[4_ 氰基 _2_(甲磺酰)苯基]_6_ 甲基 _2_ 氧 代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈(实施例6)溶于0.4ml THF, 在0°C下添加4.6mg(0. 192mmol)氢化钠并且混合物在室温下搅拌20min。然后添加 0. 0924mmol适当的磺酰氯在0. 2mlTHF中的溶液，并且混合物在室温下再搅拌30min。然后 添加50mg(0. 93mmol)氯化铵，并且在真空离心机中蒸发THF。粗产物在0. 5mlDMS0中吸收， 过滤，并且滤液通过制备HPLC/MS提纯(方法7)。在下表2中显示的实施例实施方案根据一般步骤3制备表2 实施例115(消旋)-4-[4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-6-甲基_2_氧代-1_[3_(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸乙酯
4-甲酰基_3-(甲磺酰)苯基氰(4. OOg, 19. Immol ；实施例4A)，1_[3_(三氟甲基)苯基] 脲(3. 90g,19. lmmol)和乙酰乙酸乙酯(3. 73g，28. 7mmol)。混合物在回流下搅拌过夜。抽 吸滤掉形成的沉淀并用乙醚(300ml)洗涤。因为反应没有全部完成，磷酸三乙酯(5.36g， 29. 4mmol)和五氧化二磷(2. 71g，19. lmmol)在50°C下再次搅拌过夜和然后与预先分离的 固体和甲基叔丁醚(25ml)在回流下再搅拌一夜。再次抽吸滤掉形成的沉淀和用乙醚洗涤。 这产生5. 93g(理论的61% )目标化合物。HPLC (方法 2) :Rt = 4. 56min.MS (DCI/NH3) :m/z = 508. 1 [M+H] +，525 [M+NHj +[1151]1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 0. 94 (t, 3Η) , 2. 13 (s, 3Η) , 3. 50 (s, 3Η), 3. 89-4. 02 (q, 2Η)，6. 41 (s，1Η)，7. 25 (s, 1H)，7. 68-7. 90 (m, 4H)，8. 09 (d, 1H)，8. 26 (d, 1H)， 8. 39 (s，1H).实施例116(4S) -3-(氰基甲基)-4- [4-氰基_2_ (甲磺酰)苯基]_6_甲基_2_氧代[3_ (三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈 反应在氩下进行。在0°C下开始在THF(Iml)中加入(4S)-4_[4_氰基_2_(甲磺 酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈(115mg, 250 μ mol)，添加氢化钠(14mg,350ymol ； 1.4eq.)并且混合物搅拌20min。添加溴乙腈 (50mg, 376 μ mol ；1. 5eq.)后，混合物在RT下搅拌120min。反应混合物然后直接通过制备 HPLC 提纯(柱Gromsil，C-185ym;流动相乙腈 / 水+0. TFA 10 90 — 75 25)。 这产生作为无色固体的标题化合物(85mg，理论的68% )。LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 39min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 500. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 498. 0(100) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 84 (s，3H)，3. 56 (s，3H)，4. 20 (d，1H)，4. 30 (d， 1H)，6. 60 (s，1H)，7. 70-8. 50 (m, 7H).实施例117(4S) -4- [4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]_3_ (4_苯腈)_6_甲基_2_氧代[3_ (三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈 反应在氩下进行。开始在二氯甲烷(5ml)中加入(4幻-4-[4-氰基-2_(甲磺酰) 苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶_5_腈(lOOmg， 217 μ mol)，4-氰基苯基硼酸(127. 7mg,869ymol ；4eq.)，乙酸铜(II) (158mg, 869 μ mol ； 4eq.)和4A分子筛(500mg)，添加吡啶(281 μ 1 ； 16eq.)和三乙胺(121 μ 1 ；4eq.)并且混合 物随后在RT下搅拌4天。反应混合物然后通过硅藻土过滤，其然后再重复用甲醇洗涤，并 且滤液在减压下浓缩。粗产物通过制备HPLC提纯(柱=Gromsil, C-185 μ m ；流动相乙腈 /水+0.1% TFA 10 90 — 80 20)。这产生作为无色固体的标题化合物(25mg，理论的 19. 5% )。LC-MS (方法 10) :Rt = 2. 34min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 562. 0(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 416. 1 (100), 560. 2 (50) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 90 (s，3H)，3. 00 (s，3H)，7. 10 (s，1H)，7. 40 (m， 2H)，7. 70-8. 70 (m, 9H).实施例118(4S) -4- [4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]_6_甲基_2_氧代_1，3_双[3_ (三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈 反应在氩下进行。开始在二氯甲烷(5ml)中加入(4幻-4-[4-氰基-2_(甲磺酰) 苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶_5_腈(lOOmg， 217ymol)，3-(三氟甲基)苯基硼酸(165mg，869ymol ；4eq.)，乙酸铜(II) (158mg， 869 μ mo 1 ；4eq.)和4人分子筛(500mg)，添加吡啶(281 μ 1 ；16eq.)和三乙胺(121 μ 1 ； 4eq.)并且混合物随后在RT下搅拌20h。反应混合物然后通过硅藻土过滤，其然后再重复 用甲醇洗涤，并且滤液在减压下浓缩。粗产物通过制备HPLC提纯(柱Gr0mSil，C-185ym ； 流动相乙腈/水+0. TFAlO 90 — 90 10)。这产生作为无色固体的标题化合物 (34mg，理论的 26% ) οLC-MS (方法 4) :Rt = 1. 39min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 605. 0(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 90 (s，3H)，3. 00 (s，3H)，7. 10 (s，1H)，7. 30 (m， 1H)，7. 50 (m, 1H)，7. 60 (m, 1H)，7. 70 (m, 1H)，7. 70-8. 70 (m, 7H).实施例119(4幻-4-[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]-6-甲基_3-[(4_甲基苯基)磺酰]_2_氧 代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈 反应在氩下进行。开始在无水THF(6ml)中加入(4S)_4_[4_氰基_2_(甲磺酰) 苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶_5_腈(278mg， 604 4 11101)，并且在01下添加氢化钠(在矿物油中60% ；34mg，845 μ mol ； 1. 4eq.)。混合 物暖到RT并搅拌20min。然后慢慢地滴加对_甲苯磺酰氯(161mg，845 μ mol ；1. 4eq.)在 THF( 2ml)中的溶液。反应时间16h后，浓缩反应混合物并且粗产物通过制备HPLC提纯 (柱61~01118丨1，(-181(^111;流动相乙腈/水+0.1%1 410 90 — 90 10)。这产生作为 无色固体的标题化合物(358mg，理论的96% )。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 38min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 615. 2(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 75 (s，3H)，2. 40 (s，3H)，3. 50 (s，3H)，
7.30-7. 40 (m, 4H)，7. 60 (s, 1H)，7. 70 (m, 2H)，7. 85-7. 90 (m, 2H)，8. 13 (m, 1H)，8. 25 (m, 1H)，
8.65 (s，1H).实施例1205-氰基-6- [4-氰基-2-(甲磺酰)苯基]-4-甲基-2-氧代-3- [3-(三氟甲基) 反应在氩下进行。开始在无水THF(3ml)中加入(4S)_4_[4_氰基_2_(甲磺酰) 苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶_5_腈(115mg， 25(^11101)，并且在01下添加氢化钠(在矿物油中60% ； 14mg,350ymol ； 1.4eq. ) 混合 物暖到RT并且搅拌20min。然后慢慢地滴加氯甲酸苄基酯(60mg, 350 μ mol ；1. 4eq.)在 THF(Iml)中的溶液。反应时间1.5h后，浓缩反应混合物并且粗产物通过制备HPLC提纯 (柱61~01118丨1，(-181(^111;流动相乙腈/水+0.1%1 410 90 — 90 10)。这产生作为 无色固体的标题化合物(68mg，理论的46% )。LC-MS (方法 9) :Rt = 1. 22min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 595(10) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 416. 2 (100)，593. 4 (50) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 80 (s，3H)，3. 45 (s，3H)，5. 20 (s，2H)，7. 15 (m， 1H)，7. 25-7. 30 (m, 5H)，7. 75-7. 90 (m, 3H)，8. 05 (br. s，2H)，8. 30 (dd, 1H)，8. 50 (d, 1H).实施例121(4幻-4-[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]-3_[2_ (二乙基氨基)乙基]_6_甲基_2_氧 代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈三氟醋酸盐
217“11101)，在01下添加氢化钠(在矿物油中60% ；22mg, 543 μ mol ；2. 5eq.)并且混合物 搅拌20min。之后添加2-溴-N，N-二乙基乙烷胺氢溴酸盐(85mg, 326 μ mol ； 1.5eq.)，并且 混合物在RT下搅拌90分钟。然后向饱和的氯化钠溶液(50ml)中添加反应物并且用乙酸 乙酯(3X30ml)提取。合并的有机相通过固体硫酸钠干燥，并且粗产物通过制备HPLC提纯 (柱Gromsil，C-ISlOym ；流动相乙腈 / 水+0. TFA 10 90 — 75 25)。获得作为 无色固体的标题化合物(112mg，理论的77% )。LC-MS (方法 5) :Rt = 1. 34min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 560. 2(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 558. 3(100) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 12 (t, 6H) , 1. 85 (s, 3H) , 3. 10 (br. m, 6H), 3. 30 (m, 1H)，3. 55(s，3H)，3· 70 (m, 1H)，6· 55 (s，1H) ,7. 70-8. 40 (m, 6H) ,8. 51 (s, 1H)， 9. 10 (br. s, 1H).实施例122(4幻-4-[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]_3，6_ 二甲基_2_氧代_1-[3_(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸烯丙酯 反应在氩下进行。在-78°C下开始在THF(IOml)中加入(4S)-4_[4_氰基_2_(甲 磺酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸烯 丙酯(260mg，0. 5mmol)，并且添加六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)在THF (0.6ml ； 1.2eq.)中 的IM溶液。搅拌20min后，添加碘甲烷(355mg ；5eq.)，并且混合物伴随从_78°C到RT逐步 的加温搅拌16h。然后浓缩反应混合物，并且残余物在硅胶上经过快速层析(流动相环己 烷一环己烷/乙酸乙酯55 45)。这产生作为固体的标题化合物(157mg，理论的59% )。LC-MS (方法 5) :Rt = 2. 30min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 534. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 532. 1 (100) [Μ-ΗΓ.实施例1234-(4S)_3，6-二甲基-2，5_ 二氧代-l-[3-(三氟甲基)苯基]-2，3，4，5，6，7_ 六 氢-IH-吡咯并[3，4-d]嘧啶-4-基-3-(甲磺酰)苯基氰 在氩保护气氛下，向(4S)-6_(溴甲基)-4-[4_氰基_2_(甲磺酰)苯基]_3_甲 基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸2，3_ 二溴丙基酯 (80lmg，l.(Mmmol)中添加甲胺在 THF(20. 7ml，20. 7mmol，20eq.)中的 IM 溶液，并且混合 物开始在RT下搅拌2h和然后在5°C下再搅拌16h。反应混合物然后在减压下浓缩，并且粗产物通过制备HPLC提纯(柱Gromsil，C-1810 μ m ；流动相乙腈/水+ 0. 1 % TFA 10 90 — 75 25)。这产生作为固体的标题化合物(314mg，理论的60% )。LC-MS (方法 5) :Rt = 1. 82min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 505. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 503. 1(100) [Μ-ΗΓ1H-WrgoomHzjDmso-CI6) δ = 2. 70 (2s, 6H), 3. 70 (s, 3H), 3. 90 (m, 2H), 6. 60 (s, 1H)，7. 80 (m, 1H)，7. 90 (m, 2H)，8. 00 (br. s，1H)，8. 20 (m, 1H)，8. 25 (m, 1H)，8. 40 (m, 1H).实施例124(消旋)·4-[4_氰基_2-(乙磺酰)苯基]-6-甲基-2-氧代_1_[3-(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸烯丙酯 反应在氩下进行。磷酸三乙酯(0. 718g，3. 9mmol)和五氧化二磷(0. 511g)在40°C 下搅拌过夜。混合物然后用MTBE (30ml)稀释，并且添加4-甲酰基_3_(乙磺酰)苯基氰 (0.88g，3.94mmol)，l-[3-(三氟甲基)苯基]脲(0. 805g,3. 94mmol)和乙酰乙酸烯丙酯 (0. 841g,5.91mmol ；1.5eq.)0混合物然后在回流下搅拌4h。反应混合物然后通过蒸馏除 去MTBE而浓缩并且随后在90°C下再加热2h。为了后处理，在减压下除去剩余溶剂，并且残 余物悬浮在MTBE (20ml)中和然后抽吸滤掉。固体用MTBE (IOml)洗涤。这产生1.34g(理 论的42% )标题化合物。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 33min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 534. 1(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 20 (t，3H)，2. 15 (s，3H)，3. 54 (m，2H)，4. 45 (m， 2H)，4. 95 (d, 1H)，5. 05 (d, 1H)，5. 70 (m, 1H)，6. 25 (d, 1H)，7. 00 (d, 1H)，7. 70-7. 85 (m, 4H)， 8. 10 (br. d, 1H)，8. 30 (m, 1H)，8. 35 (s, 1H).实施例125(消旋)-4-[4_氰基_2-(乙磺酰)苯基]-6-甲基_2_氧代_1_[3-(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺 反应在氩下进行。在0°C下开始在无水DMF(28ml)中加入(消旋)-4_[4_氰 基-2-(乙磺酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧 啶-5-羧酸(1100mg，2. 29mmol)和 HATU(2eq.，1695mg，4. 5mmol)，并且短暂搅拌(20min)后 添加氨在二噁烧(6eq. ,23. 6ml, 13. 4mmol)中的 0. 5M 溶液禾口 DIEA (2eq.，576mg，4. 5mmol)。 混合物在RT下搅拌3h(HPLC控制)。反应混合物然后用乙酸乙酯(200ml)稀释。有机相先 后用饱和的碳酸氢钠溶液(50ml)，10%浓度柠檬酸(3X50ml)和饱和的氯化钠溶液(50ml) 洗涤，通过固体硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物在硅胶上经过快速层析(流动相二氯甲 烷一二氯甲烷/甲醇50 3)。这产生无色固体(1050mg，理论的96% )。LC-MS (方法 5) :Rt = 1. 57min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 493. 0(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 448. 1(100)，491. 1(90) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 16 (t，3H)，1. 80 (s，3H)，3. 57 (m，2H)，6. 25 (s， 1H)，7. 20 (m, 1H)，7. 30 (br. s，1H)，7. 45 (br. s，1H)，7. 65-7. 80 (m, 4H)，8. 10 (d, 1H)，8. 25 (s, 1H)，8. 35 (dd, 1H).实施例126(消旋)-4-[4-氰基-2-(乙磺酰)苯基]-6-甲基_2_氧代[3_ (三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈 反应在氩下进行。开始在无水THF (50ml)中加入(消旋)-4_[4_氰基_2_(乙磺酰) 苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺(IOOOmg, 2. 03mmol)，添加氢氧化甲氧基羰基氨磺酰三乙铵(Burgess试剂；726mg，3. 046mmol)并且 混合物在RT下搅拌。75min后，HPLC控制显示完全的转化。之后添加水(20ml)，浓缩反应混 合物并且残余物在乙酸乙酯(200ml)中吸收。有机相用饱和的氯化钠溶液洗涤(3X50ml)， 通过固体硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物在硅胶上经过快速层析(流动相环己烷一环己 烷/乙酸乙酯2 3)。获得作为无色固体的标题化合物(890mg，理论的92%)。LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 34min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 475. 0(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 473. 1(100) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 20 (t，3H)，1. 80 (s，3H)，3. 45 (m，2H)，6. 35 (s， 1H)，7. 70-7. 85 (m, 3H)，7. 95 (br. s，1H)，8. 30-8. 40 (m, 4H).实施例127(4幻-4-[4-氰基-2_(乙磺酰)苯基]_6_甲基_2_氧代-1_[3_(三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈(消旋)-4-[4_氰基_2-(乙磺酰)苯基]-6-甲基_2_氧代_1_[3-(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈(0. 83g)通过制备HPLC色谱在手性相上分离成对映异构 体[柱基于选择剂聚(N-2-甲丙烯酰-D-亮氨酸二环丙基甲基酰胺)的手性硅胶相；柱尺 寸670mmX40mm ；样品制备在乙酸乙酯(30ml)中的溶液；注射体积6. Iml ；流动相异己 烷/乙酸乙酯3 7 ；流速50ml/min ；温度24°C ；检测260nm]。这产生0. 379g(理论的 89% ；> 99. 9% ee)4S 对映异构体。色谱测定对映体过量(ee值)[柱基于选择剂聚(N_2_甲丙烯酰_D_亮氨酸二环 丙基甲基酰胺)的手性硅胶相；柱尺寸250mm χ 4. 6mm ；流动相异己烷/乙酸乙酯1:1; 流速:2ml/min ；检测260nm ；Rt = 4. 26min (4R 对映异构体Rt = 8. 87min)]。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 18min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 475. 1(100) [M+H]+.对于1H-NMR数据，参见消旋化合物(实施例126)。实施例128(4幻-4-[4-氰基-2_(乙磺酰)苯基]_3，6_ 二甲基_2_氧代_1-[3_(三氟甲基)
苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈 [1226] 反应在氩下进行。开始在无水THF(6ml)中加入(4S)_4_[4_氰基_2_(乙磺酰) 苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶_5_腈(71. 2mg, 0. 15mmol)，并且在-78°C下添加六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)在THF(180 μ 1 ； 1. 2eq.)中 的IM溶液。搅拌20min后，添加碘甲烷(47 μ 1 ；5eq.)，并且混合物伴随从_78°C到RT逐渐 的加温搅拌60h。反应混合物然后直接通过制备HPLC提纯(柱Gromsil，C-1810 μ m ；流动 相乙腈/水+0. 1%TFA 10 90 - 80 20)。这产生作为无色固体的标题化合物(60mg， 理论的82% )。LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 42min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 489. 0(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 487. 0(100) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 20 (t，3H)，1. 80 (s，3H)，2. 68 (s，3H)，3. 55 (m， 2H)，6. 45 (s，1H)，7. 70-8. 05 (m, 4H)，8. 40 (m, 3H).实施例129(4S)-4_[4-氰基-2_(乙磺酰)苯基]_6_甲基_3_ (甲磺酰)_2_氧代-1_[3_ (三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈 反应在氩下进行。开始在无水THF(3ml)中加入(4S)-4_[4_氰基_2_(乙磺酰) 苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶_5_腈(71. 2mg, 15(^11101)，并且在01下添加氢化钠(在矿物油中60% ；8. 4mg,210ymol ；1.4eq.)。混 合物暖到RT并再搅拌20min。然后缓慢地滴加甲磺酰氯(24. Img, 210 μ mo 1 ；1. 4eq.)在 THF(Iml)中的溶液。反应时间20h后，浓缩反应混合物并且粗产物通过制备HPLC提纯(柱 Gromsil C-1810 μ m ；流动相乙腈/水+0. 1 % TFA 10 90 — 80 20)。这产生作为无色 固体的标题化合物(70mg，理论的84% )。LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 42min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 553. 0(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 25 (t，3H)，1. 80 (s，3H)，3. 40 (s，3H)，3. 55 (m， 2H)，7. 20 (s，1H)，7. 80-8. 40 (m, 7H).实施例130(消旋)-4-[4-氰基-2- ((2-羟基乙基)磺酰)苯基]_6_甲基_2_氧代_ 1_ [3_ (三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸烯丙酯 反应在氩下进行。磷酸三乙酯(1. 43g，7. 9mmol ；1. 2eq.)和五氧化二磷(0. 745g ； 0. 8eq.)在40°C下搅拌过夜。混合物然后用MTBE (35ml)稀释，并且添加3_[ (2_羟基乙基)磺酰]-4-甲酰基苯基腈(1.57g，6.6mm0l)，l-[3-(三氟甲基)苯基]脲(1. 34g，6. 6mmol) 和乙酰乙酸烯丙酯(1.4g，9.84mm0l ;1.5eq.)。混合物在回流下搅拌2h。反应混合物然后 通过蒸馏除去MTBE浓缩并且随后在90°C下再加热5h。为了后处理，在减压下除去剩余溶 剂并且残余物在乙酸乙酯(250ml)中吸收。有机相用饱和氯化钠溶液(3X50ml)洗涤，通 过固体硫酸钠干燥，过滤和减压浓缩。残余物在硅胶上经过快速层析(流动相环己烷一环 己烷/乙酸乙酯2 3)。获得作为无色固体的标题化合物(1.22g，理论的23%)。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 20min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 550. 1(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 2. 15 (s，3H)，3. 54 (m，2H)，3. 85 (m，2H)，4. 45 (m， 2H) ,5. 00 (d, 1H) , 5. 05 (d, 1H) , 5. 15 (t, 1H) , 5. 70 (m, 1H) ,6. 30 (d，1H) ,7. 05 (d, 1H)， 7. 70-7. 85 (m, 4H)，8. 10 (br. d, 1H)，8. 25 (m, 1H)，8. 35 (m, 1H).实施例131(消旋)-4-[4-氰基-2- ((2-羟基乙基)磺酰)苯基]_6_甲基_2_氧代_ 1_ [3_ (三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺反应在氩下进行。在0°C下开始在无水DMF(20ml)中加入(消旋)-4_[4_氰 基-2-((2-羟基乙基)磺酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3， 4-四氢嘧啶-5-羧酸(9IOmg, 1. 79mmol)和 HATU (5eq.，3396mg，8. 9mmol)，并且短暂搅拌 (20min)后添加氯化铵(5eq.，478mg，8. 9mmol)和 DIEA(10eq.，2309mg，17. 9mmol)。混合 物在RT下搅拌16h(HPLC控制)和然后在减压下浓缩。粗产物通过制备HPLC提纯(柱 Gromsil C-18 ；流动相乙腈/水+0. 1 % TFA 10 90 — 80 20)。获得作为固体的标题 化合物(740mg，理论的81% )。 LC-MS (方法 6) :Rt = 1. 84min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 509. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 464. 3 (100), 507. 1(50) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 80 (s，3H)，3. 70 (m，4H)，6. 30 (s，1H)，7. 10 (m， 1H)，7. 25 (br. s，1H)，7. 45 (br. s，1H)，7. 65-7. 80 (m, 4H)，8. 10 (d, 1H)，8. 30 (m, 2H).实施例132(消旋)-4-[4-氰基-2- ((2-羟基乙基)磺酰)苯基]_6_甲基_2_氧代_ 1_ [3_ (三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈[1250] 反应在氩下进行。开始在二氯甲烷(30ml)中加入4_{2_[ (2_{[叔-丁基(二甲 基)甲硅烷基]氧基}乙基)磺酰]-4-氰基苯基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈(550mg，0.909mmol)，添加三氟乙酸(30ml)并且混合物 在RT下搅拌5h(HPLC控制)。混合物然后未加热下浓缩，并且在二氯甲烷(200ml)中吸收。 有机相用饱和的碳酸氢钠溶液(2X50ml)和用饱和氯化钠溶液(50ml)洗涤，通过固体硫酸 钠干燥，过滤并在减压下浓缩。获得的油在少量乙腈中吸收，添加水并且冻干混合物。获得 作为固体的标题化合物(450mg，quant.)。LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 15min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 491. 0(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 446. 0 (100), 489. 0 (40) [Μ-ΗΓ.实施例133(4S)-4-[4-氰基-2-((2-羟基乙基)磺酰)苯基]_6_甲基_2_氧代-1_[3_(三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈[1255] (消旋)-4- [4-氰基-2- ((2-羟基乙基)磺酰)苯基]_6_甲基_2_氧代_ 1_ [3_ (三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈(0.13g)通过制备HPLC色谱在手性相上分离 成对映异构体[柱Daicel Chiralpak IC，5 μ m ；柱尺寸250mmX 20mm ；样品制备在甲醇(IOml)中的溶液；注射体积0. 5ml ；流动相MTBE/甲醇7 3 ；流速15ml/min ；温度 300C ；检测220nm]。这产生0. 042g(理论的65% ;> 99. 5% ee)4S对映异构体。色谱测定对映体过量(ee值)[柱Daicel Chiralpak IC，5 μ m ；柱尺寸250mm χ 4. 6mm ；流动相=MTBE/ 甲醇 7 3 ；流速:lml/min ；检测:220nm ；Rt = 4. OOmin (4R 对映异构 体=Rt = 5. 15min)]。LC-MS (方法 5) :Rt = 1. 72min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 491. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 446. 1 (100)，489. 2 (30) [Μ-ΗΓ.实施例134(消旋)-4-{4-氰基-2- [ (1-甲基乙基)磺酰]苯基} -6-甲基_2_氧代[3_ (三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸烯丙酯 反应在氩下进行。磷酸三乙酯(1. 049g，5. 76mmol)和五氧化二磷(0. 454g)在40°C 下搅拌过夜。混合物然后用MTBE(25ml)稀释，并且添加4-甲酰基_3-[(1_甲基乙基)磺 酰]苯基氰(0. 759g，3. 2mmol)，l-[3-(三氟甲基)苯基]脲(0. 653g,3. 2mmol)和乙酰乙 酸烯丙酯(0. 682g，4. Smmol ；1. 5eq.)。混合物在回流下搅拌6h。反应混合物然后通过蒸馏 除去MTBE浓缩和随后在90°C下再加热2h。为了后处理，在减压下除去剩余溶剂并且残余 物悬浮于MTBE (20ml)中和然后抽吸滤掉。固体用MTBE (2X IOml)洗涤。这产生1.25g(理 论的48% )标题化合物。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 37min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 548. 1(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 13 (d，3H)，1. 40 (d，3H)，2. 15 (s，3H)，3. 71 (m， 1H)，4. 50(m，2H)，4. 95 (d, 1H)，5. 05 (d, 1H)，5. 70 (m, 1H)，6. 15 (d, 1H) ,6. 80 (d，1H)， 7. 70-7. 85 (m, 4H)，8. 15 (br. d, 1H)，8. 30 (m, 2H).实施例135(消旋)-4-{4_氰基-2-[(l-甲基乙基)磺酰]苯基}-6_甲基-2-氧代-l-[3-(三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺 反应在氩下进行。在0°C下开始在无水DMF(25ml)中加入(消旋)-4_{4_氰 基-2-[(l-甲基乙基)磺酰]苯基}-6_甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3， 4-四氢嘧啶-5-羧酸(lOOOmg, 1. 97mmol)和 HATU (3eq.，2248mg，5. 9mmol)，并且短暂搅拌 (20min)后添加氨在二噁烷(3eq.，11. 8ml, 5. 9mmol)中的 0. 5M 溶液和 DIEA(3eq.，764mg， 5. 9mmol)。混合物在RT下搅拌6h (HPLC控制)和然后在减压下浓缩。粗产物通过制备HPLC 提纯(柱Gromsil C-18 ；流动相乙腈/水+0. 1 % TFAlO 90 — 80 20)。获得作为固 体的标题化合物(750mg，理论的75% )。LC-MS (方法 5) :Rt = 1. 61min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 507. 2(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 505. 2(100) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 07 (d，3H)，1. 35 (d，3H)，1. 80 (s，3H)，3. 85 (m， 1H)，6. 20 (s，1H)，7. 05 (d, 1H)，7. 30 (br. s，1H)，7. 45 (br. s，1H)，7. 65-7. 80 (m, 4H)，8. 15 (d, 1H)，8. 25 (d, 1H)，8. 35 (dd, 1H).实施例136(消旋)-4_{4-氰基-2-[(l-甲基乙基)磺酰]苯基}-6_甲基-2-氧代-l-[3-(三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈 反应在氩下进行。开始在无水THF (35ml)中加入(消旋)_4_ {4_氰基_2_[ (1_甲基
乙基)磺酰]苯基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲 酰胺(730mg，1.44mmOl)，添加氢氧化甲氧基羰基氨磺酰三乙基铵(Burgess试剂；687mg， 2.88mmol ;2eq.)并且混合物在RT下搅拌。75min后，HPLC控制显示完全的转化。然后添 加水(20ml)，浓缩反应混合物并且残余物在乙酸乙酯(200ml)中吸收。有机相用饱和氯化 钠溶液(3X30ml)洗涤，通过固体硫酸钠干燥，过滤和浓缩。残余物在硅胶上经过快速层析 (流动相环己烷一环己烷/乙酸乙酯1 1)。获得作为无色固体的标题化合物(700mg， 理论的99% )。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 22min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 489. 1(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 20 (d，3H)，1. 30 (d，3H)，1. 80 (s，3H)，3. 55 (m， 1H)，6. 30 (s，1H)，7. 70-7. 85 (m, 3H)，7. 95 (br. s，1H)，8. 30-8. 40 (m, 4H).实施例137(4幻-4-{4-氰基-2-[(1_甲基乙基)磺酰]苯基}_6_甲基_2_氧代-1_[3_(三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈(消旋)-4-{4_氰基-2-[(l-甲基乙基)磺酰]苯基}-6_甲基-2-氧代-1-[3-(三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈(0. 70g)通过制备HPLC色谱在手性相上分离 成对映异构体[柱Daicel Chiralpak IC，5 μ m ；柱尺寸250mmX 20mm ；样品制备在甲醇 /乙腈(1 6,35ml)中的溶液；注射体积0. 5ml ；流动相MTBE/甲醇7 3 ；流速15ml/ min;温度30°C ；检测220nm]。这产生0. 334g(理论的95% ；> 98. 5% ee)4S对映异构 体。色谱测定对映体过量(ee值)[柱Daicel Chiralpak ΙΑ，5μπι;柱尺寸 250mmX4. 6mm ；流动相MTBE/ 乙腈 7 3 ；流速lml/min ；检测220nm ；Rt = 3. 46min(4R对 映异构体:Rt = 4. 905min)]。LC-MS (方法 5) :Rt = 1. 97min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 489. 2(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 444. 2 (100), 487. 2 (70) [Μ-ΗΓ.对于1H-NMR数据，参见消旋化合物(实施例136)。实施例138(消旋)-4-[4_氰基_2-(苯磺酰)苯基]-6-甲基_2_氧代_1_[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸烯丙酯 [1286] 反应在氩下进行。磷酸三乙酯(172mg，0.947mmol)和五氧化二磷(90mg)在40°C 下搅拌过夜。混合物然后用MTBE(9. 5ml)稀释，并添加4-甲酰基_3_(苯磺酰)苯基氰 (214mg，0. 789mmol)，l-[3-(三氟甲基)苯基]脲(0. 161g，0. 789mmol)和乙酰乙酸烯丙 酯(0. 168g，1. ISmmol ；1. 5eq.)。混合物在回流下搅拌16h。反应混合物然后通过蒸馏除 去MTBE浓缩和随后在90°C下再加热2h。为了后处理，在减压下除去剩余溶剂并且残余物 在乙酸乙酯(150ml)中吸收。有机相用饱和氯化钠溶液(2X30ml)洗涤，通过固体硫酸钠 干燥，过滤和减压浓缩。粗产物通过制备HPLC提纯(柱Gromsil C-18 ；流动相乙腈/水 +0.1% TFA 10 90 — 90 10)。获得作为固体的标题化合物(230mg，理论的33% )。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 40min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 582. 1(100) [M+H] +1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 2. 10 (s，3H)，3. 45 (m，1H)，4. 10 (m，1H)，4. 50 (m， 2H)，4. 75 (d, 1H)，5. 15 (m, 1H)，6. 15 (d, 1H)，6. 95 (d, 1H)，7. 65-7. 80 (m, 7H)，8. 05 (br. d, 1H)，8. 15 (d, 2H)，8. 25 (dd, 1H)，8. 60 (d, 1H) ·实施例139(消旋)-4-{4_氰基_2-[苯磺酰]苯基}-6_甲基_2_氧代_1_[3-(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-甲酰胺 反应在氩下进行。在0°C下开始在无水DMF(3.5ml)中加入(消旋)_4_{4_氰 基-2-[苯磺酰]苯基}-6_甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧 啶-5-羧酸(166mg，0. 307mmol)和 HATU (5eq.，583mg，1. 53mmol)，并且短暂搅拌(20 分 钟)后添加氯化铵(5eq.，82mg，l. 53mmol)[或者1· 23ml氨在二噁烷中的0. 5M溶液] 和DIEA(10eq.，369mg，3. 07mmol)。混合物在RT下搅拌6h(HPLC控制)和然后在减压 下浓缩。粗产物通过制备HPLC提纯(柱=Gromsil C-18 ；流动相乙腈/水+0. 1 % TFA 10 90 - 90 10)。这产生作为固体的标题化合物(147mg，理论的89% )。LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 18min ；MS (ESIpos) :m/z(% ) = 541. 0(100) [M+H] +1H-WrgooMHzjDMSo-(I6)J = 1. 75 (s, 3H), 6. 20 (s, 1H), 6. 85 (d, 1Η), 7. 05 (br. s，1Η)，7. 30 (br. s，1Η)，7. 60-7. 80 (m, 7Η)，8. 15 (m, 3Η)，8. 25 (d, 1H)，8. 55 (s, 1H).实施例140(消旋)-4-{4_氰基_2-[苯磺酰]苯基}-6_甲基_2_氧代_1_[3-(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈 反应在氩下进行。开始在无水THF(Sml)中加入(消旋)_4_{4_氰基_2_[苯磺酰] 苯基} -6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶_5_甲酰胺(137mg, 253μπι01)，添加氢氧化甲氧基羰基氨磺酰三乙基铵(Burgess试剂；121mg，507 μ mol ；2eq.)并且混合物在RT下搅拌8h(HPLC控制)。反应混合物然后在减压下浓缩，并且残余物 通过制备 HPLC 提纯(柱Gromsil C-18 ；流动相乙腈 / 水+0. 1 % TFAlO 90 — 90 10)。 这产生作为固体的标题化合物(106mg，理论的80% )。LC-MS (方法 5) =Rt = 2. 07min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 523. 1 (100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 478. 1 (100), 521. 2 (20) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 75 (s，3H)，6. 35 (s，1H)，7. 65-8. 35 (m，12H)， 8. 60 (s，1H).实施例141(4S)-4-{4-氰基-2-[苯磺酰]苯基}_6_甲基_2_氧代-1_[3_(三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈 (消旋)-4-{4_氰基_2-[苯磺酰]苯基}-6_甲基_2_氧代_1_[3-(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈(90mg)通过制备HPLC层析在手性相上分离成对映异构体 [柱Daicel Chiralpak IC，5 μ m ；柱尺寸25(kimX 20匪；样品制备在甲醇/乙腈(1 1， 18ml)中的溶液；流动相=MTBE/甲醇7 3 ；流速:15ml/min ；温度:30°C;检测:220nm]。这 产生39mg(理论的87% ；> 97. 5% ee)4S对映异构体。色谱测定对映体过量(ee值)[柱Daicel Chiralpak IA，5 μ m ；柱尺寸 250mmX4. 6mm ；流动相=MTBE/ 甲醇 7 3 ；流速:lml/min ；检测:220nm ；Rt = 3. 49min(4R对 映异构体:Rt = 5. 95min)]。LC-MS (方法 6) :Rt = 2. 53min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 523. 2(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 478. 1 (100), 521. 2 (20) [Μ-ΗΓ.对于1H-NMR数据，参见消旋化合物(实施例140)。实施例142(4幻-4-[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]-6-甲基_2_氧代-1_[3_(三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸2-羟基乙基酯 反应在氩下进行。开始在无水DMF(4ml)中加入(4S)_4_[4_氰基_2_(甲磺酰) 苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶_5_羧酸(170mg， 355 μ mo 1 ；实施例 5A)，添加 2-溴乙醇(177mg，1. 42mmol ；4eq.)和三乙胺(72mg, 709 μ mol ； 2eq.)并且混合物在70°C下搅拌10h。反应混合物然后在减压下浓缩，并且在乙酸乙酯 (50ml)中吸收。有机相用饱和的碳酸氢钠溶液(2X20ml)和饱和氯化钠溶液(20ml)洗 涤，通过固体硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物通过制备HPLC提纯(柱Gromsil C-18 ；流动相乙腈/水+0. 1% TFAlO 90 — 90 10)。这产生作为固体的标题化合物 (175mg，理论的 94% )。LC-MS (方法 5) :Rt = 1. 74min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 524. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 522. 2(100) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 2. 15 (s，3H)，3. 35 (m，2H)，3. 50 (s，3H)，3. 90 (m， 1H)，4. 00 (m, 1H)，4. 65 (br. s，1H)，6. 30 (s, 1H)，7. 10 (d, 1H)，7. 70-7. 85 (m, 4H)，8. 10 (br. d, 1H) ,8. 25 (dd, 1H) ,8. 35 (d, 1H).实施例143(4S)-4_[4-氰基_2-(甲磺酰)苯基]_6_甲基_3_ (甲磺酰)_2_氧代_1-[3_ (三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸烯丙酯 反应在氩下进行。开始在无水THF(IOml)中加入(4S)-4_[4_氰基_2_(甲磺酰) 苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶_5_羧酸酯(260mg, 50(^11101)，并且在01下添加氢化钠(在矿物油中60%;28mg，700ymol ； 1.4eq.)。混合物 暖到RT并再搅拌20min。然后缓慢地滴加甲磺酰氯(80mg, 700 μ mol ；1. 4eq.)在THF (2ml) 中的溶液。反应时间20h后，浓缩反应混合物并且残余物在硅胶上经过快速层析(流动相 环己烷一环己烷/乙酸乙酯55 45)。获得作为无色固体的标题化合物(288mg，理论的 96% )。LC-MS (方法 5) =Rt = 2. 24min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 540. 1(100), 598. 1(40) [M+H]+ ；MS (ESIneg) :m/z(% ) = 475. 1 (80), 596. 1(100) [Μ_ΗΓ·实施例144(4S)-4_[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]_6_甲基_3_ (甲磺酰)_2_氧代-1_[3_ (三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸2-羟基乙基酯 反应在氩下进行。开始在无水DMF(2ml)中加入(4S)-4_[4_氰基_2_(甲磺酰)苯 基]-6-甲基-3-(甲磺酰)-2-氧代-1- [3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶_5_羧 酸(84mg，150ymol)，添力口 2-溴乙醇(75mg, 600 μ mol ；4eq.)和三乙胺(31mg, 300 μ mol ；
2eq.)并且混合物在70°C下搅拌8h。反应混合物然后在减压下浓缩，并且在乙酸乙酯 (50ml)中吸收。有机相用饱和的碳酸氢钠溶液(2X20ml)和饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤， 通过固体硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物在硅胶上经过快速层析(流动相环己 烷一环己烷/乙酸乙酯1 3)。获得作为无色固体的标题化合物(56mg，理论的62%)。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 13min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 539. 9 (100)，602 (20) [M+H]+ ；MS (ESIneg) :m/z(% ) = 479. 0 (100), 600. 0 (80) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1· 75 (s，3Η)，3· 40 (s，3Η)，3· 50 (m，2Η)，4· 05 (m， 2H)，4. 65 (t, 1H)，7. 30 (s, 1H)，7. 75-7. 90 (m, 3H)，8. 05 (m, 2H)，8. 25 (dd, 1H)，8. 50 (d, 1H) [甲基信号被溶剂峰隐藏.]实施例145(4幻-4-[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]_3，6_ 二甲基_2_氧代_1-[3_(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸烯丙酯反应在氩下进行。开始在无水THF(IOml)中加入(4S)-4_[4_氰基_2_(甲磺 酰)苯基]-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3,4-四氢嘧啶_5_羧酸烯 丙酯(260mg，0. 5mmol)，并且在-78°C下添加六甲基二硅基氨基锂(LiHMDS)在THF(0. 6ml， 600 μ mo 1 ； 1.2eq.)中的 IM 溶液。搅拌 20min 后，添加碘甲烷(355mg，2. 5mmol ；5eq.)，并且 混合物伴随从_78°C到RT逐渐的加温搅拌16h。反应混合物然后在减压下浓缩，并且残余 物在硅胶上经过快速层析(流动相环己烷一环己烷/乙酸乙酯55 45)。获得作为无色 固体的标题化合物(157mg，理论的59% )。LC-MS (方法 5) :Rt = 2. 30min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 534. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 532. 2(100) [Μ-ΗΓ.实施例146(4幻-4-[4-氰基-2_(甲磺酰)苯基]_3，6_ 二甲基_2_氧代-1_[3_(三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-羧酸2-羟基乙基酯
基]-3，6- 二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶_5_羧酸(74mg， 150 μ mol)，添加 2-溴乙醇(75mg，600 μ mol ；4eq.)和三乙胺(31mg，300 μ mol ；2eq.)并且 混合物在70°C下搅拌8h。反应混合物然后在减压下浓缩，并且在乙酸乙酯(50ml)中吸收。 有机相用饱和的碳酸氢钠溶液(2X20ml)和饱和氯化钠溶液(20ml)洗涤，通过固体硫酸钠 干燥，过滤并在减压下浓缩。粗产物在硅胶上经过快速层析(流动相环己烷一环己烷/乙 酸乙酯1 3)。合并包含产物的级分并浓缩，残余物在少量乙腈中吸收，添加水并且冻干混 合物。获得作为无色固体的标题化合物(63mg，理论的78%)。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 13min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 538. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 536. 2(100) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 2. 05 (s，3H)，2. 75 (s，3H)，3. 50 (m，2H)，3. 55 (s， 3H)，4. 05 (m, 2H)，4. 70 (t, 1H)，6. 75 (s, 1H)，7. 70-7. 85 (m, 3H)，7. 95 (br. s，1H)，8. 15 (br. d, 1H) ,8. 25 (dd, 1H) ,8. 50 (d, 1H).实施例147(4S)-4-{4-氰基_2_[甲基亚磺酰]苯基}_6_甲基_3_(甲磺酰)_2_氧 代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈 反应在氩下进行。开始在无水THF(IOml)中加入(4S) _4-{4_氰基_2_[甲基亚磺 酰]苯基}-6-甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈(444mg, Immo 1)，并且在0°C下添加氢化钠(在矿物油中60%;56mg, 1. 4mmol ；1. 4eq.)。混合物暖到 RT并搅拌20min。然后缓慢地滴加甲磺酰氯(160mg, 1. 4mmol ；1. 4eq.)在THF (5ml)中的溶 液。反应时间16h后，向反应混合物中加入氯化铵溶液(50ml)，并且用乙酸乙酯(3X30ml) 提取。合并的有机相通过硫酸钠干燥，过滤并在减压下浓缩。残余物通过制备HPLC提纯 (柱Gromsil C-18 ；流动相乙腈/水+0. 1 % TFA 10 90 — 80 20)。这产生作为固体 的标题化合物(210mg，理论的40% )。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 15min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 523. 0(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 441. 1 (100)，521. 0 (100) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 80 (s，3H)，2. 70 (s，3H)，3. 30 (s，3H)，6. 75 (s， 1H)，7. 70-8. 32 (m, 6H)，8. 50 (s, 1H).实施例148(4S)-4-{4-氰基_2_[(环丁基甲基)磺酰]苯基}_3，6_ 二甲基_2_氧 代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈 反应在氩下进行。5-氰基-2-{(4S)-5-氰基-3，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟 甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-4-基}苯亚磺酸钠(150mg，IOlymol ；纯度32%)悬浮 于DMF(Iml)中。然后添加1_(溴甲基)环丁烷(164. Img)，并且混合物在密闭管中在110°C 下加热72h。混合物然后过滤，并且滤液在减压下浓缩。残余物通过制备HPLC提纯(柱 Gromsil C-1810 μ m ；流动相乙腈/水+0. 1 % TFA 10 90 — 90 10)。获得作为固体的 标题化合物(40. 2mg，理论的75% )。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 42min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 529. 3(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 527. 3(100) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 76-2. 10 (m，9H)，2. 65 (s，3H)，2. 70 (m，1H)， 3. 65 (dd, 1H)，3. 75 (dd, 1H)，6. 45 (s, 1H)，7. 70-8. 40 (m, 7H).实施例149(4S)-4-{4-氰基-2-[(环丙基甲基)磺酰]苯基}_3，6_ 二甲基_2_氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈 反应在氩下进行。5-氰基-2-{(4S)_5-氰基-3，6_ 二甲基-2-氧代-1-[3-(三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶_4_基}苯亚磺酸钠(100π^，67μπιΟ1 ；纯度32% )悬 浮于DMF (2000 μ 1)中。然后添加1_(溴甲基)环丙烷(278mg，2.06mmol)，并且混合物在 密闭管中在130°C下加热过夜。然后添加分子筛(4人)，碘化钾(110mg，0.66mmOl)和更 多1_(溴甲基)环丙烷(89mg，0. 66mmol)，并且反应混合物再次在密闭管中在100°C下加热 6h。然后过滤混合物，并且滤液在减压下浓缩。残余物通过制备HPLC提纯(柱Gromsil C-1810 μ m ；流动相乙腈/水+0. 1 % TFA 10 90 — 90 10)。获得作为固体的标题化合 物(16. 2mg，理论的 44% )。LC-MS (方法 9) :Rt = 1. 16min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 515. 2(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 513. 2(80) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz，DMS0_d6) δ = 0. 20 (m, 1H)，0. 30 (m, 1H)，0. 50 (m, 1H)，0. 60 (m, 1H)，1. 00 (m, 1H)，1. 80 (s,3H)，2. 70 (s,3H)，3. 45 (dd, 1H)，3. 60 (dd, 1H)，6. 50 (s, 1H)， 7. 75-8. 45 (m, 7H).实施例150(4S)-4_{4-氰基-2-[(3，3，3_三氟丙基)磺酰]苯基}_3，6_ 二甲基_2_氧 代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈 反应在氩下进行。5-氰基-2-{(4S)_5-氰基-3，6_ 二甲基-2-氧代-1-[3-(三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-4-基}苯亚磺酸钠(66π^，44μπι01 ；纯度32% )悬 浮于 DMF(600yl)中。然后添加 1，1，1-三氟-3-碘丙烷(144mg，643 μ mol ;14. 6eq.)， 并且混合物在密闭管中在120°C下加热过夜。然后过滤混合物，并且滤液在减压下浓 缩。残余物通过制备HPLC提纯(柱Gromsil C-1810 μ m ；流动相乙腈/水+0. 1 % TFAlO 90 — 90 10)。获得作为固体的标题化合物(7. 4mg，理论的30% )。LC-MS (方法 9) :Rt = 1. 18min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 557. 2(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 555. 2 (80) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 80 (s，3H)，2. 70 (s，3H)，2. 80 (m，2H)，3. 90 (t， 2H)，6. 45 (s，1H)，7. 65-8. 40 (br. m, 5H)，8. 45 (m, 1H)，8. 55 (s, 1H).实施例151(4S)-4-{4-氰基-2-[(三氟甲基)磺酰]苯基} _3，6_ 二甲基_2_氧代_1-[3_ (三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈 反应在氩下进行。在0°C下开始在THF(1.45ml)中加入 甲基氨基)锍(TASF;18. 4mg,66. 7mol ；1. leq.)和(三氟甲基)J
-氟三甲基硅酸三(二 甲基硅烷(在THF中
的 2M 溶液，60.6μ l，121ymol)。添加 5-氰基-2-{(4S)-5-氰基-3，6-二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶_4_基}苯磺酰氯(30mg,60.6ymol), 并且混合物在RT下搅拌过夜。然后在0°C下添加更多二氟三甲基硅酸三(二甲基氨基) 锍(TASF;16. 7mg,60. 6ymol ； l.Oeq.)和(三氟甲基)三甲基硅烷(在THF中的2M溶液， 65 μ 1，130 μ mol)，并且伴随逐渐暖到RT混合物再搅拌15h。然后过滤混合物，并且滤液 在减压下浓缩。残余物通过制备HPLC提纯(柱Gromsil C-18 10 μ m ；流动相乙腈/水 +0. 1% TFA 10 90-90 10)。获得作为固体的标题化合物(3. 3mg，理论的10% )。LC-MS (方法 9) :Rt = 1. 19min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 529. 2(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 527. 1 (80) [Μ-ΗΓ.1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 80 (s，3H)，2. 65 (s，3H)，6. 25 (s，1H)， 7. 75-8. 55 (m, 5H)，8. 65 (dd, 1H)，8. 80 (s, 1H).实施例152(4S) -4- [2-(苄基磺酰)_4_氰基苯基]_3，6_ 二甲基_2_氧代[3_ (三氟甲基) 苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈反应在氩下进行。5-氰基-2-{(4S)_5-氰基-3，6_ 二甲基-2-氧代-1-[3-(三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-4-基}苯亚磺酸钠(150π^，101μπιΟ1 ；纯度32% ) 悬浮于DMF(Iml)中。然后添加溴化苄(173mg，l. Olmmol ;10eq.)，并且混合物在密闭管中 在110°C下加热24h。然后添加分子筛(4人)，碘化钾(110mg，0.66mmOl)和更多的溴化苄 (173mg, 1. Olmmol ； IOeq.)，并且反应混合物在密闭管中在100°C下再加热6h。然后过滤混 合物，并且滤液在减压下浓缩。残余物通过制备HPLC提纯(柱=Gromsil C-1810 μ m ；流动 相乙腈/水+0. 1% TFA10 90 — 90 10)。获得作为固体的标题化合物(49. 3mg，理论 的 89% )。LC-MS (方法 9) :Rt = 1. 22min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 551. 3(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 549. 2(100) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 80 (s，3H)，2. 45 (s，3H)，4. 90 (q，2H)，6. 55 (s， 1H)，7. 30-7. 40 (m, 5H)，7. 70-8. 40 (m, 7H).实施例153(4S)-4-{4-氰基-2-[(2-甲氧基乙基)磺酰]苯基}_3，6_ 二甲基_2_氧 反应在氩下进行。5-氰基-2-{(4S)_5-氰基-3，6_ 二甲基-2-氧代-1-[3-(三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶_4_基}苯亚磺酸钠(100π^，73μπιΟ1 ；纯度32% )悬 浮于DMF(0.5ml)中。然后添加2-溴乙基甲醚(148mg，1. 06mmol)，并且混合物在密闭管中 在115°C下加热15h。然后过滤混合物，并且滤液在减压下浓缩。残余物通过制备HPLC提 纯(柱Gromsil C-1810 μ m ；流动相乙腈 / 水+0. 1 % TFA 10 90 — 90 10)。获得作 为固体的标题化合物(27. 3mg，理论的73% )。LC-MS (方法 9) :Rt = 1. Ilmin ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 519. 2(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 517. 2(100) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 80 (s, 3H) , 2. 70 (s, 3H) ,3. 15 (s, 3H), 3. 70-3. 87 (m, 4Η)，6. 45 (s, 1Η)，7. 30-8. 40 (m, 6H)，8. 45 (m, 1H).实施例154(4幻-4-{4-氰基-2-[(1，3-噻唑-4-基甲基)磺酰]苯基} _3，6_ 二甲基_2_氧 代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈 反应在氩下进行。4_(氯甲基)噻唑盐酸盐(86mg，505ymol ;5. Oeq. )，5_氰基-2- {(4S) -5-氰基_3，6- 二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧 啶 _4_基}苯亚磺酸钠(150mg, IOlymol ；纯度 32%)，碳酸钾(77mg, 556 μ mol ；5. 5eq.)， 碘化钾(84mg,505ymol ；5. Oeq.)和 18-冠-6 (13. 4mg,51ymol ；0. 5eq.)悬浮于 DMF (3ml) 中。混合物然后在密闭管中在110°C下加热15h。然后添加分子筛(4人)，碘化钾(84mg， 505 μ mol ；5. Oeq.)和更多的4_(氯甲基)噻唑盐酸盐(86mg，505 μ mol ；5.0eq.)，并且 反应混合物在密闭管中在100°C下再加热2h。然后过滤混合物，并且滤液在减压下浓 缩。残余物通过制备HPLC提纯(柱Gromsil C-1810 μ m ；流动相乙腈/水+0. 1 % TFA 10 90 - 90 10)。获得作为固体的标题化合物(37mg，理论的66% )。LC-MS (方法 4) :Rt = 1. 25min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 558. 1(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 492. 3 (100)，557. 0 (100) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 80 (s，3H)，2. 60 (s，3H)，5. 15 (m，2H)，6. 50 (s， 1H)，7. 70-8. 40 (br. m, 8H)，9. 0 (s，1H).实施例155(4S) -4- [2-(环丁基磺酰)_4_氰基苯基]_3，6_ 二甲基_2_氧代[3_ (三氟甲 基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈[1387] 在氩下，5-氰基-2-{(4S)_5-氰基-3，6_ 二甲基-2-氧代-1-[3-(三氟甲基)苯 基]-1，2，3，4-四氢嘧啶_4_基}苯亚磺酸钠(150π^，65μπιΟ1 ；纯度大约21% )悬浮于 在耐压玻璃管在DMF(Iml)中。添加分子筛(4A，20mg)和溴环丁烷(100 μ 1,1088 μ mol, 16.7eq.)。密封管在115°C下加热15h。然后过滤反应混合物，并且滤液在减压下浓缩。残 余物通过制备HPLC提纯(Gromsil C18柱；流动相乙腈/水+0. 1 % TFA)。冷冻干燥后，获 得作为固体的标题化合物(15. 5mg，根据LC-MS的纯度90%，理论的41% )。LC-MS (方法 9) :Rt = 1. 20min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 515. 3(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 513. 2(100) [Μ-ΗΓ.实施例156(4S)-4-{4-氰基-2-[(三氟甲基)硫烷基]苯基}_3，6_ 二甲基_2_氧 代-1-[3-(三氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈 在氩下，(4S)-4_(4-氰基-2-硫烷基苯基)-3，6_ 二甲基-2-氧代-1-[3-(三 氟甲基)苯基]-1，2，3，4-四氢嘧啶-5-腈(45mg，纯度50%，53μπιΟ1)溶于二氯甲烷 (Iml)。在_78°C下，添加3，3- 二甲基-1-(三氟甲基)-1,3- 二氢-1 λ 3，2-苯并碘氧杂戊 环(benziodoxol) (26mg,79ymol ； 1. 5eq.)，并且混合物搅拌2h。然后在减压下浓缩反应溶 液，并且残余物通过制备HPLC提纯(Kromasil C-18柱，20 X 50mm ；流动相乙腈/水+0. 1% TFA)。冷冻干燥后，获得作为固体的标题化合物(11. 4mg，理论的44% )。LC-MS (方法 9) :Rt = 1. 24min ；MS (ESIpos) :m/z ( % ) = 497. 3(100) [M+H]+ ； MS (ESIneg) :m/z(% ) = 495. 2(100) [Μ-ΗΓ1H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ = 1. 75 (s，3H)，2. 70 (s，3H)，6. 00 (s，1H)，7. 75 (m， 2H)，7. 85 (m, 2H)，8. 05 (br. s，1H)，8. 25 (m, 1H)，8. 45 (s, 1H).B.药理学活性的评价[1397]根据本发明的化合物的药理学作用可以在以下描述的试验中显示[1398]缩写[1399]AMC7_酰胺基-4-甲基香豆素[1400]BNP脑钠利尿肽[1401]BSA牛血清清蛋白[1402]HEPESN-(2-羟基乙基)哌嗪-N' -2-乙磺酸[1403]HNE人嗜中性弹性酶[1404]IC抑制浓度[1405]MeOSuc甲氧基琥珀酰基[1406]NADP烟酰胺腺嘌呤二核苷酸磷酸[1407]ν/ν(溶液的)体积与体积比[1408]w/v(溶液的)重量与体积比[1409]B-l.体外HNE抑制试验[1410]本发明的的化合物的药效在体外抑制试验中确定。在这方面，合适的肽底物的
HNE-调节的酰胺分解导致莹光增加。荧光的信号强度与酶活性成正比。 光的50%的信号强度)时的试验化合物的有效浓度表示为IC5Q。 [1411]步骤
-半酶被抑制(荧[1412]酶(80 ρ M HNE ；来 自 Serva ,Heidelberg)禾口 底 物 (20 μ MMeOSuc-Ala-Ala-Pro-Val-AMC ；来自 Bachem，Weil am Rhein)在总计 50 μ 1 试验 体积的试验缓冲液(0. IM HEPES ρΗ7. 4,0. 5Μ NaCl,0. 1% w/v BSA, 1 % v/v DMS0)中在 384-孔微量滴定板中在试验物质存在和没有条件下在37°C下培养2小时。测定来自试验 混合物的荧光的强度(EX.380nm，Em.460nm)。通过绘制荧光的强度相对于活性物质浓度的 曲线测定IC50值。对于本发明的化合物在80pM HNE浓度下的代表性的IC5tl值显示在下表A中表A 人嗜中件弹件酶(HNE)的抑制 B-2.肺动脉高压的动物模型在大鼠中野百合碱-引起的肺高压是广泛使用的肺动脉高压的动物模型。吡咯双 烷生物碱野百合碱皮下注射后在肝中新陈代谢成有毒的野百合碱吡咯并且在几日内在肺 循环中导致内皮损伤，接着小肺动脉的重塑(血管过度生长(Mediahypertrophie)，重新肌 化)。在4周内单一皮下注射足以在大鼠中引起明显的肺高压[Cowan等，Nature Med. 6, 698-702(2000)]ο雄斯-道鼠用于该模型。在第0天时，动物接受60mg/kg野百合碱的皮下注射。动 物的处理开始于不早于野百合碱注射后14天并且延续至少14天时间。在研究的结束时， 动物经过血液动力学研究，并且测定动脉和中央静脉氧饱和。为了血液动力学的测定，大鼠 开始用戊巴比妥(60mg/kg)麻醉。动物然后切开气管和人工通气(速率60呼吸/min ；吸 气与呼气比50 50 ；正末端-呼气压1cm H2O ；潮气量10ml/kg体重；FIO2 0. 5)。麻醉 通过异氟烷吸入麻醉维持。使用Millar微尖导管在左边颈动脉测定体循环血压。聚乙烯 导管推进通过右颈静脉进入右心室以测定右心室压。通过热稀释法测定心输出量。随着血液动力学，除去心并测定包括隔膜的右心室与左心室的比。另外，获得血浆样品以测定生物 标志物(例如proBNP)和血浆物质水平。B-3.急件肺衰竭的动物樽型在小鼠，大鼠或者仓鼠中，弹性酶_引起的肺衰竭是广泛使用的急性肺衰竭的 动物模型(还有“急性肺损伤”，“急性呼吸困难综合征”)[Tremblay等，Chest 121， 582-588(2002) ；Kuraki 等，Am. J. Resp. Crit. Care Med. 166, 596-500 (2002) 1。动物在人嗜 中性弹性酶(HNE)的经口腔滴注前1小时处理。经口腔HNE滴注后2小时，进行支气管肺 泡的灌洗，并且测定灌洗的血红蛋白含量和不同的细胞图象。B-4.肺气肿的动物樽型在小鼠，大鼠或者仓鼠中，弹性酶-引起的肺气肿是广泛使用的肺气肿的动物模 型[Sawada等，Exp. Lung Res. 33, 277-288 (2007) ] 0动物接受猪胰弹性酶的经口腔滴注。 动物的处理起始于猪胰弹性酶滴注的那天并且延续3周时间。在研究的结束时，测定肺应 变性，并且进行肺泡的形态测量。B-5. CYP 抑制试验用聚集的作为酶源的人肝微体在形成CYP-特定代谢物的标准底物(见下文)存 在的情况下研究能抑制人中CYP1A2，CYP2C9，CYP2D6和CYP3A4的物质的能力。用六种不 同浓度的试验化合物研究抑制效果[2. 8，5. 6，8. 3，16. 7，20 (或者25)和50 μ M]，与在没有 试验化合物的情况下标准底物的CYP-特定的代谢物形成的程度相比较，并计算相应的IC5tl 值。为了使结果在不同的系列之间可比较，在培养中总是包括特定的抑制单个CYP异构形 式(Isoform)的标准抑制剂。步骤在每一种情况下在六种不同浓度的试验化合物(作为潜在的抑制剂)存在的情 况下，在工作台上用人肝微体进行非那西汀，双氯芬酸，甲磺丁脲，右甲吗喃或者咪达唑仑 的培养(Tecan，Genesis, Crailsheim，德国)。在200 μ 1总体积中，标准培养混合物包含 1. 3mMNADP, 3. 3mM MgCl2 X 6H20, 3. 3mM 葡糖-6-磷酸盐，葡糖 _6_ 磷酸脱氢酶(0. 4U/ml)和 IOOmM磷酸盐缓冲液(pH 7.4)。试验化合物优选溶于乙腈。用聚集的人肝微体在37°C下 培养96-孔板至限定的时间。反应通过添加100μ 1乙腈停止，其中总是存在合适的内部标 准。通过离心除去沉淀的蛋白质，并且合并上清液和通过LC-MS/MS分析。Β-6.肝细胞试验以测定新陈代谢稳定件为了尽可能确保实验中的线性的动力条件，在肝细胞存在的情况下通过用低浓度 (优选在1 μ M以下或者大约1 μ Μ)和用低细胞数(优选1*106细胞/ml)培养化合物来测 定试验化合物的新陈代谢稳定性。为了测定在每一种情况下化合物的半衰期(即降解)，以 固定时间模式采集七个培养溶液的样品用于LD-MS分析。由该半衰期计算各种清除率参数 (CL)和Fmax值(见下文)。Cl和Fmax值代表在肝细胞中阶段1和阶段2化合物的代谢的测定。在培养混合 物中为了使有机溶剂对酶的影响减到最小，该浓度通常被限制在(乙腈)或者0. 1% (DMSO)。对于1. 1*108细胞/g肝的肝中的肝细胞的细胞计数用于计算所有的种和品种。基 于明显延长上超过培养时间(通常90分钟)的半衰期计算的CL参数可以仅仅视为大致的指导方向。
1431]计算的参数和它们的意思是
1432]Fmax well-stirred[% ]
口服后最大可能的生物利用度 (I-CLblood well-stirred/QH)*100
CLblood well-stirred[IV(Mig)]
」blood
计算 CL'
intrinsic
计算的血液清除率(充分搅拌模型)
(QH*CL ‘ intrinsic) / (QH+CL ‘ intrinsic) 肝(肝细胞)新陈代谢化合物的最大能力(假设肝
血流量不受速率_限制) CL' inteinsi。,appaMt*种_特异性的肝细胞计数[1. l*108/g
肝]*种-特异性的肝重量[g/kg] intrinsic, apparent ^1/ (min%lg)] 通过使用的肝细胞细胞计数X (x*107ml)通过划分
它使消除常数正常化 计算kel[l/min]/(细胞计数[x*106]/培养体积[ml])
计算
CL
1443](QH =种-特异性的肝血流量)。
1444]对于来自该试验的的根据本发明的化合物用大鼠肝细胞化合物培养后的代表值 显示在下表B中
1445]表B:用大鼠肝细胞培养后计算的血液清除率和生物利用度
1446]
实施例实施方案号CLblood [L/(h*kg)]F max [% ]50. 010060. 296101. 565121. 759220. 295250. 393270. 491290. 490310. 491320. 197
172 C.药物组合物的实施例的实施方案本发明的化合物可以以以下方法转变为药物制剂片剂组合物IOOmg本发明的化合物，50mg乳糖(一水化物)，50mg玉米淀粉(国产)，IOmg聚 乙烯吡咯烷酮(PVP 25)(来自BASF, Ludwigshafen，德国)和2mg硬脂酸镁。片剂重量212mg，直径8mm，曲率半径12mm。生产本发明的化合物，乳糖和淀粉的混合物用PVP在水中的5%浓度溶液(m/m)造粒。 干燥后颗粒与硬脂酸镁混合5分钟。混合物用常规压片机压缩(对于片剂的形式参见上 面)。对于压缩指导压力是15kN。可以口服的悬浮液:[1456]组合物IOOOmg 本发明的化合物，IOOOmg 乙醇(96 % )，400mg Rhodigel (来自 FMC 的
黄原胶，宾夕法尼亚，美国)和99g水。IOml 口服悬浮液相当于具有IOOmg本发明的化合物的单剂量。牛产Rhodigel悬浮在乙醇中，并且向悬浮液中加入本发明的化合物。添加水，同时搅 拌。混合物搅拌大约6h直到Rhodigel的膨胀结束。可以口服的溶液:组合物500mg根据本发明化合物，2. 5g聚山梨醇酯和97g聚乙二醇400。20g 口服溶液相 当于具有IOOmg根据本发明化合物的单剂量。生产本发明的化合物伴随搅拌悬浮在聚乙二醇和聚山梨醇酯的混合物中。继续搅拌过 程直到根据本发明的化合物已经完全溶解。静脉溶液本发明的化合物以低于在生理耐受的溶剂(例如等渗压盐溶液，5%葡萄糖溶液 和/或30% PEG 400溶液)中的饱和溶解度的浓度溶解。溶液通过过滤杀菌并且用于灌装 无菌的和无热原的注射容器。
权利要求
下式(I)的化合物(I)，其中A和E都代表C R7或者两个环成员A和E中的一个代表N和另一个代表C R7，其中R7在每一种情况下代表氢，氟或者氯，Z代表O或者S，n代表数字0，1或者2，R1代表可以被羟基，(C1 C4) 烷氧基，氨基，一 或者二 (C1 C4) 烷基氨基，羟基羰基，氨基羰基，(C3 C6) 环烷基，苯基或者5 或者6 元杂芳基或者最高五次被氟取代的(C1 C6) 烷基，或者代表(C2 C6) 链烯基，(C3 C6) 环烷基，苯基或者5 或者6 元杂芳基，其中提到的(C3 C6) 环烷基基团可以被相同的或者不同的选自(C1 C4) 烷基，羟基和(C1 C4) 烷氧基的取代基最多两次取代和提到的苯基和杂芳基基团可以被相同的或者不同的选自氟，氯，氰基，(C1 C4) 烷基，二氟甲基，三氟甲基，(C1 C4) 烷氧基，二氟甲氧基和三氟甲氧基的取代基最多两次取代，R2代表氢，氟或者氯，R3代表氰基或者下式 C(＝O) R8， C(＝O) O R8， C(＝O) NH2或者 C(＝O) NH R8的基团，其中R8代表(C1 C6) 烷基，(C3 C6) 链烯基或者(C3 C6) 环烷基，其中(C1 C6) 烷基和(C3 C6) 环烷基本身可以被相同的或者不同的选自羟基，(C1 C4) 烷氧基，羟基羰基，(C1 C4) 烷氧基羰基，氨基，一 和二 (C1 C4) 烷基氨基的基团最高达两次取代，并且如果能产生化学性质稳定的化合物，在(C1 C6) 烷基和(C3 C6) 环烷基中在每一种情况下一个CH2基团可以被氧原子替换，R4代表甲基或者乙基或者R3和R4彼此连接并且共同形成下式的稠合基团其中*表示与在式(I)中显示的二氢嘧啶环的5 位置的连结点，和**表示与在式(I)中显示的二氢嘧啶环的6 位置的连结点，和R9代表氢，(C1 C6) 烷基或者(C3 C6) 环烷基，其中(C1 C6) 烷基可以被羟基，(C1 C4) 烷氧基，氨基羰基，氨基羰基氨基，(C1 C4) 酰氨基或者(C3 C6) 环烷基取代，R5代表氢或者可以被氰基，羟基，(C1 C4) 烷氧基，氨基，一 或者二 (C1 C4) 烷基氨基或者(C3 C6) 环烷基或者被氟最高达三次取代的(C1 C6) 烷基，或者代表苯基，吡啶基或者嘧啶基，其中苯基，吡啶基和嘧啶基本身可以被相同的或者不同的选自氟，氯，氰基，(C1 C4) 烷基，三氟甲基，(C1 C4) 烷氧基和三氟甲氧基的基团最高达两次取代，或者R5代表式 C(＝O) O R10， L1 C(＝O) O R11， L2 C(＝O) NR12R13， L2 SO2 NR12R13， L2 C(＝O) NR14 NR12R13或者 L2 SO2 R15的基团，其中L1代表(C1 C6) 链烷二基，L2代表键或者(C1 C6) 链烷二基，R10代表可以被(C3 C6) 环烷基或者苯基取代的(C1 C6) 烷基，R11代表氢或者可以被(C3 C6) 环烷基或者苯基取代的(C1 C6) 烷基，R12和R13是相同的或者不同的并且彼此独立地代表氢，(C1 C6) 烷基，(C3 C6) 环烷基或者4 ～6 元杂环基，其中(C1 C6) 烷基，(C3 C6) 环烷基和4 ～6 元杂环基本身可以被相同的或者不同的选自氟，羟基，(C1 C4) 烷氧基，氧代，氨基，一 或者二 (C1 C4) 烷基氨基，羟基羰基，(C1 C4) 烷氧基羰基和氨基羰基的基团最高达两次取代和如果能产生化学性质稳定的化合物在(C1 C6) 烷基中CH2基团可以被氧原子替换，和(C3 C6) 环烷基和4 ～6 元杂环基可以另外被相同的或者不同的(C1 C4) 烷基基团最高达两次取代，该(C1 C4) 烷基基团本身可以被羟基，(C1 C4) 烷氧基或者羟基羰基取代，或者R12和R13连同它们连接的氮原子形成4 ～6 元杂环，其可以包含选自N，O，S，SO和SO2的进一步的环杂原子并且其可以被相同的或者不同的选自以下的基团最高达两次取代(C1 C4) 烷基，羟基，(C1 C4) 烷氧基，氧代，氨基，一 或者二 (C1 C4) 烷基氨基，羟基羰基，氨基羰基，(C3 C6) 环烷基，4 ～6 元杂环基和5 或者6 元杂芳基，其中(C1 C4) 烷基本身可以被羟基，(C1 C4) 烷氧基或者羟基羰基取代，R14代表氢或者(C1 C4) 烷基和R15代表(C1 C6) 烷基，(C3 C6) 环烷基，苯基或者5 或者6 元杂芳基，其中(C1 C6) 烷基可以被氯，羟基，(C1 C4) 烷氧基，一 或者二 (C1 C4) 烷基氨基或者(C3 C6) 环烷基或者最高达三次被氟取代和苯基和5 或者6 元杂芳基本身可以被相同的或者不同的选自氟，氯，氰基，(C1 C4) 烷基，二氟甲基，三氟甲基，(C1 C4) 烷氧基和三氟甲氧基的基团最高达两次取代，和R6代表氢，氟或者氯，和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。FPA00001160889000011.tif,FPA00001160889000021.tif
2.在权利要求1中要求保护的式(I)的化合物，其中A和E都代表C-R7或者两个环成员A和E中的一个代表N和另一个代表C-R7，其中 R7在每一种情况下代表氢，氟或者氯， Z代表0或者S， η代表数字0，1或者2，R1代表可以被羟基，(C1-C4)-烷氧基，氨基，一-或者二- (C1-C4)-烷基氨基，羟基羰 基，氨基羰基，(C3-C6)-环烷基或者苯基取代的(C1-C6)-烷基，或者代表(C2-C6)-链烯基， (C3-C6)-环烷基或者苯基，其中提到的(C3-C6)-环烷基基团可以被相同的或者不同的选自(C1-C4)-烷基，羟基和 (C1-C4)-烷氧基的基团最高达两次取代 禾口提到的苯基可以被相同的或者不同的选自氟，氯，氰基，(c「c4)-烷基，二氟甲基，三氟 甲基，(C1-C4)-烷氧基，二氟甲氧基和三氟甲氧基的基团最高达两次取代， R2代表氢，氟或者氯，R3 代表氰基或者下式-C ( = 0) -R8, -C ( = 0) -O-R8, -C ( = 0) -NH2 或者-C ( = 0) -NH-R8 的基团，其中R8代表(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-链烯基或者(C3-C6)-环烷基，其中(C1-C6)-烷基和(C3-C6)-环烷基本身可以被相同的或者不同的选自羟基， (C1-C4)-烷氧基，羟基羰基，(C1-C4)-烷氧基羰基，氨基，一-和二- (C1-C4)-烷基氨基的基 团最高达两次取代并且如果能产生化学性质稳定的化合物，在(C1-C6)-烷基和(C3-C6)-环 烷基中在每一种情况下一个CH2基团可以被氧原子替换， R4代表甲基或者乙基 或者R3和R4彼此连接并且共同形成下式的稠合基团 O其中 *表示与在式(I)中显示的二氢嘧啶环的5-位置的连结点，和**表示与在式(I)中显示的二氢嘧啶环的6-位置的连结点， 禾口R9代表氢，(C1-C6)-烷基或者(C3-C6)-环烷基，其中(C1-C6)-烷基可以被羟基，(C1-C4)-烷氧基，氨基羰基，(C1-C4)-酰氨基或者 (C3-C6)-环烷基取代，R5代表氢或者可以被氟最高达三次取代的(C1-C6)-烷基，或者代表苯基，吡啶基或者 嘧啶基，其中苯基，吡啶基和嘧啶基本身可以被相同的或者不同的选自氟，氯，氰基，(C1-C4)-烷 基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基的基团最高达两次取代， 或者R5 代表式-C( = 0) -O-R10, -L1-C ( = 0) -O-R11, -L2-C ( = 0) -NR12R13, -L2-SO2-NR12R13, -L 2-C( = 0)-NR14-NR12R13 或者-L2-SO2-R15 的基团，其中 L1代表(C1-C6)-链烷二基， L2代表键或者(C1-C6)-链烷二基， R10代表(C1-C6)-烷基， R11表示氢或者(C1-C6)-烷基，R12和R13是相同的或者不同的并且彼此独立地代表氢，(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基 或者4- 6-元杂环基，其中(C1-C6)-烧基，(C3-C6)-环烷基和4- 6-元杂环基本身可以被相同的或者不同 的选自氟，羟基，(C1-C4)-烷氧基，氧代，氨基，一-或者二 - (C1-C4)-烷基氨基，羟基羰基， (C1-C4)-烷氧基羰基和氨基羰基的基团最高达两次取代并且如果能产生化学性质稳定的化 合物，在(C1-C6)-烷基中CH2基团可以被氧原子替换， 或者R12和R13连同它们连接的氮原子形成4- 6-元杂环，其可以包含选自N，0，S，SO和 SO2的进一步的环杂原子并且其可以被相同的或者不同的选自以下的基团最高达两次取 代(C1-C4)-烷基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，氧代，氨基，一-和二- (C1-C4)-烷基氨基， 其中(C1-C4)-烷基本身可以被羟基或者(C1-C4)-烷氧基取代， R14代表氢或者(C1-C4)-烷基 禾口R15代表(C1-C6)-烷基，(C3-C6)-环烷基，苯基或者5-或者6-元杂芳基， 其中(C1-C6)-烷基可以被氟，氯，羟基，(C1-C4)-烷氧基，一-或者二-(C1-C4)-烷基氨 基取代 禾口苯基和5-或者6-元杂芳基本身可以被相同的或者不同的选自氟，氯，氰基，(C1-C4)-烷 基，三氟甲基，(C1-C4)-烷氧基和三氟甲氧基的基团最高达两次取代， 禾口R6代表氢，氟或者氯， 和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
3.在权利要求1或者2中要求保护的式(I)的化合物，其中 A和E都代表CH， Z代表0，η代表数字0或者2，R1代表可以被羟基，(C1-C4)-烷氧基，羟基羰基，氨基羰基，(C3-C6)-环烷基，苯基或者 5_元杂芳基或者最高三次被氟取代的(C1-C4)-烷基，或者代表(C3-C6)-环烷基，苯基或者 5-元杂芳基，其中提到的苯基和杂芳基基团可以被相同的或者不同的选自氟，氯，氰基，甲基，三氟 甲基，甲氧基和三氟甲氧基的取代基最多两次取代， R2代表氢，R3代表氰基，乙酰基或者(2-羟基乙氧基)羰基， R4代表甲基 或者R3和R4彼此连接并且共同形成下式的稠合基团 h*其中*表示与在式(I)中显示的二氢嘧啶环的5-位置的连结点 禾口**表示与在式(I)中显示的二氢嘧啶环的6-位置的连结点 禾口R9代表氢，(C1-C4)-烷基或者(C3-C6)-环烷基， 其中(C1-C4)-烷基可以被羟基或者(C1-C4)-烷氧基取代，R5代表氢或者可以被氰基或者二 _ (C1-C4)-烷基氨基取代的(C1-C4)-烷基，或者代表 式-L2-C( = 0)-NR12R13, -L2-C( = 0)-NH-NR12R13 或者-L2-SO2-R15 的基团，其中 L2 代表键，-CH2-, -CH2CH2-或者-CH(CH3)-,R12代表氢或者可以被羟基或者(C1-C4)-烷氧基取代的(C1-C4)-烧基， R13代表氧，(C1-C6)-烷基或者(C3-C6)-环烷基，其中(C1-C6)-烷基可以被相同的或者不同的选自羟基，(C1-C4)-烷氧基，羟基羰基， (C1-C4)-烷氧基羰基和氨基羰基的取代基最多两次取代并且如果能产生化学性质稳定的化 合物，在(C1-C6)-烷基中CH2基团可以被氧原子替换， 或者R12和R13连同它们连接的氮原子形成5-或者6-元杂环，其可以包含进一步的选自N， 0和S的环杂原子并且可以被(C1-C4)-烷基，羟基，(C1-C4)-烷氧基，氧代，羟基羰基，氨基 羰基，4- 6-元杂环基或者5-或者6-元杂芳基取代，其中(C1-C4)-烷基本身可以被羟基，(C1-C4)-烷氧基或者羟基羰基取代， 禾口R15代表(C1-C4)-烷基，(C3-C6)-环烷基或者苯基， 其中(C1-C4)-烷基可以被(C3-C6)-环烷基取代禾口苯基可以被相同的或者不同的选自氟，氯，氰基，甲基，三氟甲基，甲氧基和三氟甲氧基 的取代基最多两次取代， 禾口R6代表氢或者氟，和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
4.在权利要求1，2或者3中要求保护的式(I)的化合物，其中 A和E都代表CH， Z代表0，η代表数字0或者2，R1代表可以被羟基，(C1-C4)-烷氧基，羟基羰基，氨基羰基，(C3-C6)-环烷基或者苯基取 代的(C1-C4)-烷基，或者代表(C3-C6)-环烷基或者苯基，其中提到的苯基基团可以被相同的或者不同的选自氟，氯，氰基，甲基，三氟甲基，甲氧 基和三氟甲氧基的取代基最多两次取代， R2代表氢，R3代表氰基或者乙酰基， R4代表甲基 或者R3和R4彼此连接并且共同形成下式的稠合基团 h*其中 *表示与在式(I)中显示的二氢嘧啶环的5-位置的连结点 禾口**表示与在式(I)中显示的二氢嘧啶环的6-位置的连结点 禾口R9代表氢，(C1-C4)-烷基或者(C3-C6)-环烷基， 其中(C1-C4)-烷基可以被羟基或者(C1-C4)-烷氧基取代，R5 代表氢，(C「C4)-烷基或者式-L2-C( = 0)-NR12R13, -L2-C( = 0)-NH-NR12R13 或 者-L2-SO2-R15的基团，其中L2 代表键，-CH2-, -CH2CH2-或者-CH(CH3)-,R12代表氢或者可以被羟基或者(C1-C4)-烷氧基取代的(C1-C4)-烧基， R13代表氧，(C1-C6)-烷基或者(C3-C6)-环烷基，其中(C1-C6)-烷基可以被相同的或者不同的选自羟基，(C1-C4)-烷氧基，羟基羰基， (C1-C4)-烷氧基羰基和氨基羰基的取代基最多两次取代并且如果能产生化学性质稳定的化 合物，在(C1-C6)-烷基中CH2基团可以被氧原子替换， 或者R12和R13连同它们连接的氮原子形成5-或者6-元杂环，其可以包含进一步的选自N， 0和S的环杂原子并且可以被(C1-C4)-烷基，羟基，(C1-C4)-烷氧基或者氧代取代，其中(C1-C4)-烷基本身可以被羟基或者(C1-C4)-烷氧基取代， 禾口R15代表(C1-C4)-烷基，(C3-C6)-环烷基或者苯基，其中苯基可以被相同的或者不同的选自氟，氯，氰基，甲基，三氟甲基，甲氧基和三氟甲 氧基的取代基最多两次取代， 禾口R6代表氢或者氟，和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
5.在权利要求1到4任何一项中要求保护的式(I)的化合物，其中 A和E都代表CH，Z代表0， η代表数字2，R1代表可以被羟基，(C1-C4)-烷氧基，环丙基，环丁基或者苯基或者最高达三次被氟取 代的(C1-C4)-烷基， R2代表氢，R3代表氰基或者(2-羟基乙氧基)羰基， R4代表甲基，R5代表氢，(C1-C4)-烷基或者式-L2-C ( = 0)-NH-R13或者-SO2-R15的基团，其中 L2代表键或者-CH2-,R13代表氢或者可以被羟基或者(C1-C4)-烷氧基取代的(C1-C4)-烷基，或者(C3-C6)-环烧基禾口R15代表(C1-C4)-烷基或者(C3-C6)-环烷基， 禾口R6代表氢，和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
6.在权利要求1到5任何一项中要求保护的式(I)的化合物，其中 A和E都代表CH，Z代表0， η代表数字2，R1代表可以被羟基或者(C1-C4)-烷氧基取代的(C1-C4)-烷基， R2代表氢， R3代表氰基， R4代表甲基，R5代表氧，(C1-C4)-烷基或者式-CH2-C ( = 0)-NH-R13或者-SO2-R15的基团，其中 R13代表氢或者可以被羟基或者(C1-C4)-烷氧基取代的(C1-C4)-烧基， 禾口R15代表(C1-C4)-烷基或者(C3-C6)-环烷基， 禾口R6代表氢，和其盐，溶剂化物和盐的溶剂化物。
7.用于制备在权利要求1到6中定义的式(I)的化合物的方法，特征在于下式(II)的 化合物(II)， 其中A，E，n, R1和R2具有在权利要求1到6中给出的意思，在酸或者酸酐存在的条件下，在3-组分一-锅反应中或者顺序地与下式(III)的化合物 其中R3和R4具有在权利要求1到6中给出的意思 和下式(IV)的化合物反应 NH, (IV)，其中Z和R6具有在权利要求1到6中给出的意思， 以产生下式(I-A)的化合物 CN 其中A，E，Z，n, R1，R2， ，R4和R6每个具有以上给出的意思，并且该化合物，在在式⑴中的R5不代表氢的情况下，在碱存在的条件下，与下式(V) 的化合物反应 R5A-X (V)， 其中R5a具有在权利要求1到6中给出的R5的意思，但是不代表氢， 禾口X代表离去基团，例如卤素，甲磺酸根，甲苯磺酸根或者三氟磺酸根， 以产生下式(I-B)的化合物 其中A，E，Z，n, R1, R2, R3, R4, R5a和R6每个具有以上给出的意思，并且任选地用这样的方式获得的式(I-A)或者(I-B)的化合物通过所属领域技术人员 已知的方法分离成为它的对映异构体和/或非对应异构体和/或用合适的(i)溶剂和/或 ( )碱或者酸转化成为它的溶剂化物，盐和/或盐的溶剂化物。
8.如在权利要求1-6任何一项中定义的用于治疗和/或预防疾病的化合物。
9.如在权利要求1到6任何一项中定义的在治疗和/或预防肺动脉高压(PAH)和其 它形式的肺高压(PH)，慢性阻塞性肺病(COPD)，急性肺损伤(ALI)，急性呼吸困难综合征 (ARDS)，肺气肿，α-1抗胰蛋白酶缺乏(AATD)和囊性纤维化(CF)的方法中使用的化合物。
10.如在权利要求1到6任何一项中定义的化合物对于制备用于治疗和/或预防肺动 脉高压(PAH)和其它形式的肺高压(PH)，慢性阻塞性肺病(COPD)，急性肺损伤(ALI)，急性 呼吸困难综合征(ARDS)，肺气肿，α-1抗胰蛋白酶缺乏(AATD)和囊性纤维化(CF)的药物 的应用。
11.包括如在权利要求1到6任何一项中定义的化合物的药物，该化合物与一种或者多 种惰性的、无毒的、药学可接受的助剂结合。
12.包括如在权利要求1到6任何一项中定义的化合物的药物，该化合物与一种或者多 种选自激酶抑制剂，基质金属蛋白酶抑制剂，可溶解的鸟苷酸环化酶的激活剂和活化剂，前 列环素类似物，内皮素受体拮抗剂，磷酸二酯酶抑制剂，β “肾上腺素能受体激动剂，抗胆碱 能药和糖皮质激素的进一步活性化合物结合。
13.如在权利要求11或者12中要求保护的药物，其用于治疗和/或预防肺动脉高压(PAH)和其它形式的肺高压(PH)，慢性阻塞性肺病(C0PD)，急性肺损伤(ALI)，急性呼吸困 难综合征(ARDS)，肺气肿，α-1抗胰蛋白酶缺乏(AATD)和囊性纤维化(CF)。
14.使用有效量的至少一种如在权利要求1到6任何一项中定义的化合物或者如在权 利要求11到13任何一项中定义的药物治疗和/或预防在人和动物中的肺动脉高压(PAH) 和其它形式的肺动脉高压(PH)，慢性阻塞性肺病(COPD)，急性肺损伤(ALI)，急性呼吸困难 综合征(ARDS)，肺气肿，α-1抗胰蛋白酶缺乏(AATD)和囊性纤维化(CF)的方法。
全文摘要
本发明涉及新的4-(4-氰基-2-硫代芳基)二氢嘧啶-2-酮衍生物，它们的制备方法，它们单独地或者结合地用于治疗和/或预防疾病和它们对于制备用于治疗和/或预防疾病，特别是用于治疗和/或预防肺和心血管系统疾病的药物的应用。
文档编号C07D239/22GK101903356SQ200880121656
公开日2010年12月1日 申请日期2008年12月9日 优先权日2007年12月20日
发明者D·卡索斯, D·梅博姆, F·冯努斯鲍姆, J·沙姆伯格, K·卢斯蒂格, M·德尔贝克, S·安劳夫, V·M-J·李 申请人:拜耳先灵制药股份公司