1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-甲酰胺的衍生物和4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-8-甲酰胺的衍生...的制作方法

专利名称：：1-氧代-1,2-二氢异喹啉-5-甲酰胺的衍生物和4-氧代-3,4-二氢喹唑啉-8-甲酰胺的衍生...的制作方法1-氧代-1，2-二氢异喹啉-5-甲酰胺的衍生物和4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-甲酰胺的衍生物，其制备和其治疗学应用本发明涉及1-氧代-1，2-二氢异喹啉-5-甲酰胺的衍生物和4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-s-甲酰胺衍生物，涉及其制备和其治疗用途。在脑组织中存在多发性老年斑(multiplesplaquess6niles)是在阿尔茨海默氏病中观察到的主要组织病理学损伤的一种；这些斑通过被称为淀粉状蛋白P(AP)的4kDa肽(40-42氨基酸)的原纤性聚集体(agr6gatsfibrillaires)的沉积形成。根据淀粉状蛋白级联学说(hypoth6sed'unecascadeamyloi'de)，这种肽的产生和逐渐积聚在阿尔茨海默氏病的引起和发展中起决定性作用(D.Seiko等Nature皿(1999)23;S.Roggo等Top.Med.Chem2(2002)359;A.Ghosh等Curr.Med.Chem.2(2002)1135)。来源于APP蛋白(淀粉状蛋白前体蛋白)的AP肽，其可以通过至少三种不同蛋白水解活性被切割1)通过a-分泌酶活性在AP区中的切割(clivage)(因此防止形成AP);2)通过e-分泌酶活性在AI3的N-末端的切割；3)通过y-分泌酶活性在AP的C末端的切割。APP蛋白在13和y位点的连续切割导致AI3肽的形成(M.CitroN，Nat.Rev.Neurosci.互(2004)677-685;D.Beher等ExpertOpin.Invest.Drugs11(2005)1385-1409)。因此找到AP肽产生的抑制化合物存在现实利益(T.B.Durham等Curr.Opin.DrugDisc.Dev.2(2006)776-791)。现在已经发现化合物1-氧代_1，2-二氢异喹啉-5-甲酰胺的衍生物和4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-甲酰胺的衍生物，具有强的对13_分泌酶活性的抑制活性。本发明的目的是对应于通式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage4</formula>其中Rl代表氢原子、(C「C10)烷基、(C3_C7)环烷基、(CH2)n-(CrC6)链烯基、(CH2)n-(C「C6)炔基、(Q-Ce)烷基-Z-(C「C6)烷基，其中Z代表选自0、N和S(0)m的杂原子，或Rl代表C00R、S(0)mR、芳基或芳烷基；(C「Q。)烷基、(C3-C7)环烷基、(CH^n-O^-Ce)链烯基、(CH》n-(C「Ce)炔基、(C「Ce)烷基-Z-(C「Ce)烷基，其中芳基或者芳烷基任选地用一个或多个选自以下的基团取代卤素原子、(C「C6)烷基、(C3-C7)环烷基、卤代(C「C6)烷基、(C「C6)烷氧基、卣代(C「Ce)烷氧基、NR7R8、硝基、氰基、0R、C00R、C0NR7R8、S(0)mNR7R8或芳基；R2代表一个或多个选自以下的基团氢原子、卤素原子、(Q-Ce)烷基、(C3_C7)环烷基、(Q-Ce)链烯基、(Q-Ce)炔基、(Q-Ce)烷基-Z-(C「C6)烷基，其中Z代表选自0、N和S(0)m的杂原子，或R2代表卤代(C「C6)烷基、卤代(C「C6)烷氧基、羟基、(C「C6)烷氧基、硝基、氰基、氨基、NR7R8、COOR、C0NR7R8，0C0(C「C6)烷基、S(0)m-NR7R8、芳基，其中芳基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代卤素原子、(Q-Ce)烷基、(C3-C7)环烷基、卤代(C「C6)烷基、(C「C6)烷氧基、卤代(C「C6)烷氧基、NR7R8、0R、硝基、氰基、C00R、C0NR7R8、S(0)迈NR7R8;R3代表三氟甲基；R4和R5代表氢原子，或R4和R5与携带它们的碳原子一起形成饱和环，该环包含3-6个碳原子并且任选地包含0-1个选自0、N或者S的杂原子；R6代表选自以下的基团氢原子、卤素原子、(CrC6)烷基、(C3_C7)环烷基、(C3_C7)环烷基(Q-Ce)烷基、卣代(C「Ce)烷基、硝基、氨基、NR7R8、C00R、NR7(S0》R8、C(0)NR7R8、芳基，所述芳基任选地被一个或多个选自以下的基团取代卤素原子、(Q-Ce)烷基、(Q-Ce)烷氧基或氰基；R、R7和R8彼此独立地代表一个或多个选自以下的基团氢原子、(C「Ce)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C「C6)烷基、芳基、芳基(C「C》亚烷基，或R7和R8可以与携带它们的原子一起形成饱和的、部分不饱和的或者不饱和的环，该环包含5-7个碳原子并且任选地另外包含选自0、N或者S(0)m的杂原子；X代表碳原子或者氮原子；m代表可以取0、1或2值的整数，和n代表可以取1、2、3、4、5或6值的整数；携带用R2取代的苄基的碳为S绝对构型；携带羟基的碳为R绝对构型，式(I)化合物可以包含一个或多个不对称碳原子。它们因此可以以对映异构物或非对映异构物形式存在。这些对映异构物、非对映异构物以及它们的混合物(包括外消旋混合物)构成本发明的一部分。式(I)化合物可以以碱或与酸的加成盐的形式存在。这样的加成盐构成本发明的一部分。这些盐可以使用可药用酸进行制备，但是那些可以用于例如纯化或者分离式(I)化合物的其它酸的盐也构成本发明的一部分。在本发明的上下文中，理解以下-Ct-Cz(其中t和z可以取1-10的值)可具有t-z个碳原子的碳链或环，例如CrC3可以表征具有1-3个碳原子的碳链；-卤素原子氟、氯、溴或者碘；-烷基直链或支链的饱和脂族基团。例如可提到甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等；-环烷基环状烷基。例如可以提到环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基等.-亚烷基直链或支链的饱和二价脂族基团。例如，(V3_亚烷基代表直链或支链的具有l-3个碳原子的二价碳链，如亚甲基(-CH厂)、亚乙基(_CH2CH2_)，1-甲基亚乙基5(_CH(CH3)CH2_)或亚丙基(_CH2CH2CH2_);-链烯基直链或支链的单-或多不饱和的脂族基团，其例如包含l个或2个乙烯键型不饱和；-炔基直链或支链的单-或多不饱和的脂族基团，其例如包含l个或2个乙炔键型不饱和；-烷氧基-0-烷基，其中烷基如前所定义；-卤代(d-C6)烷基其一个或多个氢原子已经用卤素原子取代的烷基。例如，可以提到CF3、CH2CF3、CHF2、CC13;-卤代(d-C6)烷氧基-O-烷基，其中烷基如前面定义并且其被一个或多个相同或者不同的卤素原子取代。举例来说，可以提到0CF3、0CHF2、0CC13;-硫和氮原子可以呈氧化状态(N-氧化物、亚砜、砜)存在。-芳基包含6-14个碳原子的环状芳基。芳基举例来说，可以提到苯基或萘基；在本发明目的式(I)化合物中，第一组化合物由这样的化合物构成，对于它们X代表碳原子。在本发明目的式(I)化合物中，第二组化合物由这样的化合物构成，对于它们X代表氮原子。在本发明目的式(I)化合物中，第三组化合物由这样的化合物构成，对于它们Rl代表(d-Q。)烷基，其任选地用一个或多个(Q-Ce)烷基取代；R2、R4和R5代表氢原子；禾口R6代表选自氢原子或者卤素原子的基团。如上面所定义的第1-3组的组合也构成本发明的一部分。在本发明目的式(I)化合物中，尤其可以提到以下化合物.N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-l-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2-二氢异喹啉-5_甲酰胺和其盐酸盐(1:1).N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-6-氯代-4-氧代-3-(1-丙基丁基)-3，4-二氢喹唑啉-8_甲酰胺和其盐酸盐(1:1).N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-4-氧代-3-(1-丙基丁基)_3，4-二氢喹唑啉-8-甲酰胺和其盐酸盐(1:1)。本发明的另一目的还是制备式(I)化合物的方法。在下文中，保护基Pg理解为，其一方面在合成期间可以保护活性官能，如羟基或胺，和另一方面在合成结束时再产生完好的活性官能。所述保护基以及保护和去保护的方法在〃ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis〃，Green等，第2片反(JohnWiley&SonsInc.，NewYork)1991中给出。在下文中，"离去基团"理解为可以容易通过异裂键断裂从分子裂开并带走电子对的基团。这种基团因此可以在例如取代反应期间容易地用另一种基团替换。这样的离去基团是，例如卤素或者活化羟基，如甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟甲磺酸根、乙酸根等等。离去基团的实例和制备它们的参考文献在"AdvancesinOrganicChemistry",J.March,第3版，WileyInterscience，1985第310-316页中给出。在随后的方案中，起始化合物和反应剂，当它们的制备方法没有被描述时，可商业获得或者描述在文献中，或可以根据在本文中描述的方法或者本领域的技术人员已知的方法进行制备。用于描述合成方法和用于描述化合物的縮写和符号为如下-B0C用于叔丁氧基甲酸酯-DCC用于二环己基碳二亚胺-DMF用于二甲基甲酰胺，-EDCI用于(1-乙基-3，3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，-NMP用于N-甲基-2-吡咯烷酮，-PyBOP用于苯并三唑_1_基氧基三吡咯烷基磷鎗六氟磷酸盐-THF用于四氢呋喃。根据本发明，可以根据由下面方案1说明的方法制备通式(I)化合物。方案1根据方案l，通式(I)化合物由通式(III)化合物(其中R1和R6如在通式(I)中所定义)，通过将通式(II)化合物(其中R2、R3、R4和R5如在通式(I)中所定义)的胺官能縮合在通式(III)化合物上而进行制备。在优选为惰性的无水介质(例如氮或氩气)中，通过使用传统的使酸与胺偶合的试剂(如DCC、PyBOP或EDCl)，在溶剂(如二氯甲烷、THF、乙醚或氯仿)中在2(TC至该溶剂的回流温度之间的温度下进行该反应。根据通过下面方案2说明的方法，通式(II)化合物(其中R2、R3、R4和R5如在通式(I)中所定义)可以由通式(IV)化合物(其中R2、R3、R4和R5如在通式(I)中所定义)，通过用溶解在醚合(6th6r6)溶剂(例如二乙醚)和/或含氯溶剂(例如二氯甲烷)或溶剂混合物中的酸(例如盐酸)的作用使伯胺去保护进行制备。通式(IV)化合物(其中R2、R3、R4和R5如在通式(I)中所定义)可以通过使通式(VI)苄胺衍生物(其中R3、R4和R5如在通式(I)中所定义)与通式(V)环氧乙烷(其中R2如在通式(I)中所定义)反应进行制备，该反应在优选为惰性的无水介质(例如氮或氩气)中在含氯溶剂(例如二氯甲烷)中和在三氟甲磺酸盐阴离子(例如三氟甲磺酸钪)存在下进行操作。7R1、方案2通式(Ilia)的化合物，其中X代表碳原子和Rl为如上所述，可以根据在下面方案3中描述的方法进行制备。Hal/Bu4NBrR，KOH/曱笨OCO/Pd(OAc)2/附3RKOAc/DMF'CQ2H《XXVM)(H,a)方案3通式(Ilia)化合物可以由通式(XXVI)化合物，在(钾或者钠)乙酸盐离子、碱金属碘化物(例如碘化钠或者碘化钾)、含钯催化剂(例如，乙酸钯)、膦(例如三苯基膦)(溶于有机溶剂，例如二甲基甲酰胺或者二甲亚砜中)存在下和在水存在下，与一氧化碳反应获得。该反应在1-100个大气压的一氧化碳压力下和在2(TC_1201:的温度下，与D.Milstein等J.Am.Chem.Soc.(1989)8742和T.W.Ku等TetrahedronLett.(1997)3131类似地来进行。通式(XXVI)化合物可以由在下面的文献中描述的5-碘代-2H-异喹啉-l-酮，(M.D.Threadgill等，J.Chem.Soc.PerkinTrans.1(2002)335)，在用通式Rl-Hal的烷基化剂烷基化后进行制备。该反应以在有机溶剂(例如甲苯或者二氯甲烷)中的溶液形式，在碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾或者氢化钠)和四烷基卤化铵(例如四丁基溴化铵)存在下和在20°C至该溶剂的回流温度之间的温度下进行。通式(IIIb)化合物，其中X代表氮原子，R6代表卤素原子，例如氯，Rl为如上所述，可以根据在下面方案4中描述的方法进行制备。.R，CO(1(tmyKOAcDMF(XXIX)(XXVIII)方案4通式(IIIb)化合物可以由通式(XXVIII)化合物在与用于制备通式(IIIa)化合物相同的条件下获得。通式(XXVIII)化合物可以在碱(例如甲醇钠或者乙醇钠)存在下通过原甲酸酯(例如原甲酸甲基酯)对溶于醇溶剂(例如甲醇或者乙醇)中的通式(XXIX)化合物的作用进行制备。该反应优选地在ot:至溶剂的回流温度之间的温度下进行。通式(XXIX)化合物可以在有机溶剂(例如甲苯)中的三甲基铝存在下，在2(TC至该溶剂的回流温度的温度下，通过通式R1_NH2的胺对2-氨基-5-氯代-3-碘代苯甲酸甲酯的作用进行制备。式(Ilia)和(IIIb)化合物用作为式(I)化合物的合成中间体。需要时和必要时，可以使式(I)产物以任何顺序经受一种或多种以下转化反应，8以获得式(I)产物或被转化为其它式(I)产物a)酸官能的酯化或酰胺化反应，b)酯官能水解为酸官能的反应，c)羟基官能转化为烷氧基官能的反应，d)醇官能氧化为醛、酮或酸官能的氧化反应，e)酸、醛或酮官能还原为醇官能的还原反应，f)醛或酮官能的还原性氨基化反应，g)链烯基氧化为醛或酮官能的反应，h)硫醚氧化为砜或亚砜的反应，i)磺酰胺的烷基化反应，j)羟烷基脱水为链烯基的反应，k)卤化衍生物的脱卤化氢的反应，1)链烯基或炔基的完全或部分氢化为链烯基或烷基的反应，m)卤化衍生物和有机金属衍生物(如锡的或硼的衍生物)的催化偶合反应，以弓入烷基、链烯基、炔基或芳基取代基，n)活性官能的保护反应，o)被保护的活性官能可携带的保护基团的消去反应，p)使用无机或有机酸或使用碱的成盐反应，以获得相应的盐，q)将外消旋形式拆分为对映异构体的反应，如此获得的所述式(I)产物在必要时呈所有可能的外消旋、对映异构体或非对映异构体的异构体形式，r)硝基衍生物还原为亚硝基或氨基衍生物的反应，s)胺官能的单_或二烷基化反应，t)伯或仲胺的磺酰化反应，u)胺官能的酰基化反应。式(I)化合物可以通过本领域的技术人员已知的方法(例如通过结晶、色谱分离法或萃取)进行纯化。在方案1-4中，所述起始化合物和反应剂，当没有描述它们的制备方式时，它们可商业获得或描述在文献中，或可以根据在此描述的方法或本领域的技术人员已知的方法进行制备。以下实施例描述了根据本发明的某些化合物的制备。这些实施例不是限制性的并且仅仅用于举例说明本发明。举例说明的化合物的编号参照在下表中给出的编号，在该表中举例说明了根据本发明的一些化合物的化学结构和物理性质。在下面举例说明的化合物的命名使用ACDLabs⑧io.o版本软件进行建立。质子核磁共振CHNMR)谱在250MHz、300MHz、400MHz或500MHz时在Briiker仪器上(在303K温度时，化学位移(S，卯m)-在二甲亚砜-d6(匿S0-d6)溶剂中，参照值为2.50卯m)进行。用于表征信号的縮写为以下s二单峰、m二多重峰、d二双峰、t=三重峰、q=四重峰。实施例1:5-碘代-2H-异喹啉-l-酮的制备描述在文献中Threadgill，M.D.等人，J.Chem.Soc.，PerkinTrans.1,2002，335。1.1:碱N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-1-氧代_2-(1-丙基丁基)-1，2-二氢异喹啉-5-甲酰胺1.1.1:5-碘代-2-(l-丙基丁基)异喹啉-l(2H)-酮在惰性气氛下，在溶剂回流时，搅拌0.2g5-碘代-2H-异喹啉-l-酮、234mg4_溴庚烷、62mg细磨的氢氧化钾、79mg四丁基溴化铵然后28cm3甲苯达6小时。经烧结玻璃过滤该反应混合物。该滤液使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。获得的320mg棕色油状物通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(柱35g;粒度20-40ilm，球状；洗脱剂80%庚烷/20%乙酸乙酯)。在减压下浓縮级分后，获得165mg黄色固体形式的5-碘代-2-(l-丙基丁基)异喹啉-l(2H)-酮。^NMR(300MHz，DMS0-d6)dppm0.83(t，J=7.1Hz，6H)1.11(m，4H)1.68(m，4H)5.01(宽m，lH)6.65(d，J=7.8Hz，1H)7.25(t，J=7.8Hz，1H)7.57(d，J=7.8Hz，1H)8.24(d，J=7.8Hz，1H)8.27(d，J=7.8Hz，1H)MS-EI:369(+)=M(+)1.1.2:1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2-二氢异喹啉-5-甲酸在接近于20。C的温度下，依次将210mg5-碘代-2_(1_丙基丁基)-2H-异喹啉-l-酮、6ci^二甲基甲酰胺、0.37cmVK、0.212g乙酸钾、94mg碘化钾、25mg乙酸钯和60mg三苯基膦引入到搅拌的并使用一氧化碳进行吹扫的三颈烧瓶中。使该反应混合物经受一氧化碳鼓泡，然后在IO(TC被加热1小时。将反应混合物冷却至2(TC并且搅拌20小时。该二甲基甲酰胺使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行蒸发。获得的残留物被溶解在10cmVK和10cm3乙酸乙酯中。pH用lcm3的5M氢氧化钠进行碱化。水相用10cm3乙酸乙酯洗涤。然后在搅拌的同时用lcn^的5M盐酸进行酸化(pH=l)，然后用10cn^二氯甲烷进行萃取。有机相在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓縮。获得O.149g米色固体形式的1-氧代_2-(1-丙基丁基)-1，2-二氢异喹啉-5-甲酸。LC-MS-DAD-ELSD:286(—)=(m-H)(—);288(+)=(M+H)(+)4画R(300MHz，DMS0-d6)dppm0.84(t，J=7.3Hz，6H)1.01-1.22(m，4H)1.57-1.82(m，4H)5.03(宽m，1H)7.44-7.61(m，3H)8.27(dd，J=7.5，1.5Hz，1H)(dd，J=7.5，1.5Hz，1H)13.04(宽整体峰m，1H)1.1.3:N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-1-氧代_2-(1-丙基丁基)-1，2-二氢异喹啉-5-甲酰胺在惰性气氛下在接近于20°C的温度将77mgl-氧代_2_(1-丙基丁基)_1，2_二氢异喹啉-5-甲酸溶于4.50113二氯甲烷中。将110mg(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-l-([3-(三氟甲基)苄基]氨基}丁烷-2-醇盐酸盐(1:1)、5mg羟基苯并三唑、61mg1_(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入到该溶液中。将0.22cm3的N，N-二异丙基乙胺倾倒在反应介质中。其在环境温度下保持搅拌20小时。将10cmVK加入到反应介质中。有机相用5cn^氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓縮。获得的粗产物通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(柱15g;粒度20-40Pm，球状；流速20cmVmin;洗脱剂100%乙酸乙酯)。在减压下浓縮级分后，获得84mg白色固体形式的N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-l-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2-二氢异喹啉-5-甲酰胺。LC-MS-DAD-ELSD:606(—)=(M-H)(—);608(+)=(M+H)0^NMR(400MHz，DMS0_d6)dppm0.82(t，J=7.4Hz，3H)0.83(t，J=7.4Hz，3H)0.97-1.16(m，4H)1.53—1.78(m，4H)2.56—2.77(m，3H)3.16(dd，J=14.0，3.7Hz，1H)3.63(m，1H)3.83(d，J=14.2Hz，1H)3.88(d，J=14.2Hz，1H)4.21(m，1H)5.00(宽m，1H)5.02(d，J=5.7Hz，lH)6.29(d，J=8.1Hz，1H)7.14—7.34(m，7H)7.41(t，J=7.7Hz，1H)7.53(t，J=7.7Hz，1H)7.58(宽d，J=7.7Hz，1H)7.65(宽d，J=7.7Hz，1H)7.71(宽s，1H)8.25(宽d，J=7.7Hz，1H)8.32(d，J=9.0Hz，1H)1.2:盐N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2-二氢异喹啉-5-甲酰胺盐酸盐(1:1)在接近于20。C的温度下，将84mgN-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]_氨基}丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2-二氢异喹啉-5-甲酰胺溶于4cm3乙醚中。在搅拌的同时和在氩气下，加入O.2cn^在二噁烷中的4M盐酸溶液。该反应混合物沉淀。停止搅拌。除去上清液并且加入5cn^乙醚。该操作进行三次。最后的悬浮液在减压(5kPa)下进行浓縮。获得87mg白色固体形式的N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]-氨基}丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2-二氢异喹啉-5-甲酰胺盐酸盐(1:1)。NMR(400MHz，DMS0-d6)dppm0.83(t，J=7.3Hz，3H)0.84(t，J=7.3Hz，3H)0.98-1.19(m，4H)1.68(m，4H)2.68(dd，J=14.1，11.1Hz，1H)2.96(m，1H)3.12—3.26(m，2H)3.91(m，1H)4.23(m，1H)4.35(m，2H)5.Ol(宽m，1H)5.96(d，J=6.6Hz，1H)6.23(d，J=7.8Hz，1H)7.15-7.33(m，6H)7.41(dd，J=7.6，1.8Hz，1H)7.46(t，J=7.6Hz，1H)7.68(t，J=7.8Hz，1H)7.79(宽d，J=7.8Hz，1H)7.88(宽d，J=7.8Hz，1H)8.01(宽s，1H)8.28(ddd，J=7.8，1.8Hz，1H)8.44(d，J=9.2Hz，1H)9.07(宽整体峰m，1H)9.32(宽整体峰m，1H)LC-MS-DAD-ELSD:606(—)=(M-H)(—);608(+)=(M+H)(+)实施例2:2.1:碱N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]_6-氯代-4-氧代-3-(1-丙基丁基)-3，4-二氢喹唑啉-8-甲酰胺2.1.1:2-氨基-5-氯代-3-碘代-N-(l-丙基丁基)苯甲酰胺在惰性气氛下和在接近于2(TC的温度时，向3g2-氨基-5-氯代-3-碘苯甲酸甲酯在100cm3甲苯中的溶液依次加入2.2g4-氨基庚烷然后12cn^在甲苯中的2M三甲基铝溶液。在搅拌同时，在IO(TC加热该反应混合物16h，然后将它冷却至2(TC以便然后被倾倒在250g水/冰混合物和150cm3乙酸乙酯上。获得的悬浮液在C6lite545片(culotdeC6lite545)上过滤。用3次100cm3乙酸乙酯萃取水相。合并有机相然后用100ci^氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。获得的12g粗产物通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(柱200g;粒度15-40ilm;洗脱剂100%二氯甲烷)。在减压下浓縮该级分后，获得3.21g2-氨基-5-氯代-3-碘代-N-(1-丙基丁基)苯甲酰胺。LC-MS-DAD-ELSD:393(—)=(M-H)(—);395(+)=(M+H)(+)4画R(400MHz，DMS0-d6)dppm0.87(t，J=7.3Hz，6H)1.15-1.52(m，118H)3.93(m，1H)6.37(宽S，2H7.55(d，J=2.4Hz，1H)7.76(d，J=2.4Hz，1H)8.14(d，J=9.OHz，1H).2.1.2:6-氯代-8-碘代_3-(l-丙基丁基)喹唑啉_4(3H)_酮向4.43g乙醇钠在250ci^乙醇中的溶液倒入3.21g2_氨基_5_氯代_3_碘代-N-(l-丙基丁基)苯甲酰胺在120cm3乙醇中的溶液，然后倒入3.3cm3甲酸乙酯。在氩气下在回流时加热该反应混合物16小时。然后将其冷却以便使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行蒸发。在搅拌同时，向浓縮残留物加入200cm3二氯甲烷和150cm3水。水相用50cm3二氯甲烷进行萃取。合并有机相然后用50cn^氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥并使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。获得的黄褐色产物通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(柱200g;粒度15-40iim;洗脱剂100%二氯甲烷)。在减压下浓縮级分后，获得2.09g6-氯代-8-碘代-3-(l-丙基丁基)喹唑啉-4(3H)-酮。MS-EI:4040=M(+)4画R(300MHz，DMS0-d6)dppm0.85(t，J=7.2Hz，6H)1.03-1.29(m，4H)1.62-1.97(m，4H)4.73-4.82(宽m，1H)8.12(d，J=2.3Hz，1H)8.42(d，J=2.3Hz，1H)8.57(s，1H).2.1.3:6-氯代-4-氧代-3-(1-丙基丁基)-3，4-二氢喹唑啉-8-甲酸在接近于2(TC的温度，向搅拌的并使用一氧化碳进行吹扫的三颈烧瓶中依次引入2.05g6-氯代-8-碘代-3-(l-丙基丁基)喹唑啉-4(3H)-酮、60cn^二甲基甲酰胺、3cm3水、1.89g乙酸钾、168mg碘化钾、455mg乙酸钯和1.063g三苯基膦。使该反应混合物经受一氧化碳鼓泡，然后在IO(TC加热6小时30分钟。将其冷却至接近于2(TC的温度以便经C6lite545片(culotdeC6lite545)进行过滤，用20cm3二甲基甲酰胺和20cm3乙酸乙酯冲洗。该滤液使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行蒸发。将获得的橙色溶液溶解在100g冰/水混合物和1000113乙酸乙酯中。用5M氢氧化钠使pH升至10。在滗析后，水相用两次40cm3乙酸乙酯洗涤。在搅拌同时，水相用5M盐酸溶液进行酸化(pH=1)然后用3次40cm3乙酸乙酯进行萃取。合并有机相然后用30cn^氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。获得的黄色/绿色油状体通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(柱90g;粒度15-40iim;洗脱剂100%二氯甲烷至95%二氯甲烷/5%甲醇的梯度)。在减压下浓縮级分后，获得0.28g6-氯代-4-氧代-3-(l-丙基丁基)-3，4-二氢喹唑啉-8-甲酸。LC-MS-DAD-ELSD:321(—35C1)=(M-H)(—);323(+)35Cl=(M+H)(+)4画R(300MHz，DMS0-d6)dppm0.85(t，J=7.3Hz，6H)1.09-1.28(m，4H)1.67-1.93(m，4H)4.81(宽m，1H)8.23(d，J=2.5Hz，1H)8.29(d，J=2.5Hz，1H)8.27(s，1H)14.50(宽整体峰m，1H)2.1.4:N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]_6-氯代-4-氧代-3-(1-丙基丁基)-3，4-二氢喹唑啉-8-甲酰胺在接近于20。C的温度时，向270mg6_氯代_4_氧代_3_(1-丙基丁基)_3，4_二氢喹唑啉-S-甲酸、344mg(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-l-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丁烷-2-醇盐酸盐(1:1)、17mg羟基苯并三唑和200mg1_(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐在27cm3二氯甲烷中的悬浮液倒入0.573cm3N，N-二异丙基乙胺。在2(TC保12持搅拌该溶液20小时。将150113水加入到反应介质中。水相用150113二氯甲烷进行萃取。合并有机相，用10cm3氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓縮。740mg获得的产物通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(柱70g;粒度15-40iim;洗脱剂100%二氯甲烷至95%二氯甲烷/5%甲醇的梯度)。在减压下浓縮级分后，获得300mgN-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-6_氯代-4-氧代-3-(1-丙基丁基)_3，4-二氢喹唑啉-8-甲酰胺。LC/MSELSDTr(分钟)=4.07;MH+=643+;MH-=641-;MH_+HC02H=687-;^NMR(400MHz，DMS0-d6)dppm0.85(t，J=7.5Hz，3H)0.86(t，J=7.5Hz，3H)1.07-1.25(m，4H)1.70-1.96(m，4H)2.59-2.74(m，2H)2.79(dd，J=13.8，9.6Hz，1H)3.04(dd，J=13.8，3.9Hz，1H)3.72(m，1H)3.82(S，2H)4.32(m，1H)4.79(宽m，1H)5.06(宽d，J=5.lHz，1H)7.12(t，J=7.5Hz，1H)7.19(t，J=7.5Hz，2H)7.27(d，J=7.5Hz，2H)7.45-7.65(m，3H)7.68(宽s，1H)8.14(d，J=2.6Hz，1H)8.22(d，J=2.6Hz，1H)8.54(s，1H)10.05(d，J=9.OHz，1H)2.2:盐N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-6-氯代-4-氧代-3-(1-丙基丁基)-3，4-二氢喹唑啉-8-甲酰胺盐酸盐(1:1)在接近于20。C的温度下，将100mgN-[(1S，2R)_1_苄基_2_羟基_3_{[3-(三氟甲基)节基]_氨基}丙基]-6-氯代-4-氧代-3-(1-丙基丁基)-3，4-二氢喹唑啉-8-甲酰胺溶于1.2cm3乙醚中。在搅拌同时和在氩气下，在5t:的温度下，加入0.3ci^在二噁烷中的4M盐酸溶液。该反应混合物沉淀，然后溶解该沉淀。加入5ci^乙醚。溶液在减压(5kPa)下进行浓縮。获得95mg米色无定形固体形式的N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-6-氯代-4-氧代-3-(l-丙基丁基)-3，4-二氢喹唑啉-8-甲酰胺盐酸盐(1:1)。LC/MSELSDTr(分钟)=4.04;MH+=643+;MH-=641-;MH_+HC02H=687'画R:0.87(t，J=7.5Hz，3H);0.88(t，J=7.5Hz，3H);1.12-1.25(m，4H);1.80(m，2H);1.89(m，2H);2.80(dd，J=10.5和14.OHz，1H);2.97(m，1H);3.17(dd，J=3.0和14.OHz，1H);3.22(m，1H);3.96(m，1H);4.17-4.31(m，3H);4.81(宽m，1H);5.89(宽整体峰m，1H);7.15(t，J=7.5Hz，1H);7.22(t，J=7.5Hz，2H);7.32(d，J=7.5Hz，2H);7.64(t，J=7.5Hz，lH);7.73(d，J=7.5Hz，lH);7.81(d，J=7.5Hz，lH);7.92(s，lH);8.10(d，J=2.5Hz，1H);8.24(d，J=2.5Hz，1H);8.58(s，1H);9.IO(宽整体峰m，2H);10.O(d，J=8.5Hz，1H).实施例3:3.1:碱N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]_4-氧代-3-(1-丙基丁基)-3，4-二氢喹唑啉-8-甲酰胺在10巴氢气下在高压釜中搅拌195mgN-[(1S，2R)_1_节基_2_羟基_3_{[3-(三氟甲基)节基]-氨基}丙基]-6-氯代-4-氧代-3-(1-丙基丁基)-3，4-二氢喹唑啉-8-甲酰胺、5cn^二噁烷、30mg10%炭载钯(在水中湿润至50%)。因为不进行反应，所以加入30mg干燥的10%炭载钯并且在15巴氢气下在高压釜中搅拌该反应混合物。过滤催化剂并且滤液在减压下(5kPa)进行浓縮。获得185mgN-[(1S，2R)-1-节基-2-羟基-3-{[3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-4-氧代-3-(1-丙基丁基)-3，4-二氢喹唑啉-8-甲酰胺。LC-MS-DAD-ELSD:653(+)=(M+甲酸_H)(+);609(+)=(M+H)(+)^NMR(400MHz,DMS0_d6)dppm0.87(t，J=7.3Hz，3H)0.88(t，J=7.3Hz，3H)1.11-1.30(m，4H)1.72—2.01(m，4H)2.81(dd，J=14.1，9.8Hz，1H)2.98(d，J=12.5，9.8Hz，1H)3.19(dd，J=14.1，4.2Hz，1H)3.28(部分被掩蔽的m，1H)3.99(m，1H)4.17-4.32(m，3H)4.86(宽m，1H)5.93(宽s，lH)7.14(t，J=7.5Hz，1H)7.21(t，J=7.5Hz，2H)7.33(d，J=7.5Hz，2H)7.58-7.67(m，2H)7.73(宽d，J=7.8Hz，1H)7.83(d，J=7.8Hz，1H)7.95(宽s，1H)8.24(dd，J=8.0，1.6Hz，1H)8.30(dd，J=8.0，1.6Hz，1H)8.59(s，1H)9.20(宽整体峰m，1H)10.14(d，J=8.3Hz，1H)3.2:盐N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-4-氧代-3-(1-丙基丁基)-3，4-二氢喹唑啉-8-甲酰胺盐酸盐(1:1)在接近于20。C的温度，将180mgN-[(1S，2R)_1_苄基_2_羟基_3_{[3-(三氟甲基)节基]_氨基}丙基]-4-氧代-3-(1-丙基丁基)-3，4-二氢喹唑啉-8-甲酰胺溶于2.5cm3乙醚中。在搅拌的同时和在氩气下，在5t:的温度下加入0.53ci^在二噁烷中的4M盐酸溶液。该反应混合物沉淀。搅拌该悬浮液10分钟然后停止搅拌以除去上清液。再加入5cm3乙醚。该操作进行3次。最后的悬浮液在减压(5kPa)下进行浓縮。获得160mg浅黄固体形式的N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-4-氧代-3-(1-丙基丁基)_3，4-二氢喹唑啉-8-甲酰胺盐酸盐(1:1)。'NMR:0.87(t，J=7.5Hz，3H);0.88(t，J=7.5Hz，3H);1.19(m，4H);1.80(m，2H);1.91(m，2H);2.81(dd，J=10.5和14.OHz，lH);3.01(m，lH);3.19(dd，J=3.0禾口14.OHz，1H);3.27(m，lH);3.99(部分被掩蔽的m，1H);4.21(m，lH);4.31(m，2H);4.84(宽m，lH);5.96(very宽整体峰m，lH);7.14(t，J=7.5Hz，lH);7.22(t，J=7.5Hz，2H);7.33(d，J=7.5Hz，2H);7.61(t，J=8.OHz，1H);7.64(t，J=7.5Hz，1H);7.75(d，J=7.5Hz，1H);7.84(d，J=7.5Hz，1H);7.95(s，1H);8.24(dd，J=1.5和8.OHz，1H);8.30(dd，J=1.5和8.OHz，1H);8.58(s，1H);9.04(宽整体峰m，1H);9.22(宽整体峰m，1H);10.15(d，J=8.5Hz，1H).LC-MS-DAD-ELSD:653(—)=(M+甲酸-H)(—);609(+)=(M+H)(+).熔点152。C下面的表1举例说明了根据本发明的化合物的一些实例的化学结构和物理性质。在该表中_熔点(°C)代表化合物的熔点(摄氏温度)；-在"盐"栏中，"-"代表游离碱形式的化合物，而"HCl"代表盐酸盐形式的化合物，括号内的比率为(酸碱)比率；_"nd":表示未领lj定；-R3代表三氟甲基。在表中描述的化合物根据前面描述的方法进行制备。表1:14<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage16</column></row><table>试验在于，通过使用获自PanVera-InvitrogenInc.的"BACE-lFRETAssayKit,Red"测试，测量通过本发明化合物对13-分泌酶活性的体外抑制。测量的|3-分泌酶活性对应于通过在果蝇细胞中表达产生的人类BACE1天冬酰基-蛋白酶的纯化重组体形式的活性(后者在C末端包含六组氨酸标记物)。纯化的酶在包含NaCl(0.45M)、MnCl2(0.9mM)、CaCl2(0.9mM)、a-D_甲基甘露糖苷和10%甘油的pH7.5的TRIS缓冲液(18mM)中进行调节并且保存在-8(TC直到使用。BACE1活性根据由INVITROGEN公司出售的荧光肽底物(PANVERABACE1/P-secretaseFRETassaykit,Red;参考号P2985)的切割(基于通过荧光共振能量转移(FRET)的原理并符合Rh-EVNLDAEFK-Quencher序列)进行测量；肽的切割根据由若丹明衍生物(Rh)发射的荧光信号的增大进行测量。试验在96孔黑色微量培养板中进行以测定由本发明产物产生的酶活性抑制。销售的肽底物溶液(Panvera，参考号P2986)为浓度75yM(在50nM碳酸氢铵中)，并在_20°C避光存储直到使用。待试验产物的稀释使用lOmM存储液在匿SO中进行制备。在避光下，终浓度为0.003-100iiM的本发明产物通常在环境温度下用肽底物(终浓度0.25yM)和纯化的酶(终浓度10nM)在乙酸钠缓冲液(50mM，pH4.5)(商售的试剂盒的缓冲液，参考号P2988)中进行温育60分钟。匿SO的最终百分比不超过10%。当温育完成时，在分光荧光计中在约543nm的激发波长和约585nm的发射波长下测量荧光。对于每个试验产品的浓度，使荧光信号与当肽底物仅仅用酶进行温育时获得的最大信号进行比较。然后通过测量CI50(产生50X酶活性抑制的产物浓度)使用非线性回归分析(计算机应用软件XIfit，IDBS)评价本发明产物的抑制活性。CI50为0.1iiM_5iiM。例如No.1和3化合物显示出分别地为2.6禾P0.83iiM的CI5。。因此显而易见的是，根据本发明的化合物具有对13-分泌酶活性的抑制活性。根据本发明的化合物因此可以用于制备药物，特别地抑制AI3产生的药物。因此，根据本发明另一方面，其目的为药物，其包含式(I)化合物或后者与可药用酸的加成盐。这些药物可以用于治疗学中，特别是治疗和预防与产生AI3肽有关的疾病，其中可以提到神经变性疾病，如阿尔茨海默氏病、帕金森症、亨廷顿病、Creutzfeld-Jakob病，唐氏综合征(syndromedeDown)，路易体痴呆、老年性痴呆、额颞痴呆、大脑和系统性淀粉样变性(amyloidosec6r6braleetsyst6mique)、轻度认知损害、大脑淀粉样血管病、原发和继发性记忆障碍、肌萎縮性侧索硬化、多发性硬化、外周神经病变、糖尿病性神经病变、偏头痛、情感性精神障碍、抑郁症、焦虑、血管疾病，如动脉粥样硬化，脑血管局部缺血、肿瘤和细胞增殖紊乱。这些药物特别地用于治疗和预防神经变性疾病，如阿尔茨海默氏病、帕金森症、唐氏综合征、路易体痴呆、老年性痴呆、额颞痴呆、大脑和系统性淀粉样变性、轻度认知损害、大脑淀粉样血管病、原发性和继发性记忆障碍和脑血管局部缺血。根据本发明的另一个方面，其涉及药物组合物，其包含根据本发明的化合物作为活性成分。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种根据本发明的化合物，或可药用盐，以及至少一种可药用赋形剂。根据药物形式和期望给药方法，所述赋形剂从本领域的技术人员已知的通常赋形剂中进行选择。在用于口腔、舌下、皮下、肌内、静脉内、体表、局部、气管内、鼻内、经皮或者直肠给药的本发明药物组合物中，上面式(I)的活性成分或者它的任选的盐、溶剂化物或者水合物可以是以单位给药形式，与传统的药物赋形剂的混合，向动物和人类给药以预防或者治疗上述障碍或疾病。合适的单位给药形式包括口腔途径形式(如片剂、软或硬胶囊、粉末、颗粒和口服溶液或悬浮液)，舌下、含服、气管内、眼内、鼻内给药形式，通过吸入的给药形式、体表、经皮、皮下、肌内或静脉内的给药形式，直肠给药形式和植入物。对于体表施用，可以在乳膏、凝胶、药膏或洗液中使用根据本发明的化合物。举例来说，根据本发明的化合物的单位给药形式(呈片剂形式)可以包含以下组分根据本发明的化合物50.0mg甘露醇223.75mg交联羧甲基纤维素钠6.Omg玉米淀粉15.Omg羟丙基甲基纤维素2.25mg硬脂酸镁3.0mg根据本发明另一方面，其还涉及治疗如上所指出的病状的方法，其包括向患者给药有效剂量的根据本发明的化合物或者它的可药用盐或者它的水合物或者它的溶剂化物中的一种。权利要求对应于通式(I)的化合物其中R1代表氢原子、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(CH2)n-(C1-C6)链烯基、(CH2)n-(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷基-Z-(C1-C6)烷基，其中Z代表选自O、N和S(O)m的杂原子，或R1代表COOR、S(O)mR、芳基或芳烷基；(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(CH2)n-(C1-C6)链烯基、(CH2)n-(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷基-Z-(C1-C6)烷基，其中芳基或者芳烷基任选地用一个或多个选自以下的基团取代卤素原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、NR7R8、硝基、氰基、OR、COOR、CONR7R8、S(O)mNR7R8、芳基；R2代表一个或多个选自以下的基团氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)链烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷基-Z-(C1-C6)烷基，其中Z代表选自O、N和S(O)m的杂原子，或R2代表卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、氨基、NR7R8、COOR、CONR7R8，OCO(C1-C6)烷基、S(O)m-NR7R8、芳基，其中所述芳基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代卤素原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、NR7R8、OR、硝基、氰基、COOR、CONR7R8、S(O)mNR7R8；R3代表三氟甲基；R4和R5代表氢原子，或R4和R5与携带它们的碳原子一起形成饱和环，该环包含3-6个碳原子并且任选地包含0-1个选自O、N或者S的杂原子；R6代表选自以下的基团氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基、氨基、NR7R8、COOR、NR7(SO2)R8、C(O)NR7R8或芳基，所述基团任选地被一个或多个选自以下的基团取代卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或氰基；R、R7和R8彼此独立地代表一个或多个选自以下的基团氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)亚烷基，或R7和R8可以与携带它们的原子一起形成饱和的、部分不饱和的或者不饱和的环，该环包含5-7个碳原子并且任选地另外包含选自O、N或者S(O)m的杂原子；X代表碳原子或者氮原子；m代表可以取0、1或2值的整数，和n代表可以取1、2、3、4、5或6值的整数；携带用R2取代的苄基的碳为S绝对构型；携带羟基的碳为R绝对构型，为碱或与酸的加成盐的形式。FPA00001037627100011.tif2.根据权利要求l的式(I)化合物，特征在于X代表碳原子，为碱或与酸的加成盐的形式。3.根据权利要求l的式(I)化合物，特征在于X代表氮原子，为碱或与酸的加成盐的形式。4.根据权利要求l-3任一项的式(I)化合物，特征在于R1代表(C「Q。)烷基，其任选地用一个或多个(C「C》烷基取代，R2、R4和R5代表氢原子，R6代表选自氢原子或者卤素原子的基团，为碱或与酸的加成盐的形式。5.根据权利要求l-4任一项的式(I)化合物，特征在于其选自.N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2-二氢异喹啉-5-甲酰胺和其盐酸盐(1:1)'N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-6-氯代-4-氧代-3-(1-丙基丁基)_3，4-二氢喹唑啉-8-甲酰胺和其盐酸盐(1:1).N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-4-氧代-3-(1-丙基丁基)_3，4-二氢喹唑啉-8-甲酰胺和其盐酸盐(1:1)。6.药物，特征在于它包含根据权利要求l-5任一项的式(I)化合物，或这种化合物与可药用酸的加成盐。7.药物组合物，特征在于它包含根据权利要求l-5任一项的式(I)化合物，或可药用盐，以及至少一种可药用赋形剂。8.根据权利要求l-5任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于预防和治疗其中涉及P-分泌酶活性的任何疾病。9.根据权利要求l-5任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和预防阿尔茨海默氏病、帕金森症、亨廷顿病、Creutzfeld-Jakob病、唐氏综合征、路易体痴呆、老年性痴呆、额颞痴呆、大脑和系统性淀粉样变性、轻度认知损害、大脑淀粉样血管病、原发和继发性记忆障碍、肌萎縮性侧索硬化、多发性硬化、外周神经病变、糖尿病性神经病变、偏头痛、情感性精神障碍、抑郁症、焦虑、血管疾病，如动脉粥样硬化，脑血管局部缺血、肿瘤和细胞增殖紊乱。10.根据权利要求l-5任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和预防阿尔茨海默氏病、帕金森症、唐氏综合征、路易体痴呆、老年性痴呆、额颞痴呆、大脑和系统性淀粉样变性、轻度认知损害、大脑淀粉样血管病、原发性和继发性记忆障碍和脑血管局部缺血。11.用于制备药物的根据权利要求l-5任一项的式(I)化合物，该药物用于治疗和预防阿尔茨海默氏病、帕金森症、亨廷顿病、Creutzfeld-Jakob病、唐氏综合征、路易体痴呆、老年性痴呆、额颞痴呆、大脑和系统性淀粉样变性、轻度认知损害、大脑淀粉样血管病、原发和继发性记忆障碍、肌萎縮性侧索硬化、多发性硬化、外周神经病变、糖尿病性神经病变、偏头痛、情感性精神障碍、抑郁症、焦虑、血管疾病，如动脉粥样硬化，脑血管局部缺血、肿瘤和细胞增殖紊乱。全文摘要本发明涉及通式(I)的1-氧代-1，2-二氢异喹啉-5-甲酰胺的衍生物和4-氧代-3，4-二氢喹唑啉-8-甲酰胺衍生物其中R1代表氢原子、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(CH2)n-(C1-C6)链烯基、(CH2)n-(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷基-Z-(C1-C6)烷基，其中Z代表选自O、N和S(O)m的杂原子，或R1代表COOR、S(O)mR、芳基或芳烷基、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(CH2)n-(C1-C6)链烯基、(CH2)n-(C1-C6)炔基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷基-Z-(C1-C6)烷基、芳基或芳烷基；R2代表一个或多个选自以下的基团氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)链烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷基-Z-(C1-C6)烷基，其中Z代表选自O、N和S(O)m的杂原子，或R2代表卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、氨基、NR7R8、COOR、C(O)NR7R8，O-C(O)(C1-C6)烷基、S(O)m-NR7R8或芳基；R4和R5彼此独立地代表氢原子，或R4和R5与携带它们的碳原子一起形成饱和环，该环包含3-6个碳原子并且任选地包含0-1个选自O、N或者S的杂原子；R6代表选自以下的基团氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基或氨基、NR7R8、COOR、NR7(SO2)R8或C(O)NR7R8，或芳基；X代表碳原子或氮原子；m代表0-2的整数，n代表1-6的整数。制备方法和治疗应用。文档编号A61K31/498GK101790518SQ200880104537公开日2010年7月28日申请日期2008年7月25日优先权日2007年7月27日发明者A·卡尔森,A·吉尼沃伊斯-博雷拉,J·-L·马勒龙,M·埃弗斯申请人:赛诺菲-安万特