1-氧代-异二氢吲哚-4-甲酰胺和1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酰胺衍生物、其制备...的制作方法

专利名称：：1-氧代-异二氢吲哚-4-甲酰胺和1-氧代-1,2,3,4-四氢异喹啉-5-甲酰胺衍生物、其制备...的制作方法1-氧代-异二氢吲哚-4-甲酰胺和1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺衍生物、其制备和治疗用途本发明涉及1-氧代-异二氢吲哚_4-甲酰胺和1-氧代_1，2，3，4-四氢异喹啉-5_甲酰胺衍生物，涉及其制备和其治疗用途。在脑组织中存在多发性老年斑(multiplesplaquess6niles)是在阿尔茨海默氏病中观察到的主要组织病理学损伤的一种；这些斑通过被称为淀粉状蛋白P(AP)的4kDa肽(40-42氨基酸)的原纤性聚集体(agr6gatsfibrillaires)的沉积形成。根据淀粉状蛋白级联学说(hypoth6sed'unecascadeamyloi'de)，这种肽的产生和逐渐积聚在阿尔茨海默氏病的引起和发展中起决定性作用(D.Seiko等Nature皿(1999)23;S.Roggo等Top.Med.Chem2(2002)359;A.Ghosh等Curr.Med.Chem.2(2002)1135)。来源于APP蛋白(淀粉状蛋白前体蛋白)的AP肽，其可以通过至少三种不同蛋白水解活性被切割1)通过a-分泌酶活性在AP区中的切割(clivage)(因此防止形成AP);2)通过e-分泌酶活性在AI3的N-末端的切割；3)通过y-分泌酶活性在AP的C末端的切割。APP蛋白在|3和y位点的连续切割导致AP肽的形成(M.CitroN，Nat.Rev.Neurosci.旦(2004)677-685;D.Beher等ExpertOpin.Invest.Drugsli(2005)1385-1409)。因此找到AP肽产生的抑制化合物存在现实利益(T.B.Durham等Curr.Opin.DrugDisc.Dev.2(2006)776-791)。现在已经发现化合物1-氧代_异二氢吲哚_4-甲酰胺的衍生物和1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺的衍生物，具有强的对13-分泌酶活性的抑制活性。本发明的目的是对应于通式(I)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage7</formula>其中Rl代表氢原子、(C「C10)烷基、(C3_C7)环烷基、(CH2)n-(CrC6)链烯基、(CH2)n-(C「C6)炔基、(Q-Ce)烷基-Z-(C「C6)烷基，其中Z代表选自0、N和S(0)m的杂原子，或Rl代表C00R、S(0)mR、芳基或芳烷基；(C「Q。)烷基、(C3-C7)环烷基、(CH^n-O^-Ce)链烯基、(CH》n-(C「Ce)炔基、(C「Ce)烷基-Z-(C「Ce)烷基，其中芳基或者芳烷基任选地用一个或多个选自以下的基团取代卤素原子、(C「C6)烷基、(C3-C7)环烷基、卤代(C「C6)烷基、(C「C6)烷氧基、卤代(Q-Ce)烷氧基、NR7R8、硝基、氰基、0R、C00R、C0NR7R8、S(0)mNR7R8、任选地用卤素原子取代的芳基；R2代表一个或多个选自以下的基团氢原子、卤素原子、(Q-Ce)烷基、(C3_C7)环烷基、(C「C6)链烯基、(C「C6)炔基、(C「C6)烷基-Z-(C「C6)烷基，其中Z代表选自0、N和S(0)m的杂原子，或R2代表卤代(C「C6)烷基、(C「C6)烷氧基、卤代(C「C6)烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、NR7R8、COOR、C0NR7R8，0C0(C「C6)烷基、S(0)m-NR7R8、芳基，其中芳基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代卤素原子、(Q-Ce)烷基、(C3-C7)环烷基、卤代(C「C6)烷基、(C「C6)烷氧基、卤代(C「C6)烷氧基、NR7R8、0R、硝基、氰基、C00R、C0NR7R8、S(0)迈NR7R8;R3代表三氟甲基；R4和R5代表氢原子，或R4和R5与携带它们的碳原子一起形成饱和环，该环包含3-6个碳原子并且任选地包含0-1个选自0、N或者S的杂原子；R6代表选自以下的基团氢原子、卤素原子、(CrC6)烷基、(C3_C7)环烷基、(C3_C7)环烷基(Q-Ce)烷基、卣代(C「Ce)烷基、硝基、氨基、NR7R8、C00R、NR7(S0》R8、C(0)NR7R8、芳基或杂环基，所述芳基和杂环基任选地被一个或多个选自以下的基团取代卤素原子、(CrC6)烷基、(CrC6)烷氧基或氰基；R、R7和R8彼此独立地代表一个或多个选自以下的基团氢原子、(C「Ce)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C「C6)烷基、芳基、芳基(C「C》亚烷基，或R7和R8可以与携带它们的原子一起形成饱和的、部分不饱和的或者不饱和的环，该环包含5-7个碳原子并且任选地另外包含选自0、N或者S(0)m的杂原子；X代表(Q-C》亚烷基，其任选地用一个或多个(Q-Ce)烷基取代；m代表可以取0、1或2值的整数，和n代表可以取1、2、3、4、5或6值的整数；携带用R2取代的苄基的碳为S绝对构型；携带羟基的碳为R绝对构型，式(I)化合物可以包含一个或多个不对称碳原子。它们因此可以以对映异构物或非对映异构物形式存在。这些对映异构物、非对映异构物以及它们的混合物(包括外消旋混合物)构成本发明的一部分。式(I)化合物可以以碱或与酸的加成盐的形式存在。这样的加成盐构成本发明的一部分。这些盐可以使用可药用酸进行制备，但是那些可以用于例如纯化或者分离式(I)化合物的其它酸的盐也构成本发明的一部分。在本发明的上下文中，理解以下-Ct-Cz(其中t和z可以取1-10的值)可具有t-z个碳原子的碳链或环，例如CrC3可以表征具有1-3个碳原子的碳链；-卤素原子氟、氯、溴或者碘；-烷基直链或支链的饱和脂族基团。例如可提到甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基等；-环烷基环状烷基。例如可以提到环丙基、甲基环丙基、环丁基、环戊基、环己基等.-亚烷基直链或支链的饱和二价脂族基团。例如，(V3_亚烷基代表直链或支链的具有l-3个碳原子的二价碳链，如亚甲基(-CH厂)、亚乙基(_CH2CH2_)，1-甲基亚乙基(_CH(CH3)CH2_)或亚丙基(_CH2CH2CH2_);-链烯基直链或支链的单-或多不饱和的脂族基团，其例如包含l个或2个乙烯8键型不饱和；-炔基直链或支链的单-或多不饱和的脂族基团，其例如包含l个或2个乙炔键型不饱和；-烷氧基-0-烷基，其中烷基如前所定义；-卤代(d-C6)烷基其一个或多个氢原子已经用卤素原子取代的烷基。例如，可以提到CF3、CH2CF3、CHF2、CC13;-卤代(d-C6)烷氧基-O-烷基，其中烷基如前面定义并且其被一个或多个相同或者不同的卤素原子取代。举例来说，可以提到0CF3、0CHF2、0CC13;-硫和氮原子可以呈氧化状态(N-氧化物、亚砜、砜)存在。-芳基包含6-14个碳原子的环状芳基。芳基举例来说，可以提到苯基或萘基；-杂环基具有4-10个碳原子和1-4个选自N、0和S的杂原子的不饱和、部分不饱和的单环或者多环基团。这种杂环基团的实例包括吡咯、呋喃、噻吩、吡唑、咪唑、三唑、四唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、噻唑、异噻唑、噻二唑、妣啶、嘧啶、妣嗪、哒嗪或者三嗪。在如在下面定义的各组中，基团Rl、R2、R3、R4、R5、R6、R、R7和R8，当它们没有被定义时，具有与上述定义相同的定义。在本发明目的式(I)化合物中，第一组化合物由这样的化合物构成，对于它们X代表任选地用一个或多个(C「Ce)烷基取代的亚甲基。在本发明目的式(I)化合物中，第二组化合物由这样的化合物构成，对于它们X代表任选地用一个或多个(C「Ce)烷基取代的亚乙基。在本发明目的式(I)化合物中，第三组化合物由这样的化合物构成，对于它们R6代表选自以下的基团氢原子、卤素原子、(Q-Ce)烷基或卤代(CfCe)烷基、NR7S(^R8、任选地用氰基取代的芳基或R6代表杂环。在该小类本发明目的式(I)化合物中，第四组由这样的化合物构成，对于它们R6代表选自以下的基团氢原子、氯原子或者氟原子、甲基或者三氟甲基、NMeS02Me，用氰基取代的苯基，或R6代表噁唑。在本发明目的式(I)化合物中，第五组化合物由这样的化合物构成，对于它们Rl代表任选地用一个或多个(CrC6)烷基取代的(C「Q。)烷基、任选地用卤素原子取代的芳基，或R1代表(C「C6)烷基-O-(Q-Ce)烷基或任选地用卤素原子取代的芳烷基；R2代表一个或多个选自氢原子或卤素原子的基团；R4和R5代表氢原子或与携带它们的碳原子一起形成环丙基；R6代表选自以下的基团氢原子、卤素原子、(Q-Ce)烷基或卤代(CfCe)烷基、NR7S(^R8、任选地用氰基取代的芳基，或R6代表杂环；R7代表氢原子或者(C「C》烷基；禾口R8代表(CrC6)烷基。如上面所定义的第1-5组的组合也是本发明的一部分。在化合物的名称中，短线"_"是单词的一部分，短线""仅仅用于在该行末端的中断；没有中断时其应该被去除并不应该用通常的短线或用空格来代替。在本发明目的式(I)化合物中，特别地可以提到以下化合物.N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-l-氧9代-2-(i-丙基丁基)异二氢吲哚_4-甲酰胺和其盐酸盐(1:1)'N-[(lS，2R)-l-苄基-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基丙基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺和其盐酸盐(1:1)1基}拿盐(1代-2-(1基]环丙基基}氨基基}氨基酸盐(i:基}氨基酸盐(i:基}氨基氢异喹啉基}氨基其盐酸盐基"}氛基基}氨基哚-4-甲基"}氛基基}氨l喹啉-5-基}氨SN-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙丙基]-1-氧代_2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺和其盐酸N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-l-氧丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺和其盐酸盐(1:1)2-苄基-N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯氨基)丙基]-l-氧代-l，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺和其盐酸盐(1:1)N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙丙基]-l-氧代-2-戊基-l，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺和其盐酸盐(1:1)N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙丙基]-2-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺和其盐1)N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙丙基]-2-(2-乙氧基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺和其盐1)N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙丙基]-7-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四5_甲酰胺和其盐酸盐(1:1)2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙-1-氧代_1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺和N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)丙基]-2-[l-(4-氟苯基)乙基](i:i)N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)丙基]-6-[甲基(甲基磺酰基)哚-3-甲基-4-甲酰胺和其盐酸盐(1:1)N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-)丙基]-6-[甲基(甲基磺酰基)洗胺和其盐酸盐(1:1)N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-丙基]-7-三氟甲基-1-氧代-2--2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙氨基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)异二氢口引-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙氨基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)异二氢口引-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺和其盐酸盐(1:1)-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基).丙基]-7-[(甲基磺酰基)氨基]-甲酰胺和其盐酸盐(i:i)N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙丙基]-7-(2-噁唑基)-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺盐酸盐(1:1)'N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-(3-氰基苯基)-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢异喹啉-5_甲酰胺和其盐酸盐(1:1)'N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-(2-氰基苯基)-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢异喹啉-5_甲酰胺和其盐酸盐(1:1)'N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-甲基-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺和其盐酸盐(1:1)'N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-氯代-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺和其盐酸盐(1:1)'N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-氟代-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺和其盐酸盐(1:1)。本发明的另一目的还是制备式(I)化合物的方法。在下文中，保护基Pg理解为，其一方面在合成期间可以保护活性官能，如羟基或胺，和另一方面在合成结束时再产生完好的活性官能。所述保护基以及保护和去保护的方法在〃ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis〃，Green等，第2片反(JohnWiley&SonsInc.，NewYork)1991中给出。在下文中，"离去基团"理解为可以容易通过异裂键断裂从分子裂开并带走电子对的基团。这种基团因此可以在例如取代反应期间容易地用另一种基团替换。这样的离去基团是，例如卤素或者活化羟基，如甲磺酰基、苯磺酰基、对甲苯磺酰基、三氟甲磺酸根、乙酸根等等。离去基团的实例和制备它们的参考文献在"AdvancesinOrganicChemistry",J.March,第3版，WileyInterscience，1985，第310-316页中给出。在随后的方案中，起始化合物和反应剂，当它们的制备方法没有被描述时，可商业获得或者描述在文献中，或可以根据在本文中描述的方法或者本领域的技术人员已知的方法进行制备。用于描述合成方法和用于描述化合物的縮写和符号为如下-APP用于多磷酸-B0C用于叔丁氧基甲酸酯-DCC用于二环己基碳二亚胺-DMF用于二甲基甲酰胺，-EDCI用于(1-乙基-3，3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺，-NMP用于N-甲基-2-吡咯烷酮，-PyBOP用于苯并三唑_1_基氧基三吡咯烷基磷鎗六氟磷酸盐-THF用于四氢呋喃。根据本发明，可以根据由下面方案1说明的方法制备通式(I)化合物。11方案1根据方案l，通式(I)化合物通过使通式(II)化合物(其中R2、R3、R4和R5如在通式(I)中所定义)的胺官能与通式(III)化合物(其中R1和R6如在通式(I)中所定义)的羧酸官能縮合进行制备。在优选为惰性的无水介质(例如氮或氩气)中，通过使用传统的使酸官能团与胺官能团偶合的试剂(如DCC、PyBOP或EDAC)，在溶剂(如二氯甲烷、THF、乙醚或氯仿)中在2(TC至该溶剂的回流温度之间的温度下进行该反应。根据通过下面方案2说明的方法，通式(II)化合物(其中R2、R3、R4和R5如在通式(I)中所定义)可以由通式(IV)化合物(其中R2、R3、R4和R5如在通式(I)中所定义)，通过用溶解在醚合(6th6r6)溶剂(例如二乙醚)和/或含氯溶剂(例如二氯甲烷)或溶剂混合物中的酸(例如盐酸)的作用使伯胺去保护进行制备。R2R4..貼Sc(TO)jCH2CljBOC(V)(VI)方案2通式(IV)化合物(其中R2、R3、R4和R5如上所述)可以通过使通式(VI)节胺衍生物(其中R3、R4和R5如在通式(I)中所定义)与通式(V)环氧乙烷(其中R2如在通式(I)中所定义)反应进行制备，该反应在优选为惰性的无水介质(例如氮或氩气)中在含氯溶剂(例如二氯甲烷)中和在路易斯酸(例如三氟甲磺酸钪)存在下进行操作。通式(IIIa)的化合物，其中X代表亚甲基和Rl和R6为如上所述，可以根据在下面方案3中描述的方法进行制备。OHC'Na]S04CO(l大气压)/空气Pd《OAc)2Cu(OAc)2曱苯120,C2-NaBH4MeOHCO(l大.气压)Pd(OAc),PPh3AcOK/KIDMF(IX)方案3(V川)(VII)(Ilia)通式(Ilia)化合物可以由使通式(VII)异二氢吲哚-l-酮，在(钾或者钠)乙酸盐离子、碱金属碘化物(例如碘化钠或者碘化钾)、含钯催化剂(例如，乙酸钯)、膦(例如三苯基膦)(溶于有机溶剂，例如二甲基甲酰胺或者二甲基亚砜中)存在下和在水存在下，与一氧化碳反应进行制备。该反应在1-100个大气压的一氧化碳压力下和在20°C_120°〇的温度下，与D.Milstein等(J.Am.Chem.Soc.(1989)8742)和T.W.Ku等(TetrahedronLett.(1997)3131)类似地来进行。通式(VII)的异二氢吲哚-i-酮可以由通式(VIII)的含卤素衍生物(其中R1和R6如前所定义)在大气压下的一氧化碳和空气的混合物的作用下进行制备。在钯(II)盐和铜(II)盐(例如乙酸钯和乙酸铜)存在下和在2(TC至该溶剂的回流温度之间的温度下，该反应通过与K.0rito等J.Am.Chem.Soc.(2004)14342的工作工作类似地，以在有机溶剂(例如甲苯)中的溶液形式进行。通式(VIII)的含卤素化合物可以由通式(IX)溴苯甲醛进行制备，在存在或者不存在脱水剂(例如硫酸镁、硫酸钠、分子筛)时，通过在优选地是惰性的无水介质(例如氮气或者氩气)中操作，在含氯有机溶剂(例如二氯甲烷)中，在ot:至该溶剂的回流温度之间的温度下，使该溴苯甲醛与通式Rl-叫的胺反应。然后使粗制混合物经受在醇溶剂(例如甲醇或者乙醇)中的还原剂(例如硼氢化钠或者氰基硼氢化钠)的作用。通式(IIIb)化合物，其中X代表亚乙基，R1和R6如在通式(I)中所定义，可以根据在以下方案4中描述的方法进行制备。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage13</formula>方案4通式(IIIb)化合物可以由通式(X)化合物在与用于制备通式(IIIa)化合物的条件相同的条件下进行制备。通式(X)化合物(其中R1是不包含氧原子的链)由通式(XII)的氨基甲酸酯利用三氟甲磺酸酐的Bischler-Napieralski类型的环化作用与Y_C.Wang等Synthesis15(2002)2187-90的工作类似地获得。该反应在有机碱(例如4-二甲基氨基吡啶)存在下，在有机溶剂(例如二氯甲烷)中在ot:至该溶剂的回流温度之间的温度下进行。[O107]在通式(X)的化合物(其中取代基Rl为(C「C6)烷基-0-(CrC6)烷基链)情况下，三氟甲磺酸酐的作用产生通式(XI)化合物(其中p代表对应于l、2、4或4的整数。这些通式(XI)化合物通过卤代烷R'_X(其中R'代表(CrC6)烷基和X代表卤素原子)(例如，甲基碘或者乙基碘)的作用被转化为通式(X)化合物。例如在碱(例如氢氧化钠、氢氧化钾或者氢化钠)存在下，在ot:至该溶剂的回流温度之间的温度下，该反应以在有机溶剂(例如二甲基亚砜、乙腈或者二甲基甲酰胺)中的溶液形式进行。或者，通式(X)化合物可以如在以下方案5中描述地获得。(XX)(XIX>(X则)W方案5在碱(例如碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、三乙胺或者吡啶)存在下，在ot:至该溶剂的回流温度之间的温度下，通式(x)化合物可以通过在溶于有机溶剂(例如二甲基甲酰胺、乙腈或者二甲基亚砜)中的通式(xvni)化合物(例如烷基碘或者芳基碘)的烷基化进行制备。通式(XVIII)化合物可以通过通式(XIX)化合物的环化作用进行制备(例如该环化剂是多磷酸)。反应在50°C_2001:的温度下，在没有溶剂时进行。通式(XIX)化合物可以由通式(XX)化合物通过氯代甲酸酯(例如，如在方案4中指出的氯代甲酸甲酯或者氯代甲酸乙酯)的处理而进行制备。在有机碱(例如三乙胺或者吡啶)存在下，在ot:至该溶剂的回流温度之间的温度下，该反应以在有机溶剂(例如四氢呋喃或者甲苯)中的溶液形式进行。通式(XIII)化合物可以根据路径A，由通式(XV)的羟基化衍生物开始在两步中进行制备。首先，醇(XV)被转化为磺酸酯衍生物(例如，如在方案4中指出的甲磺酸酯衍生物)。该反应在碱(例如如在方案4中指出的吡啶)存在下，以在有机溶剂(例如二氯甲烷或者二噁烷)中的溶液形式，在ot:至该溶剂的回流温度之间的温度下进行。然后，使中间体(XIV)与通式R1-NH2伯胺反应。该反应以在有机溶剂(例如四氢呋喃、乙腈、二甲基甲酰胺)中的溶液形式，在碱(例如碳酸钠或者碳酸钾)存在下，在ot:至该溶剂的回流温度之间的温度下进行。或者，根据方案4的路径B，通式(XIII)化合物还可以通过通式(XVI)胺与醛的反应而获得。该反应可以在酸性溶剂(例如乙酸)中在还原剂(例如硼氢化钠或者氰基硼氢化物)存在下在ot:至IO(TC的温度下进行。再或者，根据路径C，该通式(XIII)化合物还可以由通式R1-M^的胺在溶于羧酸(例如乙酸)的还原剂(例如硼氢化钠或者三乙酰氧基硼氢化钠)存在下进行制备。该反应优选地在惰性气氛(例如氩气或者氮气)下，在(TC至该溶剂的回流温度之间的温度下进行。通式(IIIc)化合物(其中X代表亚乙基，R1如前所述和R6是NR7S02R8基团)可以根据在以下方案6中描述的方法进行制备'<formula>formulaseeoriginaldocumentpage15</formula>方案6通式(IIIc)化合物(其中Rl、R7和R8如前所定义)可以通过碱(例如，碱金属氢氧化物或者碳酸钾)的水溶液对溶于有机溶剂(例如二噁烷或者甲醇)中的通式(XXI)化合物的作用进行制备。该反应优选地在ot:-IO(TC的温度下进行。在碱(例如氢化钠)存在下，通式(XXI)化合物(其中R1、R7和R8如前所定义)可以通过通式R7-X烷基卤(X代表卤素原子)对溶于有机溶剂(例如，二甲基甲酰胺、乙腈、N-甲基吡咯烷)中的通式(XXII)化合物的作用进行制备。该反应优选地在惰性气氛(例如氮气或者氩气)下，在ot:-IO(TC的温度下进行。在碱(例如三乙胺或者吡啶)存在下，通式(XXII)化合物(其中Rl、R7和R8如前所定义)可以通过通式R8-S(^C1磺酰氯对溶于含氯有机溶剂(例如二氯甲烷或者氯仿)中的通式(XXIII)化合物的作用进行制备。该反应优选地在惰性气氛(例如氮气或者氩气)下，在0°C-IO(TC的温度下进行。通式(XXIII)化合物可以通过还原剂(在l-10个大气压下的气态氢和在如，例如钯的催化剂存在下)对溶于醇溶剂(例如甲醇或者乙醇)中的通式(XXIV)化合物的作用进行制备。该反应优选地在ot:-S(TC的温度下进行。通式(XXIV)化合物可以通过浓硝酸对溶于浓硫酸中的通式(XXV)化合物的作用进行制备。该反应优选地在惰性气氛(氮气或者氩气)下，在l(TC-201:的温度下进行。在醇(例如甲醇)和基于钯的催化剂(例如[i，r-双(二苯基膦)二茂铁]二氯化钯)存在下，通式(XXV)化合物可以通过通式(X)化合物与一氧化碳的反应进行制备。该反应在1-100个大气压的一氧化碳压力下和在20°C-120°C的温度下，通过与J.R.Scheffer等人(Synthesis(2001)1253)研究工作类似地进行。在与通式(II)胺官能团縮合后，通式(XXI)酯还可以用来制备通式(I)化合物。式(IIIa)、(IIIb)和(IIIc)化合物用作为式(I)化合物的合成中间体。需要时和必要时，可以使式(I)产物以任何顺序经受一种或多种以下转化反应，以获得式(I)产物或被转化为其它式(I)产物a)酸官能的酯化或酰胺化反应，b)酯官能水解为酸官能的反应，c)羟基官能转化为烷氧基官能的反应，d)醇官能氧化为醛、酮或酸官能的氧化反应，e)酸、醛或酮官能还原为醇官能的还原反应，f)醛或酮官能的还原性氨基化反应，g)链烯基氧化为醛或酮官能的反应，h)硫醚氧化为砜或亚砜的反应，i)磺酰胺的烷基化反应，j)羟烷基脱水为链烯基的反应，k)含卤素衍生物的脱卤化氢的反应，1)链烯基或炔基的完全或部分氢化为链烯基或烷基的反应，m)含卤素衍生物和有机金属衍生物(如锡的或硼的衍生物)的催化偶合反应，以引入烷基、链烯基、炔基或芳基取代基，n)活性官能的保护反应，o)被保护的活性官能可携带的保护基团的消去反应，P)使用无机或有机酸或使用碱的成盐反应，以获得相应的盐，q)将外消旋形式拆分为对映异构体的反应，如此获得的所述式(I)产物在必要时呈所有可能的外消旋、对映异构体或非对映异构体的异构体形式，r)硝基衍生物还原为亚硝基或氨基衍生物的反应，s)胺官能的单-或二烷基化反应，t)伯或仲胺的磺酰化反应，u)胺官能的酰基化反应。根据本发明的另一方面，其目的还为式(nia)、(nib)和(IIIc)化合物。这些化合物用作式(I)化合物的合成中间体。式(I)化合物可以通过本领域的技术人员已知的方法(例如通过结晶、色谱分离法或萃取)进行纯化。在方案1-6中，所述起始化合物和反应剂，当没有描述它们的制备方式时，它们可商业获得或描述在文献中，或可以根据在此描述的方法或本领域的技术人员已知的方法进行制备。以下实施例描述了根据本发明的某些化合物的制备。这些实施例不是限制性的并且仅仅用于举例说明本发明。举例说明的化合物的编号参照在下表中给出的编号，在该表中举例说明了根据本发明的一些化合物的化学结构和物理性质。质子核磁共振CHNMR)谱在250MHz、300MHz、400MHz或500MHz时在Briiker仪器上(在303K温度时，化学位移(S，卯m)-在二甲基亚砜-d6(匿S0-d6)溶剂中，参考值为2.50卯m)进行。用于表征信号的縮写为以下s二单峰、m二多重峰、d二双峰、t=三重峰、q=四重峰。在下面举例说明的化合物的命名使用^0)1^)8@10.0版本软件进行建立。16实施例1:1.1:碱N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-l-氧代_2-(1-丙基丁基)异二氢吲哚_4-甲酰胺1.1.1:N_(2-溴苄基)庚-4-胺在接近于2(TC的温度下，6.25g硫酸钠和5.07g4_氨基庚烷加入到7.4g2_溴苯甲醛在80ci^二氯甲烷中的溶液中。在搅拌2小时之后，反应混合物通过柱体(cartouche)进行过滤并且用2次10cm3的二氯甲烷洗涤。滤液使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到的油状物溶解于80cm3甲醇中。将0.757g硼氢化钠分3次加入。在2(TC下搅拌反应混合物1小时，然后再加入O.757g硼氢化钠。该操作进行两次。在2(TC的温度下搅拌20小时之后，反应混合物使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。将浓縮残留物溶解于100cm3二氯甲烷和50cm3的水中。有机相用2次50cm3氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到的10.8g无色油状物通过在150g二氧化硅片(culot)上使用1血380%庚烷/20%乙酸乙酯的混合物过滤进行纯化。在减压下浓縮级分之后得到9.75g呈无色清澈油形式的N-(2-溴苄基)庚-4-胺。.NMR:0.84(t，J=7.OHz，6H)1.21-1.43(m，8H)1.74(宽s，1H)2.43(m，1H)3.73(S，2H)7.17(td，J=7.7，1.8Hz，1H)7.35(td，J=7.7，1.8Hz，1H)7.53(dd，J=7.7，1.8Hz，1H)7.56(dd，J=7.7，1.8Hz，1H)MS-EI:283(+)(79Br)=M(+);240(+)(79Br)=[283(+)-C3H9]*MS-CI(NH3):284(+)(79Br)=(M+H)(+)1.1.2:4-溴代-2-(1_丙基丁基)异二氢吲哚-1-酮在接近20°C的温度下，在进行搅拌的并用一氧化碳进行吹扫的三颈烧瓶中引入在70ci^甲苯中的2gN-(2-溴节基)庚-4-胺。该溶液中加入0.639g醋酸铜和79mg乙酸钯。应用一氧化碳鼓泡以及干空气鼓泡。反应混合物在溶剂的回流下加热9小时30分钟。将反应混合物冷却，在C6lite545片(culotdeC6lite545)上过滤，然后用2次10cm3乙酸乙酯洗涤。滤液使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到的3g绿色油状物通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(柱200g;粒度15-40ilm;流速20cm3/分钟；洗脱剂在150分钟内从90%庚烷/10%乙酸乙酯至100%乙酸乙酯的梯度)。在减压下浓縮级分之后，得到800mg呈无色油形式的4-溴代-2-(1-丙基丁基)异二氢吲哚-1-酮。NMR:0.86(t，J=7.4Hz，6H)1.07—1.24(m，4H)1.43—1.76(m，4H)4.17—4.31(m，3H)7.47(t，J=7.7Hz，1H)7.69(d，J=7.7Hz，1H)7.81(d，J=7.7Hz，1H)MS-EI:309(+)(79Br)=M(+)1.1.3:1-氧代-2-(1_丙基丁基)异二氢吲哚-4-甲酸在接近2(TC的温度下，在进行搅拌的并用一氧化碳进行吹扫的三颈烧瓶中先后引入400mg4-溴代-2-(l-丙基丁基)异二氢吲哚-l-酮，10ci^二甲基甲酰胺，0.6ci^水，0.481g乙酸钾，214mg碘化钾，29mg乙酸钯和68mg三苯基膦。使反应混合物经受一氧化碳鼓泡，然后在10(TC下加热6小时。反应混合物使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到的米色固体溶解在7.5cm3的1M氢氧化钠、2g冰和30cm3乙酸乙酯中。倾析之后，水相用20cm3乙酸乙酯洗涤。然后在搅拌下，其用1.5cm3的5M盐酸溶液进行酸化(pH=4)，然后用30cm3乙酸乙酯萃取。有机相用5cm"K洗涤，然后用5cm3氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到的295mg米色固体在15cm317二异丙醚中进行研磨、过滤并在真空下干燥。得到264mg呈白色固体的l-氧代-2-(l-丙基丁基)异二氢喷哚_4-甲酸。腿0.86(t，J=7.4Hz，6H)1.10-1.24(m，4H)1.46-1.74(m，4H)4.26(m，1H)4.54(S，2H)，7.64(t，J=7.7Hz，1H)7.90(d，J=7.7Hz，1H)8.12(d，J=7.7Hz，1H)，13.41(m，lH)MS-EI:275(+)=M(+);232(+)=M(+)-C3H71.1.4:N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-1-氧代_2-(1-丙基丁基)异二氢吲哚-4-甲酰胺在惰性气氛下，在接近于2(TC的温度下，将136.4mg1_氧代-2_(1_丙基丁基)异二氢吲哚_4-甲酸溶于8ci^二氯甲烷中。在溶液中加入195mg((2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丁-2-醇盐酸盐(2:1)、9.6mg羟基苯并三唑、108.7mg1_(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。在反应介质中倾倒O.308cm3N，N-二异丙基乙胺。在2(TC的温度下维持搅拌20小时。将10cm3的水加入到该反应介质中。有机相用10cn^氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到的310mg米色树胶状物通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(柱15g;粒度20-40ilm，球状的；流速20cm3/分钟；洗脱剂95%二氯甲烷/5%甲醇)。在减压下浓縮级分之后，得到110mg米色泡沫(meringue)形式的N-[(1S，2R)-1-苄基-2-羟基-3-{[3_(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-1-氧代-2_(1-丙基丁基)异二氢吲哚-4-甲酰胺。1.2:盐N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-i-氧代-2-(i-丙基丁基)异二氢吲哚_4-甲酰胺盐酸盐(1:1)在接近于20。C的温度下，将110mgN-[(1S，2R)_1_苄基_2_羟基_3_{[3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)异二氢喷哚_4-甲酰胺溶于8cm3醚中。在氩气下，在搅拌同时加入O.5cn^在二噁烷中的4M盐酸溶液。反应混合物沉淀。在轻微的真空下过滤沉淀，用2次5cm3的乙醚洗涤然后在干燥器中干燥2小时。得到80mg呈白色固体形式的N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)异二氢吲哚_4-甲酰胺盐酸盐(1:1)。NMR:0.83(t，J=7.5Hz，3H);0.86(t，J=7.5Hz，3H);1.03至1.20(m，4H);1.51(m，4H);2.81(m，lH);2.92(m，lH);3.18(m，2H);3.96(m，lH);4.09至4.25(m，4H);4.31(m，2H);5.95(宽m，1H);7.13(m，lH);7.23(m，4H);7.57(t，J=7.5Hz，1H)7.64(t，J=7.5Hz，1H);7.73至7.88(m，4H);7.97(宽s，1H);8.53(d，J=9.OHz，1H);9.OO(宽s，1H);9.34(宽s，1H).MS-EI:595(+)=M(+);552(+)=M(+)-C3H7实施例2:2.1:碱N-[(lS，2R)-l-苄基-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-1-氧代_2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺2.1.1:N-[2-(2-溴苯基)乙基]庚-4-胺在接近于2(TC的温度下，将10g2-溴苯乙胺和5.71g4-庚酮溶于250cn^l，2-二氯乙烷。将14.84g三乙酰氧基硼氢化钠和2.9cm"水醋酸加入到该反应介质中。维持搅拌1820小时。将300cm3的1M氢氧化钠加入到该反应介质中。水相用3次100cm3的乙酸乙酯萃取。将有机相合并，并且用4次100cm3水洗涤，然后用100cm3氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到的黄色液体通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(柱400g;粒度20-40iim，球状的；流速30cm3/分钟；洗脱剂100%庚烷至70%乙酸乙酯/30%庚烷的梯度)。在减压下浓縮级分之后，得到17.33gN-[2-(2-溴苯基)乙基]庚-4-胺。LC-MS-DAD-ELSD:298(+)(79Br)=(M+H)(+)2.1.2:[2-(2-溴苯基)乙基](l-丙基丁基)氨基甲酸甲酯在(TC，惰性气氛下搅拌5.85gN-[2-(2-溴苯基)乙基]庚_4_胺在60cm3无水四氢呋喃中的溶液。将2.76cm3三乙胺加入到反应混合物，然后在10分钟内用注射器引入1.52cm3氯代甲酸甲酯。反应混合物在Ot:下维持搅拌1小时，然后在2(TC下维持搅拌3小时。加入20cm3氯化铵饱和水溶液，然后加入100cm3乙酸乙酯。有机相用4次30cm3的水洗涤，然后用30cn^氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，通过(30g)二氧化硅片(粒度40-63ym)过滤，用50cm3乙酸乙酯冲洗并且在减压(5kPa)下用旋转蒸发器进行浓縮。得到6.4g呈无色油形式的[2-(2-溴苯基)乙基](l-丙基丁基)氨基甲酸甲酯。腿0.85(t，J=7.4Hz，6H)1.12-1.25(m，4H)1.28-1.54(m，4H)2.92(m，2H)3.14(m，2H)3.62(s，1H)3.64(S，2H)3.86(宽m，0.34H)3.98(宽m，0.66H)7.18(m，1H)7.25-7.40(m，2H)7.60(d，J=7.7Hz，1H)LC-MS-DAD-ELSD:356(+)(79Br)=(M+H)(+)2.1.3:5-溴代-2-(l-丙基丁基)-3，4-二氢异喹啉-l(2H)-酮在接近于2(TC的温度下，在惰性气氛下，将5.8g2-(2-溴苯基)乙基](l-丙基丁基)氨基甲酸甲酯溶解到250cn^二氯甲烷中。将5.43g4-二甲基氨基吡啶加入到该反应混合物中。将其冷却至接近于Ot:的温度。将溶于250cn^无水二氯甲烷中的13cn^三氟甲磺酸酐溶液在45分钟内倾倒入该反应混合物中。在接近于2(TC的温度下维持搅拌该悬浮液20小时。将300ci^的碳酸钠饱和水溶液加入到该反应介质中。维持搅拌30分钟。有机相用100cm3的20%乙酸水溶液、100113碳酸钠饱和水溶液和100cm3的氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，通过二氧化硅片(50g)(粒度40-63iim)过滤，用500cn^二氯甲烷冲洗并且在减压(5kPa)下用旋转蒸发器进行浓縮。得到4.63g呈黄色油形式的5-溴代-2-(1-丙基丁基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。.NMR:0.86(t，J=7.3Hz，6H)1.12—1.30(m，4H)1.41(m，2H)1.51(m，2H)2.96(t，J=6.6Hz，2H)3.36(t，J=6.6Hz，2H)4.64(m，1H)7.31(t，J=7.9Hz，1H)7.76(dd，J=7.9，1.OHz，1H)7.91(dd，J=7.9，1.OHz，1H)LC-MS-DAD-ELSD:324(+)(79Br)=(M+H)(+)2.1.4:1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉_5_甲酸在接近于2(TC的温度下，在进行搅拌的并用一氧化碳进行吹扫的三颈烧瓶中先后引入350mg5-溴代-2-(1-丙基丁基)_3，4-二氢异喹啉_1(2H)-酮、15cm3二甲基甲酰胺、1.5cm3水、0.4g乙酸钾、36mg碘化钾、97mg乙酸钯和227mg三苯基膦。该使反应混合物经受一氧化碳鼓泡，然后在IO(TC加热5小时30分钟。该反应混合物保持在IO(TC的温度20小时，然后冷却至25°C以便经45iim微孔膜过滤。残留物用2次5cm3的二甲基甲酰胺和219次5cn^的乙酸乙酯洗涤。滤液使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。将得到的油质残留物溶解在15cm3的水/冰混合物和20cm3的乙酸乙酯中。pH值用5M氢氧化钠进行碱化(pH>10)。滤液在倾析之后，水相用3次20cn^的乙酸乙酯洗涤。然后在搅拌下用5M盐酸溶液进行酸化(PH=1)，然后用3次20cm3的乙酸乙酯萃取。将有机相浓縮，然后用10cm3的氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并且在减压(5kPa)下用旋转蒸发器进行浓縮。得到125mg呈浅黄色油形式的1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸。^匪R:0.87(t，J=7.3Hz，6H)1.12-1.31(m，4H)1.40(m，2H)1.52(m，2H)3.17-3.42(部分被掩蔽m，4H)4.66(m，1H)7.44(t，J=7.8Hz，1H)7.97(dd，J=7.8，1.2Hz，1H)8.10(dd，J=7.8，1.2Hz，1H)12.56(宽未解析的m，1H)LC-MS-DAD-ELSD:290(+)=(M+H)(+)用于步骤2.1.5中的(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-l-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丁-2-醇盐酸盐(2:1)的制备如下。l-(3-三氟甲基苯基)环丙胺的制备描述在文献(ArmindeMeijere等，OrganicLetters2003，5(5)，753-755)中。在接近于2(TC的温度下，将4.6gl-(3-三氟甲基苯基)环丙胺溶于12cn^的二氯甲烷中。加入7.9g[S-(R，R)]-(-)-l-环氧乙烷基-2-苯基乙基)氨基甲酸叔-丁酯和2.3g三氟甲基磺酸钪。反应混合物在2(TC的温度下维持搅拌12小时。然后在100cm3二氯甲烷中稀释并且先后用2次15cm3水、20cm3碳酸氢钠饱和水溶液和50cm3氯化钠饱和水溶液洗涤。水相用二氯甲烷萃取，合并有机相，使用分相过滤器(fitres6parateurdephases)干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到的白色固体通过快速色谱分离法在二氧化硅柱体上进行纯化(柱600g;粒度40-60iim;流速80cm3/分钟；洗脱剂80%二异丙醚/20%乙酸乙酯)。得到6.8g呈白色固体形式的[(1S，2R)-l-苄基-2-羟基-3-({1-[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酸叔-丁酯。画R:7.64(s，1H);7.53(m，3H);7.23(m，2H);7.15(m，3H);6.56(d，lH);6.12(d，1H);4.70(d，lH);3.51(m，lH);3.38(m，1H);3.18(m，lH);2.98(dd，lH);2.50(m，2H);1.21(s，9H);0.98(m，4H)LC-MS-DAD-ELSD:465(+)=(M+H)(+)*熔点124"然后在接近于20。C的温度下，将6.8g[(lS，2R)-l-苄基_2_羟基_3-({1-[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酸叔-丁酯溶于250(^3二氯甲烷中。加入36.6cm3在二噁烷中的4M盐酸溶液。在接近于20°C的温度下维持搅拌该反应混合物1小时30分钟。反应混合物使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到的米色固体在二异丙醚中研磨然后过滤。得到5.4g(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-l-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丁-2-醇盐酸盐(2:1)。NMR:1.16(m，1H);1.27(m，lH);1.60(m，2H);2.62(m，lH);2.85(d，J=7.0Hz，2H);2.95(m，lH);3.52(m，lH);4.15(m，lH);6.17(m，lH);7.24(m，5H);7.65(t，J=7.5Hz，1H);7.77(d，J=7.5Hz，lH);7.81(d，J=7.5Hz，lH);7.94(s，lH);8.23(宽m，3H);9.72(宽未解析的m，1H);10.35(宽未解析的m，1H)LC-MS-DAD-ELSD:409(—)=(M+甲酸-H)(—);365(+)=(M+)2.1.5:N-[(lS，2R)-l-苄基-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨20基)丙基]-1-氧代_2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺在接近于2(TC的温度下，将0.444cm3N，N-二异丙基乙胺倾倒入125mg1_氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸、170mg(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-({1_[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丁-2-醇盐酸盐(2:1)、9mg羟基苯并三唑和104mg1_(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐在15cn^二氯甲烷中的悬浮液中。维持搅拌该溶液24小时。将15ci^二氯甲烷和15cmVK加入到反应介质。水相用15cn^二氯甲烷进行萃取。将有机相合并，用10cn^氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到的350mg油状物通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(柱50g;粒度120-40iim，球状的；洗脱剂100%乙酸乙酯)。在减压下浓縮级分后，得到79mgN-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺。NMR:0.86(t，J=7.3Hz，3H)0.87(t，J=7.3Hz，3H)0.98(m，2H)，1.04(m，2H)1.12-1.25(m，4H)1.32-1.55(m，4H)2.28-2.45(m，2H)2.46-2.68(部分被掩蔽m，3H)3.00(m，2H)3.13(dd，J=13.9，3.7Hz，1H)3.51(宽m，1H)4.11(m，1H)4.62(m，1H)4.86(宽d，J=5.5Hz，1H)7.05(dd，J=7.7，1.2Hz，1H)7.11-7.34(m，6H)7.48-7.62(m，3H)7.69(宽s，1H)7.89(dd，J=7.7，1.2Hz，1H)8.09(d，J=9.2Hz，1H)LC-MS-DAD-ELSD:634(—)=(M-H)(—);636(+)=(M+H)(+)2.2:盐N-[(lS，2R)-l-苄基-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺盐酸盐(1:1)在接近于20。C的温度下，将79mgN-[(1S，2R)_1_苄基_2_羟基_3_({1_[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢异喹啉_5-甲酰胺溶于1.2cm3的乙醚中。在氩气下，5°C的温度下，在搅拌同时加入0.4cm3在乙醚中的2M盐酸溶液。反应混合物沉淀。维持搅拌20分钟，然后终止搅拌以除去上清液。再加入5ci^乙醚。该操作进行两次。最后的悬浮液然后在减压(5kPa)下浓縮。得到68mg呈白色固体形式的N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺盐酸盐(1:1)。NMR:0.86(t，J=7.5Hz，3H);0.88(t，J=7.5Hz，3H);1.11至1.64(m，12H);2.31(m，2H);2.59(dd，J=11.5禾P14.0Hz，lH);2.81(m，lH);3.02(m，3H);3.15(dd，J=3.0禾P14.OHz，lH);3.80(m，lH);4.ll(m，lH);4.63(m，lH);5.84(宽m，1H);6.97(d，J=7.5Hz，lH);7.17至7.33(m，6H);7.68(t，J=7.5Hz，1H);7.81(d，J=7.5Hz，1H);7.90(d，J=7.5Hz，2H);8.01(s，1H);8.20(d，J=9.OHz，1H);9.35(宽未解析的m，1H);9.70(宽未解析的m，lH).LC-MS-DAD-ELSD:634(—)=(M-H)(—);636(+)=(M+H)(+).熔点174。C实施例3:3.1:碱N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-1-氧代_2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-l-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丁-2-醇盐酸盐(2:1)制备如下。在接近于20。C的温度下，将4ci^lM氢氧化钠加入0.794gl-(3-三氟甲基苯基)环丙胺盐酸盐在20cmVK中的溶液中。搅拌该溶液15分钟。加入40ci^二氯甲烷并且搅拌该混合物5分钟。水相用30cn^二氯甲烷进行萃取。将有机相合并，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到700mgl-(3-三氟甲基苯基)环丙胺，将其溶于12cm3二氯甲烷。将lg[(1S)-2-(3，5-二氟苯基)_1_环氧乙烷_2_基乙基]氨基甲酸叔-丁酯和O.329g三氟甲基磺酸钪加入到该溶液中。在环境温度下维持搅拌该橙色的轻悬浮液20小时。反应混合物使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到的粗产物通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(柱200g;粒度15-40ilm;流速50cm3/分钟；洗脱剂70%环己烷/30%乙酸乙酯)。在减压下浓縮级分之后，得到0.87g呈白色固体形式的[(1S，2R)-l-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酸叔-丁酯。NMR:0.90-1.04(m，4H)1.22(s，9H)2.40(m，1H)2.46-2.62(部分被掩蔽m，2H)2.99(dd，J=14.1，3.2Hz，1H)3.36(m，1H)3.52(m，1H)4.80(d，J=5.9Hz，1H)6.66(d，J=9.3Hz，1H)6.86(m，2H)6.99(tt，J=9.2，2.4Hz，1H)7.48-7.61(m，3H)7.65(宽s，1H)LC-MS-DAD-ELSD:545(-)=(M+甲酸-H)(-);501(+)=(M+H)(+);445(+)=(M+H)(+)-tBu+H在2(TC温度下，870mg[(1S，2R)+(3，5_二氟苄基)_2_羟基_3_({1_[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]氨基甲酸叔-丁酯溶于20cn^的二氯甲烷中。将17.38cn^在乙醚中的1M盐酸溶液加入到该反应混合物，其在环境温度下维持搅拌20小时，然后在减压(5kPa)下用旋转蒸发器进行浓縮。得到0.82g呈白色固体形式的(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-({1-[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丁_2_醇盐酸盐(1:1)。NMR:1.13-1.37(m，2H)1.53-1.71(m，2H)2.71(m，1H)2.84(dd，J=14.3，8.2Hz，1H)2.93(dd，J=14.3，5.9Hz，1H)3.09(m，1H)3.57(m，1H)4.18(m，1H)6.19(m，1H)7.01-7.10(m，3H)7.65(t，J=7.8Hz，1H)7.77(d，J=7.8Hz，1H)7.87(d，J=7.8Hz，1H)7.98(s，1H)8.19(s，3H)9.77(m，1H)10.23(m，1H)LC-MS-DAD-ELSD:401(+)=(M+H)(+)在接近于20°C的温度下，将0.217cm3N，N_二异丙基乙胺倾倒入150mg(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-l-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)-丁-2-醇盐酸盐(2:1)、101mg1-氧代_2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸、4mg羟基苯并三唑和76mg1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐在6cm3二氯甲烷中的悬浮液中。在接近于20°C的温度下维持搅拌该溶液24小时。将15cm3的水加入到该反应介质中。有机相用5cn^氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到的产物通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(柱15g;粒度120-40iim，球状的；流速10cmV分钟；洗脱剂100%乙酸乙酯)。在减压下浓縮级分之后，得到140mg呈无色油形式的N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]-环丙基}氨基)丙基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢异喹啉-5_甲酰胺。3.2:盐N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-1-氧代_2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺盐酸盐(1:1)在接近于20°C的温度下，将40mgN_[(1S，2R)_1_(3，5_二氟苄基)_2_羟基-3-({1-[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-1-氧代-2_(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉_5-甲酰胺溶于10cm3的乙醚中。在氩气下，在搅拌同时加入3cm3在乙醚中的1M盐酸溶液。该反应混合物沉淀。该沉淀通过烧结玻璃过滤，用3次5cm3的乙醚洗涤然后在35t:，在真空下的干燥器中干燥2小时。得到129mg呈白色固体形式的N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺盐酸盐(1:1)。NMR:对于该批料，所有的信号都是宽峰0.86(t，J=7.5Hz，3H);0.87(t，J=7.5Hz，3H);1.05至1.69(m，12H);2.38(m，2H);2.63(m，lH);2.79(m，lH);2.95至3.19(m，4H);3.81(m，lH);4.11(m，lH);4.64(m，lH);5.86(m，lH);6.95(m，2H);7.02(d，J=7.5Hz，1H);7.07(t，J=9.OHz，1H);7.33(t，J=7.5Hz，1H);7.67(t，J=7.5Hz，1H);7.80(d，J=7.5Hz，1H);7.90(部分被掩蔽d，J=7.5Hz，1H);7.93(d，J=7.5Hz，1H);8.02(s，1H);8.26(d，J=9.0Hz，1H);9.39(m，1H);9.81(m，1H).熔点172t:实施例4:4.1:碱N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-1-氧代_2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺在接近于20°C的温度下，在惰性气氛下，将43mg1_氧代_2_(1-丙基丁基)_1，2，3，4-四氢异喹啉_5-甲酸溶于2.50113二氯甲烷中。将62mg(2R，3S)-3-氨基-4-苯基-1-{[3-(三氟甲基)苄基]氨基}丁-2-醇盐酸盐(2:1)，3mg羟基苯并三唑和34mg1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入到该溶液。将0.124cm3N，N-二异丙基乙胺倾倒在该反应介质上。在接近于2(TC的温度下维持搅拌该介质20小时。将10cm3的二氯甲烷加入到该反应混合物，然后加入10cm3的水。在倾析之后，有机相用5cn^氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到的100mg的无色的油状物通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(柱7g;粒度20-40iim，球状的；流速20cmV分钟；洗脱剂100%乙酸乙酯)。在减压下浓縮级分之后，得到40mg呈无色油形式的N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-I-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺。'NMR:0.88(t，J=7.5Hz，3H);0.90(t，J=7.5Hz，3H);1.17至1.29(m，4H);1.37至1.56(m，4H);2.46至2.60(部分被掩蔽m，2H);2.62至2.78(m，3H);2.97至3.18(部分被掩蔽m，3H);3.67(m，1H);3.87(m，2H);4.22(m，1H);4.62(m，1H);4.70(m，1H);7.17(m，2H);7.22至7.30(部分被掩蔽m，5H);7.52(t，J=7.5Hz，1H);7.56(d，J=7.5Hz，1H);7.64(d，J=7.5Hz，1H);7.69(s，lH);7.91(m，2H)4.2:盐N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺盐酸盐(1:1)在接近于20。C的温度下，将38mgN-[(1S，2R)_1_节基_2_羟基_3_{[3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-1-氧代_2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺溶于80113的乙醚。在氩气下，在搅拌同时加入O.2ci^在二噁烷中的4M盐酸溶液。该反应混合物沉淀。停止搅拌以除去上清液，再加入5cn^乙醚。该操作进行3次。最后的悬浮液在减压(5kPa)下进行浓縮。得到26mg呈白色固体形式的N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺盐酸盐(1:1)。'NMR:0.85(t，J=7.5Hz，3H);0.89(t，J=7.5Hz，3H);1.10至1.27(m，4H);1.32至1.57(m，4H);2.33(m，2H);2.62(m，lH);2.91(m，lH);3.03(m，2H);3.13(m，lH);3.21(m，1H);3.85(m，1H);4.17(m，1H);4.34(宽S，2H);4.63(m，1H);5.93(宽d，J=6.OHz，1H);7.15至7.36(m，7H);7.69(t，J=7.5Hz，1H);7.80(d，J=7.5Hz，1H);7.87(d，J=7.5Hz，1H);7.91(d，J=7.5Hz，1H);8.OO(s，1H);8.27(d，J=9.OHz，1H);9.04(宽未解析的m，1H);9.30(宽未解析的m，lH)LC-MS-DAD-ELSD:608(—)=(M-H)(—);654(—)=(M+甲酸-H)(—);610(+)=(M+H)(+)实施例5:5.1:碱2-苄基-N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-l-氧代-l，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺5.1.1:甲烷磺酸2-(2-溴苯基)乙基酯在接近于20°C的温度下，将9.8g2_(2-溴苯基)乙醇和4.7cm3吡啶在惰性气氛下溶解于200cm3二氯甲烷中。该反应混合物冷却至接近于Ot:的温度并且滴加4.55cm3甲磺酰氯。维持搅拌72小时，在搅拌的过程中使该介质逐渐重新上升到接近于2(TC的温度。将100cn^的碳酸氢钠饱和水溶液加入到该反应混合物。维持搅拌10分钟。水相用二氯甲烷进行萃取。将有机相合并，用氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到的18g的棕色油状物通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(柱200g;粒度15-40ilm;洗脱剂100%二氯甲烷至90%二氯甲烷/10%乙酸乙酯的梯度)。在减压下浓縮级分之后，得到12.9g呈无色油形式的甲烷磺酸2-(2_溴苯基)乙基酯。EI:m/z=278+79Br=M+;m/z=183(M_OS02CH3)+;m/z=169(m/z=183_CH2)+;m/z=90(m/z=169_Br)+.5.1.2:N-苄基-2-(2-溴苯基)乙胺在溶剂的回流下，将3.18g甲烷磺酸2-(2-溴苯基)乙基酯、6.2gl-苯基甲胺、7.87g碳酸钾和65cm3四氢呋喃在惰性气氛下搅拌16小时。反应混合物冷却至接近于20°C的温度，然后置于冰中。然后加入100ci^乙酸乙酯和200cm3水。维持搅拌5分钟。水相用乙酸乙酯进行萃取。将有机相合并，用氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到的7.8g的棕色油状物通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(柱400g;粒度15-40iim;洗脱剂100%二氯甲烷至90%二氯甲烷/10%甲醇的梯度)。在减压下浓縮级分之后，得到2.49gN-苄基-2-(2-溴苯基)乙胺。NMR:2.21(宽未解析的m，1H)2.72(t，J=7.6Hz，2H)2.86(t，J=7.6Hz，2H)3.73(S，2H)7.09-7.38(m，8H)7.55(宽d，J=8.1Hz，1H)LC-MS-DAD-ELSD:m/z=29079Br=MH+;m/z=198(M_CH2Ph)+;m/z=91=(CH2Ph)+245.1.3:苄基[2-(2-溴苯基)乙基]氨基甲酸甲酯在(TC，在惰性气氛下搅拌2.48gN-节基-2-(2-溴苯基)乙胺在50cn^无水四氢呋喃中的溶液。将1.2cm3三乙胺加入到该反应混合物，然后用注射器引入0.67cm3氯代甲酸甲酯。在Ot:下维持搅拌该反应混合物1小时，然后在接近于2(TC的温度下搅拌5小时。将该反应混合物倾倒在包含冰、乙酸乙酯和水的混合物上。维持搅拌10分钟。水相用乙酸乙酯进行萃取。将有机相合并，用氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到的棕色油状物通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(柱200g;粒度15-40iim;洗脱剂70%环己烷/30%乙酸乙酯)。在减压下浓縮级分之后，得到2.51g呈油形式的苄基[2-(2-溴苯基)乙基]氨基甲酸甲酯。NMR:2.89(t，J=7.6Hz，2H)3.37(t，J=7.6Hz，2H)3.50-3.67(宽未解析的m，3H)4.39(S，2H)7.11-7.39(m，8H)7.57(宽d，J=8.1Hz，1H)LC-MS-DAD-ELSD:m/z=34879Br=MH+;m/z=270=(M-Ph)+;m/z=91=(CH2Ph)+EI:m/z=34779Br=M+;m/z=268=(M—Br)+;m/z=178=(m/z=268-(CH2Ph)+;m/z=91=(CH2)Ph)+5.1.4:2-苄基-5-溴代_3，4_二氢异喹啉_1(2H)-酮在接近于2(TC的温度下，在惰性气氛下，将0.5g苄基[2-(2-溴苯基)乙基]氨基甲酸甲酯溶解于20ci^二氯甲烷中。加入0.526gN，N-二甲基吡啶-4-胺，然后将该反应混合物冷却至接近于(TC的温度。逐滴地引入1.2ci^三氟甲磺酸酐。得到的悬浮液在接近于Ot:的温度下搅拌15分钟，然后搅拌4小时30分钟，同时使温度逐渐升高接近于20°C。将二氯甲烷加入到该反应混合物以及加入氯化铵饱和水溶液。水相用二氯甲烷进行萃取。将有机相合并，在硫酸镁上干燥然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到的粗产物(lg)通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(柱90g;粒度15-40ilm;洗脱剂100%二氯甲烷至95%二氯甲烷/5%乙酸乙酯的梯度)。在减压下浓縮级分之后，得到0.22g2-苄基-5-溴代-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。NMR:3.Ol(t，J=6.7Hz，2H)3.52(t，J=6.7Hz，2H)4.71(S，2H)7.22-7.40(m，6H)7.79(dd，J=7.8，1.4Hz，1H)7.98(dd，J=7.8，1.4Hz，1H)ES:m/z=31679Br=MH+;m/z=238=(M+H_Ph)+5.1.5:2-苄基-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉_5_甲酸在接近于2(TC的温度下，在进行搅拌的并用一氧化碳进行吹扫的三颈烧瓶中先后引入0.46g2-苄基-5-溴代-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮、18cm3二甲基甲酰胺、1.8cm3水、0.543g乙酸钾、48mg碘化钾、131mg乙酸钯和305mg三苯基膦。该使反应混合物经受一氧化碳鼓泡，然后在IO(TC加热6小时。在一氧化碳超压下，该反应混合物在IO(TC保持20小时，然后将其冷却至25t:以便经45i!m微孔膜过滤。残留物用乙酸乙酯洗涤。滤液使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。将得到的油质残留物溶解于冰和乙酸乙酯的混合物中。pH值用5M氢氧化钠进行碱化(pH>10)。倾析滤液之后，水相用2次乙酸乙酯洗涤。然后在搅拌下，用5M盐酸溶液进行酸化(pH=l)，然后用乙酸乙酯萃取。将有机相合并，用氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。将得到的440mg的粗产物通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(粒度15-40ym;25洗脱剂95%二氯甲烷/5%甲醇)。在减压下浓縮级分之后，得到315mg呈黄色晶体形式的2-苄基-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸。NMR:3.30(t，J=6.5Hz，2H)3.47(t，J=6.5Hz，2H)4.73(S，2H)7.25-7.39(m，5H)7.47(t，J=7.8Hz，1H)8.OO(dd，J=7.8，1.5Hz，1H)8.15(dd，J=7.8，1.5Hz，1H)ES:m/z=282=MH+5.1.6:2-苄基-N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺在接近于20°C的温度下，搅拌100mg2_苄基_1_氧代_1，2，3，4_四氢异喹啉-5-甲酸、168mg(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)+({1_[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丁-2-醇盐酸盐(2:1)、7.2mg羟基苯并三唑、85mg1_(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.243cm3N，N-二异丙基乙胺在10cm3二氯甲烷中的溶液20小时。将二氯甲烷加入到该反应介质。有机相用水然后用氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸钠上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。将得到的400mg的产物通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(柱50g;粒度15-40iim;洗脱剂100%乙酸乙酯)。在减压下浓縮级分之后，得到103mg2-苄基-N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({1-[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-1-氧代_1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺。'NMR:0.95(m，2H)1.02(m，2H)2.38-2.55(部分被掩蔽m，5H)3.ll(dd，J=13.7，3.lHz，1H)3.28(部分被掩蔽m，2H)3.50(m，1H)4.11(m，1H)4.69(m，2H)4.89(d，J=5.9Hz，1H)6.91(m，2H)6.97(tt，J=9.2，2.2Hz，1H)7.ll(dd，J=7.7，1.2Hz，1H)7.26-7.39(m，6H)7.46(m，2H)7.55(m，1H)7.67(宽s，1H)7.97(dd，J=7.7，1.2Hz，1H)8.15(d，J=9.3Hz，1H)ES:m/z=664=MH+5.2:盐2-苄基-N-[(1S，2R)+(3，5_二氟苄基)_2_羟基_3_({1_[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺盐酸盐(1:1)在接近于20。C的温度下，将100mg2_苄基_N_[(1S，2R)_1_(3，5_二氟苄基)-2-羟基-3-({1-[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-1-氧代_1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺溶于2cm3的乙醚中。由于产物结晶，在减压(5kPa)下除去乙醚。将残留物热溶解于乙酸乙酯中然后将得到的溶液冷却至接近于(TC的温度并且加入O.7ci^在乙醚中的2M盐酸溶液。维持搅拌15分钟。然后在减压(5kPa)下浓縮溶液。加入3ci^乙醚。该反应混合物沉淀。停止搅拌以除去上清液，然后再加入乙醚。该操作进行两次。然后在减压(5kPa)下浓縮最后的悬浮液。得到94mg呈浅黄色固体形式的2-苄基-N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟节基)_2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-l-氧代-l，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺盐酸盐(1:1)。NMR:1.11-1.65(m，4H);2.30至3.40(部分被掩蔽m，8H);3.78(m，lH);4.10(m，1H);4.65(d，J=15.OHz，1H);4.72(d，J=15.OHz，1H);5.81(宽未解析的m，1H);6.81(m，2H);7.00(tt，J=2.5and9.5Hz，1H);7.05(dd，J=1.5禾口7.5Hz，lH);7.29(m，3H);7.38(m，3H);7.61(t，J=7.5Hz，1H);7.72(宽d，J=7.5Hz，1H);7.85(宽d，J=7.5Hz，1H);7.98(被掩蔽的dm，1H);7.99(dd，J=1.5和7.5Hz，1H);8.28(d，J=9.OHz，1H);9.20至9.80(宽未解析的m，2H)ES:m/z=663=MH+.熔点178t:实施例66.1:碱N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-1-氧代_2-戊基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺6.1.1:N-[2-(2-溴苯基)乙基]戊烷_1_胺在惰性气氛下，在65t:和7(rC之间的温度下，搅拌7g甲烷磺酸2_(2-溴苯基)乙基酯、14.5ci^l-戊胺、17.33g碳酸钾和200cm3四氢呋喃72小时。该反应混合物升至30°C，以将其倾倒入水、冰和乙酸乙酯的混合物中。搅拌所述相5分钟，然后将其分离。水相用乙酸乙酯萃取3次。将有机相合并，用氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到的6.6g油状物通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(柱200g;粒度15-40iim;洗脱剂95%二氯甲烷/5%甲醇至90%二氯甲烷/10%甲醇的梯度)。在减压下浓縮级分之后，得到4.56g呈白色油形式的N-[2-(2-溴苯基)乙基]戊烷-l-胺。画R:0.86(t，J=7.0Hz，3H)1.21-1.32(m，4H)1.41(m，2H)2.55(t，J=7.3Hz，2H)2.74(m，2H)2.84(m，2H)3.14(宽未解析的m，1H)7.14(td，J=7.7，2.OHz，1H)7.22-7.39(m，2H)7.56(dd，J=7.7，2.OHz，1H)ES:m/z=270(79Br)=MH+6.1.2:[2-(2-溴苯基)乙基]戊基氨基甲酸甲酯在5t:，在惰性气氛下搅拌4.51gN-[2-(2-溴苯基)乙基]戊烷_1_胺在120cm3无水四氢呋喃中的悬浮液。将2.33cm3的三乙胺加入到该反应混合物，然后加入1.3cm3的氯代甲酸甲酯。在接近于2(TC的温度下搅拌20小时，然后将混合物倾倒入水和冰的混合物。搅拌所述相5分钟，然后将其分离。水相用乙酸乙酯萃取3次。将有机相合并，用氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到的6.33g的油状物通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(柱200g;粒度15-40iim;洗脱剂20%庚烷/80%乙酸乙酯)。在减压下浓縮级分之后，得到5.45g呈无色油形式的[2-(2-溴苯基)乙基]戊基氨基甲酸甲酯。腿0.85(t，J=7.3Hz，3H)1.18(m，2H)1.27(m，2H)1.43(m，2H)2.91(m，2H)3.ll(宽t，J=7.6Hz，2H)3.38(m，2H)3.45-3.70(宽未解析的m，3H)7.17(m，1H)7.32(m，2H)7.59(d，J=7.8Hz，1H)ES:m/z=328(79Br)=MH+;m/z=258=(M_C5H10)+;m/z=226=(m/z=258-0CH4)+;m/z=183=(m/z=226_NHC0)+6.1.3:5-溴代-2-戊基_3，4_二氢异喹啉_1(2H)-酮在接近于2(TC的温度下，在惰性气氛下，将5.44g[2-(2-溴苯基)乙基]戊基氨基甲酸甲酯溶解于200ci^二氯甲烷中。将6.07g4-二甲基氨基吡啶加入到该反应混合物。将其冷却至邻近Ot:的温度。将13.94cm3三氟甲磺酸酐在15分钟内倾倒入该反应混合物中。在接近于2(TC的温度下维持搅拌该悬浮液4小时。将二氯甲烷以及50cn^的水/冰混合物加入到该反应介质。过滤4-二甲基氨基吡啶。滤液进行倾析，水相使用二氯甲烷进行萃取。将有机相合并，用氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。将得到的粗产物通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(柱200g;粒度15-40iim;洗脱剂90%二氯甲烷/10%乙酸乙酯)。在减压下浓縮级分之后，得到4.14g呈无色油形式的5-溴代-2-戊基-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。NMR:0.87(t，J=7.1Hz，3H)1.20-1.38(m，4H)1.55(m，2H)3.OO(t，J=6.7Hz，2H)3.45(t，J=7.3Hz，2H)3.56(t，J=6.7Hz，2H)7.30(t，J=7.8Hz，1H)7.76(dd，J=7.8，1.2Hz，1H)7.90(dd，J=7.8，1.2Hz，1H)*ES:m/z=296(79Br)=MH+;m/z=318=MNaH+;m/z=359=MNaACNH";m/z=613=(2M腿+)6.1.4:1-氧代-2-戊基-1，2，3，4-四氢异喹啉_5_甲酸在接近于2(TC的温度下，在进行搅拌的并用一氧化碳进行吹扫的三颈烧瓶中先后引入500mg5-溴代-2-戊基-3，4-二氢异喹啉_1(2H)-酮、18cm3二甲基甲酰胺、2cm3水、0.63g乙酸钾、56mg碘化钾、152mg乙酸钯和354mg三苯基膦。该使反应混合物经受一氧化碳鼓泡，然后在IO(TC加热6小时30分钟。该反应混合物保持在IO(TC20小时，然后冷却至25t:以便使用45i!m微孔膜过滤。滤液使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。将得到的残留物溶解于水/冰混合物和乙酸乙酯中。PH值用5M氢氧化钠进行碱化(pH>10)。在倾析之后，水相用乙酸乙酯洗涤3次。在搅拌下其水相用5M盐酸溶液进行酸化(pH=1)然后用乙酸乙酯萃取3次。将有机相合并，用氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤和使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到430mg呈米色固体形式的1-氧代-2_戊基_1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸。NMR:0.87(t，J=7.1Hz，3H)1.19-1.39(m，4H)1.56(m，2H)3.30(部分被掩蔽m，2H)3.44-3.53(m，4H)7.44(t，J=7.8Hz，1H)7.97(dd，J=7.8，1.5Hz，1H)8.08(dd，J=7.8，1.5Hz，1H)13.15(宽未解析的m，1H)ES:m/z=262=MH+;m/z=523(2MH+)6.1.5:N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-1-氧代_2-戊基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺在接近于20°C的温度下，使326mg(2R，3S)_3-氨基_4_(3，5_二氟苯基)-1-({1_[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丁-2-醇盐酸盐(2:1)、180mg1-氧代-2-戊基_1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸、141^羟基苯并三唑、16511^1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐和0.47cm3N，N-二异丙基乙胺在18cm3二氯甲烷中搅拌20小时。将100113的水和二氯甲烷加入到该反应介质中。过滤该悬浮液，先后用水和二氯甲烷洗涤。将得到的固体溶解于乙醚中，过滤，用乙醚洗涤并且在2(TC进行真空干燥。得到360mg呈白色固体形式的N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-m-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-l-氧代-2-戊基-l，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺。NMR:0.87(t，J=7.1Hz，3H)0.98(m，2H)1.04(m，2H)1.18—1.38(m，4H)1.53(m，2H)2.36-2.69(部分被掩蔽m，3H)3.13(dd，J=14.2，3.4Hz，1H)3.31(部分被掩蔽m，6H)4.12(m，1H)4.93(d，J=5.9Hz，1H)6.93(m，2H)7.03(tt，J=9.2，2.OHz，1H)7.08(宽d，J=7.8Hz，1H)7.31(t，J=7.8Hz，1H)7.46-7.65(m，4H)7.69(宽s，1H)7.89(宽d，J=7.8Hz，1H)8.16(d，J=9.3Hz，1H)28ES:m/z=644=MH+;m/z=642=MH—;m/z=688=MHC00—6.2:盐N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-1-氧代-2-戊基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺盐酸盐(1:1)在接近于5t:的温度下，在惰性气氛下，搅拌在6cm3乙醚中的360mgN-[(1S，2R)-l-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-1-氧代_2-戊基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺。加入1.9cm3在乙醚中的2M盐酸溶液。在减压(5kPa)下浓縮溶液。加入乙醚。搅拌悬浮液，停止搅拌后，除去上清液。再加入乙醚。该操作进行多次。然后在减压(51kPa)下浓縮最后的悬浮液。得到363mg呈白色固体形式的N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-1-氧代-2-戊基-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺盐酸盐(1:1)。NMR:0.88(t，J=7.0Hz，3H);1.18至1.40(m，6H);1.47至1.70(m，4H);2.30至2.82(部分被掩蔽m，4H);3.02(m，1H);3.12(m，1H);3.20至3.60(部分被掩蔽m，4H);3.83(m，lH);4.10(m，lH);5.87(宽未解析的m，1H);6.95(m，2H);7.05(m，2H);7.32(t，J=7.5Hz，1H);7.68(t，J=7.5Hz，1H);7.81(宽d，J=7.5Hz，1H);7.91(宽d，J=7.5Hz，2H);8.03(宽s，lH);8.31(d，J=8.5Hz，lH);9.44(宽m，lH);9.96(宽m，lH)ES:m/z=644=MH+;m/z=1287=(2MH+).熔点165t:实施例7:7.1:碱N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]_2-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺7.1.1:2-(2-溴苯基)-N-(2-乙氧基乙基)乙胺在溶剂的回流下，在惰性气氛下，搅拌3.5g甲烷磺酸2-(2_溴苯基)乙基酯、5.59g2-乙氧基乙胺、8.67g碳酸钾和70cm3四氢呋喃48小时。停止加热，然后过滤该反应混合物。不可溶物质用乙酸乙酯洗涤两次。使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮滤液。得到的产物通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(柱330g;粒度20-40iim、球状的；洗脱剂100%乙酸乙酯至90%乙酸乙酯/10%甲醇的梯度)。在减压下浓縮级分之后，得到2.45g呈黄色油形式的2-(2-溴苯基)-N-(2-乙氧基乙基)乙胺。NMR:1.09(t，J=7.1Hz，3H)1.78(宽未解析的m，1H)2.68(t，J=5.9Hz，2H)2.74(m，2H)2.82(m，2H)3.37—3.44(m，4H)7.14(td，J=7.7，2.OHz，1H)7.28—7.37(m，2H)7.56(dd，J=7.7，2.OHz，1H)EI-MS:283m/z=212=(M_CH2OC2H5)+;m/z=183=(m/z=212_NHCH2)+ES-MS:m/z=272(79Br)=MH+;m/z=226=(M_OC2H5)+;m/z=183=(m/z=226-NHC2H4)+7.1.2:[2-(2-溴苯基)乙基](2-乙氧基乙基)氨基甲酸甲酯在(TC，惰性气氛下搅拌2.45g2-(2-溴苯基)-N-(2-乙氧基乙基)乙胺和1.4cm3三乙胺在22ci^无水四氢呋喃中的溶液。将1.3ci^氯代甲酸甲酯在4cm3四氢呋喃中的溶液倾倒入该反应混合物中。然后在接近于2(TC的温度下搅拌混合物20小时。加入50cm3氯化铵饱和水溶液和50cm3乙酸乙酯。倾析之后，有机相用20cm3的水然后用20cm3的氯化钠饱和水溶液洗涤两次，使其在硫酸镁上干燥并通过30g的二氧化硅床层(lit)进行过滤。后者用75cm3乙酸乙酯洗涤两次。滤液使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到2.97g呈黄色油形式的[2-(2-溴苯基)乙基](2_乙氧基乙基)氨基甲酸甲酯。NMR:1.08(t，J=7.1Hz，3H)2.92(m，2H)3.28(部分被掩蔽m，2H)3.34-3.63(m，9H)7.17(m，1H)7.26-7.39(m，2H)7.59(宽d，J=7.8Hz，1H)ES-MS:m/z:330(79Br)=MH+;m/z:298=(M_OCH3)+;m/z:284=(M_OC2H5)+7.1.3:5-溴代-2-(2-羟基乙基)-3，4-二氢异喹啉-l(2H)-酮在接近于20°C的温度下，在惰性气氛下，将1.5g[2-(2-溴苯基)乙基](2-乙氧基乙基)氨基甲酸甲酯溶解于140cn^二氯甲烷中。将1.6g4-二甲基氨基吡啶加入到该反应混合物，将其冷却至邻近Ot:的温度。将3.7cm3三氟甲磺酸酐在15cm3二氯甲烷中的溶液在30分钟内倾倒在该反应混合物中。在ot:下维持搅拌该悬浮液1小时，然后在接近于2(TC的温度下维持搅拌48小时。将100cm3的碳酸氢钠饱和水溶液加入到该反应介质。在接近于2(TC的温度下维持搅拌1小时。在倾析之后，有机相用100(^3的20%乙酸水溶液洗涤，然后用150cm3的碳酸氢钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。将得到的粗产物通过在20g二氧化硅床层上的过滤进行纯化。后者用100cn^的乙酸乙酯洗涤。滤液使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到0.8g呈米色油形式的5-溴代-2-(2-羟基乙基)-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。NMR:3.01(t，J=6.6Hz，2H)3.47—3.67(m，6H)4.74(t，J=5.4Hz，1H)7.31(t，J=7.8Hz，1H)7.76(dd，J=7.8，1.1Hz，1H)7.90(dd，J=7.8，1.1Hz，1H)ES-MS:m/z:270(79Br)=MH+;m/z:252=(M_H20)+;m/z:292=MNaH+7.1.4:5-溴代-2-(2-甲氧基乙基)_3，4一二氢异喹啉_1(2H)-酮在接近于2(TC的温度下，在惰性气氛下，将0.39g5-溴代-2-(2-羟基乙基)-3，4_二氢异喹啉-1(2H)-酮溶解于3cm3二甲基亚砜中。加入105mg磨得很细的氢氧化钾。在接近于2(TC的温度下搅拌反应混合物30分钟，然后引入0.108cn^碘代甲烷。在接近于2(TC的温度下维持搅拌20小时。加入30cm3的水和30cm3的乙醚。在倾析之后，有机相用30cm3氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到170!^呈黄色油形式的5-溴代-2-(2-甲氧基乙基)-3，4-二氢异喹啉-l(2H)-酮。NMR:2.99(t，J=6.8Hz，2H)3.26(s，3H)3.52(m，2H)3.59-3.66(m，4H)7.31(t，J=7.8Hz，1H)7.77(dd，J=7.9，1.2Hz，1H)7.90(dd，J=7.9，1.2Hz，1H)ES-MS:m/z=284(79Br)=MH+;m/z=252(79Br)=(m/z=284_CH30H)+;m/z=306(79Br)=MNaH+7.1.5:2-(2_甲氧基乙基)-1-氧代_1，2，3，4-四氢异喹啉_5_甲酸在接近于2(TC的温度下，在进行搅拌的并用一氧化碳进行吹扫的三颈烧瓶中先后引入165mg5-溴代-2-(2-甲氧基乙基)_3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮、4cm3二甲基甲酰胺、0.27cm3水、0.217g乙酸钾、96mg碘化钾、26mg乙酸钯和61mg三苯基膦。该使反应混合物经受一氧化碳鼓泡，然后在IO(TC的温度下加热4小时，然后在接近于20°C的温度下加热20小时。该反应混合物通过C6lite545片进行过滤，其用10cm3二甲基甲酰胺洗涤两次。使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓縮滤液。将得到的残留物溶解于20cn^水、2cn^5M氢氧化钠和10cm3乙酸乙酯中。倾析之后水相用10cm3乙醚洗涤。在搅拌下用5M盐酸溶液进行酸化(pH=3-4)，然后用15cm3乙酸乙酯和10cm3二氯甲烷萃取。有机相合并，在硫酸镁上干燥，过滤并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到107mg呈橙色粉末形式的2_(2-甲氧基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸。NMR:3.27(s，3H)3.29(t，J=6.6Hz，2H)3.50—3.58(m，4H)3.65(t，J=5.7Hz，2H)7.44(t，J=7.8Hz，1H)7.98(dd，J=7.8，1.5Hz，1H)8.09(dd，J=8.1，1.2Hz，1H)12.79(宽未解析的m，lH)ES-MS:m/z=250=MH+;m/z=272MNaH+;m/z=521=(2MNaH+)7.1.6:N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]_2-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺在接近于20°C的温度下，将0.28cm3N，N_二异丙基乙胺倾倒入242mg(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-l-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丁-2-醇盐酸盐(2:D、104mg2-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸、8mg羟基苯并三唑、99mg1_(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐在7cm3二氯甲烷中的悬浮液中。在接近于2(TC的温度下维持搅拌该反应混合物20小时。将得到的悬浮液过滤并且沉淀用5cm3的乙醚洗涤3次，然后在真空下干燥。得到79mg呈白色粉末形式的N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-(U-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-2-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺。NMR:0.94-1.08(m，4H)1.25(宽未解析的m，1H)2.34-2.83(部分被掩蔽m，5H)3.12(dd，J=13.9，3.7Hz，1H)3.26(s，3H)3.36(m，2H)3.46-3.70(m，5H)4.13(m，1H)4.91(d，J=6.4Hz，1H)6.93(m，2H)7.02(tt，J=9.4，2.2Hz，1H)7.09(dd，J=7.8，1.OHz，1H)7.32(t，J=7.8Hz，1H)7.46-7.60(m，3H)7.69(s，1H)7.90(dd，J=7.8，1.OHz，1H)8.17(d，J=9.3Hz，1H)7.2:盐N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]_2-(2-甲氧基乙基)-l-氧代_1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺盐酸盐(1:1)在接近于20。C温度下，将79mgN-[(1S，2R)_1_(3，5_二氟苄基)_2_羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-2-(2-甲氧基乙基)-l-氧代-l，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺溶于2cn^二噁烷中。在氩气下，在20°C的温度下，在搅拌同时加入lcn^在乙醚中的4M盐酸溶液。将反应混合物在4(TC在真空下进行浓縮。得到83mg呈白色粉末形式的N-[(1S，2R)-1-3，5-二氟节基)-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]_2-(2-甲氧基乙基)-l-氧代_1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺盐酸盐(1:1)。NMR:1.20至1.68(m，4H);2.30至2.86(部分被掩蔽m，4H);3.00(m，1H);3.12(m，1H);3.20至3.70(部分被掩蔽m，9H);3.79(m，1H);4.12(m，1H);5.83(m，1H);6.93(m，2H);7.04(m，2H);7.33(t，J=7.5Hz，1H);7.69(宽t，J=7.5Hz，1H);7.81(宽d，J=7.5Hz，1H);7.89(宽m，1H);7.92(d，J=7.5Hz，1H);8.Ol(宽s，1H);8.26(宽d，J=8.5Hz，1H);9.32(宽m，1H);9.49(宽m，1H)ES-MS:m/z:632=MH+实施例8:318.1:碱N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]_2-(2-乙氧基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺8.1.1:5-溴代-2-(2_乙氧基乙基)_3，4_二氢异喹啉_1(2H)-酮在接近于2(TC的温度下，在惰性气氛下，将0.363g5_溴代_2_(2-羟基乙基)_3，4-二氢异喹啉-l(2H)-酮溶解于3ci^二甲基亚砜中。加入98mg磨得很细的氢氧化钾。将该反应混合物在接近于2(TC的温度下搅拌30分钟，然后引入0.131cm3碘乙烷。在接近于20°C的温度下维持搅拌20小时。加入50cm3的水/冰混合物和80cm3的乙醚。在倾析之后，有机相用10cm3的水、30cm3的氯化钠饱和水溶液洗涤3次，在硫酸镁上干燥、过滤并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到356mg呈无色的油形式的5-溴代-2-(2-乙氧基乙基)_3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。'画R:1.09(t，J=7.1Hz，3H)3.OO(t，J=6.6Hz，2H)3.45(q，J=7.1Hz，2H)3.55(m，2H)3.62(m，4H)7.31(t，J=7.8Hz，lH)7.77(dd，J=7.8，1.2Hz，1H)7.90(dd，J=7.8，1.2Hz，1H)ES-MS:m/z:298(79Br)=MH+;m/z:252(79Br)=(M_OC2H6)+;m/z:320(79Br)=MNaH+.EI-MS:m/z:297(79Br)=M+;m/z:268(79Br)=(M_C2H5)+;m/z:251(79Br)=(m/z=268-0H)+;m/z:238(79Br)=(m/z=251_CH)+;m/z:159=(m/z=238_Br)+8.1.2:2_(2-乙氧基乙基)_1_氧代-1，2，3，4_四氢异喹啉_5_甲酸在接近于2(TC的温度下，在进行搅拌的并用一氧化碳进行吹扫的三颈烧瓶中先后弓I入350mg5-溴代-2-(2-乙氧基乙基)-3，4-二氢异喹啉_1(2H)_酮、9cm3二甲基甲酰胺、0.5cm3水、0.438g乙酸钾、195mg碘化钾、53mg乙酸钯和123mg三苯基膦。该使反应混合物经受一氧化碳鼓泡，然后在IO(TC的温度下加热4小时，然后在接近于20°C的温度下加热20小时。反应混合物通过C6lite545片过滤，其用10cm3二甲基甲酰胺洗涤两次。使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮滤液。将得到的残留物溶解于20cn^水、2cn^5M氢氧化钠和30cm3乙酸乙酯中。倾析之后，水相用10cm3乙醚洗涤。然后在搅拌下用5M盐酸溶液进行酸化(PH=4)，然后用20cm3二氯甲烷萃取两次。将有机相合并，在硫酸镁上干燥、过滤并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到114mg呈米色粉末形式的2_(2_乙氧基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸。'画R:1.09(t，J=7.1Hz，3H)3.29(t，J=6.6Hz，2H)3.45(q，J=7.1Hz，2H)3.56(m，4H)3.63(m，2H)7.44(t，J=7.8Hz，1H)7.97(d，J=7.8Hz，1H)8.08(d，J=7.8Hz，1H)13.04(宽未解析的m，1H)ES-MS:m/z=264=MH+;m/z=218=(M_OC2H6)+;m/z=286=MNaH+8.1.3:N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]_2-(2-乙氧基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺在接近于20°C的温度下，将0.3cm3N，N_二异丙基乙胺倾倒入255mg(2R，3S)_3_氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-({1-[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丁_2_醇盐酸盐(2:1)、113.5mg2-(2-乙氧基乙基)-l-氧代-l，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸、9mg羟基苯并三唑、104mg1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐在7.6cm3二氯甲烷中的悬浮液。在接近于2(TC的温度下维持搅拌该反应混合物20小时。过滤该得到的悬浮液并且32沉淀用5cn^二氯甲烷洗涤一次，用5cn^二异丙醚洗涤两次，然后在真空下使其干燥。得到82mg呈白色粉末形式的N-[(1S，2R)+(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({1_[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-2-(2-乙氧基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺。LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+:m/z646;[M+H]—:m/z6448.2:盐N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]_2-(2-乙氧基乙基)-l-氧代_1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺盐酸盐(1:1)在接近于20。C温度下、在氩气下搅拌82mgN-[(1S，2R)_1_(3，5-二氟节基)_2_羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-2-(2-乙氧基乙基)-l-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉_5-甲酰胺和lci^在乙醚中的2M盐酸溶液。停止搅拌并且除去乙醚。得到的糊状物在4(TC温度下，在真空下使其干燥。得到86mg呈白色粉末形式的N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-2-(2-乙氧基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺盐酸盐(1:1)。.NMR:1.09(t，J二J=7.0Hz，3H);1.20至1.40(m，2H);1.48至1.65(m，2H);2.30至2.85(部分被掩蔽m，4H);2.97至3.72(部分被掩蔽m，10H);3.80(m，1H);4.12(m，1H);5.84(宽m，1H);6.93(m，2H);7.03(m，2H);7.34(t，J=7.5Hz，1H);7.69(t，J=7.5Hz，1H);7.81(宽d，J=7.5Hz，1H);7.89(宽d，J=7.5HzlH);7.92(宽d，J=7.5Hz，1H);8.02(宽s，1H);8.29(d，J=8.5Hz，1H);9.35(宽m，1H);9.60(宽m，1H)ES-MS:m/z:646=MH+;m/z:668=MNaH+实施例9:9.1:碱N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-1-氧代-2_(1-丙基丁基)-1，2，3，4_四氢异喹啉-5-甲酰胺9.1.1:1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉_5_甲酸甲酯在接近于2(TC的温度下，在进行搅拌的并用一氧化碳进行吹扫的三颈烧瓶中先后引入10g5-溴代-2-(l-丙基丁基)-3，4-二氢异喹啉-l(2H)-酮、65cm3甲醇和130cm3二甲基甲酰胺。将1.354g[l，l'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯加入到该反应介质并且将10.5cm3N，N-二异丙基乙胺倾倒入该反应混合物中。使其经受一氧化碳鼓泡，然后在70°C的温度下加热20小时。将该反应混合物冷却至接近于0°C的温度，用氩气吹扫，将其倾倒入包含300cm30.5M盐酸水溶液和1000cm3乙酸乙酯的混合物中，然后通过C6lite545片过滤。倾析滤液之后，有机相用5次100cm3的水洗涤，然后用2次100cm3的氯化钠饱和水溶液洗涤，其在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。将得到的12.5g产物通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(柱400g;粒度15-40iim;洗脱剂50%庚烷/50%乙酸乙酯)。在减压下浓縮级分之后，得到8.8g呈黄色油形式的1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸甲酯。NMR:0.87(t，J=7.1Hz，6H)1.13—1.30(m，4H)1.41(m，2H)1.51(m，2H)3.22(m，2H)3.30(m，2H)3.85(s，3H)4.66(m，1H)7.47(t，J=7.8Hz，1H)7.98(dd，J=7.8，1.5Hz，1H)8.13(dd，J=7.8，1.5Hz，1H)EI:m/z=303=M+;m/z=260=(M-C3H7)+;m/z=145=(m/z=260-C00CH3CHC3H7)+ES:m/z=304=MH+;m/z=326=MNaH+;m/z=367=MACNH+;m/z=629=(2MNaH+)9.1.2:7-硝基-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉_5_甲酸甲酯在接近于20°C的温度下，在惰性气氛下，将7.9gl_氧代_2_(1_丙基丁基)_1，2，3，4-四氢异喹啉_5-甲酸甲酯溶解于60cn^浓硫酸(95%)中。将该反应混合物冷却至接近于Ot:的温度，然后在1小时内引入12cm3硝酸。温度保持接近于0t:达3小时，然后在1小时内再引入12cm3硝酸。将该反应混合物在低于5t:的温度下维持搅拌8小时，然后在被倾倒入包含100g冰和1000113水的混合物。水相用7000113二氯甲烷萃取。倾析之后，有机相用2次100cm3的氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。将得到的9g粗产物通过在50cm3热的二异丙醚中研磨进行纯化。在接近于20°C的温度下的过滤后，用2次20cm3的二异丙醚洗涤并且在真空下干燥，得到8.6g呈米色晶体形式的7-硝基-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸甲酯。NMR:4.66(tt，J=10.0，4.9Hz，1H)8.69(d，J=2.9Hz，1H)8.78(d，J=2.9Hz，1H)ES:m/z:349=MH+;m/z:390=MACNH+(acetonitrile);m/z:719=(2MNaH+);m/z:697=2MH+9.1.3:7-氨基-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉_5_甲酸甲酯在25t:的温度下，在2巴氢气下在高压釜中使8.6g7_硝基_1_氧代_2_(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸甲酯、10cm3甲醇和28mg干燥的10%碳载钯搅拌2小时20分钟。催化剂通过C6lite545片过滤并且用2次1000113的甲醇洗涤。然后在减压(5kPa)下浓縮滤液。得到7.7g呈浅绿色粉末形式的7-氨基-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉_5-甲酸甲酯。.NMR:0.86(t，J=7.1Hz，6H)1.13—1.29(m，4H)1.38(m，2H)1.49(m，2H)3.01(t，J=6.4Hz，2H)3.20(t，J=6.4Hz，2H)3.80(s，3H)4.64(m，1H)5.39(S，2H)7.22(d，J=2.9Hz，1H)7.38(d，J=2.9Hz，1H)ES:m/z:319=MH+;m/z:360=MACNH+;m/z:659=(2MNaH+);m/z:637=2MH+9.1.4:7-[(甲基磺酰基)氨基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)_1，2，3，4_四氢异喹啉-5_甲酸甲酯在接近于2(TC的温度下，在惰性气氛下，将0.5g7-氨基_1_氧代-2_(1_丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸甲酯溶解于5ci^二氯甲烷中。将0.142cm3吡啶倾倒入该反应混合物中然后将其冷却至接近于5t:的温度。在30分钟内引入0.122cm3甲磺酰氯。维持搅拌20小时，同时使重新逐渐升温至接近于2(TC的温度。将20cm3的碳酸氢钠饱和水溶液和5cn^的水加入到该反应混合物。在接近于2(TC的温度下维持搅拌1小时。水相用10cm3二氯甲烷进行萃取。倾析之后，有机相在硫酸镁上干燥、过滤然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到的粗产物通过在10cm3热的二异丙醚中研磨进行纯化。过滤后在接近于2(TC的温度下，用2次5cm3的二异丙醚洗涤并且在真空下使其干燥，得到0.6g34呈粉红色晶体形式的7-[(甲基磺酰基)氨基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5_甲酸甲酯。NMR:0.86(t，J=7.lHz，6H)1.21(m，4H)1.34—1.58(m，4H)3.00(s，3H)3.16(m，2H)3.29(被掩蔽的m，2H)3.85(s，3H)4.62(m，1H)7.86(s，1H)8.00(s，1H)9.99(s，1H)ES:m/z:397=MH+;m/z:816=(2MNaH+);m/z:793=2MH+9.1.5:7-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-1-氧代_2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5_甲酸甲酯在接近于2(TC的温度下，在惰性气氛下，将1.4g7_[(甲基磺酰基)氨基]-l-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸甲酯溶解于180113二甲基甲酰胺中。将该溶液冷却至接近于0°C的温度，然后分2次加入141mg氢化钠(在油中60%)。在接近于0°C的温度下搅拌反应混合物2小时。引入0.264cm3的碘代甲烷，然后维持搅拌20小时，同时逐渐地使升温至接近于2(TC的温度。将20cm3冰冻水和50cm3乙酸乙酯加入到该反应混合物。倾析之后，有机相用20cm3的2M盐酸水溶液、3次20cm3水然后再用30cm3氯化钠饱和水溶液洗涤。然后其在硫酸镁上干燥、过滤然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到1.187g呈米色晶体形式的7-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉_5-甲酸甲酯。NMR:0.87(t，J=7.3Hz，6H)1.14-1.31(m，4H)1.34-1.45(m，2H)1.49-1.60(m，2H)2.99(s，3H)3.21(t，J=6.5Hz，2H)3.29(s，3H)3.33(t，J=6.5Hz，2H)3.87(s，3H)4.66(m，1H)7.97(d，J=2.6Hz，1H)8.13(d，J=2.6Hz，1H)ES:m/z:411=MH+;m/z:455=(MHCOO—)9.1.6:7-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-1-氧代_2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5_甲酸在接近于2(TC的温度下，将0.25g7_[甲基(甲基磺酰基)氨基]-l-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉_5-甲酸甲酯溶于5cn^二噁烷中。加入1.52ci^lM氢氧化钠水溶液，然后将该反应混合物加热至接近于6(TC的温度达1小时。包含在该反应混合物中的二噁烷使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。将20cn^乙醚和10cm3水加入到得到的残留物中。倾析之后，水相用1.6cm3的1M盐酸水溶液进行酸化。水相用20cn^二氯甲烷进行萃取。倾析之后，有机相在硫酸镁上干燥、过滤然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到0.233g呈浅桃红色粉末形式的7_[甲基(甲基磺酰基)氨基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸。NMR:0.87(t，J=7.3Hz，6H)1.13-1.30(m，4H)1.35-1.45(m，2H)1.42-1.57(m，2H)2.98(s，3H)3.25(m，4H)3.28(s，3H)4.66(m，1H)7.97(d，J=2.6Hz，1H)8.09(d，J=2.6Hz，1H)13.35(宽未解析的m，1H)*ES:m/z=397=MH+;m/z=419=MNaH+;m/z=815=(2MNaH+);m/z=793=2MH+9.1.7:N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-1-氧代-2_(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉_5-甲酰胺在接近于20°C的温度下，将0.4cm3N，N_二异丙基乙胺倾倒入233mg(2R，3S)_3_氨35基-4-(3，5-二氟苯基)-1-({1-[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丁_2_醇盐酸盐(2:D、278mg7-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸、12mg羟基苯并三唑和142mg1_(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐在10cn^二氯甲烷中的悬浮液中。在接近于2(TC的温度下维持搅拌该溶液20小时。将20cm3的水加入到该反应介质。倾析之后，有机相通过15g的40-63ym二氧化硅片过滤。该二氧化硅片第一次用150ci^二氯甲烷洗涤然后第二次用150011350%乙酸乙酯/50%二氯甲烷的混合物洗涤。第二次的滤液使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到330mg呈白色泡沫形式的N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺。NMR:0.86(t，J=7.5Hz，3H)0.87(t，J=7.5Hz，3H)0.94-1.09(m，4H)1.20(m，4H)1.33-1.56(m，4H)2.45-2.54(部分被掩蔽m，3H)2.64(m，2H)2.72(宽未解析的m，1H)2.96(s，3H)3.03—3.13(m，3H)3.22(s，3H)3.55(m，1H)4.14(m，1H)4.64(m，1H)4.95(d，J=5.8Hz，1H)6.95(m，2H)7.05(tt，J=9.5，1.9Hz，1H)7.18(d，J=2.5Hz，1H)7.47-7.55(m，2H)7.59(m，1H)7.68(s，1H)7.90(d，J=2.5Hz，1H)8.22(d，J=9.3Hz，1H)LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+m/z=779;[M-H]_m/z=7779.2:盐N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-1-氧代-2_(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺盐酸盐(i:i)在接近于20°C的温度下，将330mgN-[(1S，2R)_1_(3，5_二氟苄基)_2_羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-1-氧代_2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺溶于10cm3的乙醚中。在2(TC的温度下，在氩气下，在搅拌下加入lci^在乙醚中的2M盐酸溶液。该反应混合物沉淀。过滤固体，用5cm3乙醚洗涤并且在35°C的温度下，在真空下将其干燥3小时。得到310mg呈白色粉末形式的N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-1-氧代-2_(1-丙基丁基)-1，2，3，4_四氢异喹啉-5-甲酰胺盐酸盐(1:1)。.NMR:对于该批料，所有的信号都是宽的0.88(m，6H);1.11至1.67(m，12H);2.35至3.40(部分被掩蔽m，8H);2.99(s，3H);3.26(s，3H);3.83(m，1H);4.12(m，1H);4.65(m，1H);5.88(m，1H);6.97(d，J=9.5Hz，2H);7.10(t，J=9.5Hz，1H);7.22(d，J=2.0Hz，lH);7.69(t，J=8.0Hz，lH);7.80(d，J=8.0Hz，lH);7.90(d，J=8.0Hz，lH);7.92(d，J=2.OHz，1H);8.OO(s，1H);8.39(d，J=8.5Hz，1H);9.38(宽u未定的m，1H);9.69(宽未解析的m，lH)ES:m/z=779=MH+;m/z=778=MH—;m/z=823=(MHCOO—)实施例10:10.1:碱N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-2-[l-(4-氟苯基)乙基]-l-氧代-l，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺10.1.1:l-(l-溴乙基)-4-氟苯在接近于20°C的温度下，在惰性气氛下，将0.5gl_(4-氟苯基)乙醇溶于20cm3的二氯甲烷。在该反应混合物中分两份引入1.24cn^纯的溴代(三甲基)硅烷。后者在接近于2(TC的温度下搅拌48小时，然后用氯化钠饱和水溶液洗涤，使用相分离柱体干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到的700mg粗产物通过二氧化硅片过滤进行纯化(洗脱剂10%乙酸乙酯/90%环己烷)。在减压下浓縮级分之后，得到439mg呈无色稠油形式的l-(l-溴乙基)-4-氟苯。NMR:ppm:1.98(d，J=6.8Hz，3H)5.53(q，J=6.8Hz，1H)7.19(t，J=8.8Hz，2H)7.56(dd，J=8.8，5.4Hz，2H)EI:[M]+m/z=202;[M-Br]+m/z=12310丄2:[2-(2-溴苯基)乙基]氨基甲酸甲酯在接近于1(TC的温度下，在惰性气氛下搅拌在30cn^无水四氢呋喃中的5g2-(2-溴苯基)乙胺和10g碳酸钾。将2.5cn^氯碳酸甲酯在10cn^四氢呋喃中的溶液倾倒入该反应混合物中。返回到接近于2(TC的温度之后，将该反应混合物在该溶剂的回流中加热2小时。过滤碳酸钾并且用四氢呋喃洗涤。滤液使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到3.43g呈无色稠油形式的[2-(2-溴苯基)乙基]氨基甲酸甲酯。'NMR:2.85(t，J=6.5Hz，2H);3.22(q，J=6.5Hz，2H);3.51(s，3H);7.18(m，lH);7.22(宽t，J=6.5Hz，1H);7.31(m，2H);7.59(d，J=8.OHz，1H)10.1.3:5-溴代-3，4-二氢异喹啉_1(2H)-酮在接近于15(TC的温度下，在惰性气氛下搅拌1.36g[2-(2-溴苯基)乙基]氨基甲酸甲酯和5.2g磷酸。该反应混合物冷却至接近于2(TC的温度，然后用水和乙酸乙酯的混合物利用超声处理来水解。在倾析之后，有机相用碳酸氢钠饱和水溶液、水、氯化钠饱和水溶液洗涤，然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到O.105g呈无定形米色固体形式的5-溴代-3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。NMR:2.98(t，J=6.5Hz，2H);3.40(dt，J=3.5禾P6.5Hz，2H);7.30(t，J=8.OHz，1H);7.78(宽d，J=8.OHz，1H);7.89(宽d，J=8.OHz，1H);8.05(宽s，1H)10.1.4:5-溴代-2-[l-(4-氟苯基)乙基]_3，4_二氢异喹啉_1(2H)-酮在惰性气氛下接近于20°C的温度下，将0.15g在5cm3二甲基甲酰胺中的5_溴代-3，4-二氢异喹啉-l(2H)-酮倾倒入包含31mg氢化钠(60%在油中)和10cn^二甲基甲酰胺的混合物中。然后将0.2g在5cm3二甲基甲酰胺中的l-(l-溴乙基)-4-氟苯倾倒入该反应混合物中。在接近于2(TC的温度下，将其搅拌20小时。将水和乙酸乙酯加入到该反应混合物。在倾析之后，有机相用氯化钠饱和水溶液洗涤、在硫酸镁上干燥、过滤然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到的325mg粗产物通过在二氧化硅片(洗脱剂20%乙酸乙酯/80%环己烷)上的过滤进行纯化。在减压下浓縮级分之后，得到146mg呈浅黄色稠油形式的5-溴代-2-[1-(4-氟苯基)乙基]_3，4-二氢异喹啉-1(2H)-酮。NMR:ppm:1.54(d，J=7.3Hz，3H)2.85(m，1H)2.97(m，1H)3.10(m，1H)3.47(m，1H)5.92(q，J=7.3Hz，1H)7.18(t，J=8.8Hz，2H)7.33(t，J=8.1Hz，1H)7.41(dd，J=8.8，5.9Hz，2H)7.78(dd，J=8.1，1.4Hz，1H)7.98(dd，J=8.1，1.4Hz，1H)LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+m/z=34810.1.5:2-[l-(4-氟苯基)乙基]-1-氧代_1，2，3，4-四氢异喹啉-5_甲酸37在接近于2(TC的温度下，在进行搅拌的并用一氧化碳进行吹扫的三颈烧瓶中先后引入0.53g5-溴代-2-[l-(4-氟苯基)乙基]-3，4-二氢异喹啉-l(2H)-酮、12cm3二甲基甲酰胺、0.7cm3水、0.570g乙酸钾、253mg碘化钾、68mg乙酸钯和160mg三苯基膦。使该反应混合物经受一氧化碳鼓泡，然后在IO(TC加热5小时。将该反应混合物冷却至2(TC并且搅拌20小时。该反应混合物再经一氧化碳鼓泡，然后在IO(TC的温度下加热3小时。将其冷却至2(TC、过滤、用二甲基甲酰胺冲洗并且该滤液使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下蒸发。将得到的残留物溶解于5cn^的5M氢氧化钠和乙酸乙酯中。倾析之后，有机相用水萃取。将水相合并，用5cn^5M盐酸进行酸化(pH=4-5)然后用乙酸乙酯萃取。有机相用水、用氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥，过滤然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到O.375g呈浅黄色稠油形式的2-[l-(4-氟苯基)乙基]-l-氧代-l，2，3，4-四氢异喹啉-5_甲酸。NMR:1.54(d，J=7.0Hz，3H)3.02-3.44(m，4H)5.94(q，J=7.0Hz，1H)7.18(t，J=8.8Hz，2H)7.41(dd，J=8.8，5.4Hz，2H)7.46(t，J=7.8Hz，1H)7.98(dd，J=7.8，1.5Hz，1H)8.15(dd，J=7.8，1.5Hz，1H)12.85(宽未解析的m，1H)LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+m/z=314;[M-H]-m/z=31210.1.6:N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-2-[l-(4-氟苯基)乙基]-l-氧代-l，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺在接近于20。C的温度下，将200mg(2R，3S)-3_氨基_4_(3，5_二氟苯基)-1-({1_[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丁-2-醇盐酸盐(2:1)和0.221cm3N，N-二异丙基乙胺加入到133mg2-[l-(4-氟苯基)乙基]_1_氧代_1，2，3，4-四氢异喹啉-5_甲酸在20ci^二氯甲烷中的悬浮液。先后加入5.7mg羟基苯并三唑、5mg二甲基氨基吡啶和97mgl-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐。该溶液在接近于2(TC的温度下维持搅拌6小时。该反应混合物用水洗涤然后用氯化钠饱和水溶液洗涤。其使用相分离柱体(cartouches6paratricedephase)进行干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到的290mg的产物通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(柱25g;粒度15-40iim;洗脱剂20%环己烷/80%乙酸乙酯)。在减压下浓縮级分之后，得到0.202g呈稍白色泡沫形式的N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({1_[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-2-[l-(4-氟苯基)乙基]-l-氧代-l，2，3，4-四氢异喹啉-5_甲酰胺。画R:1.19-1.39(m，2H)1.49-1.68(m，2H)1.51(d，J=7.1Hz，1.5H)1.53(d，J=7.lHz，1.5H)2.19-3.28(m，8H)3.82(m，1H)4.07(m，1H)5.85(宽未解析的m，1H)5.93(q，J=7.lHz，1H)6.95-7.10(m，4H)7.19(m，2H)7.32-7.42(m，3H)7.61(t，J=7.8Hz，0.5H)7.64(t，J=7.8Hz，0.5H)7.72(d，J=7.8Hz，0.5H)7.75(d，J=7.8Hz，0.5H)7.86(d，J=7.8Hz，0.5H)7.90(d，J=7.8Hz，0.5H)7.96-8.03(m，2H)8.27(d，J=9.OHz，0.5H)8.29(d，J=9.OHz，0.5H)9.39(宽m，1H)9.92(宽m，1H)LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+m/z=696;[M-H]_m/z=69410.2:盐N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-2-[l-(4-氟苯基)乙基]-l-氧代-l，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰38胺盐酸盐(1:1)在接近于20°C的温度下，将202mgN_[(IS，2R)_1_(3，5_二氟苄基)_2_羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-2-[l-(4-氟苯基)乙基]-l-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉_5-甲酰胺溶于包含乙醚和几滴甲醇的混合物中。加入5ci^在乙醚中的1M盐酸溶液。反应混合物使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到的固体在二异丙醚中进行研磨、过滤和干燥。得到206mg呈白色无定形固体形式的N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-2-[l-(4-氟苯基)乙基]-l-氧代-l，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺盐酸盐(1:1)。NMR:对于该批料，在以下观察到的范围内得到异构体50%/50%的混合物1.18至1.40(m，2H);1.48至1.68(m，5H);2.20至3.28(m，8H);3.81(m，1H);4.09(m，1H);5.83(宽未解析的m，1H);5.93(q，J=7.5Hz，1H);6.95至7.10(m，4H);7.19(t，J=9.OHz，0.5H);7.20(t，J=9.OHz，O.5H);7.30至7.42(m，3H);7.60(t，J=7.6Hz，0.5H);7.65(t，J=7.5Hz，0.5H);7.71(d，J=7.5Hz，0.5H);7.75(d，J=7.5Hz，0.5H);7.88(d，J=7.5Hz，0.5H);7.90(d，J=7.5Hz，0.5H);8.00(m，2H);8.27(d，J=8.5Hz，0.5H);8.29(d，J=8.5Hz，0.5H);9.40(宽m，lH);9.92(宽m，lH).熔点157。C实施例11:11.l碱N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)异二氢吲哚-3-甲基-4-甲酰胺11.1.1:l-氧代-2-(l-丙基丁基)异二氢吲哚_4-甲酸甲酯在进行搅拌的并用一氧化碳进行吹扫的三颈烧瓶中，将3.481g4-溴代-2-(l-丙基丁基)异二氢吲哚-1-酮(如在实施例1.1.2制备)溶于40cm3甲醇和80cm3无水二甲基甲酰胺的混合物中。先后加入3.908gN，N-二异丙基乙胺和493mg[1，1'-双(二苯基膦基)二茂铁]二氯化钯。该使反应混合物经受一氧化碳鼓泡并且在邻近7(TC的温度下加热6小时30分钟。将该反应混合物冷却至接近于Ot:的温度并且先后又加入180cm3lM氯化氢水溶液和1000cm3乙酸乙酯。该混合物通过硅藻土片过滤。将有机相分离并且先后用5X100cm3蒸馏水和2X100cm3氯化钠饱和溶液洗涤。有机相在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。红色残余油状物通过柱色谱分离法进行纯化(二氧化硅60-粒度15-40iim-200g-洗脱剂80%环己烷/20%乙酸乙酯)。在减压(5kPa)下浓縮级分。得到1.92g呈黄色油形式的l-氧代-2-(l-丙基丁基)异二氢吲哚-4-甲酸甲酯。NMR:0.86(t，J=7.3Hz，6H)1.17(m，4H)1.49—1.70(m，4H)3.91(s，3H)4.27(m，1H)4.56(S，2H)7.67(t，J=7.8Hz，1H)7.95(dd，J=7.8，1.3Hz，1H)8.15(dd，J=7.8，1.3Hz，1H)LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+m/z=290;[2M+Na]+m/z=60111.1.2:6-硝基-l-氧代-2-(l-丙基丁基)异二氢吲哚-4-甲酸甲酯在三颈烧瓶中，将1.92gl-氧代-2-(l-丙基丁基)异二氢吲哚_4-甲酸甲酯溶于20cm3浓硫酸中。将该反应混合物冷却至邻近(TC的温度。30分钟内，该反应介质保持接39近于0t:的温度的同时引入3ci^浓硝酸(60%-密度1.38)，然后使其使返回到邻近2(TC的温度。使该混合物在这个温度下搅拌12小时，然后加入到2.60cm3浓硝酸，维持搅拌2小时。在搅拌同时，将反应介质倾倒入30g冰和30cm3蒸馏水的混合物，然后用200cm3乙酸乙酯萃取。有机相用2X150cn^氯化钠饱和溶液洗涤，在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。残余黄色油状物通过柱色谱分离法(二氧化硅60-粒度15-40iim-200g-洗脱剂80%环己烷/20%乙酸乙酯)进行纯化。在减压(5kPa)下浓縮级分。得到1.57g包含6-硝基-l-氧代-2-(l-丙基丁基)异二氢吲哚-4-甲酸甲酯的混合物，其不用纯化用于下面步骤中。NMR:0.87(t，J=7.3Hz，6H)1.18(m，4H)1.50—1.74(m，4H)3.97(s，3H)4.28(m，1H)4.71(S，2H)8.54(d，J=2.4Hz，1H)8.77(d，J=2.4Hz，1H)LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+m/z=335;[M-H]_m/z=33311.1.3:6-氨基-1-氧代-2-(1_丙基丁基)异二氢吲哚-4-甲酸甲酯在高压釜中，将1.52g6-硝基-l-氧代-2-(l-丙基丁基)异二氢吲哚-4-甲酸甲酯溶于15cm3甲醇。加入100mg悬浮在lcm3甲醇中的5%碳载钯。高压釜置于2巴的氢压下并且在邻近25t:的温度下搅拌该混合物5分钟。该反应介质通过硅藻土片过滤。硅藻土用2X10cm3甲醇冲洗，然后该有机相使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。残余黄色油状物通过柱色谱分离法(二氧化硅60-粒度15-40iim-150g-洗脱剂60%环己烷/40%乙酸乙酯)进行纯化。在减压(5kPa)下浓縮级分。得到1.05g呈浅黄固体形式的6-氨基-l-氧代-2-(l-丙基丁基)异二氢吲哚-4-甲酸甲酯。NMR:0.85(t，J=7.3Hz，6H)1.15(m，4H)1.45—1.67(m，4H)3.85(s，3H)4.20(m，1H)4.32(S，2H)5.63(S，2H)7.06(d，J=2.4Hz，1H)7.38(d，J=2.4Hz，1H)LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+m/z=305;[2M+H]+m/z=609熔点=114°C11.1.4:6-[(甲基磺酰基)氨基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)异二氢吲哚-4-甲酸甲酯在三颈烧瓶中，将500mg6_氨基_1_氧代_2_(1-丙基丁基)异二氢喷哚_4_甲酸甲酯溶于5ci^二氯甲烷。加入150iil吡啶并且将该反应混合物冷却至邻近(TC的温度。在15分钟内加入188mg甲磺酰氯，然后使该混合物返回到邻近25t:的温度并且搅拌12小时。先后加入5cm3蒸馏水和20cm3氯化钠饱和溶液并且使其在邻近25。C的温度下搅拌1小时。加入10cn^二氯甲烷。将有机相分离，干燥然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。残余黄色固体与15cm3热的二异丙醚一起进行研磨。使该混合物返回到邻近25t:的温度。过滤残存固体，然后用2X5cm3二异丙醚冲洗。得到574mg呈米色固体形式的6_[(甲基磺酰基)氨基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)异二氢喷哚-4-甲酸甲酯。NMR:0.86(t，J=7.3Hz，6H)1.16(m，4H)1.46-1.70(m，4H)3.03(s，3H)3.90(s，3H)4.24(m，1H)4.49(S，2H)7.73(d，J=2.4Hz，1H)7.98(d，J=2.4Hz，1H)10.19(宽未解析的m，1H)LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+m/z=383;[2M+H]+m/z=765(基峰);[M-H]_m/z=381熔点=173°C[O422]11.1.5:6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)异二氢口引哚_4-甲酸甲酯和6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)异二氢喷哚-3-甲基-4-甲酸甲酯在三颈烧瓶中，将500mg6_[(甲基磺酰基)氨基]_1_氧代_2_(1-丙基丁基)异二氢喷哚_4-甲酸甲酯溶于10cm3无水二甲基甲酰胺并且将该反应混合物冷却至邻近Ot:的温度。加入38mg在油中的氢化钠悬浮液并且使该反应混合物在接近于0°C的温度下搅拌2小时。用注射器加入100iU甲基碘。使其返回到邻近25t:的温度并且维持搅拌12小时。再加入38mg在油中的氢化钠悬浮液。搅拌30分钟之后，在邻近25t:的温度下，再加入100ii1甲基碘。使该介质在邻近25°C的温度下搅拌3小时。然后加入20cm3蒸馏水和20cm3乙酸乙酯。分离有机相，先后用20cm32N氯化氢水溶液、3次20cm3蒸馏水和20cm3氯化钠饱和溶液洗涤，干燥然后最后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。残余黄色固体通过柱色谱分离法进行纯化(二氧化硅60-粒度15-40iim-70g-洗脱剂60%环己烷/40%乙酸乙酯-45cmV分钟)。为了分别地产生170mg6_[甲基(甲基磺酰基)氨基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)异二氢喷哚_3-甲基-4-甲酸甲酯，在减压(5kPa)下浓縮级分15至23禾P27至42:NMR:0.88(t，J=7.3Hz，3H)0.89(t，J=7.3Hz，3H)1.13—1.41(m，4H)1.45(d，J=6.4Hz，3H)1.52-1.98(m，4H)3.00(s，3H)3.33(s，3H)3.86(m，1H)3.92(s，3H)4.92(q，J=6.4Hz，1H)7.90(d，J=2.4Hz，1H)8.07(d，J=2.4Hz，1H)LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+m/z=411(基峰);[2M+H]+m/z=821熔点=174°C和284mg6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)异二氢口引哚_4-甲酸甲酯熔点=183。C11.1.6:6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)异二氢口引哚-3_甲基-4_甲酸在单颈烧瓶中，157mg在实施例11.1.5中得到的6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)异二氢吲哚_3-甲基-4_甲酸甲酯通过柱色谱分离法分离后溶于5cm3二噁烷中并且加入0.956cm3的1M氢氧化钠溶液。将该反应混合物在邻近60°C的温度下加热90分钟。然后将该反应混合物使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮至干燥。将残存固体溶解于20cm3二乙醚和10cm3蒸馏水中。将水相分离然后用1.2cm3的1M氯化氢水溶液进行酸化。固体出现。它用2次20cn^的二氯甲烷处理。有机相进行干燥然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到130mg呈米色固体形式的6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-1-氧代_2-(1-丙基丁基)异二氢喷哚-3-甲基-4-甲酸。NMR:0.88(t，J=7.2Hz，3H)0.89(t，J=7.2Hz，3H)1.17-1.42(m，4H)1.49(d，J=6.4Hz，3H)1.53-2.00(m，4H)3.01(s，3H)3.33(被掩蔽的s，3H)3.88(m，lH)4.93(q，J=6.4Hz，1H)7.85(d，J=2.2Hz，1H)8.06(d，J=2.2Hz，1H)13.7(非常宽未解析的m，1H)LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+m/z=397;[M-H]_m/z=395.熔点二200。C11.1.7:N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]41环丙基}氨基)丙基]-6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)异二氢吲哚-3_甲基-4-甲酰胺在氩气气氛下和接近于2(TC的温度下，将0.215cm3N，N-二异丙基乙胺、4mg4_二甲基氨基吡啶，然后6mg1-羟基-7-氮杂苯并三唑和74mgl-(3-二甲氨基丙基)_3_乙基碳二亚胺盐酸盐加入到122mg6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)异二氢吲哚-3_甲基-4-甲酸和1146mg(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-({1_[3_三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丁-2-醇盐酸盐(2:1)在15cn^二氯甲烷中的溶液。将该溶液在氩气下在接近于2(TC的温度下维持搅拌15小时。然后在减压(5kPa)下浓縮该反应介质。残存固体通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(柱70g;SuperVarioPr印D40-Si60类型的二氧化硅，粒度15-40iim;洗脱剂30%环己烷/70%乙酸乙酯)。在减压下浓縮级分之后，得到呈米色泡沫形式的N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({1-[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-e-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-1-氧代_2-(1-丙基丁基)异二氢吲哚-3-甲基-4-甲酰胺。11.2盐N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)异二氢口引哚-3-甲基-4-甲酰胺盐酸盐(1:1)将在实施例17.7中得到的泡沫溶于10cm3二乙醚中。在邻近2(TC的温度下，在搅拌下加入3cn^在乙醚中的1N盐酸溶液，然后加入2cm3甲醇。将反应混合物在减压(5kPa)下浓縮至干燥。将残留物与5cm3的二异丙醚一起进行研磨，使形成的固体过滤，然后在大气压力下在接近于20°C的温度下使其干燥。得到198mg呈白色固体形式的N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-({1-[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-e-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)异二氢吲哚_3-甲基-4-甲酰胺盐酸盐(1:1)的盐酸盐。匪R:0.82-0.91(m，7.5H)0.97(d，J=6.5Hz，1.5H)1.09-1.91(m，12H)2.58-2.87(m，2H)2.98—3.17(m，2H)3.02(s，1.5H)3.05(s，1.5H)3.31(s，1.5H)3.36(s，1.5H)3.78(m，1H)3.94(m，1H)4.14(m，1H)4.64(q，J=6.5Hz，0.5H)4.70(q，J=6.5Hz，0.5H)5.93(宽m，1H)6.85—7.08(m，3H)7.54(d，J=2.4Hz，0.5H)7.58-8.00(m，5.5H)8.74(d，J=9.3Hz，0.5H)8.81(d，J=9.3Hz，0.5H)9.44(宽m，lH)9.74(宽m，0.5H)9.88(宽m，O.5H)LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+m/z=779熔点=193°C实施例12:12.l碱N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)异二氢吲哚-4-甲酰胺12.1.1:6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)异二氢口引哚_4-甲酸在单颈烧瓶中，将267mg在实施例17.1.5中(在通过柱色谱分离法分离后)得到的6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)异二氢喷哚_4-甲酸甲酯溶于7cm3二噁烷中并且加入1.68cm3的1M氢氧化钠溶液。将该反应混合物在邻近6(TC的温度下加热90分钟。然后将该反应混合物使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮至干燥。将残存固体溶解于20cm3二乙醚和10cm3蒸馏水中。将水相分离然后用1.8cm3的1M氯化氢水溶液进行酸化。固体出现。它用2次20cn^的二氯甲烷处理。使有机相干燥然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到257mg呈米色固体形式的6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)异二氢喷哚-4-甲酸。^匪R:0.88(t，J=7.3Hz，6H)1.19(m，4H)1.46-1.73(m，4H)3.01(s，3H)3.25-3.45(被掩蔽的s，3H)4.27(m，1H)4.55(S，2H)7.92(d，J=2.2Hz，1H)8.09(d，J=2.2Hz，1H)12.0-14.0(非常宽未解析的m，1H)LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+m/z=383;[M-H]-m/z=381.熔点二206。C12.1.2:在氩气气氛下和接近于20°C的温度下，将0.274cm3N，N_二异丙基乙胺、5mg4-二甲基氨基吡啶，然后8mg1_羟基_7_氮杂苯并三唑和94mg1_(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入到150mg6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)异二氢吲哚_4-甲酸和185mg(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-l-((l-[3-三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丁-2-醇盐酸盐(2:1)在19cn^二氯甲烷中的溶液中。该溶液在氩气下在接近于2(TC的温度下维持搅拌15小时。然后在减压(5kPa)下浓縮该反应介质。残存固体通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(柱70g;SuperVarioPr印D40-Si60类型的二氧化硅粒度15-40iim;洗脱剂30%环己烷/70%乙酸乙酯)。在减压下浓縮级分之后，得到呈米色泡沫形式的N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({1-[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-e-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)异二氢吲哚_4-甲酰胺。12.2:盐N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)异二氢口引哚_4_甲酰胺盐酸盐(1:1)将在17.1中得到的固体溶于100113二乙醚。在邻近20°C的温度下在搅拌同时加入4cm3在乙醚中的1N盐酸溶液，然后加入lcm3甲醇。加入2cm3的甲醇然后将该反应混合物使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下浓縮至干燥。残留物与5cn^二异丙醚一起进行研磨，过滤形成的固体，然后在大气压力下接近于2(TC的温度下使其干燥。得到203mg呈白色固体形式的N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)异二氢喷哚-4-甲酰胺盐酸盐(1:1)。NMR:0.85(t，J=7.3Hz，6H)1.06-1.65(m，12H)2.74(m，1H)2.87(dd，J=14.2，10.8Hz，1H)3.00-3.15(m，2H)3.04(s，3H)3.34(s，3H)3.96(m，1H)4.11(m，1H)4.22(m，1H)4.24(S，2H)5.91(宽未解析的m，1H)6.92-7.01(m，3H)7.60(t，J=7.9Hz，1H)7.73(d，J=7.9Hz，1H)7.82(d，J=2.2Hz，1H)7.89(d，J=7.9Hz，1H)7.91(d，J=2.2Hz，1H)7.97(s，1H)8.70(d，J=9.3Hz，1H)9.40(宽m，1H)9.69(宽m，1H)LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+m/z=765;[M-H]_m/z=763熔点=194°C43例13:13.1碱N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)-苯基]_环丙基}氨基)丙基]_7-三氟甲基-1-氧代_2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5_甲酰胺13.1.1:N-[2_(2-溴代_4_三氟甲基苯基)乙基]庚_4_胺将0.5cm3三乙胺在惰性气氛下加入到lg2_溴代_4_三氟甲基苯乙胺盐酸盐在25cm3二氯乙烷中的悬浮液中。搅拌30分钟之后在接近于2(TC的温度下加入5cm3蒸馏水并且继续搅拌30分钟。分离两相并且干燥有机相。在得到的溶液中先后加入375mg4-庚酮和970mg三乙酰氧基硼氢化钠。在接近于2(TC的温度下搅拌反应混合物15小时。然后将20cm3的碳酸氢钠饱和溶液加入到该反应介质。使有机相澄清并且与水相分离然后先后用15cn^蒸馏水和15cn^氯化钠饱和溶液洗涤。干燥有机相然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到L16g呈无色油形式的N-[2_(2-溴代-4-三氟甲基苯基)乙基]庚_4_胺。NMR:0.83(m，6H)1.25(m，8H)1.35(宽s，1H)2.44(m，1H)2.75(t，J=7.3Hz，2H)2.88(t，J=7.3Hz，2H)7.59(d，J=8.1Hz，1H)7.68(dd，J=8.1，2.OHz，1H)7.92(d，J=2.OHz，1H)LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+m/z=36613.1.2:[2-(2-溴代-4-三氟甲基苯基)乙基](1-丙基丁基)氨基甲酸甲酯在邻近5°C的温度下，在惰性气氛下搅拌770mgN_[2_(2-溴代_4_三氟甲基苯基)乙基]庚-4-胺在15cm3无水四氢呋喃中的溶液和500mg碳酸钾。将0.19cm3氯代甲酸甲酯在5分钟内引入该反应混合物中。该反应混合物在15小时期间使其回流，不可溶物质通过过滤进行分离并且滤液使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。残余油状物通过二氧化硅片使用10%乙酸乙酯和90%环己烷的混合物作为洗脱剂的过滤进行纯化。然后有机相使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮至干燥以产生666mg呈无色油形式的[2-(2-溴代-4-三氟甲基苯基)乙基](l-丙基丁基)氨基甲酸甲酯。NMR:0.84(t，J=7.3Hz，6H)1.17(m，4H)1.27—1.50(m，4H)3.02(m，2H)3.20(m，2H)3.63(s，3H)3.86(m，0.34H)3.96(m，0.66H)7.57(m，1H)7.72(d，J=7.9Hz，1H)7.96(s，1H)LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+m/z=42413.1.3:5-溴代-7-三氟甲基-2-(l-丙基丁基)-3，4-二氢异喹啉-l(2H)-酮在接近于l(TC的温度下，在惰性气氛下，将660mg[2-(2-溴代_4_三氟甲基苯基)乙基](l-丙基丁基)氨基甲酸甲酯溶解于15cn^二氯甲烷中。将575mg4-二甲基氨基吡啶加入到该反应混合物中。将1.32cm3三氟甲磺酸酐在2cm3无水二氯甲烷中的溶液在5分钟内倾倒入该反应混合物中。将该反应混合物在接近于2(TC的温度下维持搅拌15小时。将20cm3的碳酸氢钠饱和水溶液加入到该反应介质。维持搅拌30分钟，然后将20cm3二氯甲烷加入到该混合物。倾析有机相然后先后用100cm30.1M盐酸水溶液和20ci^碳酸氢钠饱和水溶液洗涤。然后，干燥有机相然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。然后将残存固体通过在二氧化硅上(二氧化硅60-粒度15-40iim-洗脱剂50%乙酸乙酯/50%环己烷)的过滤进行纯化。在减压(5kPa)下浓縮有机相。得到519mg呈黄色油形式的5-溴44代_7-三氟甲基_2-(1-丙基丁基)-3，4-二氢-异喹啉-1(2H)-酮。NMR:0.87(t，J=7.1Hz，6H)1.15—1.34(m，4H)1.42(m，2H)1.53(m，2H)3.05(t，J=6.6Hz，2H)3.42(t，J=6.6Hz，2H)4.64(m，1H)8.15(宽s，1H)8.17(宽s，1H)LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+m/z=39213.1.4:7-三氟甲基-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉_5-甲酸在接近于2(TC的温度下，在进行搅拌的并用一氧化碳进行吹扫的三颈烧瓶中先后引入500mg5-溴代-7-三氟甲基-2-(1-丙基丁基)_3，4-二氢异喹啉_1(2H)-酮、16cm3二甲基甲酰胺、0.8ci^水、482mg乙酸钾、222mg碘化钾、28mg乙酸钯和68mg三苯基膦。该使反应混合物经受一氧化碳鼓泡，然后在接近于IO(TC的温度下加热6小时。将该反应混合物冷却至25t:，然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。将残留物溶解于50cm3乙酸乙酯中。pH值用1M氢氧化钠进行碱化(pH>10)。将两相澄清并且分离。在搅拌下，水相用5M盐酸溶液进行酸化(pH=2)，然后用30cm3乙酸乙酯萃取。有机相在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到336mg呈稍白色无定形固体形式的7-三氟甲基-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸。^匪R:0.87(t，J=7.3Hz，6H)1.15-1.31(m，4H)1.41(m，2H)1.53(m，2H)3.36(broads，4H)4.66(m，1H)8.23(d，J=2.2Hz，1H)8.32(d，J=2.2Hz，1H)13.60(宽未解析的m，1H)LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+m/z=358;[M-H]_m/z=35613.1.5:N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基_3-({1-[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-三氟甲基-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢异喹啉-5_甲酰胺在氩气气氛下和接近于2(TC的温度下，将0.30cm3N，N_二异丙基乙胺、5mg4_二甲基氨基吡啶和200mg(2R，3S)-3-氨基+(3，5-二氟苯基)+({1_[3-三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丁_2-醇盐酸盐然后8.5mg1-羟基-7-氮杂苯并三唑和100mg1_(3_二甲氨基丙基)_3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入到150mg7-三氟甲基-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉_5-甲酸在20ci^二氯甲烷中的溶液中。在氩气下，在接近于20°C的温度下维持搅拌该溶液3小时。然后先后用20cm3蒸馏水和20cm3氯化钠饱和水溶液洗涤反应介质。将有机相倾析、干燥然后在减压(5kPa)下浓縮。残存固体通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(柱30g;SuperVarioPr印D40-S160类型的二氧化硅，粒度15-40iim;洗脱剂90%环己烷/10%乙酸乙酯)。在减压下浓縮级分之后，得到238mg呈无色油形式的N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)-苯基]-环丙基}氨基)丙基]_7-三氟甲基-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺。13.2盐N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-三氟甲基-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢异喹啉-5_甲酰胺盐酸盐将在步骤13.1中得到的油状物然后溶于5cn^的乙醚中。在2(TC的温度下，在搅拌同时加入lci^在乙醚中的1N盐酸溶液，然后加入lcm3甲醇。将反应混合物在减压(5kPa)下浓縮至干燥。将残留物与10cm3的二异丙醚一起进行研磨，使形成的固体过滤，然后在大45气压力接近于2(TC的温度下使其干燥。得到249mg呈白色固体形式的N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟节基)_2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-氟代-l-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺盐酸盐。匪R:0.86(t，J=7.3Hz3H)0.87(t，J=7.3Hz，3H)1.11-1.69(m，12H)2.42-2.71(部分被掩蔽m，2H)2.80(m，1H)3.03-3.35(部分被掩蔽m，5H)3.84(m，1H)4.12(m，1H)4.64(m，1H)5.89(宽d，J=6.2Hz，1H)6.98(m，2H)7.09(tt，J=9.5，2.0Hz，1H)7.41(d，J=1.0Hz，1H)7.66(宽t，J=7.9Hz，1H)7.76(宽d，J=7.9Hz，1H)7.90(宽d，J=7.9Hz，1H)7.99(宽s，1H)8.17(d，J=1.0Hz，1H)8.48(d，J=8.8Hz，1H)9.35(宽m，1H)9.67(宽m，1H)LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+m/z=740;[M-H]_m/z=738熔点=196。C实施例14:14.1:碱N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-[(甲基磺酰基)氨基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢异喹啉_5-甲酰胺14.1.1:7_[(甲基磺酰基)氨基]-1-氧代_2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸在接近于20。C的温度下，将0.51g7_[(甲基磺酰基)氨基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸甲酯溶于10.50113二噁烷中。加入3.2cm3lN氢氧化钠水溶液，然后在接近于60°C的温度下加热该反应混合物30分钟。将包含在该反应混合物中的二噁烷在减压(5kPa)下浓縮至干燥。将20cn^乙醚和20cmVK加入到得到的残留物中。倾析之后，水相用2cn^的2N盐酸水溶液进行酸化。将50cn^二氯甲烷加入到该混合物，在接近于2(TC的温度下搅拌1小时。过滤沉淀，用两次10cm3的水然后用两次10cm3的二氯甲烷洗涤并且在真空下干燥。得到0.42g呈粉末形式的7-[(甲基磺酰基)氨基]-l-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-甲酸。NMR:0.87(t，J=7.5Hz，6H);1.12至1.30(m，4H);1.39(m，2H);1.51(m，2H);3.00(s，3H);3.19(m，2H);3.29(部分被掩蔽m，2H);4.63(m，1H);7.87(d，J=2.OHz，1H);7.98(d，J=2.OHz，lH);9.94(宽s，lH);13.3(宽未解析的m，1H)LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+:m/z383;[M-H]—:m/z381;[2M-H]—:m/z763(基峰)14.1.2:N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-[(甲基磺酰基)氨基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢异喹啉-5_甲酰胺将64mg1_羟基_7_氮杂苯并三唑然后90mg1_(3-二甲基氨基丙基)_3_乙基碳二亚胺盐酸盐加入到185mg(2R，3S)-3-氨基+(3，5-二氟苯基)+({1_[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丁-2-醇盐酸盐(2:1)、150mg7-[(甲基磺酰基)氨基]-l-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉_5-甲酸和0.176ci^三乙胺在1.6cm3无水二甲基甲酰胺中的溶液中。在接近于2(TC的温度下维持搅拌该溶液24小时。将20cmVK和50cm3乙酸乙酯加入到该反应介质中。倾析之后，有机相用20cm3氯化铵饱和水溶液、5次20cm3的水、20cm3的氯化钠饱和水溶液洗涤，然后在无水硫酸镁上干燥、过滤并且在减压(5kPa)下浓縮。残余溶液(约3cm3)通过15g的40-63ym二氧化硅片进行过滤。二氧化硅片用75cm3乙酸乙酯洗涤。将滤液在减压(5kPa)下浓縮至干燥。得到300mg呈直接盐化的白色粉末形式的N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-((l-[3-三氟甲基)-苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-[(甲基磺酰基)氨基]-1-氧代-2_(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺。14.2:盐N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-[(甲基-磺酰基)-氨基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4_四氢异喹啉-5-甲酰胺盐酸盐(1:1)在接近于20°C的温度下，将300mgN-[(1S，2R)_1_(3，5_二氟苄基)_2_羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-[(甲基-磺酰基)-氨基]-l-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺溶于10cm3的乙醚中。在20°C的温度下，在搅拌同时加入0.4cn^在二噁烷中的4N盐酸溶液。反应混合物沉淀。固体用3次5cm3的异丙醚洗涤并且在真空下在5(TC的温度下使其干燥。得到280mg呈白色粉末形式的N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-[(甲基-磺酰基)-氨基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢-异喹啉-5-甲酰胺盐酸盐(1:1)。NMR:0.88(m，6H);1.11至1.69(m，12H);2.37(m，2H);2.63(m，lH);2.74(m，1H);3.00(s，3H);3.01至3.15(m，4H);3.88(m，lH);4.11(m，lH);4.63(m，lH);5.86(宽m，1H);6.93(m，2H);7.18(tt，J=2.0和9.0Hz，1H);7.20(d，J=2.5Hz，1H);7.68(宽t，J=7.5Hz，1H);7.78(m，2H);7.90(宽d，J=7.5Hz，1H);8.01(宽s，1H);8.39(宽d，J=8.0Hz，1H);9.47(宽m，1H);9.87(宽m，1H);9.97(s，1H)LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+:m/z765;[M-H]—:m/z763实施例15:N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-(2-噁唑基)-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺盐酸盐(1:1)15.1:7-溴代-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉_5_甲酸甲酯将1.26g溴化铜加入到0.87cm3亚硝酸正丁酯在65cm3乙腈中的溶液，然后，在25分钟内，引入1.5g7-氨基-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉_5-甲酸甲酯溶于70cm3乙腈的溶液。在接近于2(TC的温度下维持搅拌4小时。将30cm3的水加入到该反应介质并且将沉淀过滤。其用2次20cn^的乙腈洗涤。将滤液在减压(5kPa)下浓縮至干燥然后通过250cm3的乙酸乙酯和50cm3的水溶解。倾析有机相，用2次20cm3的2N盐酸水溶液，然后用50cm3的水和50cm3的氯化钠饱和水溶液洗涤，在硫酸镁上干燥、过滤并且在减压(5kPa)下浓縮至干燥。将残余油状物溶于5cn^的二氯甲烷，然后通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(柱200g;粒度15-40ilm;洗脱剂60%庚烷/40%乙酸乙酯)。在减压下浓縮级分之后，得到1.2g呈黄色油形式的7-溴代-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸甲酯。NMR:0.89(m，6H);1.10至1.70(m，8H);2.38至2.60(部分被掩蔽m，2H);2.65(m，1H);2.81(m，1H):3.03至3.24(m，4H);3.30至3.60(被掩蔽的m，2H);3.89(m，1H);4.16(m，1H);4.68(m，1H);5.92(宽未解析的m，1H);6.99(m，2H);7.10(宽t，J=9.0Hz，lH);7.46(s，lH);7.68(t，J=7.5Hz，lH);7.74(m，2H);7.92(d，J=7.5Hz，lH);8.01(宽s，1H);8.29(s，1H);8.49(m，2H);9.42(宽m，1H);9.80(宽m，1H)LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+:m/z382(基峰);[2M+Na]+:m/z78515.2:7-(2-噁唑基)+氧代_2_(1-丙基丁基)_1，2，3，4_四氢异喹啉_5_甲酸甲酯在氩气气氛下在接近于2(TC的温度下，将308mg四(三苯基膦)钯和3.2g2-(三-正-丁基甲锡烷基)噁唑加到0.8g7-溴代-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4_四氢异喹啉-5-甲酸甲酯在8cm3二噁烷中的溶液中。将该反应介质在微波炉中加热至145t:达15分钟，然后使其使返回到接近于2(TC的温度。将该反应介质在减压(5kPa)下浓縮至干燥。残留物通过5cm3二氯甲烷溶解并且通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(柱110g;BP-SUP类型的球状二氧化硅，粒度20-40ilm;洗脱剂90%庚烷/10%乙酸乙酯然后100%乙酸乙酯)。在减压下浓縮级分之后，得到320mg7-(2-噁唑基)-l-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸甲酯。NMR:0.89(t，J=7.5Hz，6H);1.14至1.34(m，4H);1.41(m，2H);1.56(m，2H);3.25至3.40(部分被掩蔽m，4H);3.91(s，3H);4.68(m，1H);7.43(s，1H);8.29(s，1H);8.53(d，J=2.OHz，1H);8.68(d，J=2.OHz，1H)LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+:m/z371(基峰)；[2M+H]+:m/z741;[2M+Na]+:m/z7632-(三-正丁基甲锡烷基)噁唑的制备描述在国际专利申请W02006/099352中。15.3:7-(2-噁唑基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉_5-甲酸在接近于20。C的温度下，将320mg7_(2-噁唑基)_1_氧代_2_(1-丙基丁基)_1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸甲酯溶于7ci^的二噁烷中。加入2.lcn^lN氢氧化钠水溶液，然后将该反应混合物在接近于6(TC的温度下加热30分钟。将包含在该反应混合物中的二噁烷在减压(5kPa)下浓縮至干燥。将2.5cm3的1N盐酸水溶液、20cm3二氯甲烷和20cm3水加入到得到的残留物中。倾析之后，有机相在无水硫酸镁上干燥、过滤并且在减压(5kPa)下浓縮至干燥。得到289mg呈米色粉末形式的7-(2-噁唑基)-1-氧代-2-(1-丙基丁基)_1，2，3，4-四氢异喹啉_5-甲酸。NMR:0.89(t，J=7.5Hz，6H);1.11至1.32(m，4H);1.41(m，2H);1.54(m，2H);3.22至3.39(部分被掩蔽m，4H);4.69(m，1H);7.43(s，1H);8.28(s，1H);8.52(d，J=2.OHz，1H);8.62(d，J=2.0Hz，lH);13.45(宽未解析的m，1H)LC_MS_DAD_ELSD:[M+H]+:m/z357(基峰)；[2M+H]+:m/z713;[M-H]—:m/z355(基峰)；[2M-H]—:m/z71115.4:N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]_7-(2-噁唑基)-l-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5_甲酰胺盐酸盐(1:1)在氩气气氛下，将0.19cm3三乙胺和201mg(2R，3S)_3_氨基_4_(3，5_二氟苯基)-1-({1_[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丁-2-醇盐酸盐然后将69mg1-羟基-7-氮杂苯并三唑和97mg1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加到150mg487-(2-噁唑基)-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸在4cm3无水二甲基甲酰胺中的溶液中。该溶液在接近于20°C的温度下维持搅拌15小时。将50cm3水和50cm3乙酸乙酯加入到该反应介质。在倾析之后，有机相用50cm3氯化铵饱和水溶液、2次20cm3的水和20cn^的氯化钠饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥、过滤并且在减压(5kPa)下浓縮至干燥。残余溶液(约3cm3)通过15g的40-63ym二氧化硅片过滤。二氧化硅片用40cm3的乙酸乙酯洗涤。将该滤液在减压(5kPa)下浓縮至干燥。将得到的255mg白色粉末溶于10ci^的乙醚。在搅拌下在2(TC温度下又加入0.2ci^在二噁烷中的4N盐酸溶液。反应混合物沉淀。过滤沉淀，用2次5cm3的异丙醚洗涤并且在真空下在35t:温度下使其干燥。得到236mg呈白色晶体形式的N-[(1S，2R)+(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({1_[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-(2-噁唑基)-1-氧代-2_(1-丙基丁基)-1，2，3，4_四氢异喹啉-5-甲酰胺盐酸盐。NMR:0.89(m，6H);1.10至1.70(m，8H);2.38至2.60(部分被掩蔽m，2H);2.65(m，1H);2.81(m，1H);3.03至3.24(m，4H);3.30至3.60(被掩蔽的m，2H);3.89(m，1H);4.16(m，1H);4.68(m，1H);5.92(宽未解析的m，1H);6.99(m，2H);7.10(宽t，J=9.0Hz，lH);7.46(s，lH);7.68(t，J=7.5Hz，lH);7.74(m，2H);7.92(d，J=7.5Hz，lH);8.01(宽s，1H);8.29(s，1H);8.49(m，2H);9.42(宽m，1H);9.80(宽m，1H)LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+:m/z739;[M-H]—:m/z737实施例16:16.1:碱N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-(3-氰基苯基)-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5_甲酰胺16.1.1:7-(3-氰基苯基)-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5_甲酸甲酯在接近于20°C的温度下，将147mg碳酸氢钠加到0.3g7_溴代_1_氧代_2_(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸甲酯在9.4ci^二噁烷和1.8cm3水中的溶液中。然后是该反应介质在氩气气氛下脱气，然后加入lllmg3-氰基苯基硼酸和72mg四(三苯基膦)钯。将该混合物在微波炉中加热至15(TC达4分钟，冷却至接近于2(TC的温度并进行过滤。将滤液在无水硫酸镁上干燥然后过滤；将lg二氧化硅加到该滤液中并且被吸收的残留物通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(柱15g;BP-SUP类型的球状二氧化硅，粒度20-40iim，洗脱剂80%庚烷/20%乙酸乙酯然后60%庚烷/40%乙酸乙酯)。在减压下浓縮级分之后，得到103mg呈橙色油形式的7-(3-氰基苯基)-l-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉_5-甲酸甲酯。NMR:0.89(t，J=7.5Hz，6H);1.12至1.32(m，4H);1.41(m，2H);1.54(m，2H);3.27(t，J=6.0Hz，2H);3.37(t，J=6.0Hz，2H);3.90(s，3H);4.70(m，1H);7.70(t，J=7.5Hz，1H);7.89(宽d，J=7.5Hz，1H);8.09(宽d，J=7.5Hz，1H);8.24(宽s，1H);8.29(d，J=2.OHz，1H);8.41(d，J=2.OHz，1H)LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+:m/z405(基峰);[2M+H]+:m/z80916.1.2:7-(3_氰基苯基)-l-氧代_2-(1-丙基丁基)_1，2，3，4_四氢异喹啉-5_甲酸在接近于20。C的温度下，将103mg7_(3_氰基苯基)_1_氧代-2_(1_丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸甲酯溶于2ci^的二噁烷中。加入0.6cm3的IN氢氧化钠水溶液，然后将该反应混合物在接近于60°C的温度下加热30分钟。然后将混合物在减压(5kPa)下浓縮至干燥，用20cm3的水和20cm3的乙醚溶解。倾析水相，用0.4cm32N盐酸水溶液进行酸化并且用20cn^二氯甲烷溶解。萃取有机相，在无水硫酸镁上干燥、过滤并且在减压(5kPa)下浓縮至干燥。得到89mg呈白色粉末形式的7-(3-氰基苯基)-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉_5-甲酸。NMR:0.89(t，J=7.5Hz，6H);1.12至1.32(m，4H);1.41(m，2H);1.54(m，2H);3.21至3.40(部分被掩蔽m，4H);4.70(m，1H);7.70(t，J=7.5Hz，lH);7.88(宽d，J=7.5Hz，1H);8.08(宽d，J=7.5Hz，1H);8.22(宽s，1H);8.27(d，J=2.OHz，1H);8.38(d，J=2.OHz，lH);13.4(宽未解析的m，lH)LC_MS_DAD_ELSD:[M+H]+:m/z391(基峰)；[2M+H]+:m/z781;[M-H]—:m/z389(基峰)；[2M-H]—:m/z77916.1.3:N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-(3-氰基苯基)-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺在氩气气氛下，将0.092cm3三乙胺和97mg(2R，3S)_3_氨基_4_(3，5_二氟苯基)-1-({1_[3-(三氟甲基)苯基]环丙基氨基)丁-2-醇盐酸盐(2:1)，然后33mg1-羟基-7-氮杂苯并三唑和47mg1_(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加到89mg7-(3-氰基苯基)-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸在lcm3无水二甲基甲酰胺中的溶液中。该溶液在接近于2(TC的温度下维持搅拌15小时。将50cm3水和50cm3乙酸乙酯加入到该反应介质中。在倾析之后，有机相用3次5cm3的水然后用5cm3的氯化铵饱和水溶液，然后用20cm3的氯化钠饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥、过滤并且在减压(5kPa)下浓縮至干燥。残留物在2cn^二氯甲烷中稀释并且通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(柱15g;粒度15-40iim;洗脱剂20%庚烷/80%乙酸乙酯)。在减压下浓縮级分之后，得到119mg呈白色树胶形式的N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]-环丙基}氨基)丙基]-7-(3-氰基苯基)-l-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺。LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+:m/z773;[M-H]—:m/z771(基峰);[M+HC02H_H]—:m/z81716.2:盐N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-(3-氰基苯基)-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5_甲酰胺盐酸盐(1:1)将119mgN-[(1S，2R)_1_(3，5_二氟苄基)_2_羟基_3_({1_[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-(3-氰基苯基)-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺溶于5ci^的乙醚中。在2(TC温度下在搅拌，同时加入0.3ci^在乙醚中的2N盐酸溶液。形成的沉淀进行过滤并且在真空下在35t:温度下使其干燥。得到89mg呈白色粉末形式的N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-(3-氰基苯基)-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹:1)。NMR:0.89(m，6H);1.11至1.69(m，12H);2.42至2.60(部分被掩蔽m，2H);2.69(m，lH);2.80(m，lH);3.03至3.24(m，4H);3.85(m，lH);4.13(m，lH);4.69(m，lH);5.89(宽m，lH);6.95至7.11(m，3H);7.49(宽s，1H);7.55至7.79(m，3H);7.90(m，2H);8.00(m，2H);8.13(宽s，1H);8.22(宽s，1H);8.43(宽d，J=8.OHz，1H);9.36(宽m，1H);9.72(宽m，lH)LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+:m/z773;[M-H]—:m/z771(基峰);[M+HC02H_H]—:m/z817实施例17:17.1:碱N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-(2-氰基苯基)-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5_甲酰胺17.1.1:7-(2-氰基苯基)-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5_甲酸甲酯在接近于20°C的温度下，将196mg碳酸氢钠加到0.4g7_溴代_1_氧代_2_(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸甲酯在12.5cm3二噁烷和2.5cm3水中的溶液。然后将该反应介质在氩气气氛下脱气，然后加入147.5mg2-氰基苯基硼酸和96mg四(三苯基膦)钯。该混合物在微波炉中加热至15(TC达4分钟，冷却至接近于20°C的温度并进行过滤。滤液通过20cm3的二氯甲烷和20cm3的水溶解。萃取有机相，在无水硫酸镁上干燥、过滤并且在减压(5kPa)下浓縮。残余溶液(约3cm3)通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(柱50g;BP-SUP类型的球状二氧化硅，粒度20-40iim;洗脱剂80%庚烷/20%乙酸乙酯然后60%庚烷/40%乙酸乙酯然后50%庚烷/50%乙酸乙酯)。在减压下浓縮级分之后，得到178mg呈无色油形式的7-(2-氰基苯基)-1-氧代-2-(1-丙基丁基)_1，2，3，4-四氢异喹啉-5_甲酸甲酯。NMR:0.89(t，J=7.5Hz，6H);1.16至1.32(m，4H);1.42(m，2H);1.53(m，2H);3.25至3.35(被掩蔽的m，2H);3.39(m，2H);3.89(s，3H);4.68(m，1H);7.63(dt，J=1.5和7.5Hz，1H);7.70(宽d，J=7.5Hz，1H);7.83(dt，J=1.5和7.5Hz，1H);8.00(dd，J=1.5和7.5Hz，1H);8.27(d，J=2.OHz，1H);8.30(d，J=2.OHz，1H)LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+:m/z405(基峰);[M+Na]+:m/z427;[M+HC02H_H]—:m/z44917.1.2:7-(2_氰基苯基)_1_氧代_2-(1_丙基丁基)_1，2，3，4_四氢异喹啉-5_甲酸在接近于2(TC的温度下，将178mg7_(2_氰基苯基)_1_氧代-2_(1_丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉_5-甲酸甲酯溶于3.6cm3的二噁烷中。加入1.lcm3的1N氢氧化钠水溶液，然后将该反应混合物在接近于60°C的温度温度下加热30分钟。然后将该混合物在减压(5kPa)下浓縮至干燥，通过20cm3的水和20cm3的乙醚溶解。水相用5cm3乙醚洗涤，用2cm3的2N盐酸水溶液进行酸化并且用10cn^二氯甲烷溶解。萃取有机相，在无水硫酸镁上干燥、过滤并且在减压(5kPa)下浓縮至干燥。得到171mg呈白色泡沫形式的7-(2-氰基苯基)-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸。NMR:0.89(t，J=7.5Hz，6H);1.16至1.32(m，4H);1.41(m，2H);1.54(m，2H);3.25至3.41(部分被掩蔽m，4H);4.69(m，1H);7.63(dt，J=1.5禾口7.5Hz，1H);7.70(宽d，J=7.5Hz，1H);7.82(dt，J=1.5和7.5Hz，1H);7.99(宽d，J=7.5Hz，1H);8.16(d，J=2.0Hz，lH);8.25(d，J=2.0Hz，1H);13.4(宽未解析的m，1H)LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+:m/z391;[M+Na]+:m/z413(基峰)17.1.3:N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-(2-氰基苯基)-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5_甲酰胺在氩气气氛下，将0.198cm3三乙胺和207mg(2R，3S)_3_氨基_4_(3，5_二氟苯基)-1-({1_[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丁-2-醇盐酸盐，然后71mg1-羟基_7-氮杂苯并三唑和100.5mg1_(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入到171mg7-(2-氰基苯基)-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸在2cm3无水二甲基甲酰胺中的溶液中。在接近于2(TC的温度下维持搅拌该溶液15小时。将50cm3水和50cm3乙酸乙酯加入到该反应介质。在倾析之后，有机相用50cm3氯化铵饱和水溶液、2次20cm3的水，然后用20cm3的氯化钠饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥、过滤并且在减压(5kPa)下浓縮至干燥。残余溶液(约3cm3)通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(柱15g;BP-SUP类型的球状二氧化硅，粒度20-40iim;洗脱剂50%庚烷/50%乙酸乙酯)。在减压下浓縮级分之后，得到268mg呈白色粉末形式的N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]-环丙基}-氨基)丙基]-7-(2-氰基苯基)-1-氧代_2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺。LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+:m/z773;(基峰);[2M+H]+:m/z154517.2:盐N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-(2-氰基苯基)-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5_甲酰胺盐酸盐(1:1)在氩气气氛下，将268mgN-[(1S，2R)_1_(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3_({1_[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-(2-氰基苯基)-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉_5-甲酰胺溶解于5cm3的乙醚中。在2(TC温度下，在搅拌同时加入0.3cm3在二噁烷中的4N盐酸溶液。该反应混合物沉淀。在真空下抽吸上清液，残留物用5cn^异丙醚洗涤；该操作重复三次然后使残余介质在真空下在5(TC温度下干燥。得到230mg呈白色粉末形式的N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-(2-氰基苯基)-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5_甲酰胺盐酸盐(1:1)。NMR:0.89(m，6H);1.11至1.69(m，12H);2.41至2.59(部分被掩蔽m，2H);2.65(m，lH);2.79(m，lH);3.00至3.25(m，4H);3.82(m，lH);4.14(m，lH);4.68(m，lH);5.87(宽m，lH);6.97(m，2H);7.08(宽t，J=9.OHz，1H);7.30(宽s，lH);7.51至7.71(m，4H);7.84(m，2H);8.00(m，2H);8.12(宽s，lH);8.41(宽d，J=8.OHz，1H);9.37(宽m，lH);9.72(宽m，1H)LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+:m/z773;[M-H]—:m/z771(基峰);[M+HC02H_H]—:m/z817实施例18:18.1:碱N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]_7-甲基-1-氧代_2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺18.1.1:7-甲基-1-氧代_2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉_5-甲酸甲酯在接近于20°C的温度下，将190mg碳酸氢钠加到0.385g7_溴代_1_氧代-2-(l-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸甲酯在9.6cm3二噁烷、2cm3水和一滴二甲基甲酰胺中的溶液中。然后将该反应介质在氩气气氛下脱气，然后加入58mg甲基硼酸和93mg四(三苯基膦)钯。该混合物在微波炉中加热至15(TC达8分钟，将其冷却至接近于2(TC的温度，过滤并且在减压(5kPa)下浓縮至干燥。滤液用20cm3的二氯甲烷和10cm3的水溶解。萃取有机相，用氯化钠饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥，过滤并且在减压(5kPa)下浓縮。残余溶液(约4cm3)通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(柱50g;BP-SUP类型的球状二氧化硅，粒度20-40iim;洗脱剂80%庚烷/20%乙酸乙酯然后60%庚烷/40%乙酸乙酯然后100%乙酸乙酯)。在减压下浓縮级分之后，得到35mg呈无色油形式的7-甲基-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸甲酯。NMR:0.86(t，J=7.5Hz，6H);1.12至1.30(m，4H);1.39(m，2H);1.51(m，2H);2.38(s，3H);3.16(t，J=6.0Hz，2H);3.22至3.34(部分被掩蔽m，2H);3.83(s，3H);4.67(m，1H);7.81(宽s，1H);7.95(宽s，1H)LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+:m/z318(基峰);[M+Na+CH3CN]+:m/z381;[2M+Na]+:m/z65718.1.2:7-甲基-1-氧代_2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉_5_甲酸在接近于2(TC的温度下，将33mg7_甲基-1-氧代-2_(l-丙基丁基)_1，2，3，4_四氢异喹啉_5-甲酸甲酯溶于lcm3的二噁烷中。加入0.3cm3的1N氢氧化钠水溶液，然后在接近于6(TC的温度下加热该反应混合物1小时。然后将该混合物在减压(5kPa)下浓縮至干燥，用10cm3的水和15cm3的乙醚溶解。倾析水相，用10cm3乙醚洗涤，用0.3cm3的2N盐酸水溶液进行酸化并且用10cn^二氯甲烷溶解。萃取有机相，在无水硫酸镁上干燥、过滤并且在减压(5kPa)下浓縮至干燥。得到33.5mg呈无色漆形式的7-甲基-1-氧代-2_(1_丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉_5-甲酸。.NMR:0.87(t，J=75Hz，6H);1.12到1.30(m，4H);1.39(m，2H);1.50(m，2H);2.37(s，3H);3.19(m，2H);3.27(部分被掩蔽m，2H);4.67(m，lH);7.78(宽s，lH);7.89(宽s，lH);13.l(宽未解析的m，lH)LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+:m/z304;[M-H]—:m/z30218.1.3:N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]_7-甲基-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺将0.05cm3三乙胺和51mg(2R，3S)_3_氨基_4-(3，5_二氟苯基)_1-({1-[3_(三氟甲基)-苯基]-环丙基}氨基)丁-2-醇盐酸盐(2:1)，然后17mgl-羟基-7-氮杂苯并三唑和24mg1-(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加到33mg7-甲基-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉_5-甲酸在0.5cm3无水二甲基甲酰胺中的溶液中。在接近于2(TC的温度下维持搅拌该溶液15小时。将20cm3水和30cm3乙酸乙酯加入到该反应介质。在倾析之后，有机相用20cm3氯化铵饱和水溶液、5次20cm3的水，然后用20cm3的氯化钠饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥、过滤并且在减压(5kPa)下浓縮至干燥。将残留物溶于2cm3的二氯甲烷中然后通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(柱15g;球状的BP-SUP类型的二氧化硅，粒度20-40iim;洗脱剂60%庚烷/40%乙酸乙酯)。在减压下浓縮级分之后，得到68mg呈无色的油形式的N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)-苯基]-环丙基}氨基)丙基]-7-甲基-1-氧代-2-(1-丙基-丁基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-甲酰胺。LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+:m/z686(基峰);[2M+H]+:m/z137118.2:盐N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]_7-甲基-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺盐酸盐(1:1)在氩气气氛下，将68mgN-[(1S，2R)_1_(3，5_二氟苄基)_2_羟基_3_({1_[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-甲基-1-氧代-2_(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉_5-甲酰胺溶解在5cm3乙醚中。在2(TC温度下在搅拌同时加入0.2cm3在二噁烷中的4N盐酸溶液。将反应混合物在减压(5kPa)下浓縮至干燥。残留物用100113乙醚溶解，在减压(5kPa)下浓縮至干燥，并且在真空下在35t:温度下使其干燥。得到69mg呈白色粉末形式的N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]-环丙基}氨基)丙基]-7-甲基-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺盐酸盐(1:1)。NMR:0.84(m，6H);1.10至1.70(m，12H);2.24至2.45(部分被掩蔽m，2H);2.29(s，3H);2.61(m，lH);2.79(m，lH);from2.98to3.18(m，4H);3.80(m，lH);4.09(m，lH);4.64(m，1H);5.87(宽m，1H);6.87(宽s，1H);6.96(m，2H);7.09(宽t，J=9.0Hz，1H);7.68(宽t，J=7.5Hz，1H);7.75(宽s，1H);7.79(宽d，J=7.5Hz，1H);7.90(宽d，J=7.5Hz，1H);8.02(宽s，1H);8.23(宽d，J=8.0Hz，1H);9.36(宽m，1H);9.77(宽m，1H)LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+:m/z686实施例19:19.1:碱N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-氯代-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺19.1.1:7-氯代-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉_5-甲酸甲酯在接近于20°C的温度下，将316mg氯化铜加到0.29cm3亚硝酸正丁酯在20cm3乙腈中的溶液中。使该反应混合物的温度降低至0t:，然后在30分钟的时间内引入0.5g7-氨基-1-氧代-2-(1-丙基丁基)_1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸甲酯溶于20cm3乙腈中的溶液。在接近于2(TC的温度下维持搅拌3小时。将30cm3水加到该反应介质，然后加入50cm3碳酸氢钠饱和水溶液和100cm3乙酸乙酯。过滤混合物并且倾析有机相，用100cm3的水、100cm3的1N盐酸水溶液、然后100cm3的水、100cm3的碳酸氢钠饱和水溶液、100cm3的水和100cm3的氯化钠饱和水溶液洗涤。有机相在无水硫酸镁上干燥、过滤并且在减压(5kPa)下浓縮至干燥。将残余油状物溶于3cm3的二氯甲烷中，然后通过快速色谱分离法在二氧化54硅上进行纯化(柱50g;球状的BP-SUP类型的二氧化硅，粒度20-40iim;洗脱剂60%庚烷/40%乙酸乙酯)。在减压下浓縮级分之后，得到243mg呈黄色油形式的7-氯代-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉_5-甲酸甲酯。NMR:0.88(t，J=7.5Hz，6H);1.11至1.30(m，4H);1.40(m，2H);1.52(m，2H);3.19(t，J=6.OHz，2H);3.32(t，J=6.OHz，2H);3.88(s，3H);4.62(m，1H);7.98(d，J=2.OHz，1H);8.08(d，J=2.OHz，1H)LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+:m/z338(基峰);[2M+Na]+:m/z69719.1.2:7-氯代-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉_5_甲酸在接近于20。C的温度下，将240mg7_氯代_1_氧代_2_(1-丙基丁基)_1，2，3，4_四氢异喹啉-5-甲酸甲酯溶于6cm3的二噁烷中。加入1.8cm3的1N氢氧化钠水溶液，然后在接近于6(TC温度下加热该反应混合物1小时。然后将该混合物在减压(5kPa)下浓縮至干燥，用10cm3的乙醚和10cm3的水溶解。倾析水相，用lcm3的2N盐酸水溶液进行酸化。反应介质用10cn^二氯甲烷进行洗涤两次。将有机液体合并，在无水硫酸镁上干燥、过滤并且在减压(5kPa)下浓縮至干燥。得到215!1^呈黄色晶体形式的7-甲基-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸，其直接使用在下面反应中。19.1.3:N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-氯代-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺在氩气气氛下和接近于2(TC的温度下，将0.25ci^三乙胺和263mg(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)-1-({1-[3-(三氟甲基)-苯基]-环丙基}氨基)丁-2-醇盐酸盐(2:1)，然后90mgl-羟基-7-氮杂苯并三唑和127mg1_(3-二甲基氨基丙基)-3-乙基碳二亚胺盐酸盐加入到180mg7-氯代-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5_甲酸在2.2ci^无水二甲基甲酰胺中的溶液中。在氩气下在接近于2(TC的温度下维持搅拌该溶液15小时。然后将该反应介质加到10cm3的水和20cm3的乙酸乙酯中。在倾析之后，有机相用10cm3氯化铵饱和水溶液、5次10cm3的水，然后用10cm3的氯化钠饱和水溶液洗涤，在无水硫酸镁上干燥、过滤并且在减压(5kPa)下浓縮。残余溶液(约2cm3)通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(柱15g;BP-SUP类型的球状二氧化硅，粒度20-40iim;洗脱剂50%庚烷/50%乙酸乙酯)。在减压下浓縮级分之后，得到274mg呈米色泡沫形式的N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)-苯基]-环丙基}氨基)丙基]_7-氯代-1-氧代-2-(1-丙基-丁基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-甲酰胺。LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+:m/z70619.2:盐N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-氯代-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺盐酸盐(1:1)在氩气气氛下，将272mgN-[(1S，2R)_1_(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3_({1_[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-氯代-1-氧代-2-(1-丙基丁基)_1，2，3，4-四氢异喹啉-5_甲酰胺溶解于5cm3的乙醚中。在2(TC温度下在搅拌同时，加入0.35cm3在二噁烷中的4N盐酸溶液。将反应混合物在减压(5kPa)下浓縮至干燥。残留物用2次10cm3的二异丙醚溶解，在减压(5kPa)下浓縮至干燥，并且在真空下在35t:温度下使其干燥。得到277mg呈米色粉末形式的N-[(1S，2R)+(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-({1_[3-(三氟甲基)苯基]-环丙基}氨基)丙基]-7-氯代-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺盐酸盐(1:1)。NMR:0.87(m，6H);1.10至1.71(m，12H);2.30(m，lH);2.46(部分被掩蔽m，1H);2.61(m，lH);2.79(m，lH);3.00至3.20(m，4H);3.84(m，lH);4.lO(m，lH);4.61(m，lH);5.88(宽m，1H);6.97(m，2H);7.08(tt，J=2.0和9.OHz，1H);7.15(d，J=2.5Hz，1H);7.68(t，J=7.5Hz，1H);7.78(宽d，J=7.5Hz，1H);7.88(d，J=2.5Hz，1H);7.91(宽d，J=7.5Hz，lH);8.Ol(宽s，lH);8.42(宽d，J=8.OHz，lH);9.41(宽未解析的m，lH);9.92(宽未解析的m，lH)LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+:m/z706;[M+H]—:m/z704实施例20;20.1:碱N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-氟代-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺20.1.1:N-[2-(2-溴代_4_氟苯基)乙基]庚_4_胺在惰性气氛下，将663ii1三乙胺加到lg2-溴代_4_氟苯乙胺盐酸盐在25cm3二氯甲烷中悬浮液。在接近于2(TC的温度下搅拌30分钟之后，加入5cm3蒸馏水并且维持搅拌30分钟。加入15cn^蒸馏水并且将2相分离。有机相用三次10cn^的蒸馏水洗涤，然后使其干燥。先后在得到的溶液中加入449mg4-庚酮和1.166g三乙酰氧基硼氢化钠。在接近于2(TC的温度下搅拌该反应混合物15小时。然后将20cm3的碳酸氢钠饱和溶液加入到该反应介质。倾析有机相并且将其与水相分离然后先后用15cm3蒸馏水和15cm3氯化钠饱和溶液洗涤。将有机相干燥然后在减压下(5kPa)使用旋转蒸发器进行浓縮。得到1.069g呈无色油形式的N-[2-(2-溴代-4-氟代_苯基)_乙基]_庚-4-胺。画R:ppmO.84(m，6H)1.21-1.30(m，8H)1.38(宽m，1H)2.43(m，1H)2.69(m，2H)2.77(m，2H)7.18(td，J=8.5，2.5Hz，1H)7.40(dd，J=8.5，6.5Hz，1H)7.51(dd，J=8.5，2.5Hz，1H)LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+:m/z=31620.1.2:[2-(2-溴代-4-氟苯基)乙基](1_丙基丁基)氨基甲酸甲酯在邻近2(TC的温度下在惰性气氛下搅拌1.045gN_[2_(2_溴代_4_氟苯基)乙基]庚-4-胺在15ci^无水四氢呋喃中的溶液和502mg碳酸钾。在IO分钟内使用注射器引入0.28cm3氯代甲酸甲酯。使该反应混合物在30小时期间回流，然后通过硅藻土过滤然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。将残余油状物溶于20cn^的二氯甲烷中。有机相先后用10cm3的盐酸水溶液(pH=2)，然后3X20cm3的蒸馏水洗涤。干燥有机相然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮至干燥。残余油状物用10cn^的二异丙醚溶解。过滤出现的固体并且将滤液使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮至干燥以产生778mg呈米色油形式的[2-(2-溴代-4-氟苯基)乙基](l-丙基丁基)氨基甲酸甲酯。NMR:0.86(t，J=7.3Hz，6H)1.13-1.54(m，8H)2.92(m，2H)3.16(m，2H)3.63(宽s，1H)3.65(宽S，2H)3.88(宽m，0.33H)3.99(宽m，0.67H)7.25(td，J=8.7，2.7Hz，1H)7.39(宽m，1H)7.57(dd，J=8.7，2.7Hz，1H)LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+:m/z=37420.1.3:5-溴代-7-氟代-2-(l-丙基丁基)-3，4-二氢异喹啉-l(2H)-酮在接近于2(TC的温度下，在惰性气氛下，将540mg[2_(2-溴代_4_氟苯基)乙基](l-丙基丁基)氨基甲酸甲酯溶解在40cn^二氯甲烷中。将529mg4-二甲基氨基吡啶加入到该反应混合物。后者将其冷却至邻近(TC的温度。将1.91ci^三氟甲磺酸酐在15cm3无水二氯甲烷中的溶液在30分钟内倾倒入该反应混合物中。在接近于2(TC的温度下维持搅拌悬浮液15小时。将20cm3的碳酸氢钠饱和水溶液加入到该反应介质。维持搅拌30分钟，然后将20cn^二氯甲烷加入到该混合物。将有机相倾析然后先后用100cm30.1M盐酸水溶液和20cn^碳酸氢钠饱和水溶液洗涤。然后，将有机相干燥然后使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。然后将残余棕色油状物溶解在乙酸乙酯中并且通过二氧化硅(二氧化硅60-粒度15-40iim)过滤进行纯化。在减压(5kPa)下浓縮有机相。得到477mg呈深橙色油形式的5-溴代-7-氟代-2-(1-丙基丁基)_3，4-二氢-异喹啉-1(2H)-酮。NMR:0.88(t，J=7.3Hz，6H)1.13-1.33(m，4H)1.42(m，2H)1.53(m，2H)2.94(t，J=6.7Hz，2H)3.38(t，J=6.7Hz，2H)4.64(m，1H)7.67(dd，J=8.9，2.7Hz，1H)7.80(dd，J=8.9，2.7Hz，1H)LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+:m/z=34220.1.4:7-氟代-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉_5_甲酸在接近于2(TC的温度下在进行搅拌的并使用一氧化碳进行吹扫的三颈烧瓶中先后引入655mg5-溴代-7-氟代-2-(1-丙基丁基)_3，4-二氢异喹啉-(1(2H)-酮、25cm3二甲基甲酰胺、2cmVK、723mg乙酸钾、334mg碘化钾、43mg乙酸钯和102mg三苯基膦。该使反应混合物经受一氧化碳鼓泡，然后将其在IO(TC的温度下加热6小时。将该反应混合物冷却至25t:，然后在减压(5kPa)使用旋转蒸发器进行浓縮。将残留物溶解在50cn^的乙酸乙酯中。pH值用5M氢氧化钠进行碱化(pH>10)。通过硅藻土过滤该两相然后将其澄清并且分离。在搅拌下，水相用5M盐酸溶液进行酸化(pH=2)，然后用30cm3乙酸乙酯萃取。将有机相在硫酸镁上干燥并且使用旋转蒸发器在减压(5kPa)下进行浓縮。得到166mg呈深橙色固体形式的7-氟代-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酸。NMR:0.87(t，J=7.3Hz，6H)1.12—1.30(m，4H)1.40(m，2H)1.52(m，2H)3.22(m，2H)3.31(部分被掩蔽m，2H)4.64(m，lH)7.74(dd，J=9.0，2.9Hz，lH)7.82(dd，J=9.0，2.9Hz，1H)13.47(宽未解析的m，1H)LC-MS-DAD-ELSD:[M+H]+m/z=308;[M-H]—m/z=306*熔点142.8°C20.1.5:N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-氟代-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺在氩气气氛下和接近于2(TC的温度下，将0.35cm3N，N_二异丙基乙胺、6mg4_二甲基氨基吡啶和235mg(2R，3S)-3-氨基-4-(3，5-二氟苯基)_1_({1_[3-三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丁-2-醇盐酸盐加入到150mg7-氟代-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4_四氢异喹啉-5-甲酸在20cm3的二氯甲烷中的溶液中，然后加入10mg1-羟基-7-氮杂苯并三唑和119mgl-(3-二甲氨基丙基)_3-乙基碳二亚胺盐酸盐。在氩气下在接近于20°C的温度下维持搅拌该溶液15小时。然后在减压(5kPa)下浓縮该反应介质。残存固体通过快速色谱分离法在二氧化硅上进行纯化(柱90g;SuperVarioPr印D40-Si60类型的二氧化硅，粒度15-40iim;洗脱剂50%环己烷/50%乙酸乙酯)。在减压下浓縮级分之后，得到lg呈米色泡沫形式的N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)-苯基]_环丙基}_氨基)丙基]-7-氟代-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢-异喹啉-5-甲酰胺。20.2:盐N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-氟代-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺盐酸盐(1:1)将在步骤19.1.5中得到的泡沫溶于10cm3的乙醚中。在20°C的温度下，在搅拌同时加入4cn^在乙醚中的1N盐酸溶液，然后加入lcm3甲醇。将反应混合物在减压(5kPa)下浓縮至干燥。残留物与10cm3的二异丙醚一起进行研磨，将形成的固体过滤，然后在大气压力下接近于20°C的温度下进行干燥。得到249mg呈白色固体形式的N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-({1-[3-(三氟甲基)-苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-氟代-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺盐酸盐(1:1)。NMR:0.86(m，6H);0.93至1.09(m，4H);1.11至1.28(m，4H);1.32至1.56(m，4H);2.30至2.73(部分被掩蔽m，5H);3.03至3.15(m，4H);3.54(m，1H);4.12(m，1H);4.61(m，lH);4.95(d，J=6.0Hz，lH);6.93(m，2H);7.08(tt，J=2.0禾口9.0Hz，lH);7.12(d，J=2.5Hz，1H);7.52(m，2H);7.59(m，1H);7.69(宽s，1H);7.85(d，J=2.5Hz，1H);8.29(宽d，J=8.0Hz，1H)LC-MS-DAD-ELSD[M+H]+m/z=690(基峰);[2M+H]+m/z=1379下面的表1举例说明了根据本发明的化合物的一些实例的化学结构和物理性质。在该表中-熔点(°C)代表化合物的熔点(摄氏温度)；-在"盐"栏中，"-"代表游离碱形式的化合物，而"HCl"代表盐酸盐形式的化合物，括号内的比率为(酸碱)比率；_"nd":表示未测定；-Me代表甲基；-R3代表三氟甲基。在表中描述的化合物根据前面描述的方法进行制备。:<formula>formulaseeoriginaldocumentpage59</formula><table>tableseeoriginaldocumentpage60</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage61</column></row><table>形。朝1~11~1工CD卜R4，R5_CH2CH2_喊11CMCOX_CH2CH2_工1~1啦3鬆oCM(a)通过^NMR谱和通过与质谱仪联用的液相色谱进行表征[OS13](b)通过^NMR谱进行表征根据本发明的化合物作为药理学试验对象，该试验能够测定它们对P-分泌酶活性的抑制效果。试验在于测量通过本发明化合物对13-分泌酶活性的体外抑制。测量的|3-分泌酶活性对应于通过在果蝇细胞中表达产生的人类BACE1天冬酰基-蛋白酶的纯化重组体形式的活性(后者在C末端包含六组氨酸标记物)。纯化的酶在包含NaCl(0.45M)、MnCl2(0.9mM)、CaCl2(0.9mM)、a-D_甲基甘露糖苷和10%甘油的pH7.5的TRIS缓冲液(18mM)中进行调节并且保存在-8(TC直到使用。BACE1活性根据由被称为FS1的荧光肽底物的切割(其最先由Ermolieff等人(2000，Biochemistry,39，12450-12456)描述，并基于通过荧光共振能量转移(FRET)的原理)进行测量；FSl肽的切割根据由EDANS(或5-[(2-氨基乙基)氨基]萘_2_磺酸)基团发射的荧光信号的增大进行测量。试验在96孔黑色微量培养板中进行以测定由本发明产物产生的酶活性抑制。将底物FS1在100%二甲基亚砜(DMSO)中溶解至lmM浓度，并在-2(TC存储直到使用。待试验产物的稀释使用10mM存储液在匿S0中进行制备。在避光下，终浓度为0.003-10yM的本发明产物在37t:下用底物FS1(终浓度为5iiM)和纯化的酶(终浓度为10nM)在乙酸钠缓冲液(0.1M，pH4.5，包含0.02%CHAPS清洁剂和200mMNaCl)中进行温育45分钟。DMSO的最终百分比不超过7%。当温育完成时，在分光荧光计中在355nm的激发波长和509nm的发射波长下测量荧光。对于每个试验产品的浓度，，使荧光信号与当底物FS1仅仅用酶进行温育时获得的最大信号进行比较。然后通过测量CI50(产生50X酶活性抑制的产物浓度)使用非线性回归分析(计算机应用软件XIfit，IDBS)评价本发明产物的抑制活性。(:150为0.01iiM_5iiM。根据本发明的较好的化合物具有10nM-500nM的IC5。。例如No.1、9、16禾口17化合物显示出分别地为0.77iiM、0.048iiM、0.39iiM和0.63iiM的CI50。因此显而易见的是，根据本发明的化合物具有对13-分泌酶活性的抑制活性。根据本发明的化合物因此可以用于制备药物，特别地抑制AI3产生的药物。因此，根据本发明另一方面，其目的为药物，其包含式(I)化合物或后者与可药用酸的加成盐，或式(I)化合物的水合物或溶剂化物。。这些药物可以用于治疗学中，特别是治疗和预防与产生AI3肽有关的疾病，其中可以提到神经变性疾病，如阿尔茨海默氏病、帕金森症、亨廷顿病、Creutzfeld-Jakob病，唐氏综合征(syndromedeDown)，路易体痴呆、老年性痴呆、额颞痴呆、大脑和系统性淀粉样变性(amyloi'dosec6r6braleetsyst6mique)、轻度认知损害、大脑淀粉样血管病、原发和继发性记忆障碍、肌萎縮性侧索硬化、多发性硬化、外周神经病变、糖尿病性神经病变、偏头痛、情感性精神障碍、抑郁症、焦虑、血管疾病，如动脉粥样硬化，脑血管局部缺血、肿瘤和细胞增殖紊乱。这些药物特别地用于治疗和预防神经变性疾病，如阿尔茨海默氏病、帕金森症、唐氏综合征、路易体痴呆、老年性痴呆、额颞痴呆、大脑和系统性淀粉样变性、轻度认知损害、大脑淀粉样血管病、原发性和继发性记忆障碍和脑血管局部缺血。63根据本发明的另一个方面，其涉及药物组合物，其包含根据本发明的化合物作为活性成分。这些药物组合物包含有效剂量的至少一种根据本发明的化合物，或可药用盐，所述化合物的水合物或溶剂化物，以及至少一种可药用赋形剂。根据药物形式和期望给药方法，所述赋形剂从本领域的技术人员已知的通常赋形剂中进行选择。在用于口腔、舌下、皮下、肌内、静脉内、体表、局部、气管内、鼻内、经皮或者直肠给药的本发明药物组合物中，上面式(I)的活性成分或者它的任选的盐、溶剂化物或者水合物可以是以单位给药形式，与传统的药物赋形剂的混合，向动物和人类给药以预防或者治疗上述障碍或疾病。合适的单位给药形式包括口腔路径形式(如片剂、软或硬胶囊、粉末、颗粒和口服溶液或悬浮液)，舌下、含服、气管内、眼内、鼻内给药形式，通过吸入的给药形式、体表、经皮、皮下、肌内或静脉内的给药形式，直肠给药形式和植入物。对于体表施用，可以在乳膏、凝胶、药膏或洗液中使用根据本发明的化合物。举例来说，根据本发明的化合物的单位给药形式(呈片剂形式)可以包含以下组分根据本发明的化合物50.0mg甘露醇223.75mg交联羧甲基纤维素钠6.Omg玉米淀粉15.Omg羟丙基甲基纤维素2.25mg硬脂酸镁3.Omg根据本发明另一方面，其还涉及治疗如上所指出的病状的方法，其包括向患者给药有效剂量的根据本发明的化合物或者它的可药用盐或者它的水合物或者它的溶剂化物中的一种。权利要求对应于通式(I)的化合物其中R1代表氢原子、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(CH2)n-(C1-C6)链烯基、(CH2)n-(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷基-Z-(C1-C6)烷基，其中Z代表选自O、N和S(O)m的杂原子，或R1代表COOR、S(O)mR、芳基或芳烷基；(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(CH2)n-(C1-C6)链烯基、(CH2)n-(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷基-Z-(C1-C6)烷基，其中芳基或者芳烷基任选地用一个或多个选自以下的基团取代卤素原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、NR7R8、硝基、氰基、OR、COOR、CONR7R8、S(O)mNR7R8、任选地用卤素原子取代的芳基；R2代表一个或多个选自以下的基团氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)链烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷基-Z-(C1-C6)烷基，其中Z代表选自O、N和S(O)m的杂原子，或R2代表卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基、硝基、氰基、氨基、NR7R8、COOR、CONR7R8，OCO(C1-C6)烷基、S(O)m-NR7R8、芳基，其中所述芳基可任选地用一个或多个选自以下的基团取代卤素原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、卤代(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、NR7R8、OR、硝基、氰基、COOR、CONR7R8、S(O)mNR7R8；R3代表三氟甲基；R4和R5代表氢原子，或R4和R5与携带它们的碳原子一起形成饱和环，该环包含3-6个碳原子并且任选地包含0-1个选自O、N或者S的杂原子；R6代表选自以下的基团氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基、氨基、NR7R8、COOR、NR7(SO2)R8、C(O)NR7R8、芳基或杂环基，该芳基和杂环基任选地用一个或多个选自以下的基团取代卤素原子、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基或氰基；R、R7和R8彼此独立地代表一个或多个选自以下的基团氢原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、芳基、芳基(C1-C6)亚烷基，或R7和R8可以与携带它们的原子一起形成饱和的、部分不饱和的或者不饱和的环，该环包含5-7个碳原子并且任选地另外包含选自O、N或者S(O)m的杂原子；X代表(C1-C2)亚烷基，其任选地用一个或多个(C1-C6)烷基取代；m代表可以取0、1或2值的整数，和n代表可以取1、2、3、4、5或6值的整数；携带用R2取代的苄基的碳为S绝对构型；携带羟基的碳为R绝对构型，为碱或与酸的加成盐的形式。FPA00001037625100011.tif2.根据权利要求1的式(I)化合物，特征在于X代表任选地用一个或多个(C「C》烷基取代的亚甲基，为碱或与酸的加成盐的形式。3.根据权利要求1的式(I)化合物，特征在于X代表任选地用一个或多个(C「C》烷基取代的亚乙基，为碱或与酸的加成盐的形式。4.根据权利要求l-3任一项的式(I)化合物，特征在于R6代表选自以下的基团氢原子、卤素原子、(C「Ce)烷基、卤代(C「Ce)烷基、NR7S02R8、任选地用氰基取代的芳基，或R6代表杂环，为碱或与酸的加成盐的形式。5.根据权利要求l-4任一项的式(I)化合物，特征在于R6代表选自以下的基团氢原子、氯原子或者氟原子、甲基或者三氟甲基、NMeS02Me基团，用氰基取代的苯基，或R6代表噁唑。6.根据权利要求l-5任一项的式(I)化合物，特征在于R1代表任选地用一个或多个(C;-C6)烷基取代的(C「Q。)烷基、任选地用卤素原子取代的芳基，或R1代表(Q-Ce)烷基-0-(C「Ce)烷基或任选地用卤素原子取代的芳烷基；R2代表一个或多个选自氢原子或卤素原子的基团；R4和R5代表氢原子或与携带它们的碳原子一起形成环丙基；R6代表选自以下的基团氢原子、卤素原子、(C「C6)烷基、卤代(C「C6)烷基、NR7S02R8，任选地用氰基取代的芳基，或R6代表杂环；R7代表氢原子或者(C「Ce)烷基；R8代表(C「Ce)烷基为碱或与酸的加成盐的形式。7.根据权利要求l-6任一项的式(I)化合物，特征在于其选自.N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)异二氢吲哚-4-甲酰胺和其盐酸盐(1:1)'N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺和其盐酸盐(1:1)N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-({1-[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-l-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺和其盐酸盐(1:1).N-[(lS，2R)-l-节基-2-羟基-3-([3-(三氟甲基)节基]氨基}丙基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺和其盐酸盐(1:1)2-苄基-N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺和其盐酸盐(1:1)N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-({1-[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-l-氧代-2-戊基-l，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺和其盐酸盐(1:1)N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-({1-[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-2-(2-甲氧基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺和其盐酸盐(1:1)N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-({1-[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-2-(2-乙氧基乙基)-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺和其盐酸盐(i:i)N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟节基)_2-羟基-3-({1-[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-1-氧代-2_(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺和其盐酸盐(i:i)N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-({1-[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-2-[1-(4-氟苯基)乙基]-1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺和其盐酸盐(1:1)'N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-1-氧代-2-(1-丙基丁基)异二氢喷哚-3-甲基_4-甲酰胺和其盐酸盐(1:1)'N-[(lS，2R)-l-(3，5-二氟苄基)-2-羟基-3-((l-[3-(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-6-[甲基(甲基磺酰基)氨基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)异二氢喷哚-4-甲酰胺和其盐酸盐(1:1)N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-({1-[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-三氟甲基-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺和其盐酸盐(1:1)N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-({1-[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-[(甲基磺酰基)氨基]-l-氧代-2-(l-丙基丁基)-l，2，3，4-四氢异喹啉-5_甲酰胺和其盐酸盐(1:1)N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-({1-[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-(2-噁唑基)-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺盐酸盐(1:1)N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-({1-[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-(3-氰基苯基)-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺和其盐酸盐(1:1)N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-({1-[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-(2-氰基苯基)-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺和其盐酸盐(1:1)N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-({1-[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-甲基-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺和其盐酸盐(1:1)N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-({1-[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-氯代-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺和其盐酸盐(1:1)N-[(1S，2R)-1-(3，5-二氟节基)-2-羟基-3-({1-[3_(三氟甲基)苯基]环丙基}氨基)丙基]-7-氟代-1-氧代-2-(1-丙基丁基)-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺和其盐酸盐(1:1)。8.通式(IIIa)的化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>其中Rl和R6为如根据权利要求1的通式(I)中所定义。9.通式(IIlb)化合物，(川b)其中Rl为如根据权利要求1的通式(I)中所定义。10.通式(IIIc)化合物<formula>formulaseeoriginaldocumentpage5</formula>R8,NS02R7(IIIC)其中R1、R7和R8为如根据权利要求1的通式(I)中所定义。11.药物，特征在于它包含根据权利要求l-7任一项的式(I)化合物，或这种化合物与可药用酸的加成盐。12.药物组合物，特征在于它包含根据权利要求l-7任一项的式(I)化合物，或可药用盐，以及至少一种可药用赋形剂。13.根据权利要求l-7任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于预防和治疗其中涉及P-分泌酶活性的任何疾病。14.根据权利要求l-7任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和预防阿尔茨海默氏病、帕金森症、亨廷顿病、Creutzfeld-Jakob病、唐氏综合征、路易体痴呆、老年性痴呆、额颞痴呆、大脑和系统性淀粉样变性、轻度认知损害、大脑淀粉样血管病、原发和继发性记忆障碍、肌萎縮性侧索硬化、多发性硬化、外周神经病变、糖尿病性神经病变、偏头痛、情感性精神障碍、抑郁症、焦虑、血管疾病，如动脉粥样硬化，脑血管局部缺血、肿瘤和细胞增殖紊乱。15.根据权利要求l-7任一项的式(I)化合物用于制备药物的用途，该药物用于治疗和预防阿尔茨海默氏病、帕金森症、唐氏综合征、路易体痴呆、老年性痴呆、额颞痴呆、大脑和系统性淀粉样变性、轻度认知损害、大脑淀粉样血管病、原发性和继发性记忆障碍和脑血管局部缺血。16.用于制备药物的根据权利要求l-7任一项的式(I)化合物，该药物用于治疗和预防阿尔茨海默氏病、帕金森症、亨廷顿病、Creutzfeld-Jakob病、唐氏综合征、路易体痴呆、老年性痴呆、额颞痴呆、大脑和系统性淀粉样变性、轻度认知损害、大脑淀粉样血管病、原发和继发性记忆障碍、肌萎縮性侧索硬化、多发性硬化、外周神经病变、糖尿病性神经病变、偏头痛、情感性精神障碍、抑郁症、焦虑、血管疾病，如动脉粥样硬化，脑血管局部缺血、肿瘤和细胞增殖紊乱。全文摘要本发明涉及通式(I)的1-氧代-异二氢吲哚-4-甲酰胺和1-氧代-1，2，3，4-四氢异喹啉-5-甲酰胺衍生物，其中R1代表氢原子、(C1-C10)烷基、(C3-C7)环烷基、(CH2)n-(C1-C6)链烯基、(CH2)n-(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷基-Z-(C1-C6)烷基，其中Z代表选自O、N和S(O)m的杂原子，或R1代表COOR、S(O)mR、芳基或芳烷基；R2代表一个或多个选自以下的基团氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C1-C6)链烯基、(C1-C6)炔基、(C1-C6)烷基-Z-(C1-C6)烷基，其中Z代表选自O、N和S(O)m的杂原子，或R2代表卤代(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、羟基、(C1-C6)烷氧基、硝基、氰基、氨基、NR7R8、COOR、CONR7R8，O-CO(C1-C6)烷基、S(O)m-NR7R8或芳基；R3代表三氟甲基；R4和R5彼此独立地代表氢原子，或R4和R5与携带它们的碳原子一起形成饱和环，该环包含3-6个碳原子并且任选地包含0-1个选自O、N或者S的杂原子；R6代表选自以下的基团氢原子、卤素原子、(C1-C6)烷基、(C3-C7)环烷基、(C3-C7)环烷基(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、硝基或氨基、NR7R8、COOR、NR7(SO2)R8或C(O)NR7R8、芳基或杂环基；X代表(C1-C2)亚烷基；m代表0-2的整数，n代表1-6的整数。文档编号A61P25/00GK101790514SQ200880104529公开日2010年7月28日申请日期2008年7月25日优先权日2007年7月27日发明者A·卡尔森,A·吉尼沃伊斯-博雷拉,B·鲍多因,J·-L·马勒龙,M·埃弗斯,M·马蒂厄申请人:赛诺菲-安万特