作为止痛剂的3-氧代异二氢吲哚-1-甲酰胺衍生物的制作方法

专利名称：：作为止痛剂的3-氧代异二氢吲哚-1-甲酰胺衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新颖的有用的药物化合物，特别是用于治疗慢性疼痛、急性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、内脏疼痛或炎性疼痛的化合物。
背景技术：
：电压门控式钠通道(Voltage-gatedsodiumchannel)是控制包括肌肉和神经细胞在内的各种细胞类型的电兴奋性的关键要素。在肌肉和神经细胞中，电压门控式钠通道在动作电位(actionpotential)的上升相起主要的作用(1)。电压门控式钠通道由单个a亚单位和一个或两个p亚单位组成(4)。已知10种a亚单位蛋白，其中9种具有离子通道功能(1)。不同的a亚单位蛋白在本申请中称为NaVl.x，x为l至9之间的整数。此标记法的依据是国际药理学协会(InternationalPharmacologicalAssociation,REF)的:^见定。a亚单4立是重量约为260kDa(约2000个氨基酸)的大蛋白，其作为单体结构具有电压门控式钠通道的功能。目前已知四种P亚单位(4)。(3亚单位是重量约为33-36kDa的较小蛋白。卩亚单位可以调节a亚单位的功能性表达及通道开关(门控)特征。下述的五个证据支持电压门控式钠通道是重要的治疗靶标的观点a)电压门控式钠通道的生物物理学特征，b)电压门控式钠通道的组织表达模式，c)来自临床前研究的证据，d)几种先天性疾病和电压门控式钠通道的通道病变(channelopathy)之间的关联，以及e)来自在临床中使用对电压门控式钠通道有活性的药理学试剂的证据。电压门控式钠通道的主要生物物理学特征在于通道在合适的电压刺激下的快速打开和关闭(活化和失活)。这些特征使得电压门控式钠通道在大多数神经和肌肉细胞中，对产生动作电位的上升是绝对重要的，从而对这些组织的功能是至关重要的。因此，预期对NaV的活性进行抑制性药理学干扰会对这些组织的兴奋性产生减緩作用。因此，此类试剂可以用于治疗涉及神经或月几肉组织才几能亢进的疾病。如上所述，电压门控式钠通道具有9个功能性亚单位。这些a亚单位中的每个都具有特征的组织表达模式。在人类疾病或动物临床前疾病模型中，一些电压门控式钠通道表达的组织特异性上调或下调强烈支持了特异性电压门控式钠通道在不同疾病中的重要作用。NaV1.7在人神经瘤中表达，这些神经瘤是肿胀和高度敏感的神经和神经末梢，这些神经和神经末梢常存在于慢性疼痛状态中(ActaNeurochirurgica(2002)144(8)803-810)。NaV1.7也在背才M中经节神经元中表达，并导致在这些细胞中观察到对d、河豚毒素(TTX)敏感的组分。因此NaV1.7除了在神经内分泌兴奋性中的作用外，还可为潜在的疼痛靶标(EMBOJournal(1995)l4(6)1084-1090)。已知一些3-氧代异二氢吲哚-l-曱酰胺的衍生物。3-氧代异二氢吲哚-l-曱酰胺衍生物是多组分反应(MCRs)的理想靶标。TetrahedronLetters(1998),39(18),2725-2728;JournalofOrganicChemistry(1999),64(3)，1074-1076;ABioorganic&MedicinalChemistryLetters(2002),12(14),1813-1816披露了通过所谓的Ugi反应(UgiReaction)制备的一些3-氧代异二氢吲哚-l-曱酰胺衍生物。尚未预期所制备的化合物的药学用途。TetrahedronLettersp002)，43(6)，943-946和JournalofOrganicChemistry(2004),69(4)，1207-1214披露了通过分子内的第尔斯-阿尔德型反应(Diels-Aldertypereaction)制备的一些3-氧代异二氢吲哚-l-曱酰胺衍生物。尚未预期所制备的化合物的药学用途。JournalofHeterocyclicChemistry(1997),34(4)，1371-1374披露了通过2-溴苯曱醛与伯胺的羰基化环化反应所制备的一些对称取代的3-氧代异二氢吲咮-l-曱酰胺衍生物。尚未预期所制备的化合物的药学用途。ZhumalObshcheiKhimii(1965),1(7),1292-7;YakugakuZasshi(1969)，89(3),418-21;JournaloftheChemicalSociety,PerkinTransactions1:OrganicandBio-OrganicChemistry(1972-1999)(1980)，(4),846-8;EP1566378;EP1661898andCHEMCATS(ChemicalCatalogsOnlineprovidedbySTN);EP1566378Al;WO03/040096;US5559256;Chemical&PharmaceuticalBulleting(1988)，36(1),190-201;JournaloftheChemicalSociety(1972-1999),(1972),(6),835-840;JustusLiebigsAnnalenDerChemie(1978)，vol2，283-288;ZeitschriftforNaturforschung.B,1993,vol48:8,1094-1104;J.Prakt.Chem.2，159,1941，241,244,254;HeterocyclesVol38;No8;1994,1828-1838:J.Org.Chem.17,1952,4，8,1-13;Tetrahedron,EN,53,19,1997，6653-6680;TetrahedronLetters,vol38,No3，1997,359画362中披露了一些其它3画氧代异二氢吲哚-l画曱酰胺衍生物。EP1749817A1公开了异二氬P引咮衍生物具有神经性疼痛的控制作用。本发明的发明人意料不到地发现，一组新的3-氧代异二氬吲哚-l-曱酰胺化合物表现出对NaV1.7的抑制活性，因此预期这些化合物用于预防和治疗不同的急慢性疼痛病症。
发明内容根据本发明，提供式I化合物，其中在每次出现时，R'和R、虫立表示闺素、C广C,2烷基、C广C,2烷氧基、Q-C12卣代烷基、C广C,2卣代烷氧基、氰基、-SR7、-N(R8a)R8b、C2-C6炔基、芳基或Het1;Rs表示氢或d-Q2烷基；R4表示-(CH2)mR9或-(CH2)nOR";113和114还可一起表示环；RS表示氢、d-d2烷基或C,-d2烷氧基(所述Crd2烷基和d-d2烷氧基任选被选自下列的一个或多个基团取代卣素、CVC6烯基、C2-C6炔基、氰基、氧代、芳基、Het4、-OR13、-SR14、-COXR15、-N(R16a)R16t^-S02R17);W表示氢、d-d2烷基或d-C,2烷氧基(所述d-C^2烷基和d-d2烷氧基任选被选自下列的一个或多个基团取代卣素、C2-Q烯基、C2-Q炔基、氰基、氧代、芳基、Het5、-OR18、画SR19、-COXR2Q、-N(R21a)R21b、-S02R22);在每次出现时，R7、RSa和RSb独立表示氢或d—6烷基；RS和RW表示芳基或Het、所述芳基和He^任选被选自下列的一个或多个基团取代囟素、d-C6烷基、d-Q卣代烷基、d-C6烷氧基、C,-C6卣代烷氧基、氰基、-SR11、-N(R12a)R12b、CVC6烯基、芳基和Het3》在每次出现时，Het1、Het2、Het3、He一和HetS独立表示含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5至12元杂环基团，所述杂环基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代-OH、氧代、卣素、氰基、硝基、d-C6烷基、Ci—6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R23a)R23b、-C(0)R23c、-C(0)OR23d、-C(0)N(R23e)R23f、-N(R23g)C(0)R23h、-N(R23i)S(0)2R23j、-00(0)1123|<和另一个Het;在每次出现时，R11、R12a、R12b、R13、R14、R15、R16a、R16b、R17、R18、r19r20r21ar21br22r23ar23br23cr23dr23er23fr"gr23[iR23i、R23j和R^独立表示氢或Cw烷基；m表示选自O、1、2或3的整数；n表示选自l、2或3的整数；以及X表示氮原子或氧原子。在下文中式I化合物是指"本发明化合物"。在本发明另一实施方案中，提供了式I化合物，其中在每次出现时，R^和R、虫立表示卤素、C广C3烷基、氰基、-SR7、-N(R8a)R8b、CVC3炔基，CrC3囟代烷基或CrC3烷氧基；!^表示氢或CrC3烷基；R4表示-(CH2)mR9或-(CH2)nOR'o;113和114可一起表示环；RS表示氢或d-C3烷基(所述d-C3烷基任选被选自下列的一个或多个基团取代卤素、C2-C3烯基、C2-C3炔基、氰基、画OR13、-SR"和画N(R'6a)R他)；W表示氢、d-C3烷基或d-C3烷氧基(所述CrC3烷基和d-C3烷氧基任选被选自下列的一个或多个基团取代卣素、C2-C3烯基、C2-C3炔基、氰基、-01118和-]^(1121￡1)112115);在每次出现时，R7、RSa和RSb独立表示卣素或Cw烷基；R"和R'G表示芳基或Het(所述芳基和Het任选被选自下列的一个或多个基团取代卣素、Cl6坑基、Cw卣代烷基、d-6烷氧基、Q，6卣代烷氧基、氰基、-SR11、-N(R12a)R12b、C2-Q烯基、芳基和Het2》在每次出现时，R11、R12、R13、R14,R16、R18、R"和R"独立表示氢或Cw烷基；m表示0或l;n表示l。在本发明另一实施方案中，提供式I化合物，其中在每次出现时，R'和R2独立表示卣素或d-C3烷基；R3、115及116表示氪；R4表示-(CH2)mR9或-(CH2)nOR'o;RS和R^表示芳基或Het(所述芳基和Het任选被选自下列的一个或多个基团取代卣素、CL6烷基、d-6面代烷基、d-6烷氧基和C,-6卣代烷氧基)；m表示0或l;n表示l。本发明另一实施方案涉及选自下列的化合物N-(2，6-二曱基苯基)-2-(2-乙氧基千基)-3-氧代异二氢吲哚-l-曱酰胺；N-(2-氯-6-曱基苯基)-2-(2-甲氧基千基)-3-氧代异二氢吲咮-1-曱酰胺；N-(2,6-二氯苯基)-6-氟-2-(2-曱氧基节基)-3-氧代异二氢吲哚-l-曱酰胺；2-(2，3-二氢-lH-茚-l-基)-N-(2，6-二曱基苯基)-3-氧代异二氢吲哚-l-曱酰胺；N-(2，6-二曱基苯基)-2-(2-异丙氧基千基)-3-氧代异二氢吲哚-1-曱酰胺；N-(2,6-二曱基苯基)-6-氟-2-(2-曱氧基苄基)-3-氧代异二氢吲哚-l-甲酰胺；N-(2,6-二曱基苯基)-3-氧代-2-(l,2，3，4-四氢萘-l-基)异二氢吲哚-l-曱酰胺；N-(2，6-二曱基苯基)-2-[1-(2-曱氧基苯基)乙基]-3-氧代异二氢吲哚-l-曱酰胺；N-(2，6-二曱基苯基)-2-(2-羟基千基)-3-氧代异二氢吲哚-l-曱酰胺；N-(2，6-二曱基苯基)-3-氧代-2-[2-(三氟曱氧基)苄基]异二氢吲哚-l-曱酰胺；N-(2,6-二甲基苯基)-2-{2-[(2，6-二曱基吡啶-3-基)氧基]乙基}-3-氧代异二氬口引咮-l-曱酰胺；N-(2，6-二曱基苯基)-2-(2-[4-氟-3-(三氟曱基)苯氧基]乙基卜3-氧代异二氢吲咮-l-曱酰胺；N-(2,6-二曱基苯基)-2-[(2R)-8-曱氧基-l,2，3,4-四氢萘-2-基]-3-氧代异二氢吲哚小曱酰胺；N-(2，6-二曱基苯基)-2-(l-曱基-2-[3-(三氟曱基)苯氧基]乙基卜3-氧代异二氢吲咮-l-曱酰胺；N-(2,6-二曱基苯基)-2-(2-[2-氟-5-(三氟曱基)苯氧基]乙基)-3-氧代异二氢吲咮-l-曱酰胺；N-(2,6-二氯苯基)-2-(2-曱氧基千基)-3-氧代异二氢吲哚-l-曱酰胺；2-(2，3-二氢-l,4-苯并二氧杂环己烯-2-基曱基)-N-(2,6-二曱基苯基)-3-氧代异二氢吲哚-l-曱酰胺；N-(2,6-二甲基苯基)-2-[(2S)-8-曱氧基-l，2,3，4-四氢萘-2-基]-3-氧代异二氢吲咪-l-曱酰胺；N-(2,6-二曱基苯基)-2-[(3S)-5-曱氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基]-3-氧代异二氢吲哚-l-曱酰胺；N-(2，6-二曱基苯基)-3-氧代-2-[(lR)-l-苯基乙基]异二氢吲哚-l-曱酰胺；N-(2,6-二曱基苯基)-2-(2-曱氧基苄基)-3-氧代异二氢吲咪-l-曱酰胺；N-(2,6-二甲基苯基)-2-(2-甲基苄基)-3-氧代异二氢吲哚-l-曱酰胺；2-[2-(4-氯苯基)丙基]-N-(2,6-二曱基苯基)-3-氧代异二氢吲哚-1-曱酰胺；2-(联苯-2-基曱基)-N-(2,6-二曱基苯基)-3-氧代异二氢吲咮-1-曱酰胺；N-(2-异丙基-6-曱基苯基)-2-(2-甲氧基苄基)-3-氧代异二氢吲哚-1-曱酰胺；2-(2,4-二氟苄基)-N-(2-异丙基-6-曱基苯基)-3-氧代异二氢吲哚-l-曱酰胺；N-(2-异丙基-6-曱基苯基)-2-[(3-曱基吡啶-2-基)甲基]-3-氧代异二氢吲哚-l-曱酰胺；2-(2-氟苄基)-N-均三甲基苯基-3-氧代异二氢吲哚-l-曱酰胺；N-(2，6-二曱基苯基)-3-氧代-2-(吡啶-2-基曱基)异二氢吲哚-l-曱酰胺；2-(3-氯苄基)-N-(2-异丙基-6-曱基苯基)-3-氧代异二氢吲哚-l-曱酰胺；2-(3-氯苄基)-N-均三曱基苯基-3-氧代异二氢吲哚-l-曱酰胺；N-(2，6-二甲基苯基)-2-[2-(7-曱基-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-氧代异二氢吲哚-l-曱酰胺；2-(2,5-二曱氧基苄基)-N-(2,6-二曱基苯基)-3-氧代异二氢吲哚-l-曱酰胺；N-(2-氯-6-曱基苯基)-2-[2-(3-曱氧基苯基)乙基]-3-氧代异二氢吲咮-l-甲酰胺；N-(2,6-二曱基苯基)-2-(2-曱氧基苄基)-N-曱基-3-氧代异二氢吲哚-l-曱酰胺；和N-(2,6-二曱氧基苯基)-2-(2-曱tt千基)-3-氧代异二氢吲哚-1-曱酰胺。除非另外说明，本申请定义的"烷基"和"烷氧基"可以是直链的，或者当具有足够数量(即最少3个)的碳原子时可以是支链的，和/或环状的。此外，当有足够数量的(即最少4个)的碳原子时，所述烷基和烷氧基也可为环/非环的部分。除非另外说明，烷基和烷氧基也可被一个或多个卣原子取代，尤其是被氟原子取代。术语"卣代烷基"和"卣代烷氧基，，是指此类结构。本申请定义的"亚烷基，，为二价基团，并且可以是直链的，或者当具有足够数量(即最少3个)的碳原子时可以是支链的。除非另外说明，亚烷基也可被一个或多个卣原子取代，尤其是被氟原子取代。本申请使用的术语"芳基，，包括Cwo芳基，如苯基、萘基等等。本申请使用的术语"芳氧基"包括(36.1()芳氧基，如苯氧基、萘氧基等等。为了避免疑问，本申请中芳氧基是指其通过氧基的O原子与分子的其他部分连接。除非另外说明，芳基和芳氧基可被一个或多个取代基取代，所述取代基包括-OH、卣素、氰基、硝基、Cw烷基、d-6烷氧基或氨磺酰基(sulfamoyl)。当芳基和芳氧基被取代时，芳基和芳氧基优选被一至三个取代基取代。当本申请使用的术语"卤素"，包括氟、氯、溴和碘。可提及的Het(Het1、Het2、Het3、He和Het"包括含有l至4个杂原子(选自氧、氮和/或硫)并且其中环系统中原子总数为5至12的那些基团。Het基团的特征可为完全饱和的、完全芳香性的、部分芳香性的和/或双环的。可提及的杂环基团包括苯并二氧六环基、苯并二氧杂环庚烷基(benzodioxepanyl)、苯并二氧杂环己烯基、苯并二氧杂环戊烯基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并吗啉基、苯并。恶嗪酮基(benzoxazinonyl)、苯并逸吩基、苯并二氢吡喃基、苯并吡喃基、噌啉基、二氧杂环己烷基、环丁石风基(dioxothiolanyl)、呋喃基、咪唑基、咪唑并[l,2-a]吡咬基、卩引咮基、异喹啉基、异噁唑基、吗啉基、噁唑基、酞。秦基、派噪基、哌口g、嘌呤基、吡喃基、吡溱基、p比哇基、p比咬基、嘧啶基、吡咯烷酮基、p比咯烷基、他咯啉基、p比咯基、壹唑啉基、p奎啉基、四氢p比喃基、四氮咬喃基、噻唑基、噻吩基、苯并二氢噻喃基(thiochromanyl)、三唑基等等。适当的时候，Het基团上的取代基可位于环系统中的任何原子(包括杂原子)上。Het基团的连接位点可为环系统中的任意原子，包括杂原子(适当的时候)，或可作为环系统的一部分而存在的任意稠合碳环上的原子。Het基团也可为N-氧化物或S-氧化物形式。除非另外说明，Het基团可被一个或多个取代基取代，所述取代基包括-OH、卤素、氰基、硝基、C^烷基、C,-6烷氧基或氨磺酰基。当Het基团被取代时，Het基团优选被l至3个取代基取代。ii.aLJ_、、j:""曰j匕/一厶/vTii在広2_丄厶/ji备々士J;/fnWl、个T，W疋H入，>口至WJW、J'I亡思结利。术语"烃基(hydrocarbonradical或hydrocarbyl)"是指去从烃中去除一个或多个氢而获得的任意结构。术语"烯基"是指具有至少一个碳碳双键的单价直链或支链烷基。烯基的双键可以是未共轭的或者与另一不饱和基团共轭。除非另外说明，本申请定义的"晞基"可以是直链的，或者当具有足够数量(即最少3个)的碳原子时可以是支链的，和/或环状的。此外，当有足够数量的(即最少4个)的碳原子时，所述烯基也可为环/非环的部分。除非另外说明，烯基还可被一个或多个囟原子取代，尤其是被氟原子取代。术语"炔基"是指具有至少一个碳碳三键的单价直链或支链烷基。炔基的三键可以是未共轭的或者与另一不饱和基团共轭。除非另外说明，本申请定义的"炔基"可以是直链的，或者当具有足够数量(即最少3个)的碳原子时可以是支链的。除非另外说明，炔基还可被一个或多个卤原子取代，尤其是被氟原子取代。术语"杂烷基"是指以用一个或多个选自N、O、S的杂原子替代烷基的一个或多个碳原子而形成的基团。取代基113和114可一起表示环。由碳原子形成的环可为3至8元环，所述环任选被O、N或S02间隔。所述的环可与芳基或Het稠合。除非另外说明，所述芳基或Het可任选地被下列一个或多个基团取代卣素、d-Q烷基、C,-Q卤代烷基、d-C6烷氧基、C广C6卣代烷氧基、氰基、苯基或另一个Het。可提及的由113与114一起形成的结构包括四氢萘、苯并二氢吡喃基、苯并二氧杂环己烷基、苯并二氧杂环己烯基、四氢吡喃基、四氬呋喃基。可药用衍生物包括盐和溶剂化物。可提及的盐包括酸加成盐。可提及的具体盐包括芳基磺酸盐，如曱苯磺酸盐，尤其是苯磺酸盐。可提及的溶剂化物包括水合物，如本发明化合物的一水合物。可药用衍生物也包括Cw烷基季铵盐和N-氧化物。本发明化合物可呈现出互变异构性。所有的互变异构形式及其混合物都包括在本发明的范围内。本发明化合物也可z含、有一个或多个不对称碳原子，因此可呈现出旋光异构和/或非对映异构性。非对映异构体可以使用常规技术如色谱法或分步结晶分离。各种立体异构体可以通过使用常规技术(如分步结晶或HPLC)分离化合物的外消旋体或其他混合物而得到。可供选择地，期望的旋光异构体可以通过合适的旋光活性起始原料在不会引起外消旋化或差向异构化的条件下反应来制备，或通过衍生化来制备，例如与同手性的酸衍生化，然后以常规的方法(如HPLC、硅胶色谱法)分离非对映异构的酯。所有的立体异构体都包括在本发明的范围内。为了避免疑问，应该理解的是，在此说明中，当基团被限定为"在上文中定义的"、"定义在上文中"或"上面定义的"时，所述基团包括首次出现和最宽的定义及该基团每个和所有具体定义。本发明化合物在计算机软件(ACDLabs8.0/Name(IUPAC))的辅助下命名。任何取代基、R基团或这些基团的任意部分的示例性实例包括但不限于C,-C6烷基甲基、乙基、丙基、异丙基、2-曱基-l-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-l-丁基、3-甲基-l-丁基、2-甲基-3-丁基、2，2-二曱基-1-丙基、2-曱基-l-戊基、3-曱基-l-戊基、4-曱基-l-戊基、2-曱基-2-戊基、3-曱基-2-戊基、4-曱基-2-戊基、2,2-二曱基-1-丁基、3,3-二曱基-l-丁基、2-乙基-l-丁基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基和己基；Q-C6烯基乙烯基、烯丙基、丁烯基、戊烯基、己烯基、环己烯基、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基；C2-C6炔基乙炔基、炔丙基、丁炔基和戊炔基；C3-C6环烷基环丙基、环丁基、环戊基和环己基。具体实施例方式根据本发明，还提供了制备式I化合物的方法，该方法包括使式II化合物与胺I^I^CHNH2和苯异氰in在标准Ugi反应条件下反应，得到式I化合物，(川)(i)在式II化合物中，W如上文所定义；在式I化合物中，R'至I^如上文定义。根据本发明，还提供了制备式I化合物的方法，该方法包括使式IV化合物与胺V在标准酰胺偶联反应条件下进行反应。<formula>formulaseeoriginaldocumentpage16</formula>其中R"至I^如上文所定义。本领域技术人员也应该理解的是，在某些式I化合物中的各种标准取代基或官能团的互变或转换可提供其他式I化合物。例如，可将羰基还原成羟基或亚烷基，以及可将羟基转换成卣素。本发明化合物可使用常规的技术从它们的反应混合物中分离获得。本领域技术人员应该理解的是，在上述方法中，中间体化合物的官能团可以被保护基保护或者需要被保护基保护。期望被保护的官能团包括羟基、氨基和羧酸。羟基的合适保护基包括三烷基曱硅烷基和二芳基烷基曱硅烷基(例如叔丁基二曱基甲硅烷基、叔丁基二苯基曱硅烷基或三曱基曱硅烷基)、四氢吡喃基和烷基羰基(例如曱基羰基和乙基羰基)。氨基的合适保护团包括千基、磺酰tt(例如苯磺酰tt)、叔丁氧基羰基、9-芴基-曱氧基羰基或苯曱氧基羰基。脒基和胍基的合适保护基包括苯甲氧基羰基。羧酸的合适保护基包括CL6烷基酯或千酯。官能团的保护和脱保护可发生在上述任何反应步骤之前或之后。可依照本领域技术人员公知的技术的和下文描述的技术脱除保护基。4呆护基的^吏用^"细名又述在"ProtectiveGroupsinOrganicChemistry",editedbyJ.W.RMcOmie,PlenumPress(1973)和"ProtectiveGroupsinOrganicSynthesis",3rdedition,T.W.Greene&RGM.Wutz，Wiley-Interscience(1999)中。本领域技术人员应该理解的是，为了以供选的以及有时更方便的方式获得本发明化合物，本申请提及的单独方法步骤可以以不同的顺序进行，和/或单关的不同中间体中，和/或在所述中间体上进行化学转换)。这尤其取决于各种因素，例如具体底物中存在的其他官能团的性质、关键中间体的可得性、要采取的保护基策略(如果有)。显然地，所涉及的化学反应类型将影响用于所述合成步骤的试剂的选择、所用保护团的需要和类型，以及完成合成的顺序。本领域技术人员还应该理解的是，尽管式I化合物的某些保护的衍生物(可在最终脱保护阶段前制备)可能不具有所述的药理学活性，但它们可通过肠胃外或口服给药，然后在体内经代谢形成具有药理学活性的本发明化合物。因此这种衍生物可称为"前药"。此外，某些式I化合物可充当其他式I化合物的前药。所有的式I化合物的前药都包括在本发明的范围内。上文涉及的一些中间体是新颖的。因此根据本发明另一个方面，提供了医药用途本发明化合物是有用的，因为它们具有药理学活性。因此，这些化合物可指明为药物。因此，根据本发明的另一个方面，提供了本发明化合物，其用作药物。具体地，本发明化合物表现出电压门控式钠通道抑制活性，尤其是NaV1.7阻断活性，例如在下文所述的试—睑中所阐明的。通过药理学或遗传学工具对电压门控式钠通道的调节，指出了不同的电压门控式钠通道在一些疾病模型中的重要作用。已通过高级分子生物学技术消除NaVl.7在表达NaVl.8的DRG神经元中的功能性表达，产生了一种小鼠系(ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesUSA(2004)101(34)12706-12711)。在一些疼痛行为模型中，此小鼠系表现出大幅降低了的疼痛响应。同样地，在野生型小鼠的初级传入(primaryafferents)中由疱瘆载体介导的NaV1.7的敲除，导致炎性痛觉过敏的降低(HumanGeneTherapy(200》16(2)271-277)。NaV通道的拮抗剂已显示用于治疗各种病症，包括急性疼痛、慢性疼痛、炎性疼痛、内脏疼痛和神经性疼痛。更具体地，NaV活性调节剂目前作为以下药物使用或进行临床试验，所述药物如麻醉药，包括局部麻醉药(Pain(2000)87(1)7-17)、神经性疼痛緩解剂(EuropeanJournalofPain(2002)6(Supplement1)as、刍.，Wr政^々碧奋^糸lrr"PPnpVifonprYat。h。cpr>fs、,ctematicReviews(2005)3)、慢性疼痛緩解剂(Pharmacotherapy(2001)21(9)1070-1081)、炎性疼痛緩解剂(ProceedingsoftheNationalAcademyofSciencesUSA(1999)96(14)7645-7649)、头痛緩解剂(Headache(2001)"(Supplement1)S25-S32)。因此，预期本发明化合物用于治疗和预防通过抑制电压门控式钠通道来作用或促进的病症，特别是急性疼痛、慢性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、炎症疼痛。根据本发明的另一个方面，提供了治疗上文提及的任何病症的方法，该方法包括将治疗有效量的本发明化合物给药于患有所述病症或易患所述病症的患者。药物制剂通常本发明化合物以包含呈游离碱或无毒性有机或无机酸加成盐形式的活性组分的药物制剂形式，以可药用剂型，通过如下方式给药口服、皮下、静脉内、动脉内、经皮、鼻内的、吸入，或通过任何其他的肠胃外途径给药。根据待治疗的疾病和患者，组合物可以以不同剂量给药。因此，才艮据本发明的另一个方面，提供了一种药物制剂，其包括本发明化合物，以及混合有可药用辅料、稀释剂或载体。在对人的治疗中，本发明化合物合适日剂量为口服给药时约0.005至25.0毫克/千克体重，肠胃外给药时约0.005至10.0毫克/千克体重。在对人的治疗中，本发明化合物日剂量范围的实例为口服给药时约0.005至10.0毫克/千克体重，肠胃外给药时约0.005至5.0毫克/千克体重。与现有技术的已知化合物比较，本发明化合物还具有以下优点更有效、毒性更小、活性范围更宽、更有利、更长效、产生更少的副作用、更容易吸收，或者它们可能具有其他有用的药理学性质。通过以下实施例对本发明进行说明。实施例一般实验操作在下列之一的仪器上记录质谱Perkin-ElmerSciXAPI150ex光谱仪、VGQuattroII三重四极杆、VG平台II单四极杆或Micromass平台LCZ单四极杆质谱仪(VGQuattroII三重四极杆、VG平台II单四极杆、Micromass平台LCZ单四极杆质谱仪配备了气动辅助的电喷雾接口(LC-MS))。在下列之一的仪器上记录NMR光谱VarianUnity+400NMR光谱仪(氬谱频率为400MHz，碳-13语频率为100MHz，配备Z-梯度的5mmBBO探针)，或Brukerav400NMR光谱仪(氢谱频率为400MHz,碳-13谱频率为100MHz，配备Z-梯度的3mm流动注射SEI'H/D"C探头，使用BEST215液体处理器进样)，或BrukerDPX400NMR光谱仪(氢谱频率为400MHz,碳-13谱频率为100MHz,配备Z-梯度的4-核探针)，或BrukerDRX600NMR光谱仪(氢谱频率为600MHz,碳-13谱频率为150MHz，配备Z-梯度的5mmBBO探针，或Z-梯度的5mmTXI探针，或Z-梯度的2.5mmBBI探针)。使用下列下列参照信号TMS50.00,或残留溶剂信号DMSO-d652.49、CD3OD53.30、丙酮-d62.04或CDCb57.25(除非另外说明)。单峰、双峰、三重峰、四重峰、多重峰、宽峰和表观(apparent)的共振多重性分别表示为s、d、t、q、m、br和app。取决于光谱是否易于解释，在光谱中可指示或不指示旋转异构体。除非另外说明，化学位移以ppm形式给出，并且溶剂作为内标。中间体的合成下列中间体不是市售的，因此通过下述方法A制备2-[2-氟-5-(三氟曱基)苯氧基]乙基胺2-[4-氟-3-(三氟曱基)苯氧基]乙基胺2-[(2,6-二曱基吡咬-3_基)氧基]乙基胺。制备A向合适的酚的二氧六环(10mL)溶液中，加入氮杂环丙烷(3-9当量)，将所得混合物在70-100。C加热数天。真空去除挥发物，残余物经硅胶柱色语(使用曱醇/二氯甲烷的梯度作为洗脱剂)纯化，获得期望的化合物。式I化合物的合成一般反应操作将苯醛酸(02.-0.5mmol)和胺(l当量)溶解在曱醇中。加入异腈(l当量)的曱醇溶液。反应混合物在室温搅拌过夜。真空去除溶剂，将残余物溶解在氯仿中并用水和盐水洗涤。有机相经MgS04干燥并真空浓缩。粗产物要么经硅胶快速色谱纯化，要么使用反相固定相制备性HPLC技术纯化。实施例1N-(2，6-二曱基苯基)-2-(2-乙錄苄基)-3-氧代异二氢吲咮-1-曱酰胺向苯醛酸(60mg，0.4mmol)和l-(2-乙氧基苯基)曱基胺(60mg,0.4mmol)的甲醇溶液中(lml)加入2，6-二甲基苯基异腈(53mg，0.4mmoI)的甲醇溶液(lml)。反应混合物在室温搅拌过夜。真空去除挥发物。将溶解在氯仿中的残余物用水和盐水洗涤。有机相经MgS04干燥并真空浓缩。粗产物经快速色谱(使用乙酸乙酯/庚烷的梯度作为洗脱剂)纯化，得到标题化合物(mg，74%)。'HNMR(400MHz,CDC13)5(ppm)7.89(d,1H)，7.70(d，1H)，7,50-7.61(m，2H)，7.36(dd,1H)，7.27-7.30(m，1H)，7.23-7.27(m，1H),7.07-7.12(m,1H),7.01-7.06(m,2H),6.85-6.93(m，2H)，5.41(d，1H)，5.11(s，1H),4.72(d，1H)，4.00-4.15(m，2H),2.02(s，6H),1.39(t，3H);MS(ESI)m/z415[M+1]。实施例2-34下列化合物是根据或通过与本申请所述方法类似的方法，和/或通过标准固相或液相平行化学技术，从合适的中间体(如上文所述的那些中间体)制备的。<table>tableseeoriginaldocumentpage20</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage21</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage22</column></row><table>441<table>tableseeoriginaldocumentpage23</column></row><table><table>tableseeoriginaldocumentpage24</column></row><table>实施例35N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-甲氣基千基)-N-曱基-3-氧代异二氢吲咮-l-曱酰胺在-45。C在氩气下向N-(2，6-二曱基苯基)-2-(2-曱氧基苄基)-3-氧代异二氢吲咮-l-甲酰胺(96mg，0.24mmol)的四氢呋喃(6mL)溶液中，加入丁基锂(2.5M的己烷溶液，106pL,0.26mmol)。将反应混合物在-45。C搅拌15分钟后，加入三氟曱磺酸曱酯(80^iL，0.71mmo1)。30分钟后，反应混合物通过加入水(20mL)淬灭，接着用二氯曱烷(3x20mL)萃取。有机相经硫酸镁干燥并真空浓缩。粗产物经制备性HPLC纯化，获得目标化合物(14mg,14%)。NMR(400MHz,氯仿-d)5ppm(l:l的旋转异构体混合物)7.94(d,1H)7.79-7.85(m,1H)7.51-7.64(m，3H)7.39-7,47(m,3H)7.25-7.32(m,1H)7.20-7.25(m,2H)7.06-7.20(m，5H)6.82-6.98(m,5H)6.76-6.83(m,1H)5.58(br.s.，1H)5.38(d,1H)5.21(d,1H)5.12(s,1H)4.45-4.59(m,1H)4.38(d，1H)3.86(s,3H)3.83(s，3H)3.22(s,3H)3.08(br.s.,3H)2.42(s,3H)2.26(br.s.,3H)2.16(br.s.，3H)1.82(s，3H)。MS(ES)m/"15(M+l)。实施例36N-(2，6-二甲狄苯基)-2-(2-甲H&千基)-3-氧代异二氢吲咪-l-曱酰胺A.2-(2-曱氧基苄基)-3-氣代异二氬吲哚-l-羧酸乙酯在0-5。C在氩气下向2-(l-溴-2-乙氧基-2-氧代乙基)苯曱酸乙酯(1.58g，5mmoi)的无水乙腈溶液中，加入2-曱氧基,胺(1.3mL，lOmmol)。反应混合物在室温搅拌12h。滤出沉淀并用乙酸乙酯(50mL)洗涤。将合并的溶液真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱法(使用庚烷/乙酸乙酯(3:l)作为洗脱剂)纯化，得到2-(2-曱氧基苄基)-3-氧代异二氢吲哚-l-羧酸乙酯，其为黄色油状物(1.46g，90%)。'H謹R(400MHz,DMSO-^)Sppm1.23(t，3H)3.81(s，3H)4.15-4.27(m,2H)4.41(d,1H)5.01(d,1H)5.14(s，1H)6.89-6.95(m，1H)7.04(d,1H)7.17(dd，1H)7.28-7.34(m,1H)7.55-7.62(m,2H)7.63-7.68(m，1H)7.77(d,1H)。326,[M画H]324。B.2-(2-曱氣基苄基)-3-氧代异二氬吲哚-l-羧酸向2-(2-曱氧基千基)-3-氧代异二氢吲哚-l-羧酸乙酯(1.46g,4.5mmol)的曱醇溶液(15mL)中，加入氢氧化钠(13.5mL，1M的水溶液)。将反应混合物在35。C加热40分钟。将混合物冷却至室温，然后用2M的盐酸处理。真空除去甲醇，残余物用乙酸乙酯(3x75mL)萃取。有机相经MgS04干燥，然后真空浓缩，得到2-(2-曱氧基千基)-3-氧代异二氢吲哚-l-羧酸，其为黄色固体(1.29g,96%)。'H固R(400MHz，DMSO-d6)Sppm3.81(s,3H)4.39(d,2H)5.00-5.07(m,2H)6.92(t,1H)7.04(d,1H)7.15(d，1H)7.27-7.34(m,1H)7.54-7.60(m:1H)7.61-7.69(m,2H)7.75(d，1H)。298,[M-H]296。C.N-(2,6-二甲氧基苯基〗-2-(2-曱氧基苄基V3-氧代异二氢吲哚-l-曱酰胺向2-(2-曱氧基千基)-3-氧代异二氢吲哚-l-羧酸(59mg，0.2mmol)和NEt3(84^L，0.3mmol)的DMF溶液(2mL)中，加入六氟磷酸N,N，N'，N'-四曱基-氟曱脒(N,N，N',N'-tetramethyl-fluoroformamidiniumhexafluuorophosphate)(79mg,0.3mmol)，然后将混合物在室温搅拌30分钟。一次性加入2，6二曱氧基苯胺(46mg，0.3mmo1)，将反应混合物在50。C加^45分钟。将混合物冷却至室温，然后过滤，经制备性HPLC纯化得到标题化合物(15mg，17%)。实施例37N-(2，6-二曱基苯基)-2-(4-氟-2-曱猛苄基)-5-羟基-4-曱基-3-氧代异二氢jt■<n^>T肌W向呋喃-2-曱醛(41pL，0.5mmol)的甲醇溶液(1.5mL)中，依次加入4-氟-2-曱氧基苄胺(86mg，0.55mmol)、2，6-二曱基苯基异腈(72mg，0.55mmol)和2-丁炔酸(46mg，0.55mmo1)。将反应混合物搅拌过夜。真空除去挥发物，然后将残余物溶于二氧六环PmL)中。加入三氟曱磺酸镱(62mg,0.1mmol)，然后将溶液在100。C通过微波照射加热15分钟。将混合物冷却至环境温度，过滤，然后使用制备性HPLC纯化。合并含有目标化合物的级分并用乙酸乙酯萃取。有机相用硫酸镁干燥，然后真空浓缩得到标题化合物，其为黄色固体(74mg,33%)。1H画R(400MHz,CDC13)5ppm7.43(s,1H),7.18-7.23(m,1H)，7.02-7.11(m，3H),6.53-6.61(m，2H),6.45-6.50(m,1H),6.23-6.26(m,1H),5.95(s，1H),4.85-4.98(m,2H)，3.75(s,3H),2.17(s,6H)，1.96(s,3H)。MS(ESI)附/z449[M+H],MS(ESI)w/z447[M-H]。实施例38N-(2，6-二曱基苯基)-2-(4-氟-2-曱狄苄基)-3-氧代异二氢吲咮-l-曱酰胺步骤A2-(4-氟-2-甲氧基苄基V3-氧代异二氢吲哚-l-羧酸乙酯在0。C向搅拌的含有三乙胺(835(xL，6mmol)的2-(l-溴-2-乙氧基-2-氧代乙基)苯甲酸乙酉旨(Othman，M.;Decroix,B:Synth.Comm.1996，26，2803)(945mg，3mmol)的乙腈溶液(15mL)中，滴加4-氟-2-曱lL基千胺(698mg,4.5mmol)的乙腈溶液(lmL)。将反应混合物在环境温度搅拌2h。混合物用乙酸乙酯(50mL)稀释，用水和盐水洗涤。有机相用硫酸镁干燥并真空浓缩。残余物经硅胶柱色谱(使用庚烷/乙酸乙酯(3:2)作为洗脱剂)纯化，得到2-(4-氟-2-曱氧基苄基)_3-氧代异二氩吲咪-1-羧酸乙酯，其为黄色油状物(857mg，83%)。1HNMR(400MHz,CDC13)5ppm7,84-7.88(m，1H),7.67-7.76(m,1H)，7.59-7.65(m，1H),7.46-7.58(m,2H),7.28-7.33(m,1H),6.58-6.66(m，1H),5.21(d，1H)，4.96(s，1H)，4.47(d,1H),4.17-4.38(m，2H),3,82(s,3H)，1.32(q,3H)。MS(ESI)m/z344[M+H]，MS(ESI)m/z342[M-H]。步骤B2_〖4_氟_2-曱氣基苄基)-3-氧代异二氢吲哚-1-羧酸向2-(4-氟-2-曱氧基千基)-3-氧代异二氢吲咮-1-羧酸乙酯(443mg,1.3mmol)的曱醇溶液(10mL)中，加入氬氧化钠(1M，4mL)。将混合物在环境温度搅拌30分钟，然后用盐酸(2M)处理使pH达到2。真空蒸发曱醇，残留的水相用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥，然后浓缩得到2-(4-氟-2-曱氧基苄基)-3-氧代异二氢吲哚-l-羧酸，其为黄色油状物(756mg，96%)。1HNMR(400MHz,MeOD)5ppm7.76-7.80(m，1H)，7.56-7.61(m,1H),7.46-7.54(m,2H),7.20-7.25(m,1H)，6.79-6.84(m,1H),6.63-6.69(m,1H)，4.78(s，1H)，4.38(s,2H),3.86(s，3H)。MS(ESI)m/z316[M+H]。步骤C向2-(4-氟-2-曱氧基千基)-3-氧代异二氢吲哚-1-羧酸(63mg，0.2mmol)的二曱基曱酰胺(lmL)溶液中，先后加入三乙胺(84^L,0.4mmol)和六氟磷酸N,N,N'，N'-四曱基氟曱脒(79mg,0.3mmol)。将混合物在环境温度搅拌5分钟。向反应混合物中滴加2，6-二曱基苯胺(750.6mmol),然后将混合物在45。C加热lh。对混合物进行过滤，然后经HPLC纯化。收集含有目标化合物的级分并用乙酸乙酯萃取。有机相经硫酸镁干燥并真空浓缩，得到N-(2，6-二曱基苯基)_2_(4_氟_2_曱氧基千基)_3-氧代异二氢吲哚-1-曱酰胺，其为白色固体(8.8mg，10%)。1H薩R(400MHz，CDC13)Sppm7.89(d,1H)，7.67-7.72(m,1H),7.57-7.62(m,1H),7.52-7.57(m，1H),7.31-7.37(m，1H),7.18(s,1H),7.08-7.14(m，1H)，7.03-7.07(m，2H),6.64(d,2H),5.36(d,1H)，5.02(s，1H),4.65(d，1H),3.85(s，3H)，2.03(s，6H)。MS(ESI)附/z419[M+H]，MS(ESI)m/z417[M-H]。生物学，电压门控式钠通道在细胞系中的表达本领域所公知的是，在合适的细胞系中对编码相关电压门控式钠通道的全长蛋白的基因进行克隆，并使所述基因在合适的启动子存在下表达。将如此构建的稳定细胞系用于筛选测定，来鉴别对电压门控式钠通道有活性的合适化合物。合适的筛选测定如下。Li+流入测定将表达相关电压门控式钠通道的细胞系以合适的细胞密度(如在96孔板中40000细胞/孔，在384孔板中20000细胞/孔)铺板于常规的96或384孔组织板中。然后用合适的市售化洗涤器(例如EL-405洗涤器)用合适的无钠緩沖液反复洗涤所述细胞，直到从孔中除去所有的组织培养基。合适的无钠缓冲液可含有如下组分(mM):氯化胆碱137、KC15.4、MgSO40.81、CaCl20.95、葡萄糖5.55和pH为7.4的HEPES25，但也可含有其他合适的组分。在完成所有洗涤步骤后，将细胞在合适的无钠緩冲液中孵育15分钟。然后除去无钠緩冲液，将细胞在37。C与富含LiCl的緩冲液一起孵育60分钟。还使该LiCl緩沖液富含钾离子，导致对细胞的去极化刺激。这种緩冲液可含有如下组分(mM):LiCl100、KC150、MgSO40.81、CaCl20.95、葡萄糖5.55和pH为7.4的HEPES25，但也可含有其他合适的组分。为增强信噪比，可将有效浓度(例如100pM)的电压门控式钠通道开放剂藜芦定(veratridine)或其他合适的电压门控式钠通道开放剂加到培养基中，以增强信号检测。此外，为了增加信噪比，也可将有效浓度(例如10昭/ml)的合适蝎毒加到培养基中以延迟通道的失活。为了寻找相关电压门控式钠通道的调节剂，所述测定可补充有来自化合物库中的化合物。将相关化合物加到富含锂的溶液中，每孔加入一种化合物。在孵育期结束时，将细胞用无钠的緩冲液反复洗涤直到除去所有细胞夕卜LiCl。通过将细胞与Triton(1%)一起孵育15分钟或任何其他合适的方法来获得细胞溶解。然后将所得的细胞溶解产物置于原子吸收分光光度计中，从而对上述操作中的Li流入量进行定量。可用任何原子吸收分光光度计，使用96-孔格式、384-孔格式或其他常规板格式的板进行所述测定。可以将所述的测定应用到如下细胞系，所述细胞系表达任何给定的一种或多种电压门控钠通道a亚单位，以及表达一个电压门控a亚单位与任何一个或多个(3亚单位的任何给定组合。如果需要，可以如下进一步超极化所选的细胞系，即通过瞬时共转染(transientco-transfection)或通过确立稳定的共转染的细月包系来表达合适的钾渗漏离子通道(potassiumleakionchannel)例如TREK-l。可使用传统的细胞内电生理学方法，在全细胞膜片钳、穿孔膜片钳或常规的二电极电压钳中验证漏K电流的成功表达。如上文所述，经过修饰从而成功表达相关电压门控式钠通道的所选细胞系与经过转染的合适钾渗漏离子通道可以一起用于使用原子吸收分光光度法进行筛选。全细胞电压钳电生理学测定稳定表达相关电压门控式钠通道的细胞中钠电流的电生理学记录证实了活性，并提供了尤其影响这些通道的化合物效应的功能性测量。使用自动膜片钳电生理学平台如IonWorksHT、IonWorksQuattro、PatchXpress或任何其他合适的平台来进行电生理学研究。将表达相关电压门控式钠通道的细胞系铺板于由自动膜片钳平台制造商提供的适当孔的组织板中。根据自动膜片钳平台制造商给出的说明来应用适于此类实验的细胞外和细胞内緩冲液。通过整合于平台中的移液系统，使表达相关电压门控式钠通道蛋白的细胞与药物接触。使用合适的电压刺激方案来活化相关电压门控式钠通道蛋白。合适的刺激方案由8个电压脉冲组成，每个为-20mV且长度为50ms，并且在电势为-9011^或-6511^时以330ms的间隔相互分开。也可使用在文献(26)中描述的全细胞构型标准膜片钳技术来进行电生理学研究。在此测定中，通过常规的微量灌注系统使表达相关的人电压门控式钠通道蛋白的细胞与药物接触，并且使用合适的电压刺激方案来活化电压门控式钠通道。在上述全细胞电位膜片钳电生理学测定中对以上实施例的标题化合物进行试验，发现其IC5Q值低于30(am，优选为低于10ium。结果表示于下表中。<table>tableseeoriginaldocumentpage30</column></row><table>权利要求1.式I化合物或其可药用衍生物，其中在每次出现时，R1和R2独立表示卤素、C1-C12烷基、C1-C12烷氧基、C1-C12卤代烷基、C1-C12卤代烷氧基、氰基、-SR7、-N(R8a)R8b、C2-C6炔基、芳基或Het1；R3表示氢或C1-C12烷基；R4表示-(CH2)mR9或-(CH2)nOR10；R3和R4还可一起表示环；R5表示氢、C1-C12烷基或C1-C12烷氧基，所述C1-C12烷基和C1-C12烷氧基任选被选自下列的一个或多个基团取代卤素、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、氧代、芳基、Het4、-OR13、-SR14、-COXR15、-N(R16a)R16b和-SO2R17；R6表示氢、C1-C12烷基或C1-C12烷氧基，所述C1-C12烷基和C1-C12烷氧基任选被选自下列的一个或多个基团取代卤素、C2-C6烯基、C2-C6炔基、氰基、氧代、芳基、Het5、-OR18、-SR19、-COXR20、-N(R21a)R21b和-SO2R22；在每次出现时，R7、R8a和R8b独立表示氢或C1-6烷基；R9和R10表示芳基或Het2，所述其中芳基和Het2任选被选自下列的一个或多个基团取代卤素、C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、C1-C6烷氧基、C1-C6卤代烷氧基、氰基、-SR11、-N(R12a)R12b、C2-C6烯基、芳基和Het3；在每次出现时，Het1、Het2、Het3、Het4和Het5独立表示含有一个或多个选自氧、氮和/或硫的杂原子的5至12元杂环基团，所述杂环基团任选被一个或多个选自下列的取代基取代-OH、氧代、卤素、氰基、硝基、C1-6烷基、C1-6烷氧基、芳基、芳氧基、-N(R23a)R23b、-C(O)R23c、-C(O)OR23d、-C(O)N(R23e)R23f、-N(R23g)C(O)R23h和-N(R23i)S(O)2R23j、-OC(O)R23k和另一个Het；在每次出现时，R11、R12a、R12b、R13、R14、R15、R16a、R16b、R17、R18、R19、R20、R21a、R21b、R22、R23a、R23b、R23c、R23d、R23e、R23f、R23g、R23h、R23i、R23jj和R23k独立表示氢或C1-6烷基；m表示选自0、1、2或3的整数；n表示选自1、2或3的整数；X表示氮原子或氧原子。2.权利要求l的化合物，其中在每次出现时，R^和R、虫立表示卤素、C广C3烷基、氰基、-SR7、-N(R8a)R8b、C2-C3炔基、d-C3卣代烷基或d-C3烷氧基；RS表示氢或CrC3烷基；R4表示画(CH2)mR9或-(CH2)nOR10;R和W可一起表示环；W表示氢、d-C3烷基，所述d-C3烷基任选被选自下列的一个或多个基团取代卤素、C2-C3烯基、CVC3炔基、氰基、-OR13、-SR"和-N(Ri6a)R他；W表示氢、Q-C3烷基或d-C3烷氧基，所述CrC3烷基和C广C3烷氧基任选被选自下列的一个或多个基团取代卣素、CVC3烯基、C2-C3炔基、M、-OR18和-N(R2'a)R加；在每次出现时，R7、RSa和RSb独立表示氢或Q-3烷基；W和R^表示芳基或Het，所述芳基和Het任选被选自下列的一个或多个基团取代卣素、CrC6烷基、d-C6由代烷基、CVC6烷氧基、d-C6卣代烷氧基、氰基、-SR11、-N(R12a)R12b、C2-C6烯基、芳基和He一；在每次出现时，R11、R12a、R12b、R13、R14、R15、R16a、R16b、R17、R18、尺19p20p21a尺21bp22p23ap23b尺23c尺23dp23e尺23f尺23g尺23hR23i、R23j和R^独立表示氢或d-3烷基；m表示0或l;n表示l。3.权利要求l的化合物，其中在每次出现时，W和I^独立表示卣素或CrC3烷基；R3、115及116表示氩；R4表示-(CH2)mR9或-(CH2)nOR10;R"和R^表示芳基或Het，所述芳基和Het任选被选自下列的一个或多个基团取代卤素、C广C6烷基、C广C6卤代烷基、Q-C6烷氧基和Q-C6卣代烷氧基；m表示0或l;n表示l。4.化合物或其可药用衍生物，所述化合物选自下列化合物中的一种或多种N-(2，6-二曱基苯基)-2-(2-乙氧基千基)-3-氧代异二氢吲哚-l-曱酰胺；N-(2-氯-6-曱基苯基)-2-(2-曱氧基千基)-3-氧代异二氢吲味-1-曱酰胺；^(2,6_二氯苯基)-6-氟-2-(2-曱氧基节基)-3-氧代异二氢吲咮-1-曱酰胺；2-(2，3-二氢-lH-茚-l-基)-N-(2,6-二曱基苯基)-3-氧代异二氢吲哚-l-甲酰胺；N-(2,6-二曱基苯基)-2-(2-异丙氧基苄基)-3-氧代异二氢吲哚-l-曱酰胺；N-(2,6-二曱基苯基)-6-氟-2-(2-曱氧基千基)-3-氧代异二氢吲哚-l-曱酰胺；^(2，6-二曱基苯基)-3-氧代-2-(1，2,3，4-四氢萘-1-基)异二氢吲哚-1-曱酰胺；N-(2，6-二曱基苯基)-2-[l-(2-曱氧基苯基)乙基]-3-氧代异二氢吲哚-l-曱酰胺；N-(2,6-二曱基苯基)-2-(2-羟基苄基)-3-氧代异二氢吲哚-1-曱酰胺；N-(2,6-二曱基苯基)-3-氧代-2-[2-(三氟曱氧基)苄基]异二氢吲哚-l-曱酰胺；N-(2，6-二甲基苯基)-2-(2-[(2,6-二曱基吡啶-3-基)氧基]乙基)-3-氧代异二氢口引咮-l-曱酰胺；N-(2，6-二曱基苯基)-2-{2-[4-氟-3-(三氟曱基)苯氧基]乙基}-3-氧代异二氢"l咮-l-曱酰胺；N-(2，6-二曱基苯基)-2-[(2R)-8-曱氧基-l,2,3,4-四氢萘-2-基]-3-氧代异二氢吲哚-l-曱酰胺；N-(2,6-二曱基苯基)-2-{1-曱基-2-[3-(三氟曱基)苯氧基]乙基}-3-氧代异二氢吲咮-l-曱酰胺；N-(2，6-二曱基苯基)-2-(2-[2-氟-5-(三氟曱基)苯氧基]乙基)-3-氧代异二氢吲哚-l-甲酰胺；N-(2，6-二氯苯基)-2-(2-曱氧基千基)-3-氧代异二氢吲咮-1-曱酰胺；2-(2，3-二氢-l,4-苯并二氧杂环己烯-2-基甲基)-N-(2，6-二甲基苯基)-3-氧代异二氢吲哚小曱酰胺；N-(2,6-二曱基苯基)-2-[(2S)-8-曱氧基-l，2,3,4-四氢萘-2-基]-3-氧代异二氢口引。呆-l-曱酰胺；N-(2,6-二曱基苯基)-2-[(3S)-5-曱氧基-3,4-二氢-2H-苯并吡喃-3-基]-3-氧代异二氢吲哚-l-曱酰胺；N-(2,6-二甲基苯基)-3-氧代-2-[(lR)-l-苯基乙基]异二氢吲哚-l-甲酰胺；N-(2,6-二曱基苯基)-2-(2-曱氧基苄基)-3-氧代异二氢吲哚-1-曱酰胺；N-(2，6-二曱基苯基)-2-(2-曱基千基)-3-氧代异二氢吲哚-1-曱酰胺；2-[2-(4-氯苯基)丙基]-N-(2,6-二甲基苯基)-3-氧代异二氢吲哚-l-甲酰胺；2-(联苯-2-基甲基)-N-(2，6-二曱基苯基)-3-氧代异二氬吲哚-1-曱酰胺；N-(2-异丙基-6-曱基苯基)-2-(2-曱氧基苄基)-3-氧代异二氢吲哚-l-甲酰胺；2-(2,4-二氟苄基)-N-(2-异丙基-6-甲基苯基)-3-氧代异二氢吲哚-l-曱酰胺；N-(2-异丙基-6-甲基苯基)-2-[(3-曱基吡啶-2-基)曱基]-3-氧代异二氢吲哚-l画曱酰胺；2-(2-氟千基)-N-均三甲基苯基-3-氧代异二氢吲哚-1-曱酰胺；N-(2，6-二曱基苯基)-3-氧代-2-(吡啶-2-基曱基)异二氢吲味-1-曱酰胺；2-(3-氯苄基)-N-(2-异丙基-6-甲基苯基)-3-氧代异二氢吲哚-l-曱酰胺；2-(3-氯苄基)-N-均三曱基苯基-3-氧代异二氢吲哚-l-甲酰胺；N-"6-二甲基苯基)-2-[2_(7-曱基-1H-吲哚-3-基)乙基]-3-氧代异二氢吲哚-l-曱酰胺；2-(2,5-二曱氧基苄基)-N-(2，6-二曱基苯基)-3-氧代异二氢吲哚-1-曱酰胺；N-(2-氯-6-曱基苯基)-2-[2-(3-曱氧基苯基)乙基]-3-氧代异二氬吲哚-l-曱酰胺；N-(2，6-二曱基苯基)-2-(2-曱氧基千基)-N-曱基-3-氧代异二氢吲哚-1-曱酰胺；N-(2，6-二甲氧基苯基)-2-(2-甲氧基苄基)-3-氧代异二氢吲哚-1-曱酰胺；N-(2,6-二甲基苯基)-2-(4-氟-2-曱氧基苄基)-5-羟基-4-曱基-3-氧代异二氢卩引。呆-l-曱酰胺；和N-(2,6-二曱基苯基)-2-(4-氟-2-曱氧基千基)-3-氧代异二氢吲哚-1-甲酰胺。5.权利要求1的式I化合物或其可药用衍生物，其用于治疗。6.权利要求1的式I化合物在制备用于治疗慢性疼痛、急性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、内脏疼痛或炎性疼痛药物中的用途。7.—种药物组合物，所述药物组合物包含治疗有效量的作为活性成份的权利要求l的化合物，以及结合有一种或多种可药用稀释剂、赋形剂和/或惰性载体。8.权利要求7的药物组合物，其用于治疗慢性疼痛、急性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、内脏疼痛或炎性疼痛。9.治疗慢性疼痛、急性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、内脏疼痛或炎性疼痛的方法，所述方法包括将治疗有效量的权利要求1的式I化合物给药于需要所述治疗的哺乳动物，包括人。10.治疗慢性疼痛、急性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、内脏疼痛或炎性疼痛的药剂，所述药剂包含作为活性成份的权利要求1的式I化合物。全文摘要本申请提供了式I化合物，其中R¹至R⁶具有如说明书中给出的意义，该化合物可用于预防和治疗慢性疼痛、急性疼痛、神经性疼痛、伤害性疼痛、内脏疼痛或炎性疼痛。文档编号C07D209/46GK101490002SQ200780026324公开日2009年7月22日申请日期2007年7月12日优先权日2006年7月12日发明者伊夫格尼·贝西德斯基,伊尔瓦·格拉文福斯,卡林·斯科格霍尔姆,英戈尔·柯斯,马茨·斯文森申请人:阿斯利康(瑞典)有限公司