带哌啶基和哌嗪基的γ-分泌酶调节剂的制作方法

专利名称：带哌啶基和哌嗪基的γ-分泌酶调节剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及由以下通式I表示的化合物的用途，说明书中提供了 HetUH、 R4、R5、R6、R7、R8和R9的定义。式I的化合物可用于治疗与Y-分泌酶活性相关的疾病，包 括阿尔茨海默病。
背景技术：
阿尔茨海默病AD)是一种进行性神经退化性疾病，特征为丧失记忆、认知能力和 行为稳定性。AD困扰着6%-10%的65岁以上人群，以及高达50%的85岁以上人群。它 是导致痴呆的首要原因，并且是继心血管疾病和癌症之后导致死亡的第三大原因。目前还 没有针对AD的有效疗法。在美国与AD相关的总费用净额每年超过1000亿美元。AD的病因并不单一，而是与某些危险因素相关，包括(1)年龄、(2)家族史、(3)以 及头部外伤；其他因素包括环境毒素和低教育水平。边缘和大脑皮层中的特定神经病理学 病变包括由过度磷酸化的tau蛋白组成的细胞内神经元纤维缠结，以及β淀粉样肽的原纤 维聚集体的细胞外沉积(淀粉样斑块)。淀粉样斑块的主要组分是不同长度的β淀粉样肽 (Α-beta、Abeta或A β )。据信其变体A β 1-42肽(Abeta-42)为形成淀粉样斑块的主要致 病物。另一个变体为Αβ1-40肽(Abeta-40)。β淀粉样肽是前体蛋白-β淀粉样前体蛋 白(beta-APP或APP)的蛋白酶解产物。已将家族性早发型常染色体显性形式的AD与淀粉样前体蛋白(β-APP或 APP)和早老蛋白1和2中的错义突变关联起来。在一些患者中，迟发型AD已被表明与载脂 蛋白E(ApoE)基因的特定等位基因以及最近在α 2-巨球蛋白中发现的突变相关联，这种突 变可能与至少30%的AD人群有关。尽管存在此异质性，但所有形式的AD均显示出相似的 病理学表现。遗传分析已经为AD的合理治疗方法给出了最好线索。所有目前已经发现的突 变都会影响称为Abeta肽(Αβ)(尤其是Αβ42)的淀粉样蛋白生成肽的定量或定性产出， 并且这些突变为AD的“淀粉样级联假说”(Tanzi and Bertram、2005，Cell 120，545 (Tanzi 与Bertram，细胞杂志，2005年，第120卷第545页))提供了有力的支持。Aβ肽的产生与 AD病理学之间可能存在的关联凸显出需要更好地了解Αβ的产生机制，并且强烈证明了需 要在调节Aβ含量方面的治疗方法。Αβ肽的释放由至少两种蛋白酶解活性进行调节，这两种蛋白酶解活性是指 β -分泌酶和Y -分泌酶，分别在A β肽的N端(Met-Asp键)和C端(残基37-42)进行 切割。在分泌途径中，有证据表明β-分泌酶首先进行切割，导致分泌s-ΑΡΡβ (si3)，而保 留IlkDa的膜结合的羧基端片段(CTF)。据信后者在被Y-分泌酶切割后产生Αβ肽。对 于在特定蛋白质(早老蛋白)中携带某些突变的患者，较长的同种型Αβ 42的含量呈选择
28性增加。已将这些突变与早发型家族性阿尔茨海默病相关联。因此，许多研究者认为A β 42 是阿尔茨海默病发病的罪魁祸首。现已清楚，Y-分泌酶活性不应归于一种特定蛋白，而是事实上与一群不同的蛋白 相关。Y-分泌酶活性存在于多蛋白复合物内，该多蛋白复合物包含至少四种组分早 老蛋白(PS)异型二聚体、nicastriruaph-Ι与pen-2。PS异型二聚体由前体蛋白的内切蛋 白酶解所产生的氨基和羧基末端PS片段组成。催化部位的两个天冬氨酸盐在此异型二聚 体的界面处。最近有人提出nicastrin起到Y -分泌酶底物受体的作用。分泌酶的其 他成员的功能还未知，但是它们均为活性所必需(Steiner，2004. Curr. AlzheimerResearch 1 (3) 175-181 (Steiner,当代阿尔茨海默病研究，2004年，第1卷第3期第175-181页))。
因此，虽然第二切割步骤的分子机制至今仍不明了，但Y -分泌酶复合体已成为 寻找阿尔茨海默病治疗化合物的过程中的主要靶标之一。已提出多种靶向阿尔茨海默病中的Y-分泌酶的策略，包括直接靶向催化部位， 开发Y-分泌酶活性的底物特异性抑制剂和调节剂(Marjaux etal. , 2004. Drug Discovery Today =Therapeutic Strategies, Volume 1，1-6 (Mar jaux 等人，今日药物开发治疗策略， 2004年，第1卷第1-6页))。因此，已描述将分泌酶作为靶标的多种化合物(Lamer，2004. Secretasesas therapeutics targets in Alzheimer' s disease :patents 2000-2004. ExpertOpin. Ther. Patents 14，1403-1420 (Larner，作为阿尔茨海默病中的治疗靴标的分 泌酶专利2000-2004，治疗术专利专家评论，2004年，第14卷第1403-1420页))。事实上，此发现最近得到了生物化学研究的支持，研究显示了某些非留体抗炎药 (NSAID)对 Y-分泌酶的作用(ffeggen et al (2001) Nature414,6860, 212 and WO 01/78721 and US 2002/0128319 ；Morihara et al (2002)J Neurochem. 83,1009 ；Eriksen(2003) J. Clin. Invest. 112,440 (ffeggen 等人，自然杂志，2001 年，第 414 卷第 6860 期第 212 页 以及WO 01/78721与美国专利2002/0128319 ；Morihara等人，神经化学杂志，2002年，第 83卷第1009页；Eriksen，临床检查杂志，2003年，第112卷第440页))。使用NSAID预 防或治疗AD的潜在局限性是它们具有对环加氧酶(Cox)的抑制活性(此活性可以导致不 良副作用)以及低中枢神经系统(CNS)渗透性(Peretto et al.，2005，J. Med. Chem. 48， 5705-5720 (Peretto等人，药物化学杂志，2005年，第48卷第5705-5720页))。因此，强烈需要能调节Y-分泌酶活性，从而为阿尔茨海默病的治疗开辟新途径 的新型化合物。本发明的目的就是提供这样的化合物。

发明内容
本发明包括由以下通式(I)表示的化合物 R0为H或F;R1选自H、F、烷基、烯基，所述烷基选自CH3> C2H5,异-C3H7,正-C3H7,异-C4H9,
正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9 ；所述烯基选自 C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7、仲-C4H7
其中所述烷基和烯基任选地被一个、两个或三个独立地选自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取 代；R2选自H、环己基、 SO2CH3、烷基、烯基，所述烷基选自 CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、 仲-C4H9,叔-C4H9, CH2CH2CH (CH3) 2、CH2CH2CH2CH (CH3) 2、CH2CH2C (CH3) 3、CH(CH2CH3)2 禾口 C(O) CH2CH (CH3) 2 ；所述烯基选自 C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7、仲-C4H7 和 CH2CH = CHCH (CH3) 2 ；其中所述烷基和烯基任选地被F、Cl、Br、I、CF3、-杂芳基-(R1(l) n或 取代；其中 Riq 为 CF3、OCF3> H、F、Cl、OCH3> C(1_4)烷基或 CN ；并且 η 为 1、2 或 3 ；作为另外

或C(1_4)烷基-R11 ；其中 R11 为 CF3、OCF3> H、F、Cl、OCH3> C(1_4)烷基或 CN ；并且 m 为 1、2 或 3 ；R6 选自 H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C(0)N(C(1_4)烷基)2、S(0)2C(1_4)烷基、S02N(C(1_4) 烷基)2、S(O)N(CV4)烷基)2、N(C(1_4)烧基)S (O)2(V4)烷基、N(Ca_4)烷基)S (O)C(1_4)烷基、 S (0) 2C(1_4)焼基、N(C(1_4)焼基)S (0) 2N(C(1_4)焼基)2、SC(1_4)焼基、N(C(1—4)焼基)2、N(C(1—4)焼 基)C(0)ca_4)烷基、N(Ca_4)烷基)C(O)N(Ca_4)烷基)2、N(C(1_4)烷基)C(O)O(V4)烷基、OC(O) N(ca_4)烷基)2、C(0)C(1_4)烷基、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；其中所述烷基和烷氧基任选地 被一个、两个或三个选自F、Cl、Br和I的取代基取代；R4、R5、R7 和 R8 独立地选自 CF3、H、F、Cl、OCH3> C(1_4)烷基和 CN ；R9选自H、烷基、烯基，所述烷基选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正_C4H9、 仲-C4H9、叔-C4H9 ；所述烯基选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7、仲-C4H7 ；其中所 述烷基和烯基任选地被一个、两个或三个独立地选自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代；及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。
-种选择，R'可以为两个Ca_4)烷基，以使得它们所连接的氮被季铵化 R3 为 H、
R11)
具体实施例方式
本发明包括由以下通式(I)表示的化合物 R0 为 H 或 F ；R1选自H、F、烷基、烯基，所述烷基选自CH3> C2H5,异-C3H7,正-C3H7,异-C4H9,
正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9 ；所述烯基选自 C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7、仲-C4H7其中所述烷基和烯基任选地被一个、两个或三个独立地选自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取 代；R2选自H、环己基、 SO2CH3、烷基、烯基，所述烷基选自 CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、 仲-C4H9、叔-C4H9、CH2CH2CH (CH3) 2、CH2CH2CH2CH (CH3) 2、CH2CH2C (CH3) 3、CH(CH2CH3)2 禾口 C(O) CH2CH (CH3) 2 ；所述烯基选自 C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7、仲-C4H7 和 CH2CH = CHCH (CH3) 2 ；其中所述烷基和烯基任选地被F、Cl、Br、I、CF3、-杂芳基-(R1(l) n或 取代；其中Riq 为 CF3、OCF3> H、F、Cl、OCH3> C(1_4)烷基或 CN ；并且 η 为 1、2 或 3 ；作 为另外一种选择，R2可以为两个C(1_4)烷基，以使得它们所连接的氮被季铵化；R3 为 H、 或C(1_4)烷基-R11 ；其中 R11 为 CF3、OCF3> H、F、Cl、OCH3> C(1_4)烷基或 CN ；并且 m 为 1、2 或 3 ；R6 选自 H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C(0)N(C(1_4)烷基)2、S(0)2C(1_4)烷基、S02N(C(1_4) 烷基)2、S(O)N(CV4)烷基)2、N(C(1_4)烧基)S (O)2(V4)烷基、N(Ca_4)烷基)S (O)C(1_4)烷基、 S (0) 2C(1_4)焼基、N(C(1_4)焼基)S (0) 2N(C(1_4)焼基)2、SC(1_4)焼基、N(C(1—4)焼基)2、N(C(1—4)焼 基)C(0)ca_4)烷基、N(Ca_4)烷基)C(O)N(Ca_4)烷基)2、N(C(1_4)烷基)C(O)O(V4)烷基、OC(O) N(ca_4)烷基)2、C(0)C(1_4)烷基、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；其中所述烷基和烷氧基任选地 被一个、两个或三个选自F、Cl、Br和I的取代基取代；R4、R5、R7 和 R8 独立地选自 CF3、H、F、Cl、OCH3> C(1_4)烷基和 CN ；R9选自H、烷基、烯基，所述烷基选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正_C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9 ；所述烯基选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7、仲-C4H7 ；其中所 述烷基和烯基任选地被一个、两个或三个独立地选自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代；及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。在本发明的另一个实施例中 R 为 H 或 F ；R1选自H、F、烷基和烯基，所述烷基选自CH3> C2H5、异_C3H7、正-C3H7、异_C4H9、 正-C4H9、仲-C4H9 和叔-C4H9 ；所述烯基选自 C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7 禾口 仲-C4H7 ；R2选自H、环己基、 S02CH3、烷基、烯基，所述烷基选自 CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、 仲-C4H9,叔-C4H9, CH2CH2CH (CH3) 2、CH2CH2CH2CH (CH3) 2、CH2CH2C (CH3) 3、CH(CH2CH3)2 禾口 C(O) CH2CH (CH3) 2 ；所述烯基选自 C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7、仲-C4H7 和 CH2CH = CHCH(CH3)2 ；其中所述烷基和烯基任选地被F、Cl、Br、I、CF3、 取代；其中Riq 为 CF3、OCF3> H、F、Cl、OCH3> C(1_4)烷基或 CN ；并且 η 为 1、2 或 3 ；作 为另外一种选择，R2可以为两个C(1_4)烷基，以使得它们所连接的氮被季铵化；R3 为 H、 或C(1_4)烷基-R11 ；其中 R11 为 CF3> OCF3> H、F、Cl、OCH3> C(1_4)烷基或 CN ；并且 m 为 1、2 或 3 ；R6 选自 H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C(0)N(C(1_4)烷基)2、S(0)2C(1_4)烷基、S02N(C(1_4) 烷基)2、S(O)N(CV4)烷基)2、N(C(1_4)烧基)S (O)2(V4)烷基、N(Ca_4)烷基)S (O)C(1_4)烷基、 S (0) 2C(1_4)焼基、N(C(1_4)焼基)S (0) 2N(C(1_4)焼基)2、SC(1_4)焼基、N(C(1—4)焼基)2、N(C(1—4)焼 基)C(0)ca_4)烷基、N(Ca_4)烷基)C(O)N(Ca_4)烷基)2、N(C(1_4)烷基)C(O)O(V4)烷基、OC(O) N(ca_4)烷基)2、C(0)C(1_4)烷基、C1-C4-烷基和C1-C4-烷氧基；其中所述烷基和烷氧基任选地 被一个、两个或三个选自F、Cl、Br和I的取代基取代；R4、R5、R6、R7 和 R8 独立地选自 CF3、H、F、Cl, OCH3> C(1_4)烷基和 CN ；R9选自 H、烷基，所述烷基选自 CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9 和叔-C4H9 ；及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。在本发明的另一个实施例中 R0 为 H 或 F ；R1选自H、F、烷基和烯基，所述烷基选自CH3> C2H5、异_C3H7、正-C3H7、异_C4H9、 正-C4H9、仲-C4H9和叔-C4H9 ；所述烯基选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7和 仲-C4H7 ；R2选自H、环己基、 S02CH3、烷基、烯基，所述烷基选自 CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、 仲-C4H9,叔-C4H9, CH2CH2CH (CH3) 2、CH2CH2CH2CH (CH3) 2、CH2CH2C (CH3) 3、CH(CH2CH3)2 禾口 C(O) CH2CH (CH3) 2 ；所述烯基选自 C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7、仲-C4H7 和 CH2CH = CHCH(CH3)2 ；其中所述烷基和烯基任选地被F、Cl、Br、I、CF3、 取代；其中Riq 为 CF3、OCF3> H、F、Cl、OCH3> C(1_4)烷基或 CN ；并且 η 为 1、2 或 3 ；作 为另外一种选择，R2可以为两个C(1_4)烷基，以使得它们所连接的氮被季铵化；R3 为 H、 或C(1_4)烷基-R11 ；其中 R11 为 CF3、OCF3> H、F、Cl、OCH3> C(1_4)烷基或 CN ；并且 m 为 1、2 或 3 ；R4、R5、R6、R7 和 R8 为 H、CF3> Cl 和 F ；R9选自 H、烷基，所述烷基选自 CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9 和叔-C4H9 ；及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。在本发明的另一个实施例中 R 为 H 或 F ；R1选自H、F、烷基和烯基，所述烷基选自CH3> C2H5、异_C3H7、正-C3H7、异_C4H9、 正-C4H9、仲-C4H9和叔-C4H9 ；所述烯基选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7和 仲-C4H7 ；R2选自H、环己基、 S02CH3、烷基、烯基，所述烷基选自 CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、 仲-C4H9,叔-C4H9, CH2CH2CH (CH3) 2、CH2CH2CH2CH (CH3) 2、CH2CH2C (CH3) 3、CH(CH2CH3)2 禾口 C(O) CH2CH (CH3) 2 ；所述烯基选自 C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7、仲-C4H7 和 CH2CH = CHCH (CH3) 2 ；其中所述烷基和烯基任选地被F、Cl、Br、I、CF3 取代；其中Riq 为 CF3、OCF3> H、F、Cl、OCH3> C(1_4)烷基或 CN ；并且 η 为 1、2 或 3 ；作 为另外一种选择，R2可以为两个C(1_4)烷基，以使得它们所连接的氮被季铵化；R3 为 H、
(R11)m或C(1_4)烷基-R11 ；其中 R11 为 CF3、OCF3> H、F、Cl、OCH3> C(1_4)烷基或 CN ；并且 m 为 1、2 或 3 ；R4、R5、R6、R7 和 R8 为 H、CF3> Cl 和 F ；R9 为 H ；及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。在本发明的另一个实施例中
CN 101903347 A
说 明 书9/151页
36 SO2CH3、CH2CH = CHCH(CH3)2、烷基，所述烷基选自 CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、 异-C4H9,正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9、CH2CH2CH (CH3) 2、CH2CH2CH2CH (CH3) 2、CH2CH2C (CH3) 3 和 CH(CH2CH3)2 ；其中所述烷基任选地被F、Cl、Br、I、CF3、
铵化；
取代；作为另外一种选择，R2可以为两个C(1_4)烷基，以使得它们所连接的氮被季
R3 为 H、
Het为
2 / \ N-f- R2-N N-
S ’ N_/
R°为H或F;
R1 为 H、F 或 CH2CH (CH3)i
R2选自H、环己基、
N ‘ P R2 R2
CF3
j或
R2-N
f/
37 CF3、CH3、CH2CH3、CH2CH2CH3 或(CH2) 30CH3 ；R4 和R5为 H;R6 为 CF3;R7 禾口R8为 H;R9为H;及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。本发明的另一个实施例包含选自以下的化合物 及其溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。在另一个实施例中，本发明涉及以上实例或式I中所述的用作药物的化合物。在另一个实施例中，本发明涉及以上实例或式I所述的化合物用于制备调节 Y-分泌酶的药物的用途。在另一个实施例中，本发明涉及以上实例或式I所述的化合物用于制备治疗与 Aβ 42产生量升高相关的疾病的药物的用途。在另一个实施例中，本发明涉及以上实例或式I所述的化合物用于制备治疗阿尔 茨海默病的药物的用途。在另一个实施例中，本发明涉及一种治疗哺乳动物以调节Y-分泌酶的方法，其 中所述方法包括将治疗有效量的式I化合物给予该哺乳动物。在另一个实施例中，本发明涉及一种治疗哺乳动物中与Αβ 42产生量升高相关的 疾病的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的式I化合物给予该哺乳动物。本领域技术人员会认识到式I的化合物可以在其结构中具有一个或多个不对称 碳原子。意图本发明将化合物的单一对映体形式、外消旋混合物以及存在对映体过量的对 映体混合物包括在其范围内。本发明的一些化合物和/或它们的盐或酯将以不同的立体异构形式存在。所有这 些形式均是本发明的主题。以下所描述的为本文所包括的本发明化合物的示例性盐。以下所描述的不同的盐 的列表并不意味着是完整的和限制性的。含有一个或多个酸性基团的本发明化合物可例如作为它们的碱金属盐、碱土金属 盐或铵盐按照本发明来使用。此类盐的更确切例子包括钠盐、钾盐、钙盐、镁盐或者与氨或 有机胺(例如乙胺、乙醇胺、三乙醇胺或氨基酸)形成的盐。术语“药用的”是指已被诸如ΕΜΕΑ(欧洲)和/或FDA(美国)的监管机构和/或 任何其他国家监管机构批准用于动物、优选地用于人类。本发明化合物各自的盐可以用常规方法获得，这些方法为本领域技术人员所知， 例如通过使这些化合物与有机碱或无机碱在溶剂或分散剂中接触获得，或通过与其他盐进 行阳离子交换获得。此外，本发明包括本发明化合物的所有这样的盐，它们由于生理相容性低而并不 正好适合在药物中使用，但它们可以用作(例如)化学反应的中间体或制备可药用的盐的 中间体，或者它们可能适于以任何适当的方式(例如任何合适的体外测定法)研究本发明 化合物的Y-分泌酶调节活性。
应认为本发明包括前药，即起效药物的具有比其更优异的递送性能和治疗价值的 衍生物。前药在体内通过酶学或化学过程转化为活性药物。本发明还包括本发明化合物的所有溶剂化物。本发明还包括本发明化合物的衍生物/前药(包括其盐)，这些衍生物/前药(包 括其盐)包含生理上可耐受的基团和可切割基团，并且在动物中，优选地在哺乳动物中，最 优选地在人类中被代谢为本发明化合物。本发明还包括本发明化合物的代谢物。术语“代谢物，，是指在细胞或生物体中，优选地在哺乳动物体内，所有衍生自任何 本发明化合物的分子。优选地，术语“代谢物”涉及与在生理条件下在任何此类细胞或生物体中存在的任 何分子不同的分子。通过使用各种适当的方法，本发明化合物的代谢物的结构对于本领域任何技术人 员都将是显而易见的。本发明还涉及用作药物的本发明化合物。这样的化合物如上所定义，并且符合药 物的定义。下文针对本发明的用途(例如制剂、应用和组合)所描述的实施例也适用于本 发明的这个方面。具体地讲，本发明化合物适用于阿尔茨海默病的治疗。有关所述用途的详细内容在下文中进一步公开。此类化合物可以用于Y -分泌酶活性的调节。本文所用的术语“ Y-分泌酶活性的调节”是指对Y-分泌酶复合体对APP的加工 所产生的作用。优选地，它是指这样一种作用APP加工的总速率保持基本上如没有应用所 述化合物时的总速率，但加工产物的相对数量被改变，更优选地以Aβ 42肽的产生量减少 的方式改变。例如，可以产生不同的Αβ种类(例如Aβ-38或较短氨基酸序列的其他Aβ 肽种类，而不是Aβ -42)或产物的相对数量不同(例如，Aβ-40与Αβ -42的比率改变，优 选地升高)。Y-分泌酶活性可以(例如)通过检测APP加工进行测定，例如通过测定生成的 A β肽种类的含量，最重要的是A β-42的含量(参见下文的实例部分)。之前已证明Y-分泌酶复合体也参与Notch蛋白的剪切。Notch是一种信号 蛋白，其在发育过程中起着决定性的作用(例如Schweisguth F(2004)Curr. Biol. 14, R129 (Schweisguth F，当代生物学，2004年，第14卷第R129页)中所综述)。对于所述化合物在治疗中调节Y-分泌酶活性的用途而言，似乎尤其有利的是不 干扰Y "分泌酶活性的Notch加工活性，以避免产生可能的不良副作用。因此，优选的是不影响Y -分泌酶复合体的Notch加工活性的化合物。在本发明的涵义内，“对Notch加工活性的影响”包括Notch加工活性受抑制或活 化达某个系数。如果在30 μ M的浓度下进行的各自的试验中，所述系数小于20，优选地小于10，更 优选地小于5，最优选地小于2，则将化合物定义为对Notch加工活性没有影响，如Shimizu et al(2000)Mol. Cell. Biol, 20 :6913 (Shimizu 等人，分子与细胞生物学，2000 年，第 20 卷 第6913页)中所述。
此种Y-分泌酶调节可以(例如)在诸如哺乳动物的动物中进行。示例性哺乳动 物为小鼠、大鼠、豚鼠、猴子、狗和猫。该调节也可以在人类中进行。在本发明的具体实施例 中，所述调节在体外或细胞培养物中进行。如本领域技术人员所知，有几种体外测定法和细 胞培养物测定法可供使用。可用于通过蛋白印迹分析测定细胞系或转基因动物中C端APP片段的产生的示例 性测定法包括(但不限于)Yan et al. ,1999, Nature 402，533-537 (Yan等人，自然杂志， 1999年，第402卷第533-537页)中所描述的那些方法。体外γ -分泌酶测定法的例子在W0-03/008635中有所描述。在此测定法中，使适 当的肽底物与Y “分泌酶制剂接触，然后测定对底物的切割能力。Y-分泌酶切割的各种产物(Αβ肽)的浓度可以通过本领域技术人员所知的各种 方法进行测定。此类方法的例子包括通过质谱法对肽进行测定或通过抗体进行检测。可用于表征经培养细胞介质和生物流体中可溶性Αβ肽谱的示例性检测分析法 包括(但不限于)Wang et al.，1996，J. Biol. Chem. 271，31894-31902. (Wang 等人，生物化 学杂志，1996年，第271卷第31894-31902页)中描述的测定法。此测定法融合使用了以特 异性抗体进行Αβ肽的免疫沉淀和以基质辅助激光解吸电离飞行时间质谱进行肽种类的 检测和定量。可用于通过ELISA测定A β -40肽和A β -42肽的生成的示例性测定法包括(但不 限于)Vassar et al, 1999, Science 286，735-741 (Vassar 等人，科学杂志，1999 年，第 286 卷第735-741页)中所描述的那些方法。更多信息公开于(例如)N. Ida et al. (1996) J. Biol. Chem. 271，22908 (N. Ida等人，生物化学杂志，1996年，第271卷第22908页)，以及 M. Jensenet al. (2000)Mol. Med. 6，291(M. Jensen 等人，分子医学，2000 年，第 6 卷第 291 页)。适当的抗体可得自(例如)The Genetics Company, Inc.(瑞士)。基于抗体的试剂 盒还可得自Innogenetics (比利时)。可以在此类测定法中使用的细胞包括内源性表达Y-分泌酶复合体的细胞以及 瞬时或稳定表达Y-分泌酶复合体的一些或所有相互作用因子(interactor)的转染细胞。 适用于此类测定法的许多可用细胞系是技术人员已知的。神经元起源或神经胶质起源的细 胞和细胞系尤其适用。此外，还可以使用大脑细胞和组织，及其勻浆和膜制品(Xia et al., 1998, Biochemistry 37，16465-16471 (Xia等人，生物化学，1998 年，第 37 卷第 16465-16471 页))。可以进行此类测定法来(例如)研究本发明化合物在不同实验条件和配置下的作用。此外，此类测定法还可以作为对Y-分泌酶复合体的功能研究的一部分来进行。例如，可以在某些细胞系中表达动物(优选为哺乳动物，更优选为人类)的Y-分 泌酶复合体的一种或多种相互作用因子(为野生型形式或带有某些突变和/或修饰)，随后 便可研究本发明化合物的作用。所使用的相互作用因子的突变形式可以是在某些动物(优选为哺乳动物，更优选 为人类)中已经描述过的突变形式，也可以是在所述动物中以前还未描述过的突变形式。γ -分泌酶复合体的相互作用因子的修饰包括所述相互作用因子的任何生理学修 饰以及在生物系统中被描述为蛋白质的修饰的其他修饰。
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此类修饰的例子包括(但不限于)糖基化、磷酸化、异戊二烯化、十四烷基化和法 尼基化。此外，本发明化合物可以用于制备调节Y-分泌酶活性的药物。可以通过不同的方式调节Y-分泌酶的活性，即导致产生各种Αβ肽的不同谱图。各自的剂量、给药途径、剂型等在下文进一步公开。本发明还涉及式I的化合物用于治疗与A β 42产生量升高相关的疾病的用途。伴 有Αβ肽产生量提高并沉积于大脑的疾病通常为阿尔茨海默病(AD)、大脑淀粉样血管病、 多发梗死性痴呆、拳击员痴呆或唐氏综合症，优选地为AD。本文所用的术语“治疗”意指所有这样的过程，其中可以是减缓、中断、阻止或遏止 疾病的发展，但并不一定表示所有症状的完全消除。本文所用的术语“Αβ 42产生量提高”是指这样一种状况由于APP加工的总体提 高，使A β 42肽的产率升高，或者优选地是指这样一种状况由于与野生型APP和非病态情 况相比，APP加工谱发生改变，使A β 42肽的产量提高。如上文所概述，此类提高的Αβ 42含量是发展或罹患阿尔茨海默病的患者的标
ο本发明的化合物或一部分化合物的一个优点可在于它们的中枢神经系统渗透性增强。此外，本发明涉及药物组合物，该药物组合物包含与惰性载体相混合的式I的化 合物。可将衍生自式I化合物的Y-分泌酶调节剂配制成药物组合物，该药物组合物包 含与惰性载体相混合的式I的化合物，其中所述惰性载体为药物载体。术语“载体”是指据以给予该化合物的稀释剂、助剂、赋形剂或介质。此类药物载 体可以是无菌的液体，例如水和油，包括那些来源于石油、动物、植物的油或合成的油，包括 (但不限于)花生油、大豆油、矿物油和芝麻油等等。当药物组合物为口服时，水是优选的 载体。当药物组合物为静脉内给予时，盐水和右旋糖水溶液是优选的载体。盐水溶液和右 旋糖水溶液以及甘油溶液优选用作注射溶液的液体载体。适当的药用赋形剂包括淀粉、葡 萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、大米、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、滑石粉、 氯化钠、脱脂奶粉、甘油、丙烯、乙二醇、水和乙醇等等。如果需要，组合物也可以包含微量 的润湿剂或乳化剂、或PH缓冲剂。这些组合物可以采取溶液剂、混悬剂、乳剂、片剂、丸剂、 胶囊剂、散剂、缓释制剂等剂型。组合物可以用传统的粘合剂和载体(如三甘油酯)配制 成栓剂。口服制剂可以包括标准的载体，例如药物级的甘露糖醇、乳糖、淀粉、硬脂酸镁、糖 精钠、纤维素、碳酸镁等。适当的药物载体的例子在E.W.Martin所著的“Remington' s Pharmaceutical Sciences”(《Remington的药物科学》)中有所描述。此类组合物将包含 治疗有效量的化合物(优选地以纯化的形式)并共混适量的载体，以给患者提供适当的给 药形式。制剂应与给药方式相适应。本发明化合物及其可药用的盐(任选地与其他药用活性化合物组合)适用于治疗 或预防阿尔茨海默病或其症状。此类另外的化合物包括认知增强药，例如乙酰胆碱酯酶抑 制剂(例如多奈哌齐、他克林、加兰他敏、利伐司替明)、NMDA拮抗剂(例如美金刚)、磷酸 二酯酶(PDE4)抑制剂(例如西洛司特(Ariflo))或本领域技术人员已知的适于治疗或预防阿尔茨海默病的任何其他药物。此类化合物还包括降胆固醇药，例如他汀类药物(例如 辛伐他汀)。这些化合物可以单独作为药物、互相混合作为药物或者以药物制剂的形式用于 动物，优选为哺乳动物，尤其是人类。还可以有防腐剂或其他添加剂，例如抗菌剂、抗氧化剂、螯合剂、惰性气体等。可根 据需要使用本领域已知的常规技术将所有载体与崩解剂、稀释剂、成粒剂、润滑剂、粘结剂
等混合。本发明还提供一种治疗患有通过调节Y-分泌酶活性得以改善的病症的受试者 的方法，所述方法包括将治疗有效量的本发明药物组合物给予该受试者。本文所用的术语“受试者”包括但不限于患有通过调节Y-分泌酶活性得以改善 的病症的任何动物或经过人工改造的动物。在一个优选的实施例中，受试者为人。本文所用的药物组合物的“治疗有效量”为足以停止、逆转或减缓病症进程的量。 药物组合物的“预防有效量”为足以预防病症(即消除、改善和/或延迟病症发生)的量。 用于确定本发明药物组合物的治疗有效量和预防有效量的方法在本领域是已知的。例如， 可由动物研究的结果以数学方法确定给予人的该药物组合物的有效量。各种递送体系是已知的，可以用于给予本发明的化合物以治疗阿尔茨海默病或调 节Y _分泌酶的活性，例如封装在脂质体、微粒和微胶囊中。如果不直接递送至中枢神经系统(优选为大脑)，有利的是对给药方法进行选择 和/或修改，以使得药物化合物能够穿透血脑屏障。引入方法包括(但不限于)真皮内、肌肉内、腹膜内、静脉内、皮下、鼻内、硬膜外途 径以及口服途径。可以通过任何便利的途径给予化合物，例如通过输注、弹丸式注射、经上皮吸收或 经皮肤粘膜内层吸收，还可以连同其他生物活性剂一起给予。可以全身给药或局部给药。此外，通过任何合适的途径(包括心室内给药和鞘内 注射)将本发明的药物组合物引入中枢神经系统是可取的；可使用例如连接贮存器(例如 Ommaya贮存器)的心室内给药导管以利于心室内给药注射。也可以采用肺部给药，例如使 用吸入器或喷雾器，以及带有气溶胶化剂的制剂。衍生自式I化合物的Y-分泌酶调节剂可以囊泡、特别是脂质体的形式递送 (Langer (1990) Science 249，1527 (Langer，科学杂志，1990 年，第 249 卷第 1527 页))。可通过控释体系递送衍生自式I化合物的Y -分泌酶调节剂。在一个实施例中， 可以使用泵(Sefton (1987) CRC Crit. Ref. Biomed. Eng. 14, 201 (Sefton, CRC 生物医药工 程评论，1987 年，第 14 卷第 201 页)；Buchwaldet al. (1980) Surgery 88, 507 (Buchwald 等人，外科杂志，1980 年，第 88 卷第 507 页)；Saudek et al. (1989)N. Engl. J. Med. 321， 574 (Saudek等人，新英格兰医学杂志，1989年，第321卷第574页))。在另一个实施例中， 可以使用聚合物材料(Ranger and Peppas (1983)Macromol. Sci. Rev. Macromo 1. Chem. 23， 61 (Ranger和P印pas，高分子科学杂志高分子化学综述篇，1983年，第23卷第61页； Levy et al. (1985) Science 228，190 (Levy 等人，科学杂志，1985 年，第 228 卷第 190 页)； During et al. (1989) Ann. Neurol. 25，351 (During 等人，神经学年鉴，1989 年，第 25 卷第 351 页)；Howard et al. (1989) J. Neurosurg. 71，858) (Howard 等人，神经外科杂志，1989 年，第71卷第858页))。在又另一个实施例中，可以将控释体系放置在治疗靶标(即大脑)近旁，因此仅需要全身性剂量的一小部分(例如Goodson 1984年在Medical Applications ofControlled Release，Vol. 2，115 (控制释放的医学应用，第2卷第115页)中所描述)。 其他控释体系由Langer在综述(1990，Science 249，1527 (科学杂志，1990年，第249卷第 1527页))中进行了讨论。为了选择适当的给药途径，本领域技术人员也会考虑其他已知的抗阿尔茨海默病 药物已经选择的给药途径。例如，安理申/多奈哌齐和康耐视/他克林(均为乙酰胆碱酯酶抑制剂)目前以 口服形式服用，Axura/美金刚(NMDA受体拮抗剂)已作为片剂/液体和静脉注射溶液上市。此外，本领域技术人员还会考虑NSAID家族成员在临床试验中以及在探索它们对 阿尔茨海默病的作用的其他研究中的与给药途径有关的可用数据。为了选择适当的剂量，本领域技术人员会选择这样一种剂量其在临床前研究和 /或临床研究中已经证明为无毒，并可以与预先给定的值相一致，或者可以偏离这些值。在制剂中要使用的精确剂量也将取决于给药途径以及疾病或机能失调的严重程 度，并且应该根据医生的判断和每个患者的情况来决定。然而，静脉给药的适当剂量范围通 常为每千克体重约20-500微克的活性化合物。鼻内给药的适当剂量范围通常为约0. Olmg/ kg体重至lmg/kg体重。有效剂量可以从得自体外试验系统或动物模型试验系统的剂量效 应曲线推测得到。示例性动物模型是转基因小鼠品系“Tg2576”，其包含具有双突变KM670/671NL 的APP695型。有关参考文献参见(例如)专利US5877399和Hsiaoet al. (1996) Science 274，99 (Hsiao 等人，科学杂志，1996 年，第 274 卷第 99 页)以及 Kawarabayahsi T (2001) J. Neurosci. 21, 372 (Kawarabayahsi T,神经科学杂志，2001 年，第 21 卷第 372 页)；Frautschyet al. (1998) Am. J. Pathol. 152，307 (Frautschy 等人，美国病理学杂志， 1998 年，第 152 卷第 307 页)；Irizarry et al. (1997) J. Neuropathol. Exp. Neurol. 56, 965 (Irizarry等人，神经病理学和实验神经病学杂志，1997年，第56卷第965页)；Lehman et al. (2003) Neurobiol. Aging 24，645 (Lehman 等人，老化神经生物学杂志，2003 年，第 24 卷第645页)。来自几个研究的大量数据可以为本领域技术人员所用，这些数据可指导技术人员 为选定的治疗方案选择适当的剂量。已经公布了许多研究，这些研究中描述了分子对Y-分泌酶活性的作用。示例性 研究为 Lim et al. (2001) Neurobiol. Aging 22，983 (Lim 等人，老化神经生物学杂志，2001 年，第 22 卷第 983 页)；Lim et al. (2000) JNeurosci. 20，5709 (Lim 等人，神经科学杂志， 2000 年，第 20 卷第 5709 页)；Weggen et al. (2001)Nature 414，212 (Weggen 等人，自然杂 志，2001 年，第 414 卷第 212 页)；Eriksen et al. (2003) J Clin Invest. 112，440 (Eriksen 等人，临床研究杂志，2003 年，第 112 卷第 440 页))；Yanet al. (2003) J Neurosci. 23， 7504 (Yan等人，神经科学杂志，2003年，第23卷第7504页)。定义术语“烯基”不管是单独使用还是用作取代基的一部分，例如“Cm烯基(芳基)”， 是指具有至少一个碳-碳双键的部分不饱和的支链或直链一价烃基，其中双键由母体烷基 分子中两个相邻碳原子各自脱去一个氢原子衍生而成，该基团由单个碳原子脱去一个氢原子衍生而成。原子可以以顺式(Z)或反式(E)构象相对于双键进行取向排列。典型的烯基 包括(但不限于)乙烯基、丙烯基、烯丙基(2-丙烯基)、丁烯基等。实例包括C2_8烯基或 烯基。术语“Ca_b”(其中a和b为表示指定数目的碳原子的整数)是指烷基、烯基、炔基、 烷氧基或环烷基，或者指基团中的烷基部分，其中烷基作为前缀词根出现，含有a至b (包括 a和b)个碳原子。例如，CV4代表含有1、2、3或4个碳原子的基团。除非另外指明，否则术语“烷基”是指具有最多12个碳原子、优选最多6个碳原 子的直链或支链基团，包括但不限于甲基、乙基、丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔 丁基、戊基、异戊基、己基、异己基、庚基、辛基、2，2，4_三甲基戊基、壬基、癸基、i^一烷基和 十·~ 焼基。术语“杂芳基”是指5至7元单环芳环或8至10元二环芳环体系，其中任何环可 包含选自N、0或S的1至4个杂原子，其中氮和硫原子可以以任何允许的氧化态存在。实 例包括苯并咪唑基、苯并噻唑基、苯并噻吩基、苯并噁唑基、呋喃基、咪唑基、异噻唑基、异噁 唑基、噁唑基、吡嗪基、批唑基、吡啶基、嘧啶基、吡咯基、喹啉基、噻唑基和噻吩基。术语“杂环基”是指由单个碳或氮环原子脱去一个氢原子衍生的饱和或部分不饱 和的单环基团。典型的杂环基包括2H-吡咯基、2-吡咯啉基、3-吡咯啉基、吡咯烷基、1，3-二 氧戊环基、2-咪唑啉基(也称为4，5- 二氢-IH-咪唑基)、咪唑烷基、2-吡唑啉基、批唑烷 基、四唑基、哌啶基、1，4- 二噁烷基、吗啉基、1，4- 二噻烷硫代吗啉基、哌嗪基、氮杂环庚烷 基、六氢-1，4-二氮杂拿.等。术语“取代的”是指在核心分子上的一个或多个氢原子已被一个或多个官能团部 分所替代。取代并不限于核心分子，也可以在取代基上发生，从而该取代基成为连接基团。常规合成
具体实施例方式以下的一般描述仅用作示例性目的，决非意在限制本发明。可通过在室温下和合适的溶剂混合物(例如水、四氢呋喃(THF)以及甲醇或乙醇) 中，于标准酸性或碱性水解条件下(包括与NaOH反应)水解酯II若干小时来获得式I的 化合物，其中Het, R0, R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7和R8如式I所定义，R9为H。出于说明目的，所 示酯II的R9为烷基，但本领域的技术人员将认识到酯水解对式I所定义的所有R9都起作 用。
可通过化合物IIIa或IIIb与可商购获得的哌啶和哌嗪或通过合成制备的哌啶和 哌嗪在典型Buckwald或Hartwig条件(例如在甲苯、二噁烷或THF中，在存在叔丁醇钾和 催化剂(例如，醋酸钯(II) (Pd(OAc)2)或反式，反式-二亚苄基丙酮钯(0))的情况下，在高 温(80-180°C )下进行偶联反应，或者可以在微波反应器中进行反应，从而获得式IIa的化 合物。随后可以在存在碱(例如碳酸铯或碳酸钾)的情况下用烷基卤化物或甲磺酸酯将上 述哌嗪的反应产物烷基化，或者用烷基羧基醛将其还原性烷基化，以在胺官能团上引入R2 基团，从而获得化合物Ila。 化合物IIIa可通过酚类IV与三氟甲磺酸酐在0°C下，在DCM中，在碱(例如吡啶 或三乙胺)存在下反应来获得。化合物IIIb可通过酚类IV与浓HCl或HBr或HI在高温 (25至120°C )下反应来获得。或者，可通过以下方法在温和条件下获得化合物IIIb 用频 哪醇硼烷(pinacoborane)在二噁烷中在三乙胺存在下，在PdCl2催化下，对相应的三氟甲 磺酸酯IIIa进行处理，获得频哪醇硼酸酯，然后用卤化铜(II)在甲醇-水中对该产物行处 理，Nesmejanow等人对该方法进行了描述(ChemBer. 1960，2729 (化学学报，1960年，第2729 页))。上述频哪醇硼酸酯还可在THF水溶液中在氯胺-T存在下与NaI反应，获得芳基碘化 物，如 J. W. Huffman 等人所描述(Synthesis, 2005，547 (合成杂志，2005 年，第 547 页))。或者，通过使用戊二醛经双还原性胺化作用进行的环合反应或者使用二氯戊烷或 双氯乙胺进行的环合反应，可以获得式IIa的化合物。可通过化合物IIIa或IIIb与二苯甲酮亚胺在非质子溶剂(例如DMF、甲苯或THF) 中，在催化量的四(三苯基膦)钯(0)和三苯基膦存在下进行反应，然后对亚胺中间体进行 的含水碱水解，来获得化合物IIIC。
其中 化合物IV可以通过化合物V的去苄基化进行制备，去苄基化通过在醇(例如MeOH 或EtOH)中在Pd-C存在下对化合物V进行氢化来实现。也可以采用其他方法实现去苄基 化,例如 DCM 中使用 BBr3、DMS0 中使用 NaCN/120_200°C或 DMF 中使用 LiCl/120_200°C。 化合物V可通过用烷基或烯基卤化物对化合物VI进行烷基化来制备。在-78V 下，用碱(例如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或二异丙基氨 基锂)在THF或其他非质子溶剂中处理化合物VI，随后加入亲电子试剂(例如烷基或烯基 卤化物)，可得到烷基化的化合物V。
烷基
Vl 化合物VI可以通过化合物VIIa与芳基硼酸在Suzuki条件(碳酸钠水溶液，DME 中，Pd(PPh3)4存在下)下进行偶联反应来制备。类似地，可以在上述条件下将该三氟甲磺 酸酯转化为硼酸酯 VIIb (Nesmejanow et. al.，Chem Ber. 1960，2729 (Nesme janow 等人，化 学学报，1960 年，第 2729 页)；J. W. Huffman et. al.，Synthesis, 2005, 547 (J. W. Huffman 等 人，合成杂志，2005年，第547页))，硼酸酯VIIb可以与芳基溴化物或芳基氯化物偶联，获
67得化合物VI。
中间体三氟甲磺酸酯化合物VII可由酚类化合物VIII与三氟甲磺酸酐在DCM中，
在1当量吡啶存在下，在o°c下制备得到。 中间体化合物VIII可以由化合物IX的单去苄基化制备而得。可以通过在Parr 摇动器中，在乙醇或甲醇中，加入1.1当量的碱(例如氢氧化钠或氢氧化钾)，在Pd-C催化 剂存在下，对化合物IX进行选择性氢解，来实现化合物IX的选择性单去苄基化。让该反应 进行到一当量的氢消耗完为止。 中间体IX可以容易地由3，5_ 二羟苯基乙酸甲酯、化合物X(可商购获得)与苄基 溴和碳酸钾在DMF中在室温下反应制备而得。可通过用烷基卤化物或烷基甲磺酸酯(alkylate mesylates)在存在碱(例如碳 酸钾)的情况下对化合物XI进行烷基化，以在氨基官能团上引入R2基团，来获得式IIb的 化合物。或者，可通过在上述条件下对化合物XI进行还原性胺化，以在氨基官能团上引入 R2基团，来获得化合物lib。通过用氧化钼或披钯炭在酸性介质(例如甲醇或乙醇)中氢 化相应的吡啶XII，可以获得化合物XI。通过将化合物IIa或IIb与吡啶硼酸在典型Suzuki偶联条件(例如在DME、二噁 烷或THF中，在存在碳酸钠水溶液和催化剂(例如四(三苯基膦)钯(0))的情况下，在高 温(60-180°C范围内)下)下进行偶联，可以获得化合物XII。
或者，化合物XII可通过频哪醇硼酸酯IIId与吡啶溴化物或卤化物在上述Suzuki
条件下进行偶联反应来制备。 式I的化合物在羧基α位具有手性中心，可以以二种对映体之一(或其混合物， 其中可以存在或不存在对映体过量)的形式存在。示出了对映体Ia(R对映体)和Ib(S对 映体)。纯对映体Ia和Ib可通过采用手性柱进行手性分离来获得。对映体Ia和Ib也可 以通过拆分进行分离，此拆分由分级重结晶形成手性胺盐进行。对映体Ia和Ib也可以由 相应酯的外消旋物的动力学拆分获得，此动力学拆分是采用脂肪酶(例如Amano脂肪酶Ak、 Amano脂肪酶PS、Amano脂肪酶A、Amano脂肪酶M、Amano脂肪酶F_15、Amano脂肪酶G (得 自Biocatalytics Inc))在含水有机溶剂(例如含水DMF、DMS0、叔丁基乙基醚或Triton X-100水溶液)中进行。 或者，化合物的对映体Ia和Ib两者都可以通过手性合成制备。化合物Ia和Ib 可以通过以手性酚类化合物IVa和IVb开始的反应获得，反应为如上所述。 手性化合物IVa和IVb可通过在THF水溶液中用氢氧化锂/过氧化氢分别移除化 合物XIIIa和XIIIb的手性辅助基团，随后进行酯化来获得。 化合物XIIIa和XIVb可以通过化合物XIVa和XIIIb分别去苄基化而获得，此去 苄基化是通过在醇溶剂(例如MeOH或EtOH)中在Pd-C存在下进行氢化来实现。 通过用合适的烷基溴化物(包括仲丁基溴或仲丁烯基溴)分别对化合物XVa和 XVb进行烷基化，以将R1基团引入到羧基α位的碳原子上，即可制得化合物XIVa和XlVb。 例如，在-78°C下，在THF或其他非质子溶剂中，用碱(例如双(三甲基甲硅烷基)氨基锂、 双(三甲基甲硅烷基)氨基钠或二异丙基氨基锂)处理化合物XVa和XVb，然后通过亲电子 试剂(仲丁基溴或仲丁烯基溴)进行加成，分别得到烷基化的化合物XIVa和XVb。 化合物XVa和XVb可通过中间体XVI与4_苄基-噁唑烷酮的R-异构体(XVIIa) 或4-苄基-噁唑烷酮的S-异构体(XVIIb)按Evans法进行偶联来制备。可在THF中，在碱 (例如三乙胺或N-甲基吗啉)存在下，使中间体XVI与三甲基乙酰氯、乙二酰氯或氯甲酸异 丙酯进行反应，以产生混合的酸酐或酰基氯，然后使混合的酸酐或酰基氯与XVIIa或XVIIb 的锂盐在THF中进行反应。或者，也可使用其他手性辅助基团进行化合物IVa和IVb的手性合成，例如伪麻黄 碱经由 A. G. Myers 条件(J. Am. Chem. Soc. 1994，116，9361-9362 (美国化学会志，1994 年，第 116卷第9361-9362页))进行合成。用伪麻黄碱处理所述羧酸酰氯或酸酐将得到酰胺衍 生物，如化合物XVIIIa和XVIIIb。所得酰胺接着用强碱(例如二异丙基氨基锂)在氯化 锂存在下处理，然后通过烷基化剂的加成，从而得到相应的烷基化产物XIXa和XlXb。通过 在硫酸水溶液中移除手性辅基伪麻黄碱，然后用BBr3/DCM移除保护苄基或在甲醇或乙醇中 在Pd-C催化下氢解移除保护苄基，即可从化合物XIXa和XIXb获得手性酚类化合物IVa和 IVb。 或者，手性酚类化合物XIIIa、XIIIb、XXa和XXb可用作手性中间体供制备手性化 合物Ia和lb。接着，在合成的随后阶段将手性辅助基团于上述条件下除去。 例如，化合物XXIa和XXIb可以在与上述条件类似的条件下从手性酚类化合物 XIIIa和XIIIb制备得到。接着，由酚类化合物XIIIa和XIIIb与三氟甲磺酸酐在吡啶-二 氯甲烷溶液中反应制得的三氟甲磺酸酯化合物XXIIa和XXIIb，如上所述在Buckwald或 Hartwig偶联条件下可产生化合物XXIa和XXIb。在上述条件下从化合物XXIa和XXIb除 去手性辅助基团后，可以获得式Ia和Ib的最终化合物。
所有的反应均在惰性气氛下进行，除非另有指明。核磁共振谱由Bruker dpx400测 方法A的LCMS在安捷伦1100上实施，采用ZORBAX SB-C18，4. 6 X 75mm, 3. 5 微米色谱柱。色谱柱流速为lml/min，所用溶剂为水和乙腈(0. 1%TFA)，进样体积为10 μ 1。 波长为254和210nm。方法描述如下
缩写 实例14-甲基-2-「5-(2-丙基-哌啶-1-基)-4'-三氟甲基-联苯基1 -戊酸 a) (3,5- 二苄氧,某苯某)-乙酸甲酯 在N2下将(3，5-二羟基-苯基)_乙酸甲酯(得自Aldrich，70g, 0. 385mol)、苄基溴 (137mL，1. 16mol)、碳酸钾(160g, 1. 16mol)和DMF(1. 5L)的混合物于室温下机械搅拌过夜。 将所得反应混合物在搅拌下倒入1. 5L的冰水混合物中。过滤获得沉淀，随即用庚烷对其进 行洗涤以去除苄基溴，得到棕色固体状标题化合物(123. 7g)，将此固体风干以用于下一步 反应。1H-WR(CDCl3) δ 3. 60 (s, 2H)，3. 71 (s，3H)，5. 05 (s,4H)，6. 60 (s, 3H)，7. 35-7. 50 (m, 10H) ；C23H2204 (M+H)的计算值为 363. 15，测量值为 363。b) (3-苄氧基-5-羟基-苯基)_乙酸乙酯 将(3，5-二苄氧基苯基)-乙酸甲酯(50g,1. 38mol)和 Na0H(6. 6g，1. 65mol)于 IL EtOH中的溶液在Parr摇动器中在10% Pd-C存在下进行氢化，直到消耗1当量的氢为 止。用浓HCl对此混合物进行酸化，然后去除催化剂和溶剂，得到油残留物。使用EtOAC-庚 烷作为洗脱液(梯度为10%到75%的EtOAc)，通过ISCO硅胶柱色谱法(ISCO)纯化粗产 物，获得 25g(收率为 65% )标题混合物。1H-NMR(CDCl3) δ 1. 15-1. 20(t，3H)，3. 4_(s， 2H)，4. 05-4. 1 (q, 2H)，4. 9 (s,2H)，5. 5 (s，1H)，6. 4 (s,2H)，6. 5 (s，1H)，7. 207. 35 (m, 5H)； C17H1804 (M+H)的计算值为287. 3，测量值为287。c) (3-苄氧某-5-三氟甲磺酰氧,某-苯某)_乙酸乙酯 将吡啶(62. 5mL,0. 78mol)加入到3_ (苄氧基_5_羟基-苯基)-乙酸乙酯(74. 4g， 0. 26mol)的二氯甲烷(700mL)溶液中。将此混合物冷却至0°C。向此冷却溶液中加入三 氟甲磺酸酐(65.6mL，0. 39mol)，加入时间为1. 5h，保持内部温度在5°C以下，再在0°C下搅 拌0. 5h。将此反应混合物倒入IN HCl (420mL)与湿冰(105g)的混合物中，并搅拌0. 5h。 用二氯甲烷(2X IOOmL)萃取水层。将各级分合并，用水(2X IOOmL)、饱和NaHCO3水溶液 (2X IOOmL)和盐水(2X IOOmL)进行洗涤。对有机相进行干燥(MgSO4)，并在真空中浓缩获 得微红色液体(108g)，此液体无需进一步纯化就继续进行下一步骤。C18H17F306S(M+H)的计算值为 419. 07，测量值为 419. 1。d) (5-苄氧某-4'-三氟甲某联苯-3-某)_乙酸乙酯 在室温下，在N2吹扫下，机械搅拌(3-苄氧基-5-三氟甲磺酰氧基-苯基)_乙 酸乙酯(108g，0. 26mol)、4-(三氟甲基)苯基硼酸(55. 6g，0. 29mol))、1，2-二甲氧基 乙烷(1. 1L)和Na2CO3水溶液(2M，129mL，0. 26mol)的混合物lOmin。向此体系中添加 Pd (Ph3) 4(480mg，0. 42mmol)并加热回流(95°C ) 2. 5h。用 EtOAc (0. 5L)稀释此红棕色混合 物，并用饱和NaHCO3水溶液(3X200mL)和盐水(2X200mL)进行洗涤。干燥(Na2SO4)有机 级分，并在真空中浓缩。通过ISCO柱色谱法纯化粗混合物，获得(5-苄氧基-4'-三氟甲 基-联苯-3-基)-乙酸乙酯(107g，100% )。1H-NMR(CDCl3) δ 1. 26(t，3H)，3· 66(s，2H)，4· 17(q，2H)，5· 12(s，2H)，6· 99 (s， 1H)，7. 12 (s，2H)，7. 34-7. 49 (m, 5H)，7. 67 (s,4H) ；C24H21F303 (M+H)的计算值为 415. 14，测量值为415. 2。e) 2- (5_苄氧某~4'-三氟甲某-联苯某)-4-甲某~4~戊/I希酸乙酯 在-78 °C下向化合物Id (4. 9g，11. 8mmol)的THF(50mL)溶液中逐滴加入 Li [N(SiMe3)2] (1N的THF溶液，14. 2mL, 14. 2mmol)。在-78°C下搅拌反应混合物lh，然后逐滴 加入3-溴-2-甲基丙烯(1. 25mL, 12. 4mmol)。将此溶液缓慢升温至_35°C，并在_35°C下搅 拌0. 5h。用NH4Cl饱和溶液猝灭反应，然后用EtOAc进行萃取。使有机萃取物干燥(Na2SO4)、 浓缩，并通过柱色谱法进行纯化，获得透明油状的化合物le(5. lg，92%) ；1H NMR(400MHz, CHL0R0F0RM-D) δ ppm 1. 19-1. 29 (m, 3Η)，1. 74 (s, 3Η)，2. 47 (m, 1H)，2. 85 (m, 1H)，3. 83 (m, 1H) ,4. ll(m，2H)，4. 72(s，lH)，4. 77(s，lH)，5. 12(s，2H)，7. 03(s，lH)，7. 10 (s, 1H), 7. 15 (s， 1H)，7. 35-7. 48(m，5H)，7. 67(s，4H) ；C28H27F303 (M+H)的计算值为 469. 19，测量值为 469。f) 2-(5-羟基-4'-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基戊酸乙酯 将化合物Ie (5. Ig, 10. 9mmol)、10 % Pd/C(500mg)于 EtOH(50mL)中的混合物在 Par摇动器*H2(40psi)下氢化20h。所得反应混合物用硅藻土垫(celite pad)进行过 滤，浓缩滤液获得透明油状的标题化合物(4. 2g，100%) ；IH NMR(300MHz, CHL0R0F0RM-D) δ ppm 0. 92 (d, J = 6. 6Hz，6H)，1· 25 (m，3H)，1· 49—1. 61 (m，1H)，1· 65—1. 70 (m，1H)，
1.95-2. 05 (m, 1H) ,3. 67 (t, J = 7. 7Hz，1H)，4. 10-4. 29 (m，2H)，6. 91 (s，1H)，6. 97 (t，J =
2.OHz, 1Η)，7. 08 (s，1Η)，7. 65(s，4H) ；C21H23F303 (Μ+Η)的计算值为 381. 16，测量值为 381。g) 4-甲某-2- (5-三氟甲磺酰氧某-4 ‘-三氟甲某-联苯某)-戊,酸乙酯 在N2下向化合物If即2-(5-羟基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)_4_甲基-戊酸 乙酯(2. 8g，7. 36mmol)和 N-苯基-双(三氟甲磺酰亚胺)(3. 16g，8. 83mmol)于 THF (30mL) 中的溶液加入Et3N(2.05mL，14. 7mmol)。将反应混合物加热回流过夜。冷却至室温后， 将该溶液浓缩并通过柱色谱法进行纯化，获得无色稠油状标题化合物(3.7g，98%) ；1H NMR(400MHz，CHL0R0F0RM-D) δppm 0. 94(dd, J = 6. 60，1. 47Hz，6H)，1. 22-1. 28 (m，3H)， 1. 46-1. 52 (m, 1H)，1. 69(ddd, J = 13. 82，7. 09，6. 97Hz, 1H)，1. 98-2. 06 (m, 1H)，3. 75 (t，J = 7. 83Hz, 1H)，4. 10-4. 21 (m, 2H)，7. 31 (s, 1H)，7. 38 (s, 1H)，7. 57 (s, 1H)，7. 65-7. 75 (m, 4H)； C22H22F605S (M+H)的计算值为513. 11，测量值为513。h) 4-甲基-2-Γ5- (2-丙基-哌啶基)_4 ‘-三氟甲基-联苯基1 -戊酸 乙酯 向密封管中的化合物Ig即4-甲基-2-(5-三氟甲磺酰氧基_4'-三氟甲基-联 苯-3-基)_戊酸乙酯(250mg，0.49mmol)的甲苯(5mL)溶液加入外消旋_2_( 二叔丁基 If )-1,1'-联萘(59mg，0. 15mmol)、Pd(0Ac)2(110mg，0.49mmol)、2-丙基-哌啶溴化氢 (152mg,0. 73mmol)。在此体系中通入氮气。在其中加入NaOtBu (118mg，1. 23mmol)并加热至 100°C维持3h。将此体系冷却至室温，并缓慢加水猝灭。用Et0Ac(3X20mL)萃取混合物。 使用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤有机相。干燥(MgSO4)有机级分，并在真空中浓缩。通过 ISCO柱色谱法纯化粗混合物，获得4-甲基-2-[5- (2-丙基-哌啶-1-基)-4 ‘-三氟甲 基-联苯-3-基]-戊酸乙酯。C29H38F3N02 (M+H)的计算值为490. 61，测量值为490. 4。 ) 4-甲基-2-「5- (2-丙基-哌啶基)_4 ‘-三氟甲基-联苯-3-基1 -戊酸向4-甲基-2-[5-(2-丙基-哌啶-1-基)-4'-三氟甲基-联苯_3_基]-戊酸乙 酯(24mg，0. 05mmol)的 MeOH(ImL)溶液中加入 3N NaOH(0. 200mL)，并加热至 60°C维持 2h。 在真空中浓缩反应混合物以去除MeOH。用2NHC1将该粘稠液体酸化至pH2。用EtOAc萃取 所得酸性溶液。干燥(MgSO4)有机级分，并在真空中浓缩。通过Gilson反相柱色谱法纯化粗混合物，获得4-甲基-2- [5- (2-丙基-哌啶-1-基)-4 ‘-三氟甲基-联苯-3-基]-戊酸。1H-NMR(CDCIs) δ 0. 73(m，3H)，0. 92(m，6H)，1. 09 (m, 1H)，1. 32 (m, 2H)，1. 48 (m, 1H)，1. 57-1. 72 (m, 3H)，1. 88 (t, 1H)，1. 97-2. 06 (m, 3H)，2. 12-2. 28 (m, 2H)，3. 26 (q, 1H)， 3. 36 (t, 1H)，3. 67-3. 81 (m, 2H)，7. 58-7. 73 (m, 7H) ；C27H34F3N02 (M+H)的计算值为 462. 56， 测量值为462.3。实例22-「5-(2-乙基-哌啶-1-基)-4'-三氟甲基-联苯基1 甲基-戊酸 a) 2-「5-(2-乙基-哌啶基)_4 ‘-三氟甲基-联苯基1 甲基-戊酸 乙酯 向密封管中的化合物Ig即4-甲基-2-(5-三氟甲磺酰氧基-4'-三氟甲基-联 苯-3-基)_戊酸乙酯(250mg，0.49mmol)的甲苯(5mL)溶液加入外消旋_2_( 二叔丁基 膦)_1，1'-联萘(59mg，0. 15mmol)、Pd(OAc)2 (110mg，0. 49mmol)、2-乙基-哌啶(83mg, 0. 73mmol)。在此体系中通入氮气。向其中加入NaOtBu (70mg，0. 73mmol)，并加热至100°C维 持3h。将此体系冷却至室温，并缓慢加水猝灭。用Et0Ac(3X20mL)萃取混合物。使用饱和 NaHCO3溶液和盐水洗涤有机相。干燥(MgSO4)有机级分，并在真空中浓缩。通过ISCO柱色谱 法纯化粗混合物，获得2- [5- (2-乙基-哌啶-1-基)-4 ‘-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲 基_戊酸乙酯。C28H36F3N02 (M+H)的计算值为476. 59，测量值为476. 38。b) 2- Γ5- (2-乙基-哌啶-1-基)-4 ‘-三氟甲基-联苯基1 ~4~甲基-戊酸向2-[5-(2-乙基-哌啶-1-基)-4'-三氟甲基-联苯_3_基]_4_甲基-戊酸 乙酯(12mg，0. 03mmol)的 MeOH(ImL)溶液加入 3N NaOH(0. 200mL)，并加热至 60°C维持 2h。 在真空中浓缩反应物以去除MeOH。用2N HCl将该粘稠液体酸化至pH = 2。用EtOAc萃取所得酸性溶液。干燥(MgSO4)有机级分，并在真空中浓缩。通过Gilson反相柱色谱法纯化粗 混合物，获得2- [5- (2-乙基-哌啶-1-基)-4 ‘-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸。 1H-WR(CDClS) δ 0. 80(t，3H)，0· 92(d，6H)，1. 44 (m, 1H)，1. 50 (q, 1H)，1. 58-1. 69 (m, 3H)， 1. 89 (m, 1H)，2. 02 (m, 2H)，2. 14-2. 26 (m, 2H)，3. 29 (m, 2H)，3. 68-3. 81 (m, 2H)，7. 59-7. 73 (m, 7H) ；C26H32F3N02 (M+H)的计算值为 448. 53，测量值为 448. 34。实例34-甲基-2-「5-(2-甲基-哌啶基)-三氟甲基-联苯基1 -戊酸 a) 4-甲基-2-「5-(2-甲基-哌啶基)_4 ‘-三氟甲基-联苯基1 -戊酸 乙酯 向密封管中的化合物Ig即4-甲基-2-(5-三氟甲磺酰氧基-4'-三氟甲基-联 苯-3-基)_戊酸乙酯(63mg，0. 12mmol)的甲苯(ImL)溶液加入外消旋_2_( 二叔丁基 膦)_1，1'-联萘(48mg，0. 12mmol)、Pd(0Ac)2(27mg，0. 12mmol)、2-甲基-哌啶(0. 020mL, 0. 17mmol)。在此体系中通入氮气。在其中加入NaOtBu (14mg，0. 14mmol)，并加热至100°C维 持10分钟。将反应物冷却至室温。在其中加入另一部分Pd(OAc)2(27VMG ,0.12mmol )、2-甲 基-哌啶(0. 020mL，0. 17mmol)和 NaOtBu (14mg, 0. 14mmol)。将此体系加热至 100°C维持 5 分钟，冷却至室温并缓慢加水猝灭。用Et0Ac(3X20mL)萃取混合物。用饱和NaHCO3溶液 和盐水洗涤有机相。干燥(MgSO4)有机级分，并在真空中浓缩。通过ISCO柱色谱法纯化粗 混合物，获得4-甲基-2- [5- (2-甲基-哌啶-1-基)-4 ‘-三氟甲基-联苯-3-基]-戊酸 乙酯。C27H34F3N02 (M+H)的计算值为462. 56，测量值为462. 3。b)4~甲基-2-「5-(2-甲基-哌啶基)-三氟甲基-联苯基1 -戊酸向4-甲基-2-[5-(2_甲基-哌啶-1-基)_4'-三氟甲基-联苯_3_基]-戊酸乙酯(18mg，0. 04mmol)的 MeOH(ImL)溶液中加入 3N Na0H(0. 200mL)，并加热至 60°C维持 2h。 在真空中浓缩反应物以去除MeOH。用2N HCl将该粘稠液体酸化至pH2。用EtOAc萃取所 得酸性溶液。干燥(MgSO4)有机级分，并在真空中浓缩。通过Gilson反相柱色谱法纯化粗 混合物，获得4-甲基-2-[5-(2-甲基-哌啶-1-基)_4'-三氟甲基-联苯-3-基]-戊 酸。1H-NMR(MeOD-Cl4) δ 0. 96(m,6H), 1. 10 (dd，3Η)，1· 51 (m，1Η)，1· 76 (m，1Η)，1· 82 (m， 2Η)，1. 96-2. 10(m，4H)，2. 19 (d, 1H)，3. 73 (m，2H)，3. 89 (t, 1H)，3. 95 (m, 1H)，7. 68 (s，1H)， 7. 80-7. 89(m，6H) ；C25H30F3N02 (M+H)的计算值为 434. 51，测量值为 434. 2。实例44-甲基-2-(4' _(三氟甲基)-5-(4_(三氟甲基)哌啶基)联苯基)戊 a) 4-甲基-2-(4' _ (三氟甲基)(4_ (三氟甲基)哌啶基)联苯基) 戊酸乙酯 将Pd (OAc) 2 (6mg, 0. 025mmol)和 rac-BINAP (56mg, 0. 09mmol)于 THF (2. OmL)中的 溶液在氮气下搅拌IOmin0加入Cs2CO3(182mg，0. 58mmol)、化合物Ig即4-甲基-2-(5-三 氟甲磺酰氧基-4'-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸甲酯(100mg，0.21mmOl)和4-(三氟甲 基)哌啶盐酸盐(0.041mg，0. 25mmol)，并将反应混合物在氮气下于65°C搅拌48h。然后将 溶液在EtOAc (IOmL)和H2O(IOmL)之间分配。用EtOAc (2X IOmL)萃取水层。用盐水洗涤 有机层，干燥(MgSO4)并浓缩，得到油状物。通过快速柱色谱法(0至10% EtOAc的石油醚 溶液)纯化残余物，获得标题化合物。所得油状物未经精制即用于下一步骤。b)4-甲基-2-(4' _(三氟甲基)-5-(4_(三氟甲基)哌啶基)联苯-3-基) 戊酸将2-[5-(2，3-二氢-吲哚-1-基)-4'-三氟甲基-联苯_3_基]_4_甲基-戊
基-联苯-3-基1-戊酸乙酯

酸甲酯、MeOH(ImL)、THF(ImL)和10% LiOH水溶液(0. 2mL)的溶液在40°C下搅拌18h。然 后用2M HCl水溶液将该溶液酸化，并用DCM(3X ImL)萃取。将有机层经PTFE过滤器过滤 并浓缩，获得油状物。使用反相制备型HPLC(H2O =MeCN)纯化残余物，得到收率为8%的无色 油状标题产物。1H-NMR (400MHz, CD3Cl) δ 7. 55 (d, 2H)，7. 51 (d, 2H)，7. 02-6. 84 (m, 3H)， 3. 60-3. 56 (m, 1H)，3. 33-3. 30 (m, 3H)，3. 23-3. 21 (m, 1H)，2. 12-2. 03 (m, 3H)，1. 93-1. 85 (m, 1H)，1. 60-1. 53 (m, 2H)，1. 45-1. 39 (m, 1H)，1. 33-1. 29 (m, 1H)，0. 81 (d, 6H) ；RT = 4. 07min。实例52-(5-(4,4-二氟哌啶-1-基)-4'-(三氟甲基)联苯-3-基)_4_甲基戊酸 使用4，4_ 二氟哌啶在实例4所述条件下制得收率为18%的标题化合物。1H-NMR (400MHz, CD3Cl) δ 7. 61 (d, 2H)，7. 58 (d, 2H)，7. 19-7. 05 (m, 3H)， 3. 76-3. 73 (m, 2H)，3. 67-3. 61 (m, 1H)，3. 90-2. 78 (m, 1H)，2. 26-2. 11 (m, 1H)，2. 02-1. 89 (m, 3H)，1. 66-1. 59(m，1H)，1. 25-1. 13(m，3H)，0. 86(d，6H) ；MS (ESI, m/z) :456(M+H)，RT = 3. 5min。实例64-甲基-2-「5-(6-甲基-哌啶基)-三氟甲基-联苯基1 -戊酸 将化合物1 g即4-甲基-2- (5-三氟甲磺酰氧基_4 ‘-三氟甲基-联苯_3_基)-戊 酸乙酯(101mg，0. 20mmol)和二氯[1，1，_双(二苯基膦)二茂铁]钯(II) 二氯甲烷加合 物(44. Omg,0. 06mmol)于二噁烷(ImL)中的溶液用N2脱气后，向其中加入Et3N(82. 2μ 1, 0. 59mmol)和双戊酰二硼(150. Omg，0. 059mmol)。将反应混合物脱气并加热回流过夜。 冷却至室温后，用水猝灭溶液，用二氯甲烷萃取3次并用硫酸镁干燥，浓缩并通过柱色谱 法纯化，获得透明油状标题化合物(32mg，33% ) ；IH NMR(300MHz, CHL0R0F0RM-D) α ppm 0. 93 (d, J = 6. 78Hz，6H) 1. 19-1. 27 (m, 3H) 1. 33-1. 39 (m, 12H) 1. 52 (dt, J = 13. 28，6. 73Hz, 1H) 1. 68 (dt, J = 13. 66,6. 92Hz, 1H)2. 06(ddd, J = 13. 56，8. 67，6. 78Hz，1H) 3. 75 (dd， J = 8. 67, 6. 78Hz, 1H) 4. 05-4. 20 (m, 2H) 7. 65-7. 75 (m, 5H) 7. 76 (s, 1H) 7. 94 (s, 1H)； C27H34BF304 (M+H)的计算值为 490. 36，测量值为 490. 4。b)4~甲基-2-「5-(6-甲基-吡啶基)_4 ‘-三氟甲基-联苯基1 -戊酸
乙酯 向化合物6a即4_甲基_2_[5_ (4，4，5，5_四甲基-[1，3，2] 二噁硼 烷-2-基)-4，-三氟甲基-联苯-3-基-戊酸乙酯(797mg，1. 63mmol)的二甲氧基乙烷 (IlmL)溶液中加入 2-溴-6-甲基吡啶(560mg，3. 25mmol)和 2MNa2C03(2. 5mL，4. 82mmol)。 将混合物脱气，加入四(三苯基膦)钯(0) (377mg，0.326mmol)，再将混合物脱气，然后加热 至 80°C。2 小时后，加入另外的 2-溴-6-甲基吡啶(560mg，3. 25mmol)、2M Na2CO3(2. 5mL, 4. 82mmol)和四(三苯基膦)钯(0) (377mg，0. 326mmol)。反应在65°C下继续进行72小时。 将反应混合物冷却至室温，用EtOAc稀释，并用NaHCO3和盐水洗涤。通过柱色谱法纯化，得 到标题化合物(172mg,23% )。C27H28F3N04(M+H)的计算值为455. 51，测量值为456. 3。c) 4-甲基-2-「5-(6-甲基-哌啶基)_4 ‘-三氟甲基-联苯基1 -戊酸 乙酯
将化合物6b即4-甲基-2-[5_(6-甲基-吡啶-2-基)_4'-三氟甲基-联 苯-3-基]-戊酸乙酯(161mg，0. 35mmol)的 Me0H(12mL)溶液、氧化钼(8. Omg, 0. 35mmol)和 4N HCl/ 二噁烷(97. 3 μ L)在40psi下进行氢化6小时。反应混合物通过硅藻土(celite) 过滤，用MeOH洗涤，并在真空中浓缩。将残余物在二氯甲烷/Na2CO3之间分配，萃取3次， 用MgSO4干燥，过滤并浓缩，得到粉红色油状产物(202mg，定量)(M+H)461. 56，测量值为 462. 3。d) 4-甲基-2-「5-(6-甲基-哌啶基)-三氟甲基-联苯基1 -戊酸向化合物6c即4-甲基-2-[5_(6-甲基-哌啶-2-基)_4'-三氟甲基-联 苯-3-基]-戊酸乙酯的EtOH(4mL)溶液中加入2M Κ0Η(162 μ L，0. 324mmol)。将反应加 热至80°C维持2小时，冷却至室温，并在真空中浓缩。通过Gilson HPLC纯化，然后用IN HCl水溶液进行盐交换，得到白色固体状产物。IH NMR (300MHz, MeOD) δ ppm 0. 96 (dd, J =6. 59，1. 70Hz，6H) 1. 39(d，J = 6. 41Hz, 3H) 1. 49-1. 63 (m, 2H) 1. 65-1. 80 (m, 1H) 1. 85 (d, J = 4. 14Hz, 1H) 2. 06 (dt, J = 13. 56，7. 72Hz,5H) 3. 35-3. 49 (m, 1H) 3. 83 (t, J = 7. 72Hz, 1H) 4. 36 (dd, J = 12. 06，2. 64Hz, 1H) 7. 53-7. 57 (m, 1H) 7. 73 (s,2H) 7. 76-7. 88 (m, 4H)； C25H30F3N02 (M+H)的计算值为 433. 51，测量值为 434. 2。实例72-{5-Γ -(4-甲氧基-苄基)三氟甲基-哌啶基1 _4 ‘-三氟甲基-联 苯-3-基丨-4-甲基-戊酸 a) 4-甲基「4 ‘-三氟甲基(6~三氟甲基-吡啶基)-联苯基1 -戊 酸乙酯 向化合物Ig即4-甲基-2-(5-三氟甲磺酰氧基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊 酸乙酯(1.09mg，2. 13mmol)的二甲氧基乙烷(15ml)溶液中加入6-(三氟甲基)吡啶_2_硼 酸频哪醇酯(750mg，2. 56mmol)和2M Na2CO3 (2. ImL, 4. 26mmol)。将混合物脱气，加入四(三 苯基膦)钯(0) (490mg, 0. 426mmol)，再将混合物脱气，然后加热至80°C。1小时后，将反应 冷却至室温，用EtOAc稀释，并用NaHCO3和盐水洗涤。通过柱色谱法纯化，得到标题化合物 (987mg,91% ) C27H25F6N02 (M+H)的计算值为 509. 44，测量值为 510. 3。b) 4-甲基-2-「4 ‘ ~三氟甲基-5- (6~三氟甲基-哌啶基)-联苯基1 -戊: 酸乙酯 将化合物7a即4-甲基-2-[4 ‘-三氟甲基_5_ (6_三氟甲基-吡啶_2_基)-联 苯-3-基]-戊酸乙酯(865mg，1. 7mmol)的 Me0H(50mL)溶液、氧化钼(39. Omg, 0. 17mmol)和 4N HCl/ 二噁烷(500 μ 1)在20psi下氢化4小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH 洗涤，并在真空中浓缩。将残余物在二氯甲烷和Na2CO3之间分配，得到游离碱。通过硅胶色 谱法纯化，得到所需产物(813mg,93% ) _)515· 53，测量值为516. 3。c) 2-{5-Γ1-(4-甲氧基-苄基)~6~三氟甲基-哌啶基1 _4‘-三氟甲基-联 苯-3-某丨-4-甲某-戊,酸乙酯 将化合物7b即4-甲基-2-[4 ‘-三氟甲基_5_ (6_三氟甲基-哌啶_2_基)-联 苯-3-基]-戊酸乙酯(47mg，0.092mmol)、4-甲氧基溴化苄(66 μ 1，0. 46mmol)、 DIEA(160y 1,0. 919)和四丁基碘化铵(TBAI) (36mg,0. 096mmol)混合并加热至 80°C。过夜 后，未形成产物。加入碳酸铯(30mg，0. 46mmol)，5. 5小时后，得到约30%的产物。加入另外 的碳酸铯(30mg)、溴化物(66ml)和TBAI，继续反应72小时。产物形成几乎没有变化。直 接通过硅胶色谱法纯化反应产物，得到21. 3mg、36%的透明油状物。(M+H)635. 38，测量值为 636. 4。d) 2-{5-Γ1-(4-甲氧基-苄基)~6~三氟甲基-哌啶基1 _4‘-三氟甲基-联 苯-3-基丨-4-甲基-戊酸向化合物7c即2-{5-[1-(4-甲氧基-苄基)-6-三氟甲基-哌啶-2-基]-4'-三 氟甲基-联苯-3-基}-4-甲基-戊酸乙酯(21.3mg,0. 034mmol)的Et0H(2mL)溶液中加入 2M Κ0Η(67μ 1,0. 134mmol)。将反应物加热至78°C维持5小时，冷却至室温，并在真空中浓 缩。通过Gilson HPLC纯化，再用IN HCl水溶液进行盐交换，然后冻干，得到白色固体状 标题化合物(13mg,61% )。IH NMR(300MHz, MeOD) δ ppm 0. 89-0. 99 (m, 6H) 1. 53 (dd, J = 13. 38，6. 59Hz, 1H) 1. 68(ddd, J = 13. 75，7. 16，6. 97Hz, 1H) 1. 74-1. 89(m，4H) 1. 92-2. 07 (m, 3H) 3. 50-3. 58 (m, 1H) 3. 68 (s, 3H) 3. 67-3. 82 (m, 4H) 6. 70 (d, J = 8. 67Hz,2H) 7. 01 (d, J = 7. 16Hz，2H)7. 41-7. 54 (m, 3H) 7. 68-7. 77(m，4H) ；C33H35F6N03 (M+H)的计算值为 607. 63，测 量值为608. 4。实例84-甲基-2-14'-三氟甲基-5-「6-三氟甲基-l-(4-三氟甲基-苄基)_哌 啶-2-基1-联苯-3-基丨-戊酸 a)4-甲基-2-{4'-三氟甲基-5_「6_三氟甲基-1_(4_三氟甲基-苄基)-哌 啶-2-某1-联苯-3-某丨-戊膽乙酯 将化合物7b即4-甲基-2-[4 ‘-三氟甲基_5_ (6_三氟甲基-哌啶_2_基)-联 苯-3-基]-戊酸乙酯(37mg，0. 072mmol)、4_ 三氟甲基溴化苄(86mg，0. 36mmol)、 DIEA(125y 1,0. 72)和四丁基碘化铵(TBAI) (10mg,0. 096mmol)混合并在微波条件下加热 至150°C。加入若干次原料并在微波条件下约90分钟后，形成约50%的产物。将反应物用 EtOAc稀释，再用盐水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后用硫酸镁干燥并过滤。通过硅胶色谱 法纯化，得到黄色油状产物(25mg,52% )。(M+H) 73. 65，测量值为674. 4。b)4~甲基-2-{4'-三氟甲基-5_「6-三氟甲基-1_(4-三氟甲基-苄基)-哌 啶-2-某1-联苯-3-某丨-戊膽向化合物8a即4-甲基-2-{4‘-三氟甲基_5-[6_三氟甲基_1-(4_三氟甲基-苄 基)-哌啶-2-基]-联苯-3-基}-戊酸乙酯(25mg,0. 037mmol)的Et0H(2mL)溶液中加入 2M Κ0Η(74μ 1,0. 148mmol)。将反应物加热至78°C维持5小时，冷却至室温，并在真空中浓 缩。通过Gilson HPLC纯化，然后用IN HC水溶液进行盐交换，得到白色固体状产物(2. Img, 9 % )0 IHNMR (300MHz，MeOD) δ ppm 0. 86-0. 96 (m, 6H) 1. 43-1. 50 (m, 1H) 1. 54-1. 64 (m, J = 13. 52,6. 97,6. 83,3. 58Hz，2H) 1. 83-1. 98(m，5H)2. 10-2. 30 (m, 1H)3. 58-3. 73 (m, 2H)3. 98 (d, J = 17. 71Hz，3H)7. 18-7. 26(m，2H)7. 35(d，J = 8. 67Hz，3H) 7. 44-7. 49 (m， 2H)7. 60-7. 65 (m, 2H) 7. 68-7. 74(m，2H) ；C33H32F9N02 (M+H)的计算值为 645. 60，测量值为 646.3。实例92-「5- (1-苄基-6-三氟甲基-哌啶基)_4 ‘-三氟甲基-联苯基1 甲 基-戊酸 a) 2-「5-(1-苄基-6-三氟甲基-哌啶-2-基)-4'-三氟甲基-联苯基1_4_甲 基-戊酸乙酯 将化合物7b即4-甲基-2-[4 ‘-三氟甲基_5_ (6_三氟甲基-哌啶_2_基)-联 苯-3-基]-戊酸乙酯(32mg，0. 062mmol)、节基溴(55 μ 1,0. 46mmol)、DIEA (110 μ 1,0. 62) 和四丁基碘化铵(TBAI) (IOmg)的乙腈(0. 5mL)溶液混合，并在微波条件下加热至150°C维 持30分钟。将反应物用EtOAc稀释，再用盐水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，然后用硫酸镁干 燥并过滤。通过硅胶色谱法纯化，得到黄色油状产物(56mg，定量)。(M+H)605.65，测量值 为 606. 2。b) 2- Γ5- (1-苄基-6-三氟甲基-哌啶-2-基)-4 ‘-三氟甲基-联苯基1 甲 基-戊酸向化合物8a即2-[5-(1_苄基-6-三氟甲基-哌啶-2-基)_4'-三氟甲 基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸乙酯(38mg，0. 062mmol)的EtOH(3mL)溶液中加入 2M Κ0Η(310μ 1，0. 62mmol)。将反应物加热至78 °C维持1. 5小时，冷却至室温，并在真 空中浓缩。通过Gilson HPLC纯化，然后用IN HCl水溶液进行盐交换，得到淡黄色固 体状产物(18. 6mg，52 % )。IH NMR(300MHz, MeOD) δ ppm 0. 81-0. 88 (m, 6H) 1. 42 (dd, J =13. 38,6. 59Hz, 1H) 1. 55 (dd, J = 13. 56，7. 16Hz，2H) 1. 63-1. 76 (m，4H) 1. 82-1. 97 (m， 2H) 3. 39-3. 49 (m, 1H) 3. 61 (td, J = 7. 82,2. 83Hz, 1H) 3. 68-3. 77 (m, 3H) 6. 96-7. 09 (m, 5H) 7. 29-7. 37 (m, 2H) 7. 43 (s, 1H) 7. 58-7. 66 (m, 4H) ；C32H33F6N02 (M+H)的计算值为 577. 60，测量值为 578.4。实例104-甲基-2-{5-「l-(3-甲基-丁基)_哌啶_2_基1 _4 ‘ _三氟甲基-联 苯-3-基丨-戊酸a) 4-甲基(5_吡啶基_4 ‘-三氟甲基-联苯基)-戊酸乙酯 向化合物lg即4-甲基-2-(5-三氟甲磺酰氧基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊 酸乙酯(105mg，0.205mmol)的二甲氧基乙烷(1. 4mL)溶液中加入2-吡啶硼酸频哪醇酯加 合物(169mg,0. 41mmol)和 2M Na2C03(0. 31ml，0. 614mmol)。将混合物脱气，加入四(三苯 基膦)钯(0) (24. 0mg,0. 02mmol)，再将混合物脱气，然后加热至80°C过夜。将反应冷却至 室温，用EtOAc稀释，并用NaHC03和盐水洗涤。通过柱色谱法纯化，得到标题化合物(30mg， 33% )。C26H26F3N02 (M+H)的计算值为 441. 49，测量值为 442. 2。b)4~甲基-2-(5-哌啶-2-基-4'-三氟甲基-联苯基)-戊酸乙酯 将化合物10a即4-甲基-2-(5-吡啶-2-基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊 酸乙酯(30mg,0. 068mmol)的 Me0H(2.3mL)溶液、氧化钼(1. 55mg,0. 007mmol)和 4N HC1/ 二噁烷(19iU)在30psi下氢化3小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤， 并在真空中浓缩。将残余物在二氯甲烷和妝20)3之间分配，得到游离碱(30mg，99%)。 C26H32F3N02 (M+H)的计算值为 447. 53，测量值为 448. 4。c)4~甲基-2-{5-「1-(3_甲基-丁基)_哌啶_2_基_4 ‘ _三氟甲基-联 苯-3-基丨-戊酸乙酯向化合物10b即4-甲基-2-(5-哌啶-2-基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊 酸乙酯(30. 0mg,0. 067mmol)的 CH3CN(0. 5mL)溶液中加入 1_ 碘 _3_ 甲基丁烷(16. Omg， 0. 08mmol)和碳酸铯(44. 0mg,0. 134mmol)。将反应物加热至78°C过夜。将反应冷却至室温， 在真空中浓缩，用EtOAc稀释，并用NaHC03和盐水洗涤。过滤并浓缩溶液，然后通过Gi 1 son HPLC纯化，得到淡黄色油状化合物(31. 8mg,92%)oC31H42F3N02 (M+H)的计算值为517. 67， 测量值为518. 4。 d)4-甲基-2-{5-「1-(3_甲基-丁基)_哌啶_2_基1 _4 ‘ _三氟甲基-联 苯-3-基丨-戊酸向化合物10c即4-甲基-2-{5-[1-(3_甲基-丁基)_哌啶-2-基]-4'-三 氟甲基-联苯-3-基}-戊酸乙酯(32. Omg, 0. 06mmol)的EtOH(3mL)溶液中加入2M K0H(130u 1,0. 25mmol)。将反应加热至78°C维持2小时，冷却至室温，并在真空中浓缩。 通过Gilson用PLC纯化，再用IN HC1水溶液进行盐交换，然后冻干，得到白色固体状标 题化合物(12. 0mg，40% )。1H NMR(300MHz, MeOD) 8 ppm 0. 70-0. 77 (m, 6H) 0. 90-0. 98 (m, 6H) 1. 32 (dt, J = 11. 59,5. 70Hz, 1H) 1. 46-1. 55 (m, 1H) 1. 63 (td, J = 11. 59,6. 22Hz, 1H) 1. 71-1. 87(m，2H) 1. 98-2. 11 (m，4H)2. 13-2. 18 (m, 1H) 2. 81-2. 97 (m, 2H) 3. 22 (td, J = 12. 15，3. 96Hz, 1H) 3. 71-3. 87 (m, 2H) 4. 32-4. 42 (m, 1H) 7. 54-7. 60 (m, 1H) 7. 75-7. 89 (m, 6H)； C29H38F3N02 (M+H)的计算值为 489. 61，测量值为 490. 0。实例11「5_(1_甲基-6-三氟甲基-哌啶-2-基)-4'-三氟甲基-联苯基1 -乙酸 在队下，向(3，5-二羟基-苯基)_乙酸甲酯(2.0g，llmmol)和N_苯基-双-(三 氟甲磺酰亚胺)(8. 6g，24. 2mmol)的THF(lOOmL)溶液中加入Et3N(6. lmL，44mmol)。将反应 混合物加热至50°C维持2天。冷却至室温后，将溶液浓缩并通过柱色谱法纯化，得到无色稠 油状标题化合物lla(5.2g)；b) (5-三氟甲磺酰氧某-4‘ ~三氟甲某-联苯-3-某)-乙酸甲酯 a) (3，5-双-三氟甲磺酰氧,某-苯某)_乙酸乙酯 将化合物lla(4.5g，10. lmmol)、4_ 三氟甲基-苯基硼酸(1. 92g, 10. lmmol)、 Pd(PPh3)4(l. lg，1. Olmmol)和 Na2C03(2N H20 溶液，10. lmL，20. 2mmol)于 DME(lmL)中的混 合物加热至85°C维持17h。冷却至室温后，将该溶液在Et0Ac*H20之间分配。将有机层 干燥(Na2S04)、浓缩并通过柱色谱法纯化，得到3.0g(65%)的无色稠油状化合物lib ;1H 匪R(400MHz，CHL0R0F0RM-D) 8ppm 3.75 (s,5H)7. 20-7. 70(m,7H)。c)「4'-三氟甲基-5- (6-三氟甲基-吡啶基)-联苯基1 -乙酸甲酯 用6-(三氟甲基)吡啶-2-硼酸频哪醇酯替换4-三氟甲基-苯基硼酸，按照与 lib的制备相同的Suzuki偶联方法获得化合物11c。d)「4 ‘-三氟甲基-5- (6-三氟甲基-哌啶-2-基)-联苯-3-基1 -乙酸甲酯 将化合物llc(150mg，0. 341mmol)、Pt02(15mg，0. 066mmol)和 4N HC1/ 二 噁 烷(0. lmL, 0. 4mmol)于Me0H(5mL)中的混合物于par摇动器中在H2下(45psi)氢化 2h。所得反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩滤液并用柱色谱法纯化，获得白色固体状 化合物 lld(100mg，49 % ) ； 1H NMR(400MHz, CHL0R0F0RM-D) 8 ppm 0. 80-0. 92(m,1H), 1. 20-1. 32 (m, 1H)，1. 47-1. 58 (m, 1H)，1. 81-1. 91 (m, 2H)，1. 95-2. 06 (m, 2H)，3. 31 (td, J = 6. 66，3. 30Hz, 1H)，3. 67-3. 77(m，5H)，7. 35 (s，1H)7. 42 (s，1H)7. 54 (s，1H)7. 64-7. 71 (m, 4H) ；C22H21F6N02 (M+H)的计算值为 446. 15，测量值为 446。e)「5-(1_甲基-6-三氟甲基-哌啶-2-基)-4'-三氟甲基-联苯基1 -乙 酸
向化合物 lld(40mg，0. 088mmol)的乙腈(lmL)溶液中加入 Mel (0. 049mL, 0. 78mmol)和Cs2C03(74mg, 0. 228mmol)。将混合物置于密封管中加热至85°C维持17h。冷 却至室温后，将该溶液在EtOAc和H20之间分配。将有机层干燥(Na2S04)、浓缩并采用柱色 谱法进行纯化，获得酯中间体。将上述中间体禾P NaOH溶液(2N H20溶液，0. 114mL，0. 228mmol)于 THF-Me0H(0. 6mL-0. 6mL)中的混合物搅拌18h，然后浓缩。加入CH2C12和水，并用IN HC1 酸化所得混合物。分离有机相，并用CH2C12萃取水相。合并有机层后，将其干燥、浓缩，并 采用柱色谱法纯化，获得20mg(51%，2步)白色固体状标题化合物11 ;1H NMR(300MHz, CHL0R0F0RM-D) 8 ppm 1. 67-1. 85 (m, 1H)，1. 92-2. 18 (m, 5H)，2. 52 (s,3H)，3. 67 (s,2H)， 3. 90-4. 05 (m, 1H)，4. 20-4. 32 (m, 1H)，7. 38 (s, 1H) 7. 46 (s, 1H)，7. 55 (s, 1H)，7. 60-7. 73 (m, 4H) ；C22H21F6N02 (M+H)的计算值为 446. 15，测量值为 446。实例124-甲基-2-{5-「1-(3-甲基-丁基)三氟甲基-哌啶基1 _4 ‘-三氟甲 基-联苯-3-基丨-戊酸 a) 4-甲基-2-「4 ‘-三氟甲基(6~三氟甲基-吡啶基)-联苯基1 -戊 酸乙酯 将化合物lg(150mg，0. 293mmol)、6-三氟甲基-吡啶-硼酸频哪醇酯(104mg， 0. 38mmol), Pd (PPh3) 4 (34mg, 0. 025mmol)和 Na2C03(2N H20 溶液，0. 293mL，0. 59mmol)于 DME(3mL)中的混合物加热至85°C维持lh。冷却至室温后，将溶液在EtOAc和H20之间分 配。将有机层干燥(Na2S04)、浓缩并采用柱色谱法纯化，获得3.0g(65%)白色固体状化合物 12a ； 1H NMR (400MHz, CHL0R0F0RM-D) 8 0. 79-0. 90 (m, 6H)，1. 11-1. 22 (m, 3H)，1. 42-1. 52 (m, 1H)，1. 60-1. 72 (m, 1H)，1. 95-2. 05 (m, 1H)，3. 76 (t, J = 7. 70Hz, 1H)，4. 02-4. 13 (m, 2H)，
将化合物12a (970mg，1. 9mmol)、PtO2 (43mg，0. 19mmol)和 4N HCl/ 二 噁烷 (0. 524mL，2. 17mmol)于EtOH(IOmL)中的混合物于par摇动器中在H2下(20psi)氢化Ih0 所得反应混合物通过硅藻土过滤，浓缩滤液，获得白色固体状化合物12b(971mg，99% )； IH NMR (300MHz, CHL0R0F0RM-D) δ 0. 81-0. 96 (m，6H)，1. 19-1. 33 (m，4H)，1. 46-1. 60 (m， 3H), 1. 67 (dt, J = 13. 66，6. 92Hz，1Η)，1. 85-1. 92(m，1Η)，1. 95(s，1Η)，1. 99-2. 06(m，2H)， 3. 25-3. 39 (m, 1H)，3. 63-3. 78 (m, 2H)，4. 06-4. 22 (m, 2H)，7. 36 (s, 1H)，7. 42-7. 56 (m, 2H)， 7. 66-7. 76(m，4H) ；C27H31F6N02 (M+H)的计算值为 516. 23，测量值为 516。c) 4-甲基-2-{5-「1-(3-甲基-丁基)三氟甲基-哌啶基1 -三氟甲 基-联苯-3-基丨-戊酸将化合物12b(240mg,0. 465mmol)和异戊酸(0. 15mL, 1. 4mmol)于 THF(4mL)中 的混合物搅拌lh，然后加入NaBH(OAc) 3(297mg，1. 4mmol)。将反应混合物搅拌2天，然后 EtOAc和饱和NaHCO3溶液之间分配。将有机层干燥(Na2SO4)、浓缩并采用柱色谱法纯化，获 得ISOmg(69% )酯中间体。按照与实例11相同的水解方法将上述中间体水解，获得实例12 ；IH NMR(400MHz， CHL0R0F0RM-D) δ 0. 54-0. 60 (m, 3H)，0. 62-0. 67 (m, 3H)，0. 86-0. 94 (m, 6H)，1. 17-1. 28 (m, 4H) , 1. 41-1. 54 (m, 2H)，1. 69-1. 77 (m, 4H)，1. 95-2. 06 (m, 2H)，2. 40-2. 51 (m, 1H)， 2. 56-2. 67 (m, 1H), 3. 24(ddd, J = 9. 17，6. 97，4. 16Hz，1H)，3. 63 (dd，J = 11. 37，3. 06Hz， 1H)，3· 73 (td, J = 7. 83，3. 67Hz, 1Η)，7. 34 (d, J = 5. 38Hz, 1Η)，7. 42 (d, J=L 71Hz, 1Η)， 7. 53 (d, J=L 96Hz, 1Η)，7. 65-7. 72 (m, 4Η) ； C30H37F6N02 (Μ+Η)的计算值为 558. 27，测量值 为 558.2。实例134-甲基-2-「5-(l-甲基-5-三氟甲基-哌啶-2-基)_4 ‘ _三氟甲基-联 苯-3-基1-戊酸
7. 57-7. 62 (m, 3H)，7. 64-7. 71 (m, 4H)，7. 86-7. 98 (m, 3H) ；C27H25F6N02 (M+H)的计算值为 510. 18，测量值为510。a) 4-甲基-2-「4 ‘-三氟甲基(6~三氟甲基-哌啶基)-联苯基1 -戊: 酸乙酯 a) 4-甲基-2-「4 ‘-三氟甲基(5~三氟甲基-哌啶基)-联苯基1 -戊 酸乙酯 用5-三氟甲基-吡啶_硼酸酯频哪醇酯替换6-三氟甲基-吡啶_硼酸酯频哪醇 酯，按照与12b的制备相同的Suzuki偶联和氢化方法获得化合物13a。b)4~甲基-2-「5_(l-甲基-5-三氟甲基-哌啶_2_基)_4'-三氟甲基-联 苯-3-基1-戊酸用化合物13a替换化合物lld，并按照与实例11相同的甲基化和皂化方法获得 标题化合物；1H NMR (400MHz, MeOD) 8 ppm 0. 85 (dd, J = 6. 60，3. 18Hz，6H)，1. 44 (dd, J =
6.72，3. 06Hz, 1H)，1. 53-1. 64 (m, 2H)，1. 86-1. 97(m，7H)，2. 31-2. 50 (m，2H)，2. 52-2. 95 (m, 2H)，3. 58-3. 62 (m, 1H)，7. 29 (s, 1H)，7. 40 (s, 1H)，7. 48 (s, 1H)，7. 62-7. 66 (m, 2H)，
7.68-7. 72(m，2H) ；C26H29F6N02 (M+H)的计算值为 502. 21，测量值为 502.2。实例14{5-ri~(3-甲基-丁基)-5_三氟甲基-哌啶-2-基1-4' _三氟甲基-联 苯-3-基丨-乙酸
a)「4 ‘-三氟甲某-5- (5-三氟甲某-哌啶-2-某)-联苯-3-某1 -乙酸甲酯
F3C
OMe用5-三氟甲基-吡啶_硼酸酯频哪醇酯替换6-三氟甲基-吡啶_硼酸酯频哪醇 酯，按照与化合物Ild的制备相同的Suzuki偶联(从lib)和氢化方法获得化合物14a。b) {5-Γ -(3-甲基-丁基)-5_三氟甲基-哌啶-2-基1-4'-三氟甲基-联 苯-3-基丨-乙酸用化合物14a替换化合物12b，按照与实例12相同的还原性胺化和皂化方法获 得标题化合物；IH NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 0. 78-0. 84 (d, J = 6. 60Ηζ，3Η)，0· 88 (d, J =
6.60Ηζ，3Η)，1. 43-1. 54 (m, 1Η)，1. 54-1. 65 (m, 1Η)，1. 67-1. 75 (m, 1H)，2· 20-2. 45 (m，4H)， 3. 00-3. 25 (m, 3H)，3. 63-3. 74 (m, 1H) 3. 83 (s,2H)，3. 85-3. 93 (m, 1H)，4. 53-4. 62 (m, 1H)，
7.52 (s，1H), 7. 76-7. 84 (m, 4H), 7. 87-7. 98 (m, 2H) ；C26H29F6N02 (M+H)的计算值为 502. 21， 测量值为502.2。实例15{5-Γ -(3-甲基-丁基)-6_三氟甲基-哌啶_2_基1 _4 ‘ _三氟甲基-联 苯-3-基丨-乙酸 用化合物Ild替换化合物12b，按照与实例12相同的还原性胺化和皂化方 法获得标题化合物；IH NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 0. 54 (d, J = 6. 60Hz,3H) ,0. 66 (d, J =6. 60Hz,3H)，1. 40-1. 70 (m, 2H)，1. 75-1. 90 (m, 2H)，1. 99-2. 40 (m, 4H)，2. 50-2. 82 (m, 1H)，2. 90-3. 12 (m, 2H)，3. 71 (s，2H)，4. 50-4. 62 (m, 2H)，7. 51 (s，1H)，7. 67-7. 72 (m, 3H)， 7. 76-7. 83 (m, 3H) ；C26H29F6N02 (M+H)的计算值为 502. 21，测量值为 502.2。实例162-氟-4-甲基-2-{5-「1-(3-甲基-丁基)三氟甲基-哌啶基1 -三 氟甲基-联苯-3-基丨-戊酸 将化合物12b (240mg, 0. 465mmol)和异戊酸(0. 15mL, 1. 4mmol)于 THF (4mL)中 的混合物搅拌lh，然后加入NaB(0Ac)3H(297mg，1. 4mmol)。将反应混合物搅拌2天，然后 EtOAc和饱和妝110)3溶液之间分配。将有机层干燥(Na2S04)、浓缩并采用柱色谱法纯化，获 得180mg(69% )酯中间体。在-78 °C，向上述中间体(71mg，0. 121mmol)的THF(lmL)溶液中逐滴加入 K[N(SiMe3)2] (0. 5N THF 溶液，0. 364mL,0. 182mmol)。将反应混合物在 _78°C下搅拌 30min， 然后逐滴加入N-氟苯-磺亚酰胺(57. 4mg,0. 182mmol)的THF(0. 5mL)溶液。将溶液缓慢加 热至室温，并在室温下搅拌17h。用NH4C1饱和溶液猝灭反应，然后用EtOAc进行萃取。将 有机萃取物干燥(Na2S04)、浓缩并用柱色谱法纯化，获得白色固体状中间体。按照与实例11相同的水解方法将上述中间体水解，获得标题化合物；1H NMR (400MHz, MeOD) 8 ppm 0. 47-0. 51 (m，3H)，0. 55-0. 59 (m，3H)，0. 87 (dd，J = 13.08， 6. 72Hz，6H)，1. 14-1. 30 (m, 4H)，1. 47-1. 78 (m, 6H)，1. 93-2. 04 (m, 2H)，2. 11-2. 21 (m, 1H)，2. 40-2. 65 (m, 2H)，3. 62-3. 67 (m, 1H)，7. 55-7. 59 (m, 2H)，7. 63-7. 73 (m, 5H)； C30H36F7N02 (M+H)的计算值为 576. 26，测量值为 576. 2。实例174-甲基-2-「5-(1_甲基-6-三氟甲基-哌啶-2-基)_4 ‘ _三氟甲基-联 苯-3-基1-戊酸 用化合物12b替换化合物lld，按照与实例11相同的甲基化和皂化方法获得标题 化合物；1H NMR (400MHz，MeOD) 8 ppm 0. 85 (dd，J = 6. 60，3. 67Hz，6H)，1. 38-1. 63 (m，6H)， 1. 69 (d, J = 2. 93Hz, 1H)，1. 80-1. 98 (m, 3H)，2. 09 (s, 3H)，2. 80-2. 89 (m, 1H)，3. 65 (t, J = 7. 70Hz, 1H)，7. 30-7. 32 (m, 1H)，7. 43 (s, 1H)，7. 47 (d, J = 1. 22Hz, 1H)，7. 63-7. 67 (m, 2H)， 7. 69-7. 72 (m, 2H) ；C26H29F6N02 (M+H)的计算值为 502. 21，测量值为 502.2。实例17
4-甲基-2-「5-(l-甲基_6_三氟甲基-哌啶_2_基)_4 ‘ _三氟甲基-联 苯-3-基1-戊酸 用化合物12b替换化合物lld，按照与实例11相同的甲基化和皂化方法获得标题 化合物；IH NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 0. 85 (dd，J = 6. 60，3. 67Hz，6H)，1. 38-1. 63 (m，6H)， 1. 69 (d, J = 2. 93Hz, 1H)，1. 80-1. 98 (m, 3H)，2. 09 (s, 3H)，2. 80-2. 89 (m, 1H)，3. 65 (t, J = 7. 70Hz, 1H)，7. 30-7. 32 (m, 1H)，7. 43 (s, 1H)，7. 47 (d, J=L 22Hz, 1H)，7. 63-7. 67 (m, 2H)， 7. 69-7. 72 (m, 2H) ；C26H29F6N02 (M+H)的计算值为 502. 21，测量值为 502.2。实例18(R) 4-甲基-2-「4 ‘-三氟甲基(6~三氟甲基-哌啶基)-联苯基1 -戊 向(5-苄氧基-4'-三氟甲基-联苯-3-基)_乙酸乙酯(化合物ld，120g， 0. 29mol)的 THF (1. 2L)溶液中加入水(240mL)、LiOH H20(16g，0. 32mol)，并将所得混合物 在室温下搅拌16h。过滤该溶液并在真空中浓缩除去THF。加入2N的HCl水溶液，将所得 粘稠液体酸化至PH2，然后在室温下机械搅拌此白色悬浮液lh。过滤后，回收潮湿白色产 a) (5-苄氧基_4’ -三氟甲基-联苯基)-乙酸物，将其溶解在Et0Ac(500mL)中。将有机层与水分离，干燥(MgS04)并在真空中浓缩，获得 (5-苄氧基_4，-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酸(105g，94% ) 1H-NMR(d6-DMS0) 8 3. 64(s，2H) , 5. 18(s，2H) , 7. 02 (s, 1H) , 7. 24(d，2H)， 7. 34-7. 50 (m, 5H)，7. 81 (d, 2H)，7. 89 (d, 2H)，12. 25 (bs,0. 6H) ；C22H17F303 (M+H)的计算值 为387. 11，测量值为387. 1。b)4_苄基-3-「2_(5-苄氧基-4'-三氟甲基-联苯基)-乙酰基卩惡1 烷-2-酮 在_78°C下，向上一步骤获得的(5-苄氧基-4，-三氟甲基-联苯-3-基)_乙酸 (20g,52mmol)的机械搅拌THF (104mL)溶液中加入N-甲基吗啉(NMM) (6. 3mL,57mmol)和三 甲基乙酰氯(7. 0mL，57mmol)，并保持内部温度在-70°C以下。将此混合物在_78°C下搅拌15 分钟，并在0°C下搅拌lh。滤除白色固体，并将含有酸酐混合物的滤液重新冷却至_78°C，以 进行后续反应。在分离烧瓶中，-78°C下向(R)-(+)_4-苄基-2-噁唑烷酮(9.6g，54.4mmol)的 THF(109mL)溶液中逐滴加入nBuLi (1. 6M己烷溶液，34mL, 54. 4mol)，保持内部温度在_70°C 以下，并搅拌45min。将该金属化手性辅剂在_78°C下通过导管加入含酸酐溶液的反应烧瓶 内。搅拌反应，让其在1.5h内升温至0°C。将所得混合物在0°C下进一步搅拌30分钟，通过 加入过量的饱和NH4C1水溶液进行猝灭。用EtOAc (200mL)稀释该溶液，并用饱和NaHC03水 溶液(3X100mL)和盐水(2X100mL)洗涤有机相。用MgS04干燥该溶液，并在真空中除去溶 剂。由ISC0硅胶柱色谱法纯化粗料，产出20.3g(72%)白色固体状的4-苄基-3-[2-(5-苄 氧基-4 ‘-三氟甲基-联苯-3-基)-乙酰基]-噁唑烷-2-酮。'H-NMR (CDC13) 6 2. 76 (dd, 1H)，3. 26 (dd, 1H)，4. 19 (m, 2H)，4. 35 (q, 2H)，4. 69 (m, 1H)，5. 13 (s, 2H)，7. 04-7. 46 (m, 13H)，7. 67 (s,4H) ；C32H26F3N04 (M+H)的计算值为 546. 18， 测量值为546.3。c)4~苄基-3-「2-(5-苄氧基_4 ‘-三氟甲基-联苯基)_4_甲基戊烯 酰1-噁唑烷-2-酮 在_78°C下，向上一步骤获得的4-苄基-3-[2-(5_苄氧基-4'-三氟甲基-联 苯-3-基)-乙酰基]-噁唑烷-2-酮(6. Og, 11. OOmmol)于干燥THF(22mL)中的无色溶液中 逐滴加入双(三甲基甲硅烷基)氨基钠(NaHMDS) (1MTHF溶液，12. IlmL, 12. llmmol)，保持 内部温度在_75°C以下。在_78°C下搅拌所得红色溶液30分钟。向此溶液中加入3-溴-2-甲 基丙烯(4.44mL，44mmol)，保持温度在-75°C以下。当加成反应接近完成时，反应混合物将 变成绿色。此时，迅速移去干冰浴，并更换为冰水浴，加成反应完成。再在0°C下搅拌反应混 合物30min，用饱和NH4Cl水溶液进行猝灭。用EtOAC(IOOmL)稀释该体系，用饱和NaHCO3水 溶液(3X50mL)洗涤有机相并干燥(MgSO4)。在真空中除去溶剂，用ISCO硅胶柱对粗混合物 进行纯化，获得4-苄基-3- [2- (5-苄氧基-4 ‘-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-4-戊 烯酰]-噁唑烷-2-酮(6. 3g，95% )01H-NMR(CDCl3) δ 1. 80(s，3H) ,2. 46 (dd, 1H) , 2. 75 (dd, 1Η) , 3. 05 (dd, 1Η)， 3. 32 (dd, 1Η)，4· 08(m，2H)，4· 59 (m, 1Η)，4· 80(d，2H)，5· 13(s，2H)，5· 48 (dd, 1Η)，7. 11 (d, 2Η)，7. 21-7. 49(m，11Η)，7. 67(s，4H) ；C36H32F3N04(Μ+Η)的计算值为 600.23，测量值为 600. 3。d) 4-苄基-3- Γ2- (5-羟基_4 ‘-三氟甲基-联苯-3-基)-4-甲基-戊酰基1 -嘿 哔烷-2-酮 向上一步骤获得的4-苄基-3-[2-(5_苄氧基-4'-三氟甲基-联苯-3-基)_4_甲 基-4-戊烯酰]-噁唑烷-2-酮(6. 7g,ll. 2mmol)的Me0H(150mL)溶液中加入10% Pd/ C(670mg, 10重量％ )。将所得黑色悬浮液在5-50psi下氢化反应过夜。将混合物通过硅藻 土垫(celite pad)进行过滤，并在真空中除去溶剂，获得相对较纯的4_苄基_3_[2_ (5_羟 基-4'-三氟甲基-联苯-3-基)-4_甲基-戊酰基]-噁唑烷-2-酮(5.4g，93% )。1H-NMR(CDCl3) δ 0. 94(d，3H)，0· 98(d，3H)，1. 54 (m, 1H)，1. 74 (m, 1H)，2· 12 (m, 1H)，2· 79 (dd, 1Η)，3. 36 (dd, 1Η)，4· 11 (m，2H)，4· 62 (m, 1Η)，5. 25(t, 1H)，6· 97 (m, 2H)，7. 21-7. 37 (m, 6H), 7. 67(s，4H) ；C29H28F3N04 (M+H)的计算值为 512. 20，测量值为 512. 3。e)三氟-甲磺酸5-「1-(4_苄基-2-氧代-噁唑烷-3-羰基)_3_甲基-丁 某1-4'-三氟甲某-联苯-3-某酯 以化合物18d为原料，通过与实例1步骤(g)所述相同的方法制备化合物18e。f)4-苄基-3-{4-甲基-2-「4'-三氟甲基(6_三氟甲基-哌啶基)-联 苯-3-基1 -戊酰基丨-噁唑烷-2-酮 用18f替换lg，按照与实例12步骤(a)和(b)制备化合物12b相同的Suzuki偶 联和氢化方法获得标题化合物。g) 4-甲基-2-「4 ‘ ~三氟甲基-5- (6~三氟甲基-哌啶基)-联苯基1 -戊
酸向以上获得的化合物18f (0. 4g)的THF (10mL)溶液中加入水(3. 5mL)。将 此体系冷却至0°c。向此冷却溶液中逐滴加入LiOH H20(0. 028g，0. 67mmol)和30 % H202 (3. 04mL, 2. 68mmol)，保持内部温度在5°C以下。在0°C下，搅拌所得浑浊溶液20min。 加入1. 5M的Na2S03水溶液(1.79mL，2.68mm0l)，以猝灭过量的H202，然后在室温下搅拌 5min。在真空中中去除有机溶剂。加入1N的HC1水溶液，将所得液体酸化至pH2。用 Et0Ac(3X25mL)萃取水层，并干燥(MgS04)。将混合物在真空中浓缩，然后用ISC0硅胶 柱色谱法纯化，获得标题化合物；1H NMR (400MHz, MeOD) 8 ppm 0. 87 (d，J = 6. 36Hz，6H)， 1. 39-1. 50 (m, 1H)，1. 58-1. 68 (m, 1H)，1. 78-1. 89 (m, 2H)，1. 97 (ddd, J = 13. 57，7. 70， 7. 58Hz, 1H)，2. 05-2. 25 (m, 4H) ,3. 75 (t, J = 7. 70Hz, 1H)，4. 28-4. 38 (m, 1H)，4. 45-4. 52 (m, 1H), 7. 54 (d, J = 1. 96Hz, 1H)，7. 67 (d, J = 8. 31Hz，2H)，7. 70 (s, 1H)，7. 74-7. 79 (m, 3H)； C25H27F6N02 (M+H)的计算值为 488. 19，测量值为 488. 1。实例19(S) 4-甲基-2-「4 ‘ ~三氟甲基-5- (6~三氟甲基-哌啶基)-联苯基1 -戊
酸 a)三氟-甲磺酸5-「l-(4-苄基-2-氧代-噁唑烷-3-羰基)-3_甲基-丁 某1-4'-三氟甲某-联苯-3-某酯 按照与实例18步骤(a)-(e)相同的合成方法，用(S)-(-)_4_苄基_2_噁唑烷酮 作为手性辅助基团，由4-苄基-3-[2-(5-苄氧基-4 ‘-三氟甲基-联苯-3-基)-4_甲 基-4-戊烯酰]-噁唑烷-2-酮制备中间化合物19a。d) 4-甲基-2-「4 ‘ ~三氟甲基-5- (6~三氟甲基-哌啶基)-联苯基1 -戊: 用化合物19a替换化合物lg，按照与制备化合物12b相同的Suzuki偶联和氢化方 法获得中间体，方法与实例18的步骤(a_f)相同。按照与实例18步骤(g)相同的方法水解上述中间体以除去手性辅助基团，获 得标题化合物；IH NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 0. 87 (d, J = 6. 36Hz，6H)，1. 39-1. 50 (m, 1H)，1. 58-1. 68 (m, 1H)，1. 78-1. 89 (m, 2H)，1. 97(ddd, J = 13. 57，7. 70，7. 58Hz，1H)， 2. 05-2. 25 (m, 4H) , 3. 75 (t, J = 7. 70Hz, 1H)，4. 28-4. 38 (m, 1H)，4. 45-4. 52 (m, 1H)， 7. 54 (d，J=L 96Hz, 1H)，7· 67 (d, J = 8. 31Ηζ，2Η)，7· 70 (s，1H)，7· 74-7. 79 (m, 3H)；C25H27F6N02 (M+H)的计算值为 488. 19，测量值为 488. 1。实例20(R) 4-甲基-2-{5-「1-(3-甲基-丁基)三氟甲基-哌啶基1 _4 ‘-三氟 甲基-联苯-3-基丨-戊酸 用化合物18f 替换化合物lg，按照与制备实例12相同的方法获得标题化合 物；1H 匪R(400MHz，MeOD) 8 ppm 0. 62 (dd, J = 6. 60,2. 93Hz,3H) ,0. 72 (d, J = 6. 60Hz, 3H) ,0. 96 (td, J = 4. 34，2.08Hz，6H)，1.22-1. 31 (m，lH)，1.35-1. 45 (m，2H)，1.48-1. 56 (m， 1H)，1. 69-1. 81 (m, 2H)，1. 96-2. 07 (m, 5H)，2. 23-2. 32 (m, 1H)，2. 85-3. 05 (m, 2H)，3. 81 (td, J = 7. 70，1. 96Hz, 1H) ,4. 08-4. 20 (m, 1H)，4. 29-4. 35 (m, 1H)，7. 59 (s，1H)，7. 69 (s, 1H)， 7. 76-7. 85 (m, 5H) ；C30H37F6N02 (M+H)的计算值为 558. 27，测量值为 558. 2。实例21(S) 4-甲基-2-{5-「1-(3-甲基-丁基)三氟甲基-哌啶基1 _4 ‘-三氟 甲基-联苯-3-基丨-戊酸 用化合物19a替换化合物lg，按照与制备实例12相同的方法获得标题化合物；1H NMR(400MHz,MeOD) 8 ppm 0. 63(dd, J = 6. 60，2. 93Hz，3H)，0. 73(dd, J = 6. 60，1. 71Hz，3H)， 0. 96 (td, J = 4. 34，2. 08Hz,6H)，1. 28-1. 35 (m, 1H)，1. 43-1. 54 (m, 3H)，1. 69-1. 88 (m, 2H)， 2. 00-2. 11 (m, 4H)，2. 15-2. 40 (m, 2H)，2. 92-3. 03 (m, 1H)，3. 03-3. 15 (m, 1H)，3. 83 (td, J = 7. 76，2. 32Hz, 1H)，4. 37 (m, 1H)，4. 51 (d，J = 11. 49Hz, 1H)，7. 64 (s, 1H)，7. 73-7. 80 (m, 3H)， 7. 84 (d, J = 8. 07Hz，3H) ；C30H37F6N02 (M+H)的计算值为 558. 27，测量值为 558. 2。实例22二氟-{5-「1- (3-甲基-丁基)-6-三氟甲基-哌啶-2-基1 -4‘-三氟甲基-联 苯-3-基丨-乙酸
102
按照与实例12相同的方法对化合物lid进行还原性胺化，获得酯中间体。
在-78 °C下，向上述中间体(43mg，0. 083mmol)的THF (lmL)溶液中逐滴加入 Li[N(SiMe3)2] (IN THF 溶液，0. 183mL，0. 183mmol)。将反应混合物在 _78°C下搅拌 30min, 然后逐滴加入N-氟苯-磺酰亚胺(52. 3mg，0. 166mmol)的THF(0. 5mL)溶液。将此溶液缓 慢升温至室温，并在室温下搅拌lh。用NH4C1饱和溶液猝灭反应，然后用EtOAc进行萃取。 将有机萃取物干燥(Na2S04)、浓缩并用制备型TLC纯化，获得20mg(45%)白色固体状标题 化合物；1H NMR (300MHz, MeOD) 8 ppmO. 51 (d, J = 6. 41Hz，3H)，0. 61 (d，J = 6. 78Hz，3H)，
1.12-1. 21(m，lH)，l. 29(td，J = 11. 12，5. 65Hz，2H)，1. 59-1. 73 (m，1H)，1. 80-1. 95 (m，4H)，
2.10-2. 21 (m, 1H)，2. 63-2. 75 (m, 1H)，2. 78-2. 91 (m, 1H)，3. 88-4. 00 (m, 1H)，4. 23 (dd, J = 9. 23，5. 09Hz, 1H)，7. 68-7. 79 (m，5H)，7. 82 (s, 1H)，7. 93 (s, 1H) ；C26H27F8N02 (M+H)的计算 值为538. 19，测量值为538. 2。实例234-甲基-2-「4 ‘-三氟甲基-5- (5~三氟甲基-哌啶基)-联苯基1 -戊: 将化合物13a(30mg，0. 058mmol)和 NaOH 溶液(2N H20 溶液，0. 114mL，0. 228mmol) 于THF-Me0H(0. 6mL_0. 6mL)中的混合物搅拌18h，然后浓缩。加入CH2C12和水，并用1N HC1酸化所得混合物。分离有机相，并用CH2C12萃取水相。合并有机层后，将其干燥、浓 缩，并用柱色谱法进行纯化，获得25mg(88% )白色固体状标题化合物23 ； 1H NMR(300MHz, MeOD) 8 ppm 0. 89-1. 01 (m，6H)，1. 50-1. 63 (m，1H)，1. 74 (dt，J = 13. 66，6. 92Hz，1H)， 1. 99-2. 45 (m, 5H)，2. 95-3. 10 (m, 1H)，3. 65-3. 70 (m, 2H)，3. 86 (t, J = 7. 72Hz, 1H)， 4. 55-4. 65 (m, 1H), 7. 55 (d, J = 1. 51Hz，1H)，7. 76-7. 90 (m，6H) ；C25H27F6N02 (M+H)的计算 值为488. 19，测量值为488. 1。实例24 4-甲基-2-「4 ‘ ~三氟甲基-5- (6~三氟甲基-哌啶基)-联苯基1 -戊 用化合物12b替换化合物13a，按照与制备实例23相同的皂化方法获得标题 化合物；IH NMR(300MHz, MeOD) δ ppm 0· 79-0. 89 (m，6H)，1· 45 (dt，J = 12. 90,6. 55Hz, 1H)，1. 55-1. 69 (m, 1H)，1. 76-2. 24(m，7H)，3· 75 (t，J = 7. 72Hz, 1Η)，4· 26-4. 40 (m, 1Η)， 4. 42-4. 52 (m, 1Η)，7. 54 (s, 1Η)，7. 66 (s, 1H)，7. 67-7. 81 (m, 5H) ；C25H27F6N02 (M+H)的计算 值为488. 19，测量值为488. 1。实例254-甲基-2-「5- (1-吡啶-4-基甲基-6-三氟甲基-哌啶基)_4 ‘-三氟甲 基-联苯-3-基1-戊酸a) 4-甲基-2-「4 ‘-三氟甲基(6~三氟甲基-哌啶基)-联苯基1 -戊 酸乙酯 将化合物 lg(302mg，0. 59mmol)、6_ 三氟甲基-吡啶 _3_ 硼酸(124mg，0. 65mmol)、Pd(PPh3)4(136mg,0. 118mmol)和 Na2C03(2N H20 溶液，0. 59mL，1. 18mmol)于 DME(3mL)中的 混合物在85°C下加热3h。冷却至室温后，将该溶液在Et0Ac*H20之间分配。将有机层干 燥(Na2S04)、浓缩并用柱色谱法纯化，获得250mg(83% )白色固体状化合物25a。b 4-甲基-2-「4'-三氟甲基-5_(6-三氟甲基-哌啶-3-基)_联苯-3-基1-戊 酸乙酯 将化合物25a(250mg，0. 49mmol)、Pt02 (22mg，0. 098mmol)和 4N HC1/ 二 噁烧 (0. 245mL,0. 98mmol)于EtOH(lOmL)中的混合物于par摇动器中在H2 (50psi)下氢化5h。 所得反应混合物用硅藻土进行过滤，浓缩滤液并用柱色谱法纯化，获得化合物的两种非对 映体化合物 25b-l (低 Rf,210mg,83% )和化合物 25b_2 (高 Rf，15mg，6% )。c) 4-甲基-2-「5- (1-吡啶-4-基甲基三氟甲基-哌啶基)_4 ‘-三氟甲 基-联苯-3-基1-戊酸将化合物25b-l(30mg，0. 058mmol)、4-溴甲基-吡啶氯化氢(44mg，0. 174mmol)和 K2C03(24mg，0. 174mmol)于 DMF(lmL)中的混合物在微波辐射(150°C, 300W, 250psi)下加热 30min。冷却至室温后，将所得溶液在Et0Ac*H20之间分配。将有机层干燥(Na2S04)、浓缩 并采用柱色谱法进行纯化，获得酯中间体。按照与实例11相同的水解方法将上述中间体水解，获得标题化合物；1H NMR (400MHz, MeOD) 8 ppm 0. 79-0. 85 (m,6H)，1. 36-1. 49 (m, 1H)，1. 50-1. 58 (m, 1H)， 1. 80-1. 90 (m, 3H)，2. 03-2. 10 (m, 2H)，2. 61-2. 67 (m, 1H)，2. 90-2. 98 (m, 2H)，3. 39-3. 48 (m, 1H), 3. 60 (t, J = 7. 70Hz, 1H)，3. 86-3. 92 (m, 1H), 4. 07-4. 13 (m, 1H)，7. 13 (s，1H)，7. 25 (s, 1H)，7. 32-7. 40 (m, 3H)，7. 61-7. 67 (m, 4H)，8. 31-8. 40 (m, 2H) ；C31H32F6N202 (M+H)的计算 值为579. 24，测量值为579. 2。实例26(R) -4-甲基-2-「5- (2~苯乙基-哌啶基)_4 ‘-三氟甲基-联苯基1 -戊
a) (R)-4-甲基-2-「5-(2-苯乙基-哌啶-1-基)-4'-三氟甲基-联苯基戊 酸甲酯 向密封管中的(R)-4-甲基-2-(5_三氟甲磺酰氧基-4'-三氟甲基-联 苯-3-基)_戊酸甲酯(Ig-甲酯)(215mg,0. 43mmol)的1，2-二甲氧基乙烷(4mL)溶液中加 入外消旋-2_( 二叔丁基膦)_1 ；1'-联萘(17mg, 0. 04mmol), Pd (OAc)2 (10mg, 0. 04mmol), 2-苯乙基-哌啶(98mg，0. 52mmol)。在此体系中通入氮气。向其中加入KOtBu (1M THF溶 液，0. 430mL,0. 43mmol)，并加热至110°C维持20h。将反应物冷却至室温，并缓慢加水猝灭。 用Et0Ac(3X20mL)萃取混合物。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤有机相。干燥(MgSO4)有机 级分，并在真空中浓缩。采用ISCO柱色谱法纯化粗混合物，获得(R)-4-甲基-2-[5-(2-苯 乙基-哌啶-1-基)_4'-三氟甲基-联苯-3-基]-戊酸甲酯。C33H38F3N02(M+H)的计 算值为537. 66，测量值为538. 3。实例274-甲基-2-{5-「1-(3-甲基-丁基)三氟甲基-哌啶基1 _4 ‘-三氟甲 基-联苯-3-基丨-戊酸 用化合物25b_2替换化合物12b，按照与制备实例12相同的还原性胺化和皂化方 法获得标题化合物(所示结构为暂定)；1H NMR(400MHz,MeOD) 8 ppm 0. 83 (ddd，J = 19. 32， 6. 60，2. 93Hz, 12H)，1. 31-1. 46 (m, 2H)，1. 55-1. 65 (m, 3H)，1. 87-2. 02 (m, 3H)，2. 46-2. 91 (m, 5H)，2. 97-3. 15(m，2H)，3. 65(t，J = 7. 70Hz，1H)，4. 45-4. 55 (m，1H)，7. 21 (d，J = 1. 47Hz, 1H)，7. 37-7. 40 (m, 2H)，7. 62-7. 66 (m, 2H)，7. 68-7. 72 (m, 2H) ；C30H37F6N02 (M+H)的计算值 为558. 27，测量值为558. 2。实例284-甲基_2-{4'-三氟甲基-5-「6_三氟甲基-1-(3_三氟甲基-苄基)-哌 啶-3-某]-联苯-3-某丨-戊酸 用1-溴甲基-3-三氟甲基-苯替换4-溴甲基-吡啶氯化氧，按照与制备实例25相 同的烷基化和皂化方法获得标题化合物；1H NMR (400MHz，MeOD) 8 ppm 0. 82_0. 85 (m，6H)，
1.39 (dt, J = 13. 21，6. 60Hz, 1H)，1. 51-1. 59 (m, 1H)，1. 82-1. 92 (m，3H)，2. 10-2. 20 (m, 2H)，
2.82-2. 90 (m, 1H)，3. 02-3. 11 (m, 2H)，3. 59-3. 70 (m, 2H)，4. 14-4. 21 (m, 1H)，4. 26-4. 33 (m, 1H)，7. 14 (s，1H)，7. 28 (s, 1H)，7. 39 (d, J = 1. 22Hz, 1H)，7. 45-7. 56 (m，2H)，7. 61-7. 72 (m, 6H) ；C33H32F9N02 (M+H)的计算值为 646. 23，测量值为 646. 2。实例292-{5-n-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)~6~三氟甲基-哌啶基1 _4‘-三氟甲 某-联苯-3-某丨-4-甲某-戊酸 用1-溴甲基-5-氟-3-三氟甲基-苯替换4-溴甲基-吡啶氯化氢，按照与实例 25相同的烷基化和皂化方法获得标题化合物；1H NMR (400MHz, MeOD) 8 ppm 0. 79-0. 86 (m, 6H)，1. 39 (dt, J = 13. 27，6. 69Hz, 1H)，1. 51-1. 59 (m, 1H)，1. 81-1. 92 (m，3H)，2. 03-2. 12 (m, 2H)，2. 64-2. 75 (m, 1H)，2. 91-3. 03 (m, 2H)，3. 44-3. 53 (m, 1H)，3. 61 (t, J = 7. 70Hz, 1H)，3. 99-4. 05 (m, 1H)，4. 13-4. 19 (m, 1H)，7. 12 (s，1H)，7. 23-7. 28 (m, 2H)，7. 35-7. 41 (m, 2H)， 7. 49 (s，1H), 7. 61-7. 67(m，4H) ；C33H31F10N02 (M+H)的计算值为 664. 22，测量值为 664. 2。实例302-{5-Γ1-(3, 3- 二甲基-丁基)~6~三氟甲基-哌啶基1 _4‘-三氟甲基-联 苯-3-基丨-4-甲基-戊酸 用3，3_ 二甲基-丁醛替换异戊醛，按照与制备实例27相同的还原性胺化 和皂化方法获得标题化合物；IH NMR (400MHz, MeOD) δ ppmO. 80-0. 88 (m, 6H), 0. 92 (s, 9H)，1. 41-1. 50 (m, 1H)，1. 58-1. 79(m，3H)，1. 91-2. 06(m，3H)，2· 32 (d, J = 3. 91Hz，2H)， 3. 35-3. 59 (m, 5H) ,3. 70 (t, J = 7. 70Hz, 1H)，4. 45-4. 58 (m, 1H)，7. 25 (s, 1H)，7. 41 (s, 1H)， 7. 49 (s，1H), 7. 64-7. 74(m，2H) ；C31H39F6N02 (M+H)的计算值为 572. 29，测量值为 572. 3。实例314-甲基-2-{4'-三氟甲基-5-「6-三氟甲基-l-(4-三氟甲基-苄基)_哌 啶-3-某1-联苯-3-某丨-戊磨 用1-溴甲基-4-三氟甲基-苯替换4-溴甲基-吡啶氯化氢，按照与实例25相 同的烷基化和皂化方法获得标题化合物；IH NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 0. 88_0. 95 (m，6H)，
1.43-1. 53 (m, 1H)，1. 64 (dt, J = 13. 76，6. 94Hz, 1H)，1. 88-1. 98 (m，3H)，2. 05-2. 15(m，2H)，
2.74 (d, J = 9. 29Hz, 1H)，2. 93-3. 05 (m, 2H)，3. 42-3. 52 (m, 1H)，3. 70 (t, J = 7. 70Hz, 1H)，
3.96-4. 03 (m, 1H)，4. 07-4. 18 (m, 1H)，7. 21 (s，1H)，7. 34 (s, 1H)，7. 45 (s, 1H)，7. 55-7. 64 (m, 4H)，7. 69-7. 76 (m, 4H) ；C33H32F9N02 (M+H)的计算值为 646. 23，测量值为 646. 2。实例322-「5- (1-苄基-6-三氟甲基-哌啶基)_4 ‘-三氟甲基-联苯基1 甲 基-戊酸
用苄基溴替换4-溴甲基_吡啶氯化氢，按照与实例25相同的烷基化和皂化方 法获得标题化合物；1H NMR (400MHz, MeOD) 8 ppm 0. 92 (d, J = 6. llHz，6H)，1. 43-1. 54 (m, 1H)，1. 64(ddd, J = 13. 63，7. 09，6. 91Hz, 1H)，1. 87-1. 99 (m，3H)，2. 03-2. 10(m，2H)，
2.77 (d, J = 8. 80Hz，1H)，2. 95(s，2H)，3. 38-3. 48(m，1H)，3. 70(t，J = 7.83Hz，lH)，
3.86-3. 94 (m, 1H)，4. 01-4. 11 (m, 1H)，7. 19-7. 25(m，2H)，7. 28-7. 38 (m，5H)，7. 44 (s, 1H)， 7. 68-7. 74(m，4H) ；C32H33F6N02 (M+H)的计算值为 578. 24，测量值为 578. 1。实例332-{5-ri~(l-乙基-丙基)_哌啶-3-基1-4'-三氟甲基-联苯基丨甲 基-戊酸a)4-甲某-2-(5-吡口定联苯某)-戊,酸乙酯 向化合物lg即4-甲基-2-(5-三氟甲磺酰氧基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊 酸乙酯(42mg，0. 093mmol)的二甲氧基乙烷(16ml)溶液中加入3-吡啶硼酸(600mg， 4. 9mmol)和2M Na2C03 (3. 7ml，7. 4mmol)。将混合物脱气，加入四(三苯基膦)钯(0) (280mg,0. 25mmol)，再将混合物脱气，然后加热至80°C维持2小时。将反应冷却至室温，用
EtOAc稀释，并用NaHCO3和盐水洗涤。采用柱色谱法纯化，获得标题化合物(1. Og, 92%). C26H26F3N02 (M+H)的计算值为 441. 49，测量值为 442. 3。b)4~甲基-2-(5-哌啶-3-基-4'-三氟甲基-联苯基)-戊酸乙酯 将化合物33a即4-甲基-2-(5-吡啶-3-基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊 酸乙酯(1. Og, 2. 27mmol)的 MeOH(75ml)溶液、氧化钼(51mg,0. 97mmol)和 4N HCl/二噁 烷(0.62ml)在40 ^下氢化5.5小时。将反应混合物通过硅藻土过滤，用MeOH洗涤， 并在真空中浓缩。将残余物在二氯甲烷和妝20)3之间分配，得到游离碱(977mg，97%)。 C26H32F3N02 (M+H)的计算值为 447. 53，测量值为 448. 3。c)2-{5-ri~(l-乙基-丙基)_哌啶-3-基1-4'-三氟甲基-联苯基丨甲 基-戊酸乙酯 向化合物33b即4-甲基-2-(5-哌啶-3-基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊酸 乙酯(42mg,0. 093mmol)的 CH3CN (0. 5ml)溶液中加入 1_ 碘 _3_ 溴戊烷(21. Omg, 0. 14mmol) 和碳酸铯(61.0mg，0. 186mmol)。将反应加热至78°C过夜。随后再加入上述反应物，让反应 继续到第二夜，获得相对于原料而言约 75%产率的产物。将反应冷却至室温，在真空中浓 缩，用EtOAc稀释，并用NaHCO3和盐水洗涤。过滤并浓缩溶液，然后通过硅胶色谱法纯化，获 得透明油状产物(32. 7mg,68% )。C31H42F3N02 (M+H)的计算值为517. 67，测量值为518. 4。d)2-{5-ri~(l-乙基-丙基)_哌啶-3-基1-4'-三氟甲基-联苯基丨甲 基-戊酸向化合物33c即2-{5-[1-(1-乙基-丙基)_哌啶-3-基]-4'-三氟甲基-联 苯-3-基}-4-甲基-戊酸乙酯(30. 7mg,59. 3ymol)的EtOH(3ml)溶液中加入2M Κ0Η(119μ 1,0. 24mmol)。将反应加热至78°C维持2. 5小时，冷却至室温，并在真空中浓缩。 通过Gilson HPLC纯化，然后用IN HCl水溶液进行盐交换，获得白色固体状产物(10. 2mg,35% )。1H NMR(300MHz,MeOD) 8 ppm 0. 85 (d, J = 6. 78Hz，6H)0. 99(td, J = 7. 35，3. 77Hz, 6H) 1. 35-1. 49 (m, 1H) 1. 56-1. 70 (m, 3H) 1. 79-1. 93 (m, 4H) 1. 94-2. 08 (m, 4H) 2. 99 (dd, J = 7.91,4. 14Hz, 1H)3. 05-3. 15 (m, 2H) 3. 41 (s, 2H) 3. 68 (t, J = 7. 72Hz，1H) 7. 27 (s， 1H)7. 47(d，J = 9. 80Hz，2H)7. 64-7. 75(m，4H) ；C29H38F3N02 (M+H)的计算值为 489. 61，测量 值为490. 4。实例344-甲基-2-{5-「1-(3-甲基-丁基)三氟甲基-哌啶基1 _4 ‘-三氟甲 基-联苯-3-基丨-戊酸用化合物25b_l替换化合物25b_2，按照与实例27相同的还原性胺化和皂化方法 获得标题化合物(立体化学结构暂定)；1H NMR(400MHz,MeOD) 8 ppm 0. 93 (ddd，J = 12. 72， 6. 60，2. 93Hz, 12H)，1. 34-1. 45(m，2H)，1. 52 (dt, J = 13. 27，6. 69Hz, 1H)，1. 60-1. 71 (m, 2H)，1. 86 (s,2H)，1. 94-2. 06 (m, 3H)，2. 78-2. 90 (m, 3H)，2. 91-2. 96 (m, 2H)，3. 35-3. 45 (m, 1H), 3. 73 (t, J = 7. 70Hz, 1H)，7. 26 (s, 1H)，7. 39 (s, 1H)，7. 47 (s, 1H)，7. 74 (q, J = 8. 48Hz, 4H) ；C30H37F6N02 (M+H)的计算值为 558. 27，测量值为 558.2。实例354-甲基-2-「4 ‘-三氟甲基-5- (6-三氟甲基-哌啶基)-联苯基1 -戊 按照与制备实例11相同的水解方法水解化合物25b_l，获得标题化合物(立体 化学结构暂定)；1H NMR (400MHz，MeOD) S ppm 0. 94 (dd，J = 6. 60，2. 69Hz，6H)，1. 51 (dt， J = 13. 27,6. 69Hz, 1H), 1. 68 (ddd, J = 13. 69，7. 21，6. 97Hz，1H)，1. 91—2. 02 (m，5H)，
2.86-2. 94 (m, 1H)，2. 99-3. 08 (m, 1H)，3. 09-3. 17 (m, 1H)，3. 44 (dt, J = 9. 23，4. 55Hz, 1H)，
3.73 (t, J = 7. 83Hz, 1H)，7. 35-7. 42 (m, 1H)，7. 50 (d, J = 17. 36Hz，2H)，7. 71-7. 80(m，4H)；
C25H27F6N02 (M+H)的计算值为 488. 19，测量值为 488. 1。实例364-甲基-2-「4 ‘ ~三氟甲基-5- (6~三氟甲基-哌啶基)-联苯基1 -戊 酸 按照与制备实例11相同的水解方法水解化合物25b_2，获得标题化合物(立体 化学结构暂定)；1H NMR (400MHz, MeOD) 8 ppm 0. 90-0. 98 (m，6H)，1. 51 (dt，J = 13.39， 6. 63Hz, 1H)，1. 59-1. 70 (m, 2H)，1. 78-1. 88 (m, 1H)，1. 97-2. 12 (m, 3H)，2. 76-2. 86 (m, 2H)， 3. 20 (d, J = 7. 83Hz, 1H)，3. 36(ddd, J = 11. 43，7. 28，2. 57Hz, 1H)，3. 73 (t, J = 7. 83Hz, 1H)，7. 29 (s, 1H)，7. 44 (s, 1H)，7. 49 (s, 1H)，7. 71-7. 81 (m, 4H) ；C25H27F6N02 (M+H)的计算 值为488. 19，测量值为488. 1。实例37(R*)4_甲基-2_(4 ‘-三氟甲基-5-丨1-「1-(4_三氟甲基-苯基)-丙基哌 口定-3-某丨-联苯-3-某)-戊,酸(R*是指图中立体仆,学结构未确定) a) 1-(4~三氟甲基_苯基)_丙-1-醇 向4-三氟甲基苯丙酮(1. 0g，5. Ommol)的Me0H(25mL，0. 20M)溶液中加入 NaBH4(187mg，5. Ommol)。在室温下3小时后，将反应混合物在真空中浓缩，在H20和CH2C12之间分配，干燥、过滤并浓缩，获得白色固体状标题化合物(0.97g，96%)。NMR(300MHz, CHL0R0F0RM-D) 8 ppm 0. 93 (t, J = 7. 54Hz, 3H) 1. 71-1. 85 (m, 2H) 1. 85-1. 92 (m, 1H)4. 69 (td, J = 6. 41，3. 39Hz, 1H) 7. 44-7. 50 (m, 2H) 7. 61 (d, J = 8. 29Hz，2H)。b)甲磺酸1-(4-三氟甲某-苯某)_丙酯 在0°C下，向上述反应获得的化合物37a(918mg，4. 5mmol)的无水CH2Cl2(30mL， 0. 15M)溶液中加入三乙胺(2. 54mL, 18mmol)和甲基磺酰氯(1. OmL，13. 5mmol)。移除冷 水浴并在室温下搅拌反应。反应完成后，用IN HC1猝灭反应，用H20稀释并进行萃取。用 H20和盐水洗涤有机相，干燥、过滤并浓缩，获得黄色油状标题化合物。屮NMR(300MHz, CHL0R0F0RM-D) S ppm 0. 98 (t, J = 7. 35Hz，3H) 1. 92 (ddd，J = 13. 47，7. 16，6. 88Hz， 1H)2. 08 (dt, J = 14. 41,7. 30Hz, 1H) 2. 80(s,3H)5. 48-5. 54 (m, 1H) 7. 50 (d, J = 8. 29Hz, 2H)7. 67 (d, J = 7. 91Hz，2H)。c)4~甲基-2_(4'-三氟甲基丨1-「1_(4_三氟甲基-苯基)-丙基1 -哌 啶-3-某丨-联苯-3-某)-戊膽乙酯
向上述反应获得的化合物37b的DMF(4mL)溶液中加入化合物33b (1. 3g，4. 5mmol) 和Cs2C03 (2. 0g, 6. Ommol)。在室温下搅拌17小时后，将反应混合物倒入EtOAc，用NaHC03、 H20(3次)和盐水洗涤，干燥、过滤并浓缩，获得黄色油状物。通过采用Isco纯化系统的 硅胶色谱法进行纯化，获得两种非对映体的混合物。两种非对映体的a-链(C-2)的立 体化学结构暂定为图示情形；化合物A 屯NMR (300MHz, CHL0R0F0RM-D) 8 ppm 0. 80 (t, J =6. 97Hz，3H)0. 87-0. 96(m，6H) 1. 24(t，J = 6. 97Hz，3H) 1. 43-1. 67 (m，4H) 1. 95-2. 10 (m， 5H) 2. 40-2. 60 (m, 3H) 3. 35-3. 60 (m, 3H) 3. 69 (dd, J = 8. 29,6. 78Hz, 1H) 4. 05-4. 21 (m, 2H)7. 15 (d, J = 4. 90Hz, 1H)7. 29 (d, J = 1. 88Hz，2H) 7. 47 (s，2H) 7. 57-7. 76 (m，6H); C36H41F6N02 (M+H)+ 的计算值为 633. 71，测量值为 634. 3。化合物B 屮 NMR(300MHz，CHL0R0F0RM-D) S ppm 0. 73 (t, J = 7.16Hz， 1H) 0. 85-0. 96 (m, 7H) 1. 18-1. 28 (m, 3H) 1. 44-2. 2 (m, 9H) 2. 88-2. 96 (m, 4H) 3. 32-3. 98 (m, 4H) 4. 06-4. 22 (m, 2H) 7. 29 (s, 1H) 7. 41 (s, 1H) 7. 40-7. 71 (m, 9H) ；C36H41F6N02 (M+H) + 的计算值为633. 71，测量值为634. 3。d) (R*)4_甲基-2_(4'-三氟甲基-5-U-「l_(4-三氟甲基-苯基)_丙基1-哌 啶-3-某丨-联苯-3-某)-戊膽 将由上述反应获得的化合物A (125mg，0. 197mmol)的EtOH (10mL)溶液和2M K0H(0. 4mL, 0. 79mmol)加热至78°C维持2小时，然后冷却并在真空中浓缩30分钟。用CH2C12 和H20稀释浓缩液；用10%柠檬酸将pH调节至约7，用CH2C12萃取有机相3次，并进行干燥 和过滤。通过采用Isco纯化系统的硅胶色谱法进行纯化，获得油状产物。屯NMR(300MHz, MeOD) 8 ppm 0. 61(t, J = 7. 16Hz，3H) 0. 79-0. 89 (m，6H) 1. 44-1. 71 (m，6H) 1. 91-2. 20 (m， 3H) 2. 82-2. 43 (m, 2H) 2. 75-2. 89 (m, 1H) 3. 09 (d, J = 10. 17Hz，1H) 3. 32 (d，J = 8. 67Hz, 1H) 3. 53-3. 64 (m, 1H) 3. 88 (td, J = 7. 35,3. 77Hz, 1H) 7. 18-7. 27 (m, 2H) 7. 43-7. 52 (m, 3H)7. 55-7. 66 (m, 6H) ;C34H37F6N02 (M+H) + 的计算值为 605. 65，测量值为 606. 2。用IN HC1/乙醚浓缩油状物，获得HC1盐形式的标题化合物。实例38(S*)4_甲基-2_(4 ‘-三氟甲基-5-丨1-「1-(4_三氟甲基-苯基)-丙基哌 啶-3-某丨-联苯-3-某)-戊膽 将由实例37步骤(c)制备的化合物B(200mg，0. 316mmol)的Et0H(15mL)溶液和 2M K0H(0. 6mL, 1. 26mmol)加热至78°C 2小时，冷却并在真空中浓缩30分钟。用CH2C12和 H20稀释浓缩液；用10%柠檬酸将pH调节至约7，用CH2C12萃取有机相3次，并进行干燥和 过滤。通过采用Isco纯化系统的硅胶色谱法进行纯化，获得油状产物。^ NMR(300MHz, MeOD) 8 ppm 0. 61(t, J = 7. 35Hz，3H) 0. 82-0. 90 (m，6H) 1. 45-1. 61 (m，6H) 1. 91-2. 03 (m，
2H)2. 06-2. 13 (m, 1H) 2. 25-2. 39 (m, 2H) 2. 79-2. 90 (m, 1H) 3. 07 (d, J=Il. 30Hz, 1H) 3. 34 (d, J = 10. 17Hz, 1H) 3. 53-3. 66 (m, 1H) 3. 78-3. 89 (m, 1H) 7. 20-7. 28 (m, 2H) 7. 45-7. 53 (m, 3H) 7. 57-7. 68 (m, 6H)；C34H37F6NO2 (M+H) + 的计算值为 605. 65，测量值为 606. 2。用IN HCl/乙醚浓缩油状物，获得HCl盐形式的标题化合物。实例392-Γ5~(1-甲磺酰-哌啶-3-基)-4'-三氟甲基-联苯基1 甲基-戊酸 a)2-「5-(l-甲磺酰-哌啶基)_4 ‘-三氟甲基-联苯基1 甲基-戊 酸乙酯向化合物33b即4-甲基-2-(5-哌啶-3-基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊酸 乙酯(833mg，1.86mmol)的无水CH2Cl2 (27ml)溶液中加入甲磺酰氯(0. 95ml, 12. 2mmol)和 三乙胺(2. 34ml, 16. 3mmol)。在室温下搅拌反应2小时，用二氯甲烷稀释，再用饱和NaHCO3 和盐水洗涤，干燥并过滤，获得黄色油状物。用硅胶色谱法(Isc0)纯化，获得灰白色固体状 产物(662mg，68% )。C27H34FN04S (M+H)的计算值为 525. 62，测量值为 526. 3。b)2-「5_(l-甲磺酰-哌啶-3-基)-4'-三氟甲基-联苯基1 甲基-戊 向化合物39a即2-[5_(1_甲磺酰-哌啶_3_基)_4 ‘-三氟甲基-联 苯-3-基]-4-甲基-戊酸乙酯(70. Omg, 0. 133mmol)的EtOH (6. 5ml)溶液中加入2M KOH(0. 027ml,0. 53mmol)。将反应加热至78°C维持3小时，冷却至室温，并在真空中浓缩。 通过 Gilson HPLC 纯化，获得白色冻干状产物(53.4mg，81% )。IH NMR(300MHz, MeOD) δ ppm 0. 85 (dd, J = 6. 59，1. 70Hz，6H) 1. 42 (dt，J = 13. 28，6. 74Hz，1H) 1. 56-1. 71 (m，3H) 1. 79-1. 87 (m, 1H) 1. 92 (dd, J = 13. 56，7· 16Ηζ，2Η)2· 69-2. 85 (m, 5Η) 3. 19-3. 23 (m, 2H) 3. 61-3. 72 (m, 3H) 7. 23 (s, 1H) 7. 42 (d, J = 1. 51Hz, 2H) 7. 62-7. 74 (m, 4H)； C25H30F3N04S (M+H)的计算值为 497. 57，测量值为 498. 3。实例404-甲基-2- {4 ‘-三氟甲基-5-「1- (3-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶基1 -联 苯-3-基丨-戊酸 a) 4-甲基-2- {4 ‘-三氟甲基「1_ (3-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶基1 -联 苯-3-基丨-戊酸乙酯 向化合物33b即4-甲基-2-(5-哌啶-3-基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊酸 乙酯(42mg，0. 094mmol)的无水CH2Cl2(5ml)溶液中加入3_(三氟甲基)苯磺酰氯(22. 5 μ 1， 0. 14mmol)和二异丙基乙胺(32. 7μ 1，0. 19mmol)。在室温下搅拌反应过夜，用EtOAc稀释， 再用饱和NaHCO3和盐水洗涤，并进行干燥和过滤。采用硅胶色谱法(Isc0)纯化，获得所需 产物(48. 5mg,79% )。C33H35F6N04S (M+H)的计算值为 655. 69，测量值为 656. 2。b) 4-甲基-2- {4 ‘-三氟甲基-5-「1- (3-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶基1 -联 苯-3-基丨-戊酸向化合物40a即4-甲基-2-{4 ‘-三氟甲基_5-[1_ (3_三氟甲基-苯磺酰基)-哌 啶-3-基]-联苯-3-基}-戊酸乙酯(47. Omg,0. 072mmol)的EtOH(4. 0ml)溶液中加入2M KOH(0. 36ml,0. 72mmol)。将反应加热至78°C维持2小时，冷却至室温，并在真空中浓缩。通 过 Gilson HPLC 纯化，获得白色冻干状产物(31.8mg，71% )。IH NMR(300MHz, MeOD) δ ppm 0. 84 (d, J = 6. 41Hz，6H) 1. 36-1. 47 (m, J = 13. 42,6. 97,6. 76,6. 76Hz, 1H) 1. 50-1. 64 (m, J =16. 81，7. 11，3. 77，3. 58Hz，2H) 1. 76-1. 91(m，3H)2. 43 (t, J = 10. 93Hz，2H)2. 78-2. 892H) 7. 61-7. 77 (m, 5H) 7. 88-7. 99 (m, 3H) ；C31H31F6N04S (M+H)的计算值为 627. 64，测量值为 628.O0实例412-{5-「1-(异喹啉-5-磺酰基)-哌啶-3-基1 -4‘-三氟甲基-联苯基丨甲 基-戊酸 a)2-{5-ri~(异喹啉_5_磺酰基)-哌啶_3_基1-4 ‘ _三氟甲基-联 苯-3-某丨-4-甲某-戊,酸乙酯 向化合物33b即4-甲基-2-(5-哌啶-3-基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊酸 乙酯(48. Omg,0. 106mmol)的无水二氯甲烷(4ml)溶液中加入异喹啉_5_磺酰氯(42. Img, 0. 16mmol)和DIEA(37. 0 μ 1，0. 21mmol)。在室温下搅拌反应72小时，用二氯甲烷稀释，再 用饱和NaHCO3和盐水洗涤，并进行干燥和过滤。采用硅胶色谱法(Isc0)纯化，获得所需产 物(60. Omg, 88% )。C35H37F3N204S (M+H)的计算值为 638. 74，测量值为 639. 3。b)2-{5-ri~(异喹啉-5-磺酰基)-哌啶_3_基1-4 ‘ _三氟甲基-联 苯-3-基丨-4-甲基-戊酸向化合物41a即2-{5-[1_(异喹啉-5-磺酰基)_哌啶-3-基]-4'-三氟甲 基-联苯-3-基} -4-甲基-戊酸乙酯(59. Omg, 0. 092mmol)的EtOH (4. 6ml)溶液中加 入2M KOH(0. 46ml，0.92mmol)。将反应加热至78°C维持2小时，冷却至室温，并在真空中 浓缩。通过 Gilson HPLC 纯化，获得产物(35. 7mg，63% )。IH NMR(300MHz, MeOD) δ ppm 0. 79-0. 86 (m, 6H) 1. 33-1. 46 (m, J = 13. 21,6. 78,6. 65,6. 65,6. 65Hz, 1H) 1. 49-1. 64 (m, 3H) 1. 76-1. 92 (m, 3H) 2. 64-2. 72 (m, 1H) 2. 74-2. 81 (m, 2H) 3. 62 (t, J = 7. 91Hz, 1H) 3. 86 (d, J =10. 55Hz，2H)7. 13 (s，1H) 7. 31 (s，1H) 7. 40 (s，1H) 7. 61-7. 69 (m，4H) 8. 00 (t，J = 7. 72Hz， 1H)8. 57-8. 66(m,3H)8. 99 (d, J = 5. 65Hz，1H) 9. 73 (s，1H) ；C33H33F3N204S (M+H)的计算值为610. 69，测量值为611. 2。实例424-甲基-2- {4 ‘-三氟甲基-5-「1- (2-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶基1 -联 苯-3-基丨-戊酸 a) 4-甲基-2- {4 ‘-三氟甲基「1_ (2-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶基1 -联 苯-3-基丨-戊酸乙酯 向化合物33b即4-甲基-2-(5-哌啶-3-基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊酸 乙酯(30. 5mg，0. 07mmol)的无水CH2Cl2(4ml)溶液中加入2_(三氟甲基)苯磺酰氯(25. Omg, 0. IOmmol)和二异丙基乙胺(24μ 1，0. 14mmol)。在室温下搅拌反应3小时，用EtOAc稀释， 再用饱和NaHCO3和盐水洗涤，并进行干燥和过滤。采用硅胶色谱法(Isc0)纯化，获得所需 产物(35. 4mg,79% )。C33H35F6N04S (M+H)的计算值为 655. 69，测量值为 656. 2。b) 4-甲基-2- {4 ‘-三氟甲基-5-「1- (2-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶基1 -联 苯-3-基丨-戊酸向化合物42a即4-甲基-2-{4 ‘-三氟甲基_5-[1_ (2_三氟甲基-苯磺酰基)-哌 啶-3-基]-联苯-3-基}-戊酸乙酯(34. Omg,0. 052mmol)的EtOH(2. 6ml)溶液中加入 2M KOH(0. 26ml，0.52mmol)。将反应加热至78°C维持1. 5小时，冷却至室温，并在真空中 浓缩。通过Gilson HPLC纯化，获得白色冻干状产物(17. 3mg，53% )。IH NMR(300MHz, MeOD) δ ppm 0. 79-0. 87 (m，6H) 1· 41 (dt，J = 13. 28，6. 74Hz, 1H) 1. 53-1. 69 (m, 3H) 1. 79 (dd, J = 5. 84，2. 83Hz, 1H) 1. 84-1. 96 (m, 2H) 2. 71-2. 84 (m, 3H) 3. 64 (t, J = 7. 72Hz, 1H) 3. 79 (d, J = 6. 03Hz, 2H) 7. 18 (s, 1H) 7. 38 (d, J = 16. 58Hz，2H) 7. 62-7. 76 (m，6H) 7. 85-7. 90 (m， 1H)7. 99-8. 04 (m, 1H) ；C31H31F6N04S (M+H)的计算值为 627. 64，测量值为 628. 3。实例43
4-甲基-2- {4 ‘-三氟甲基-5-「1- (4_三氟甲基-苯甲酰)-哌啶基1 -联 苯-3-基丨-戊酸 a) 4-甲基-2- {4 ‘-三氟甲基「1_ (4_三氟甲基-苯甲酰)-哌啶基1 -联 苯-3-基丨-戊酸乙酯 向化合物33b即4-甲基-2-(5-哌啶-3-基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊 酸乙酯)(51mg，0. llmmol)的CH3CN(5ml)溶液中加入4_(三氟甲基)苯甲酰氯(35. 6mg， 0. 17mmol)和二异丙基乙胺(40 μ 1，0. 23mmol)。将反应在130°C下微波加热10分钟， 用EtOAc稀释，再用盐水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，并进行干燥和过滤。采用硅胶色谱法 (Isco)纯化，获得所需产物(62mg,87% )0 C34H35F6N03 (M+H)的计算值为619. 64，测量值 为 620. 4。a) 4-甲基_2_ {4 ‘-三氟甲基「1_ (4_三氟甲基-苯甲酰)_哌啶基1 -联 苯-3-基丨-戊酸向化合物43a即4-甲基-2-{4‘-三氟甲基_5-[1-(4_三氟甲基-苯甲酰)-哌 啶-3-基]-联苯-3-基}-戊酸乙酯(60. Omg,0. 097mmol)的EtOH(4. 8ml)溶液中加入2M KOH(0. 48ml,0. 48mmol)。将反应加热至78°C维持1. 5小时，冷却至室温，并在真空中浓缩。 通过Gilson HPLC纯化，获得白色冻干状产物(21. 7mg，38% )。IH NMR(300MHz,MeOD) δ ppm 0. 88-0. 96 (m, 6H) 1. 42-2. 15 (m, 6H) 2. 70-3. 24 (m, 3H) 3. 66-3. 80 (m, 3H) 4. 68-7. 71 (m, 1H) 7. 17 (s，1H) 7. 32-7. 81 (m, 10H) ；C32H31F6N03 (M+H)的计算值为 591. 58，测量值为 592. 3 ο实例444-甲基-2-{5-Γ1-(4~吡咯基-苄基)_哌啶基1 _4 ‘-三氟甲基-联苯-3-基丨-戊酸 a) 4-甲基{5_「1_ (4~吡咯基-苄基)-哌啶基1 _4‘-三氟甲基-联 苯-3-基丨-戊酸乙酯 向化合物33b即4-甲基-2-(5-哌啶-3-基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊酸乙 酯(44. 4mg，0. 1 Ommol)的 CH3CN (5ml)溶液中加入 1_[4_ 溴甲基)苯基]-H-吡咯)(35. Img, 0. 15mmol)和二异丙基乙胺(35μ 1，0. 20mmol)。将反应在150°C下微波加热1小时，在室温 下继续反应过夜，然后用EtOAc稀释，再用盐水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，并进行干燥和过 滤。采用硅胶色谱法(Isco)纯化，获得所需产物(56mg，94% )。C37H41F3N202 (M+H)的计 算值为602. 73，测量值为603. 5。b) 4-甲基-2-{5-Γ1-(4~吡咯基-苄基)-哌啶基1 _4‘-三氟甲基-联 苯-3-基丨-戊酸向化合物44a即4-甲基-2-{5-[1-(4-吡咯-1-基-苄基)_哌啶-3-基]-4'-三 氟甲基-联苯-3-基}-戊酸乙酯(56. 2,0. 09mmol)的EtOH (5ml)溶液中加入2M KOH(0. 5ml，0. 93mmol)。将反应加热至78 °C维持1. 5小时，冷却至室温，并在真空中浓 缩。通过Gilson HPLC纯化，再用IN HCl水溶液进行盐交换，获得白色冻干状产物(32mg， 56 % )。IH NMR(300MHz，MeOD) δ ppm 0. 89-0. 97(m,6H) 1. 50 (dt, J = 13. 28,6. 74Hz, 1H) 1. 67 (dt, J = 13. 47，6. 64Hz, 1H) 1. 89-2. 03 (m, 3H) 2. 05-2. 15(m，2H)3. 06-3. 22 (m, 2H) 3. 52-3. 63 (m, 2H) 3. 76 (t, J = 7. 72Hz，1H) 4. 39 (d，J = 2. 64Hz，2H) 6. 29-6. 33 (m， 2H) 7. 23-7. 26 (m, 2H) 7. 33 (s, 1H) 7. 54 (d, J = 19. 97Hz,2H) 7. 61 (s,4H) 7. 78 (q, J = 8. 41Hz, 4H) ；C35H37F3N202 (M+H)的计算值为 574. 68，测量值为 575. 4。实例452- 5-「1-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)_哌啶_3_基1 _4 ‘ _三氟甲基-联苯-3-基丨-4-甲基-戊酸
a) 2-{5-「1-(3-氟_5_三氟甲基-苄基)-哌啶_3_基1-4'-三氟甲基-联 苯-3-基丨-4-甲基-戊酸 向化合物33b即4-甲基-2-(5-哌啶-3-基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊 酸乙酯(44. 6mg,0. IOmmol)的CH3CN(5ml)溶液中加入3-氟-5-三氟甲基苄基溴(77mg， 0. 3mmol)和二异丙基乙胺(35 μ 1，0. 20mmOl)。将反应在130°C下微波加热10分钟，然后 用EtOAc稀释，再用盐水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，并进行干燥和过滤。采用硅胶色谱法 (Isco)纯化，获得所需产物(53mg,85% )。C34H36F7N102 (M+H)的计算值为623. 64，测量值 为 624. 3。b)2-{5-「l_(3-氟_5_三氟甲基-苄基)-哌啶_3_基1-4'-三氟甲基-联 苯-3-基丨-4-甲基-戊酸向化合物45a即2-{5-[1-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)_哌啶-3-基]-4'-三氟 甲基-联苯-3-基}-4-甲基-戊酸(53. 3mg,0. 085mmol)的EtOH(4.3ml)溶液中加入2M KOH(0. 43ml,0. 85mmol)。将反应加热至78°C维持1小时，冷却至室温，并在真空中浓缩。通 过Gilson HPLC纯化，再用IN HCl水溶液进行盐交换，获得白色冻干状产物(34mg，63% )。 IH 匪R(300MHz，MeOD) δ ppm 0. 90-0. 97(m,6H) 1. 50 (dt, J = 13. 28,6. 74Hz, 1H) 1. 68 (dt, J = 13. 66，6. 92Hz, 1H) 1. 89-2. 04 (m, 2H) 2. 05-2. 15 (m, 2H) 3. 06-3. 36 (m, 3H) 3. 50-3. 64 (m, 2H)3. 77(t, J = 7. 72Hz, 1H)4. 41-4. 56 (m，3H) 7. 34 (s，1H) 7. 55(d, J = 18. 46Hz，2H)7. 67 (t, J = 8. 29Hz，2H)7. 78(q, J = 8. 29Hz，5H) ；C32H32F7N02 (M+H)的计算值为 595. 59，测量值为 596. 4。实例464-甲基-2-「5-(1-萘-2-基甲基-哌啶基)三氟甲基-联苯基戊酸 a)4_甲基-2-「5-(l-萘-2-基甲基-哌啶-3-基)_4'三氟甲基-联苯基戊 酸乙酯 向化合物33b即4-甲基-2-(5-哌啶-3-基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊 酸乙酯(44. 4mg,0. IOmmol) ^ CH3CN(5ml)溶液中加入 2-溴甲基萘(33mg，0. 15mmol)和二 异丙基乙胺(35 μ 1,0. 20mmol)。将反应在130°C下微波加热10分钟，然后用EtOAc稀释，再 用盐水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，并进行干燥和过滤。采用硅胶色谱法(Isc0)纯化，获得透 明油状的所需产物(51mg,87% )。C37H40F3N02 (M+H)的计算值为587. 71，测量值为588. 5。b)4~甲基-2-「5-(l-萘_2_基甲基-哌啶_3_基)_4 ‘ _三氟甲基-联 苯-3-基1-戊酸向化合物46a即4_甲基_2-[5_(1-萘_2_基甲基-哌啶_3_基)_4 ‘-三 氟甲基-联苯-3-基]-戊酸乙酯(48. 4mg,0. 082mmol)的EtOH (4. 1ml)溶液中加入 2M KOH(0. 41ml，0.82mmol)。将反应加热至78 °C维持1. 5小时，冷却至室温，并在真空 中浓缩。通过Gilson HPLC纯化，再用IN HCl水溶液进行盐交换，获得白色冻干状产物 (27mg，56 % )。IH NMR(300MHz, MeOD) δ ppm 0. 88-0. 96 (m, 7H) 1. 41-1. 52 (m, J = 6. 59, 6. 59,6. 59,6. 59Hz, 1H) 1. 61-1. 70 (m, J = 7. 06，6. 74，6. 74，2. 45Hz，1H) 1. 89-2. 02 (m， 3H) 2. 04-2. 14 (m, 2H) 3. 08-3. 05 (m, 3H) 3. 52-3. 67 (m, 2H) 3. 75 (t, J = 7. 91Hz, 1H) 4. 47-4. 61 (m, 2H) 7. 32 (s, 1H) 7. 49-7. 64 (m, 5H) 7. 77 (q, J = 8. 29Hz,4H) 7. 91-8. 02 (m, 3H)8. 07 (s，1H) ；C32H32F7N02 (M+H)的计算值为 559. 66，测量值为 560. 4。实例474-甲基-2-{5-「l-(4-三氟甲氧基-苄基)-哌啶基1-4'-三氟甲基-联 苯-3-基丨-戊酸
a) 4-甲基{5_「1_ (4~三氟甲氧基-苄基)-哌啶基1 _4‘-三氟甲基-联 苯-3-基丨-戊酸乙酯 向化合物33b即4-甲基-2-(5-哌啶-3-基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊酸乙 酯(60. 8mg，0. 136mmol)的CH3CN(5ml)溶液中加入4-三氟甲氧基苄基溴(33μ 1,0. 20mmol) 和二异丙基乙胺(47μ l，0.27mmol)。将反应在130°C下微波加热10分钟，然后用EtOAc稀 释，再用盐水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，并进行干燥和过滤。采用硅胶色谱法(Isc0)纯化， 获得透明油状的所需产物(69. 7mg,83% )0 C34H37F6N03 (M+H)的计算值为621. 65，测量值 为 622. 3。b) 4-甲基-2- {5-Γ1-(4-三氟甲氧基-苄基)-哌啶基1 _4‘-三氟甲基-联 苯-3-基丨-戊酸向化合物47a即4-甲基-2-{5-[1-(4-三氟甲氧基-苄基)_哌啶-3-基]-4'-三 氟甲基-联苯-3-基}-戊酸乙酯(67. 3mg，0. IOmmol)的EtOH (5. 2ml)溶液中加入2M KOH(0. 52ml, 1. (Mmmol)。将反应加热至78°C维持1. 5小时，冷却至室温，并在真空中浓缩。 通过Gilson HPLC纯化，再用INHCL水溶液进行盐交换，获得白色冻干状产物(41mg，63%)。 IH 匪R(300MHz，MeOD) δ ppm 0. 90-0. 96(m,6H) 1. 50 (tt, J = 13. 38,6. 78Hz, 1H) 1. 67 (dt, J = 13. 66,6. 92Hz, 1H) 1. 88-2. 03 (m, 3H) 2. 08 (d, J = 17. 33Hz,2H)3. 03-3. 14(m, 1H) 3. 14-3. 25 (m, 1H) 3. 49-3. 62 (m, 2H) 3. 76 (t, J = 7. 72Hz, 1H) 4. 34-4. 47 (m, 2H) 7. 32 (s, 1H) 7. 42 (d, J = 8. 29Hz,2H) 7. 50 (s, 1H) 7. 57 (s, 1H) 7. 66 (d, J = 8. 67Hz,2H) 7. 78 (q, J = 8. 41Hz，4H) ；C32H33F6N03 (M+H)的计算值为 593. 60，测量值为 594.3。实例482-(5-{1-Γ4-(4-氟-苯氧基)-苄基]-哌啶_3_基丨_4 ‘ _三氟甲基-联 苯-3-基)-4_甲基-戊酸苯-3-某)-4_甲某-戊,酸乙酯
向化合物33b即4-甲基-2-(5-哌啶-3-基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊 酸乙酯(46. 4mg，0. 104mmol)的CH3CN(5ml)溶液中加入3_(4_氟苯氧基苄基溴)(43. 7mg， 0. 16mmol)和二异丙基乙胺(36μ 1，0. 21mmol)。将反应在130°C下微波加热10分钟，然后 用EtOAc稀释，再用盐水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，并进行干燥和过滤。采用硅胶色谱法 (Isco)纯化，获得所需产物(57mg,85% )0 C39H41F4N03 (M+H)的计算值为647. 74，测量值 为 648.5。b) 2-(5-丨1_「4-(4-氟-苯氧基)-苄基]-哌啶-3-基丨_4 ‘-三氟甲基-联 苯-3-基)-4_甲基-戊酸向化合物48a即2-(5-{1-[4-(4_氟-苯氧基)_苄基]-哌啶-3-基}_4'-三 氟甲基-联苯-3-基)-4_甲基-戊酸乙酯(52. 3mg，0.08mmol)的EtOH(5. 0ml)溶液中 加入2M KOH(0. 40ml，0.8mmol)。将反应加热至78°C维持3小时，冷却至室温，并在真空 中浓缩。通过Gilson HPLC纯化，再用INHCL水溶液进行盐交换，获得白色冻干状产物 (41mg,76% ) ο IH NMR(400MHz,MeOD) δ ppm 0. 90-0. 96 (m, 6H) 1. 51 (ddd, J = 13. 08,6. 72, 6. 60Hz, 1H) 1. 68 (dt, J = 13. 76，6. 94Hz，1H) 1. 88-1. 93 (m，2H) 1. 95-2. 03 (m，1H) 2. 11 (s， 2H) 3. 06 (d, J = 2. 93Hz,2H) 3. 22(t, J= 12. 96Hz, 1H) 3. 48-3. 57 (m, 2H) 3. 77(t, J = 7. 70Hz, 1H) 4. 33 (s，2H) 7. 00-7. 10 (m, 5H) 7. 14 (d, J=L 96Hz, 1H) 7. 24-7. 34 (m, 2H) 7. 44-7. 50 (m, 2H) 7. 58 (s, 1H) 7. 74-7. 83 (m, 4H) ；C37H37F4N03 (M+H)的计算值为 619. 69，测量值为 620. 4。
氟甲基-联
ΓΦΟΙΟΙ.
「4-(4_氟-苯氧基)-苄基1-哌啶-3-基1-4
a) 2-(5-
实例492-「5-(1_苯并「1,2,31噻二唑基甲基-哌啶_3_基)_4‘-三氟甲基-联 苯-3-基1-4-甲基-戊酸 a)2-「5_(l-苯并「1,2,31噻二唑基甲基-哌啶基)-三氟甲基-联 苯-3-某1-4-甲某-戊,酸乙酯 向化合物33b即4-甲基-2-(5-哌啶-3-基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊 酸乙酯(59. 3mg,0. 133mmol)的CH3CN(5ml)溶液中加入5-溴甲基-苯并[1,2,3]噻二唑 (45. 5mg，0. 20mmol)和二异丙基乙胺(46 μ 1,0. 27mmol)。将反应在130°C下微波加热10分 钟，然后用EtOAc稀释，再用盐水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，并进行干燥和过滤。采用硅胶色 谱法(Isco)纯化，获得所需产物(70mg,89% )0 C33H36F3N302S (M+H)的计算值为595. 72， 测量值为597.3。b)2-「5_(l-苯并「1,2,31噻二唑基甲基-哌啶基)-三氟甲基-联 苯-3-基1-4-甲基-戊酸向化合物49a即2-[5-(1_苯并[1，2，3]噻二唑-6-基甲基-哌啶-3-基)_4'-三 氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸乙酯(67.0mg，0. llmmol)的Et0H(5.0ml)溶液 中加入2M K0H(0. 56ml，1. Immol)。将反应加热至78 °C维持3小时，冷却至室温，并在 真空中浓缩。通过Gilson HPLC纯化，用IN HCl水溶液进行盐交换，获得白色冻干 状产物(46mg，68 % )。IH 匪 R(400MHz，MeOD) δ ppm 0. 89-0. 96 (m, 6H) 1. 44-1. 55 (m, 1H) 1. 63-1. 71 (m, 1H) 1. 92-2. 04 (m, 3H) 2. 13 (s, 2H) 3. 12-3. 23 (m, 2H) 3. 32-3. 39 (m, 1Η)3· 60-3. 67(m，2H)3. 76 (t，J = 7. 83Hz, 1H)4. 62-4. 71 (m，2H) 7. 33 (s，1H) 7. 51 (s, 1H) 7. 57 (s, 1H) 7. 73-7. 82 (m, 4H) 7. 90-7. 96 (m, 1H) 8. 40 (d, J = 8. 31Hz, 1H) 8. 87 (s, 1H)； C31H32F3N302S(M+H)的计算值为 567. 67，测量值为 568. 3。
实例504-甲基-2-{5-「1-(3-甲基_3H_苯并三唑基甲基)-哌啶基1-三 氟甲基-联苯-3-基丨-戊酸 a) 4-甲基{5_「1_ (3_甲基-3H-苯并三唑基甲基)-哌啶基-三 氟甲基-联苯-3-基丨-戊酸乙酯 向化合物33b即4-甲基-2-(5-哌啶-3-基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊 酸乙酯(52. 6mg,0. 118mmol)的 CH3CN (5ml)溶液中加入 5-(溴甲基)-1-甲基-1H-1，2， 3-苯并三唑(40. 0mg，0. 18mmol)、二异丙基乙胺(41 μ 1,0. 24mmol)和 DMF (0. 3ml)进行溶 解。将反应在130°C下微波加热40分钟，然后在150°C下加热1小时10分钟。将反应混合 物用EtOAc稀释，再用盐水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，并进行干燥和过滤。采用硅胶色谱法 (Isco)纯化，获得所需产物(67mg,96% )0 C33H39F3N04 (M+H)的计算值为592. 69，测量值 为 593. 4。b)4~甲基-2-{5-「1-(3-甲基_3H_苯并三唑基甲基)-哌啶基W -三 氟甲基-联苯-3-基丨-戊酸向化合物50a即4_甲基_2_{5_[1_(3_甲基-3H-苯并三唑_5_基甲基)-哌 啶-3-基]-4'-三氟甲基-联苯-3-基}-戊酸乙酯(59. 0mg，0. IOmmol)的EtOH(5. 0ml) 溶液中加入2M K0H(0. 50ml，1.0mmOl)。将反应加热至78°C维持2小时，冷却至室温，并在 真空中浓缩。通过Gilson HPLC纯化，再用IN HCl水溶液进行盐交换，获得白色冻干状 产物(32mg,53% ) ο IH NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 0· 89-0. 97 (m，6H) 1· 49 (dt，J= 13.39， 6. 63Hz, 1H) 1. 62-1. 70 (m, J = 13. 72，7. 09，6. 94，2. 32Hz, 1H) 1. 90-2. 02(m，3H)2. 11 (s, 2H)3. 11-3. 20 (m, 2H) 3. 30-3. 50 (m, 1H) 3. 57(s，2H)3. 75 (t, J = 7. 70Hz, 1H) 4. 33-4. 37 (m, 3H) 4. 53-4. 62 (m, 2H) 7. 32 (s, 1H) 7. 50 (s, 1H) 7. 56 (s, 1H) 7. 72-7. 81 (m, 5H) 7. 90 (d, J =8. 56Hz, 1H)8. 23 (s, 1H) ；C32H35F3N04 (M+H)的计算值为 564. 64，测量值为 565. 3。实例512-{5-Γ -(4-甲氧基三氟甲基-苄基)-哌啶基1_4'-三氟甲基-联 苯-3-基丨-4-甲基-戊酸 a) 2-{5-Γ1-(4~甲氧基三氟甲基-苄基)-哌啶基1 _4‘-三氟甲基-联 苯-3-某丨-4-甲某-戊,酸乙酯 向化合物33b即4-甲基-2-(5-哌啶-3-基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊 酸乙酯(58.8mg，0. 13mmol)的CH3CN(5ml)溶液中加入4-溴甲基-1-甲氧基-2-三氟甲 基-苯(53. Omg, 0. 20mmol)和二异丙基乙胺(46 μ 1,0. 26mmol)。将反应在130°C下微波加 热10分钟。将反应混合物用EtOAc稀释，再用盐水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，并进行干燥 和过滤。采用硅胶色谱法(Isco)纯化，获得所需产物(64mg，77% )。C35H39F6N03 (M+H)的 计算值为635. 68，测量值为636. 5。b)2-{5-ri~ (4-甲氧基-3-三氟甲基-苄基)-哌啶基1 _4 ‘-三氟甲基-联 苯-3-基丨-4-甲基-戊酸向化合物51a即2-{5-[1-(4_甲氧基-3-三氟甲基-苄基)_哌啶-3-基]-4'-三 氟甲基-联苯-3-基}-4_甲基-戊酸乙酯(62.0mg，0. IOmmol)的EtOH(5. 0ml)溶液中 加入2M K0H(0. 50ml，1.0mmOl)。将反应加热至78°C维持3小时，冷却至室温，并在真空 中浓缩。通过Gilson HPLC纯化，再用IN HCl水溶液进行盐交换，获得白色冻干状产物 (45. 5mg,71 % )。IH NMR(300MHz, MeOD) δ ppm 0. 95 (d, J = 6. 41Hz,6H) 1. 49 (dq, J = 13. 33，6. 61Hz, 1H) 1. 67(ddd, J = 13. 75，7. 16，6. 97Hz, 1H) 1. 89-2. 14(m，6H)3. 00-3. 14 (m, 1H) 3. 14-3. 26 (m, 2H) 3. 47-3. 60 (m, 2H) 3. 76 (t, J = 7. 72Hz, 1H) 3. 94 (s, 3H) 4. 30-4. 43 (m, 2H) 7. 27-7. 34 (m, 2H) 7. 50 (s, 1H) 7. 58 (s, 1H) 7. 72-7. 83 (m, 5H) ；C33H35F6N03 (M+H)的计算值为607. 63，测量值为608.4。实例522-{5-Γ -(3,5- 二叔丁基-苄基)-哌啶_3_基1-4 ‘ _三氟甲基-联 苯-3-基丨-4-甲基-戊酸 a)2-{5-ri~(3,5- 二叔丁基-苄基)-哌啶_3_基1-4 ‘ _三氟甲基-联 苯-3-某丨-4-甲某-戊,酸乙酯 向化合物33b即4-甲基-2-(5-哌啶-3-基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊酸 乙酯(84mg，0. 19mmol)的 CH3CN (5ml)溶液中加入 1_ 溴甲基 _3，5-二叔丁基-苯(80. Omg, 0. 28mmol)和二异丙基乙胺(66μ 1，0. 38mmol)。将反应在130°C下微波加热10分钟。将反 应混合物用EtOAc稀释，再用盐水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，并进行干燥和过滤。采用硅胶 色谱法(Isco)纯化，获得所需产物(109mg，85% )。C41H54F3N02 (M+H)的计算值为649. 87， 测量值为650.5。b)2-{5-「l_(3，5-二叔丁基-苄基)_哌啶-3-基1-4 ! _三氟甲基-联 苯-3-基丨-4-甲基-戊酸向化合物52a即2-{5-[1-(3，5-二叔丁基-苄基)_哌啶-3-基]-4'-三氟甲 基-联苯-3-基}-4_甲基-戊酸乙酯(85. 3mg，0. 13mmol)的EtOH(6. 6ml)溶液中加入 2M KOH(0. 66ml, 1. 3mmol)。将反应加热至78°C维持1小时，冷却至室温，并在真空中浓缩。 通过Gilson HPLC纯化，再用IN HCL水溶液进行盐交换，获得白色冻干状产物(50. Omg, 58% )。IH NMR (300MHz, MeOD) δ ppm 0. 95 (d, J = 6. 41Hz，6H) 1. 34 (s，18H) 1. 40-1. 56 (m, 1H) 1. 61-1. 71 (m, 1H) 1. 89-2. 14 (m, 5H) 3. 01-3. 25 (m, 3H) 3. 50-3. 61 (m, 2H) 3. 73-3. 78 (m, 1H) 4. 29-4. 40 (m, 2H) 7. 30-7. 39 (m, 2H) 7. 48 (s, 1H) 7. 57 (d, J=L 88Hz,2H) 7. 73-7. 82 (m, 4H) ；C39H50F3N02 (M+H)的计算值为 621. 82，测量值为 622.5。
实例532- 5-「1-(3,5-双-三氟甲基-苄基)_哌啶_3_基1 _4 ‘-三氟甲基-联 苯-3-基丨-4-甲基-戊酸 a)2-{5-「l-(3,5-双-三氟甲基-苄基)_哌啶_3_基1-4'-三氟甲基-联 苯-3-某丨-4-甲某-戊,酸乙酯 向化合物33b即4-甲基-2-(5-哌啶-3-基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊 酸乙酯(85mg，0. 19mmol)的CH3CN(5ml)溶液中加入1_溴甲基_3，5-双-三氟甲基-苯 (88. Omg, 0. 29mmol)和二异丙基乙胺(66 μ 1,0. 38mmol)。将反应在130°C下微波加热10分 钟。将反应混合物用EtOAc稀释，再用盐水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，并进行干燥和过滤。 采用硅胶色谱法(Isco)纯化，获得所需产物(109mg，85%)。C35H36F9N02 (M+H)的计算值 为673. 65，测量值为675.4。b)2-{5-「l_(3，5-双-三氟甲基-苄基)_哌啶_3_基1-4' _三氟甲基-联 苯-3-基丨-4-甲基-戊酸向化合物53a即2-{5-[1-(3，5_双-三氟甲基-苄基)_哌啶-3-基]-4'-三 氟甲基-联苯-3-基}-4-甲基-戊酸乙酯(106. 5mg，0. 16mmol)的EtOH(7. 9ml)溶液中 加入2M K0H(0. 79ml，1.6mm0l)。将反应加热至78°C维持1小时，冷却至室温，并在真空 中浓缩。通过Gilson HPLC纯化，再用INHCl水溶液进行盐交换，获得白色冻干状产物 (72. 3mg，67% )。IH NMR(300MHz，MeOD) δ ppm 0. 94 (dd，J = 6. 22, 2. 07Hz，6H) 1. 50 (dt, J = 13. 47,6. 64Hz, 1H) 1. 67(ddd, J = 13. 75，7. 16，6. 97Hz, 1H) 1. 89-2. 04 (m, 3H) 2. 06-2. 14 (m, 2H)3. 11-3. 19(m，2H)3. 33-3. 43 (m, 1H) 3. 51-3. 56 (m, 1H)3. 61-3. 65 (m, 1H)3. 77 (t, J = 7. 72Hz, 1H) 4. 49-4. 64 (m, 2H) 7. 34 (s, 1H) 7. 55 (d, J = 18. 09Hz，2H) 7. 78 (q，J = 8. 54Hz, 4H)8. 16 (s, 1H)8. 25(s,2H) ；C33H32F9N02 (M+H)的计算值为 645. 60，测量值为 646. 3。
129
实例542-Γ5~(1- 二苯甲基-哌啶-3-基)_4'-三氟甲基-联苯基1_4_甲基-戊
酸 a) 2-Γ5~(1~ 二苯甲基-哌啶基)_4‘-三氟甲基-联苯基1 ~4~甲基-戊 酸乙酯 向化合物33b即4-甲基-2-(5-哌啶-3-基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊 酸乙酯(58mg，0. 13mmol) ^ CH3CN (5ml)溶液中加入 α-二苯基溴甲烷(48. Omg, 0. 19mmol) 和二异丙基乙胺(45μ 1，0. 26mmol)。将反应在130°C下微波加热10分钟。将反应混合物 用EtOAc稀释，再用盐水、饱和NaHCO3和盐水洗涤，并进行干燥和过滤。采用硅胶色谱法 (Isco)纯化，获得所需产物(39mg,49% )0 C39H42F3N02 (M+H)的计算值为613. 75，测量值 为 614. 4。c) 2-「5- (1- 二苯甲基-哌啶-3-基)-4 ‘-三氟甲基-联苯基1 ~4~甲基-戊
酸向化合物54a即2-[5-(1_ 二苯甲基-哌啶-3-基)_4'-三氟甲基-联 苯-3-基]-4-甲基-戊酸乙酯(37. 8mg,0. 06mmol)的EtOH (3. 1ml)溶液中加入2M KOH(0. 31ml,0. 62mmol)。将反应加热至78°C维持3小时，冷却至室温，并在真空中浓 缩。通过Gilson HPLC纯化，再用IN HCl水溶液进行盐交换，获得白色冻干状产物 (30mg，79%)。IH 匪 R(300MHz，MeOD) δ ppm 0. 87-0. 94 (m, 6H) 1. 37-1. 49 (m, J = 13. 47, 6. 64,6. 64,6. 41Hz, 1H) 1. 63 (dq, J = 13. 80,6. 95Hz, 1H) 1. 91-2. 01 (m, 3H) 2. 03-2. 63 (m, 4H) 3. 05-3. 20 (m, 2H) 3. 40-3. 55 (m, 1H) 3. 71 (t, J = 7. 35Hz, 1H) 5. 43-5. 49 (m, 1H) 7. 23 (s, 1H)7. 39-7. 55 (m, 8H) 7. 63-7. 78(m，8H) ；C37H38F3N02 (M+H)的计算值为 585. 7，测量值为586.3。实例552-{5-Γ1-(3,4- 二氟-苯基)-哌啶基1 _4‘-三氟甲基-联苯_3_基丨甲 基-戊酸 a) 2- {5_「1_ (3,4~ 二氟-苯基)-哌啶基_4‘-三氟甲基-联苯基丨甲 基-戊酸乙酯 向化合物33b即4-甲基-2-(5-哌啶-3-基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊 酸乙酯(110mg,0. 25mmol)的二甲亚砜(0.2ml)溶液中加入L-脯氨酸(4. 4mg，0. 04mmol)、 碳酸钾(52. 5mg，0. 38mmol)和碘化铜(3. 6mg，0. 02mmol)。将反应物在氮气下脱气，并加入 1，2_ 二氟-4-碘苯(45. 4mg,0. 19mmol)，将反应物再次脱气，然后加热至90°C。搅拌反应48 小时。将反应混合物在Et0AC/H20之间分配，用H2O洗涤3次，并用盐水洗涤1次。采用硅胶 色谱法(Isco)纯化，获得所需产物(39mg,37% )0 C32H34F5N02 (M+H)的计算值为559. 60， 测量值为560. 4。13)2-{5-「1-(3，4-二氟-苯基)-哌啶-3-基1-4'-三氟甲基-联苯-3-基丨甲 基-戊酸采用与实例33步骤(d)类似的方法合成此化合物。IH NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 0. 95 (dd, J = 6. 60,2. 20Hz,6H) 1. 53 (dt, J = 13. 27，6. 69Hz, 1H) 1. 68(ddd, J = 13. 51，7. 21，6. 91Hz, 1H) 1. 78 (dd, J = 11. 86，3. 55Hz, 1H) 1. 89 (s，1H) 1. 94-2. 06 (m, 3H) 2. 96 (s, 1H) 2. 98-3. 07 (m, 2H) 3. 68 (s, 2H) 3. 76 (t, J = 7. 83Hz, 1H) 6. 81-6. 91 (m, 2H) 7. 01-7. 09 (m, 1H) 7. 11-7. 14 (m, IH)) 7. 35 (s, 1H) 7. 50-7. 53 (m, 2H) 7. 72-7. 76 (m, 2H) 7. 79-7. 83 (m, 2H) ；C30H30F5N02 (M+H)的计算值为 531. 56，测量值为 532. 3。
实例56(R*)4_甲基-2-(5-丨1-「4_甲基_1-(4_三氟甲基-苯基)-戊基]-哌 啶-3-某丨-4'-三氟甲某-联苯-3-某)-戊膽 a)4-甲基-2-(5-丨1-「4_甲基_1-(4_三氟甲基-苯基)-戊基]-哌 啶-3-某丨-4'-三氟甲某-联苯-3-某)-戊,酸乙酯 将化合物33b(341mg，0. 762mmol)、4-(三氟甲基)苯甲醛(107 μ L，0. 800mmol)和 苯并三唑(95. 3mg,0. 800mmol)的甲苯(4mL)溶液混合，并在Dean Stark冷凝器中加热回流 18小时。将冷却的残余物浓缩并抽气(pump)几小时。将残余物溶解于CH2Cl2 (8. OmL, 0. 1M) 中，冷却至< 10°C的内部温度，并加入3-甲基丁基锌(4. 6mL,2. 3mmol),同时保持< 10°C的 温度。45分钟后，移除水浴，并在室温下继续反应过夜。将反应混合物冷却至0°C，用饱和 NH4Cl (5. 6mL)猝灭，然后在搅拌30分钟后用CH2C12/H20稀释。将溶液通过硅藻土过滤垫过 滤，用CH2Cl2萃取3次，干燥、过滤并在真空中浓缩。通过采用Isco纯化系统的硅胶色谱法 进行纯化，获得两种非对映体化合物。两种非对映体的α-侧链的立体化学结构如图所示 暂定为C(R*)和D (S*)。化合物C =1H NMR(400MHz, CHL0R0F0RM-D) δ ppm 0. 82 (dd, J = 6. 60, 3. 18Ηζ，6Η)0· 93 (d, J = 6. 60Hz，6H) 1. 19-1. 28 (m, 3H) 1. 43-1. 53 (m, 2H) 1. 60-1. 68 (m, 2H) 1. 71-1. 79 (m, 2H) 1. 81-2. 05 (m, 9H) 2. 85-2. 94 (m, 1H) 3. 05-3. 08 (m, 1H) 3. 40 (dd, J = 9. 17，5. 26Hz, 1H) 3. 65-3. 71 (m, 1H) 4. 05-4. 21 (m, 2H) 7. 19 (s, 1H) 7. 29-7. 34 (m, 3H) 7. 39 (s, 1H)7. 56 (d, J = 8. 31Hz，2H)7. 64-7. 70(m，4H)。C39H47F6NO2 _) + 的计算值为 675. 79，测量 值为676. 5。
化合物D =1H NMR(400MHz, CHL0R0F0RM-D) δ ppm 0. 83 (dd, J = 6. 60,2. 69Hz, 6H)0. 87-0. 94(m，6H) 1. 21 (t，J = 7. 21Hz，3H) 1. 36-1. 52 (m，4H) 1. 64 (dt，J = 13.69， 6. 85Hz, 1H) 1. 70-1. 82 (m, 4H) 1. 87-1. 96 (m, 3H) 1. 98-2. 05 (m, 2H) 2. 76-2. 81 (m, 1H) 2. 91-2. 99 (m, 2H) 3. 44 (dd, J = 9. 05,5. 14Hz, 1H) 3. 64-3. 69 (m, 1H) 4. 05-4. 18 (m, 2H) 7. 15 (s, 1H) 7. 29-7. 38 (m, 4H) 7. 55 (d, J = 8. 07Hz, 2H) 7. 62-7. 69 (m, 4H)。 C39H47F6NO2 (M+H)+ 的计算值为 675. 79，测量值为 676. 5。b) (R*)4_甲基-2-(5-丨1-「4-甲基_1-(4_三氟甲基-苯基)-戊基]-哌 啶-3-某丨-4'-三氟甲某-联苯-3-某)-戊膽将化合物C(67mg，0. 099mmol)的 EtOH(5. 5mL)溶液和 2M KOH(0. 5mL，0. 99mmol) 的混合物加热回流3小时，冷却并在真空中浓缩。通过Gilson制备HPLC进行纯化，随后用 IN HCl进行盐交换，然后冻干，获得HCl盐形式的标题化合物。1H NMR(400MHz，MeOD) δ ppm 0. 50-0. 61 (m, 1H) 0. 64 (dd, J = 6. 60, 1. 22Hz, 6H) 0. 73 (d, J = 6. 36Hz, 6H) 0. 83-0. 93 (m, 1H) 1. 27-1. 39 (m, 2H) 1. 41-1. 48 (m, 2H) 1. 59-1. 90 (m, 4H) 2. 05-2. 14 (m, 2H) 2. 6-2. 8 (m, 2H) 3. 00-3. 10 (m, 1H) 3. 28-3. 31 (m, 1H)3. 54 (t, J = 7. 70Hz，2H)3. 60 (d, J = 11. 9Hz, 1H)4. 21-4. 24 (m, 1H) 7. 09 (s, 1H) 7. 28 (s, 1H)7. 35 (s，1H)7. 51-7. 59 (m, 5H) 7. 63 (d, J = 8. 07Hz，2H)。C37H43F6NO2 (M+H) + 的计算值为 647. 32，测量值为 648. 5。实例57(S*)4_甲基-2-(5-丨1-「4_甲基_1-(4_三氟甲基-苯基)-戊基]-哌 啶-3-某丨-4'-三氟甲某-联苯-3-某)-戊膽 将实例56步骤(a)中制备的化合物D (75. 4mg,0. 112mmol)的EtOH(5. 6mL)溶液和 2M KOH(0. 6mL,l. 12mmol)的混合物加热回流3小时，冷却并在真空中浓缩。通过Gilson制 备型HPLC进行纯化，随后用INHCl进行盐交换，然后冻干，获得HCl盐形式的标题化合物。1H NMR(400MHz，MeOD) δ ppm 0. 74—0. 82 (m，1H) 0. 86 (dd，J = 6. 60,3. 42Hz, 7H)0. 90-0. 95(m，6H) 1. 06-1. 16 (m, 1H) 1. 47 (dt, J = 13. 39,6. 63Hz, 1H) 1. 58(ddd, J = 13. 08,6. 72,6. 60Hz, 1H) 1. 84(s, 1H) 1. 93-2. 05 (m,3H)2. 08(s,2H)2. 30 (dd, J = 10. 52,5. 14Hz，2H)2. 91-3. 02 (m, 2H) 3. 12-3. 21 (m, 1H) 3. 45-3. 52 (m, 1H) 3. 74(t, J = 7. 83Hz, 1H)3. 82 (s, 1H) 4. 48 (dd, J = 11. 00，4. 16Hz, 1H) 7. 27 (s, 1H) 7. 46 (s, 1H) 7. 55 (s， 1H)7. 73-7. 84(m，8H)。C37H43F6NO2 (M+H) + 的计算值为 647. 32，测量值为 648. 5。实例58
4-甲基-2-「5-(1-苯基-哌啶-3-基)-4'-三氟甲基-联苯基1 -戊酸 a) 4-甲基「5_ (1_苯基-哌啶基)_4 ‘-三氟甲基-联苯基1 -戊酸 乙酯 采用与实例55步骤(a)类似的方法用碘苯合成此化合物。C32H34F3N02 (M+H)的 计算值为523. 63，测量值为524. 4。b) 4-甲基-2-「5- (1-苯基-哌啶-3-基)-4 ‘-三氟甲基-联苯基1 -戊酸采用与实例55步骤(b)类似的方法合成此化合物。IH WR(300MHz，CHL0R0F0RM-D)Sppm 0. 93 (t, J = 6. 78Hz,6H) 1. 19-1. 30 (m, 3H) 1. 60-1. 72 (m, 2H) 1. 89 (dd, J = 6. 97，3. 58Ηζ，2Η)2· 04(ddd, J = 13. 38，8. 48，6. 78Hz, 2H) 2. 75-2. 89 (m, 2H) 2. 98 (d, J = 12. 06Hz, 1H) 3. 68-3. 83 (m, 3H) 4. 07-4. 22 (m, 2H) 6. 84 (t, J = 7. 35Hz, 1H)6. 97 (d, J = 7. 91Hz,2H)7. 22-7. 28 (m, 1H) 7. 40 (d, J = 16. 58Hz, 2H) 7. 65-7. 72 (m, 4H) ；C30H32F3N02 (M+H)的计算值为 531. 56，测量值为 532.3。实例594-甲基-2-{4'-三氟甲基-5-「l_(4-三氟甲基-苯基)_哌啶-3-基1-联 苯-3-基丨-戊酸
134 a)4-甲基_2_{4'-三氟甲基_5-「1-(4_三氟甲基-苯基)-哌啶基联 苯-3-基丨-戊酸乙酯 向化合物33b即4-甲基-2-(5-哌啶-3-基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊 酸乙酯(35mg，0. 08mmol)的甲苯(1.0ml)溶液中加入1_碘_4_三氟甲基-苯(11.4μ 1， 0. 08mmol)、外消旋 _2_ 二叔丁基膦 +1，-联萘(14mg，0. 035mmol)和叔丁醇钠(10. Omg, O.Olmmol)，并在反应物中通入氮气20分钟。用氮气将反应物脱气，并加入Pd(II) OAc (8. Omg, 0. Olmmol)。将反应在120°C下微波加热30分钟。将反应混合物在真空中浓缩， 并采用硅胶色谱法纯化，获得黄色油状产物(17mg，22% )。C33H35F6N02 (M+H)的计算值为 591. 63，测量值为 592. 3。b) 4-甲基-2- {4 ‘-三氟甲基-5-「1- (4-三氟甲基-苯基)-哌啶-3-基1 -联 苯-3-基丨-戊酸采用与实例55步骤(b)类似的方法合成此化合物。IH NMR (300MHz，MeOD) δ ppm 0. 80-0. 87(m,6H) 1. 21 (m, 2H) 1. 41-1. 45 (m, 1H) 1. 56-1. 61 (m, 1H) 1. 83-2. 09 (m, 5H) 3. 04-3. 17 (m, 1H) 3. 31-3. 58 (m, 1H) 3. 78-3. 83 (m, 2H) 7. 28-7. 31 (m, 3H) 7. 44-7. 45 (m, 2H) 7. 54-7. 66 (m, 2H) 7. 66-7. 74s (s, 4H)； C31H31F6N02 (M+H)的计算值为 563. 77，测量值为 564. 3。实例60(R)-2-{5-「2-(3-甲氧基-丙基)_哌啶基1 _4 ‘ _三氟甲基-联 苯-3-基丨-4-甲基-戊酸
a) (R)-2-{5-「2-(3-甲氧基-丙基)_哌啶基1 _4 ‘ _三氟甲基-联 苯-3-基丨-4-甲基-戊酸甲酯 向密封管中的(R)-4-甲基-2-(5_三氟甲磺酰氧基-4'-三氟甲基-联 苯-3-基)_戊酸甲酯(Ig-甲酯)(210mg，0. 42mmol)的甲苯(2. 5mL)溶液中加入外 消旋 _2-( 二叔 丁基膦)_1，1 ‘-联萘(50mg，0. 13mmol)、Pd(OAc)2(94mg,0. 42mmol)、 2-(3-甲氧基-丙基)-哌啶(93mg，0. 59mmol)。在此体系中通入氮气。向其中加入 NaOtBu (6Img, 0. 63mmol)并加热至100°C维持2h。将反应冷却至室温，并缓慢加水猝灭。用 Et0Ac(3X20mL)萃取混合物。用饱和NaHCO3溶液和盐水洗涤有机相。干燥(MgSO4)有机级 分，并在真空中浓缩。采用ISCO柱色谱法纯化粗混合物，获得(R)-2-{5-[2-(3-甲氧基-丙 基)_哌啶-1-基]-4'-三氟甲基-联苯-3-基}-4_甲基-戊酸甲酯。C29H38F3N03 (M+H) 的计算值为506. 61，测量值为506. 38。 b) (R)-2-{5-「2-(3-甲氧基-丙基)_哌啶基1 _4 ‘ _三氟甲基-联 苯-3-基丨-4-甲基-戊酸向(R)-2-{5-[2_(3-甲氧基-丙基)_哌啶-1-基]-4 ‘-三氟甲基-联 苯-3-基}-4_甲基-戊酸甲酯(18mg，0.04mmol)的MeOH(ImL)溶液中加入 3NNa0H(0. 200mL)，并加热至60°C维持14h。在真空中浓缩反应混合物以去除MeOH。用2N HCl将该粘稠液体酸化至pH = 2。用EtOAc萃取所得酸性溶液。干燥(MgSO4)有机级分， 并在真空中浓缩。采用Gilson反相柱色谱法纯化粗混合物，获得(R)-2-{5-[2-(3-甲氧 基-丙基)_哌啶-1-基]-4'-三氟甲基-联苯-3-基}-4_甲基-戊酸。1H-NMR(MeOD-Cl4) δ 0. 87(d，6H)，1. 31-1. 51 (m，6H)，1. 67 (m, 3H)，1. 92(m，4H)， 2. 17 (d, 1H)，3. 06 (s, 3H)，3. 14 (t，2H)，3. 53-3. 69 (m, 2H)，3. 80 (m, 2H)，7. 54 (s, 1H)， 7. 70-7. 80(m，6H) ；C28H36F3N02 (M+H)的计算值为 492. 59，测量值为 492. 3。实例61
4-甲基-2- {4 ‘-三氟甲基-5-「1- (4-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶基1 -联 苯-3-基丨-戊酸 a) 4-甲基-2- {4 ‘-三氟甲基「1_ (4-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶基1 -联 苯-3-基丨-戊酸乙酯 向化合物33b即4-甲基-2-(5-哌啶-3-基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊酸 乙酯(56mg，0. 12mmol)的无水二甲基甲酰胺(0. 8ml)溶液中加入三氟甲基苯磺酰氯(46mg， 0. 19mmol)和碳酸铯(101mg，0. 31mmol)。在室温下搅拌反应4小时，用EtOAc稀释，再用饱 和NaHC03、H20(3次)和盐水洗涤，并进行干燥和过滤。采用硅胶色谱法(Isco)纯化，获得 透明油状产物(44mg,54% )。C33H35F6N04S (M+H)的计算值为655. 69，测量值为656. 2。b) 4-甲基-2- {4 ‘-三氟甲基-5-「1- (4-三氟甲基-苯磺酰基)-哌啶基1 -联 苯-3-基丨-戊酸采用与实例55步骤(b)类似的方法合成此化合物。IH NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 0. 83(td, J = 6. 85，2. 69Hz，6H) 1. 40(dt, J = 13. 27，6. 69Hz, 1H) 1. 50-1. 60 (m, 2H) 1. 67 (d, J =3. 91Hz, 1H) 1. 81-1. 90 (m, 2H) 2. 42 (q, J = 11. 57Hz，2H)2. 84 (s，1H) 3. 64 (t, J = 7. 70Hz, 1H) 3. 73 (s，2H) 7. 17 (s, 1H) 7. 36 (s, 1H) 7. 41 (s, 1H) 7. 61-7. 71 (m, 4H) 7. 81-7. 90 (m, 4H)C31H31F6N04S(M+H)的计算值为 627. 64，测量值为 628. 3。实例624-甲基-2-{5-「l-(3-甲基-丁基)_哌啶_3_基1 _4 ‘ _三氟甲基-联 苯-3-基丨-戊酸
a)4-甲基-2-{5-「l-(3-甲基-丁基)_ 哌啶-3-基]-4'-三
氟甲基-联苯-3-基}-戊酸乙酯
采用与实例61步骤(a)类似的方法合成此化合物。C31H42F3N02 (M+H)的计算值为 517. 67，测量值为 518. 2。b)4~甲基-2-{5-「l-(3-甲基-丁基)_哌啶_3_基1 _4 ‘ _三氟甲基-联 苯-3-基丨-戊酸采用与实例55步骤(b)类似的方法合成此化合物。IH匪R (300MHz，MeOD) δ ppm 0. 81-0. 92 (m, 12H) 1. 42 (dt, J = 13. 19，6. 59Hz, 1H) 1. 53-1. 62 (m, 4H) 1. 78-1. 85 (m, 1H) 1. 87-2. 03 (m, 3H) 2. 88-2. 98 (m, 1H) 3. 00-3. 15 (m, 4H) 3. 50-3. 61 (m, 2H) 3. 68 (t, J = 7. 72Hz, 1H)7. 25 (s, 1H) 7. 46 (d, J= 15. 07Hz，2H) 7. 64-7. 75 (m，4H) ；C29H38F3N02 (M+H)的 计算值为489. 61，测量值为490. 2。实例63和实例64(S*)-4_甲基-2-(4'-三氟甲基-5-丨1-「1-(4-三氟甲基-苯基)_乙基哌 啶-3-某丨-联苯-3-某)-戊膽 a) 4-甲基-2_(4 ‘-三氟甲基丨1-「1_ (4_三氟甲基-苯基)-乙基哌 啶-3-某丨-联苯-3-某)-戊膽乙酯 在室温、氩气下，向化合物33b即4-甲基-2-(5-哌啶-3-基-4'-三氟甲基-联 苯-3-基)_戊酸乙酯(75mg，0. 17mmol)中加入4-三氟甲基苯乙酮(34mg，0. 18mmol)和钛 酸异丙酯(76mg，0.27mmol)。3小时之后，加入甲醇(0. 76ml)，然后加入硼氢化钠(IOmg, 0.27mmol)。5分钟之后，用0. IN NaOH猝灭反应，通过硅藻土过滤并用二氯甲烷洗涤。将 所得溶液在真空中浓缩，然后用二氯甲烷稀释，再用NaHCO3和盐水洗涤，并用硫酸镁进行干 燥。将反应混合物在真空中浓缩，并采用硅胶色谱法纯化，获得两种非对映体混合物(暂定 为 S* 和 R*) ；C35H39F6N02 (M+H)的计算值为 619. 68，测量值为 520. 4。b) (S*)-4-甲基-2-(4'-三氟甲基-5-丨1-「1-(4_三氟甲基-苯基)_乙基1-哌 啶-3-某丨-联苯-3-某)-戊膽采用与实例55步骤(b)类似的方法水解以上制备的S*异构体乙酯，获得标 题化合物。IH 匪 R (400MHz，MeOD) δ ppm 0. 97 (dd, J = 6. 60,1. 71Hz,6H) 1. 49-1. 58 (m, 1H) 1. 66-1. 74 (m, 1H) 1. 81-1. 87 (m, 4H) 1. 96 (s, 1H) 2. 00-2. 10 (m, 3H) 2. 95 (s, 1H) 3. 15 (t, J = 12. 10Hz, 1H) 3. 27 (s, 1H) 3. 42 (s, 1H) 3. 79 (t, J = 7. 83Hz,2H)4. 64 (d, J = 7.09Hz， 1H)7. 36 (s，1H)7. 55 (s，1H) 7. 61 (s, 1H)7. 76-7. 86 (m,8H)7. 87 (s, 1H) ；C33H35F6N02 (M+H) 的计算值为591. 63，测量值为592. 2。实例64(R*)-4-甲基-2-(4'-三氟甲基-5-丨1-「1-(4-三氟甲基-苯基)_乙基哌 啶-3-某丨-联苯-3-某)-戊膽 采用与实例55步骤(b)类似的方法水解由实例63步骤(a)获得的R*异构体乙 酯，获得标题化合物；IH NMR (300MHz, MeOD) δ ppm 0. 89-0. 98 (m，6H) 1. 48 (ddd，J = 13.09，6.97，6. 69Hz, 1H) 1. 58-1. 73 (m, J = 10. 36，7. 25，7. 06，3. 20Hz, 1H) 1. 85 (d, J = 7. 16Hz, 5H) 1. 94-2. 10 (m, 3H) 2. 20 (s, 1H) 3. 04-3. 18 (m, 2H) 3. 41 (d, J = 9. 80Hz, 1H) 3. 75 (t, J =
7.91Hz，2H)4. 69 (q, J = 7. 16Hz, 1H) 7. 28 (s, 1H)7. 48 (s, 1H) 7. 56 (s, 1H) 7. 74-7. 86 (m, 8H)； C33H35F6N02 (M+H)的计算值为 591. 63，测量值为 592. 2。实例654-甲基-2-{4'-三氟甲基-5-「l_(4-三氟甲基-苄基)_哌啶-3-基1-联 苯-3-基丨-戊酸 a)4-甲基-2-{4'-三氟甲基_5-「1-(4_三氟甲基-苄基)-哌啶基联 苯-3-基丨-戊酸乙酯 将化合物 26b(357mg，0. 800mmol)、4-(三氟甲基)苯甲醛(146mg,0. 838mmol)和 苯并三唑(100mg，0. 838mmol)的甲苯(4mL)溶液混合，并在Dean Stark冷凝器中加热回 流22小时。在旋转蒸发仪上小心除去反应混合物溶剂，将残余物再溶解于THF中，并冷却 至-10°C。向冷却的搅拌溶液中逐滴加入3-甲基丁基溴化锌(4. 8mL, 0. IM THF溶液，得自 Aldrich)。让反应混合物在冷水浴中搅拌lh，在室温下过夜，然后用饱和NH4Cl溶液猝灭。 用CH2C12/H20稀释混合物，并通过硅藻土垫过滤，用CH2Cl2萃取3次，干燥、过滤并在真空中 浓缩。通过采用Isco纯化系统的硅胶色谱法纯化残余物，获得棕色油状标题化合物。(注 意该反应未得到所需产物即实例37所示化合物37a，而得到了与4-(三氟甲基)苯甲醛 的还原性胺化产物。这可能是由于得自Aldrich的溴化锌试剂劣质所致。1H NMR(300MHz, CHL0R0F0RM-D) δ ppm 0. 92 (d, J = 6. 78Hz,6H) 1. 18-1. 25 (m, 3H) 1. 51-1. 54 (m, 2H) 1. 60-1. 70 (m, 3H) 1. 78-2. 16 (m, 4H) 2. 85-3. 00 (m, 3H) 3. 59 (s, 2H) 3. 68 (dd, J = 8. 48,6. 97Hz, 1H) 4. 05-4. 20 (m, 2H) 7. 21 (s, 1H) 7. 29-7. 33 (m, 1H) 7. 36-7. 50 (m, 3H) 7. 52-7. 59 (m, 2H)7. 60-7. 72 (m, 4H) ；C34H37F6NO2 (M+H) + 的计算值为 605. 65，测量值为 606. 3。b) 4-甲基-2- {4 ‘-三氟甲基-5-「1- (4-三氟甲基-苄基)-哌啶基1 -联 苯-3-基丨-戊酸将化合物36a(67mg，0. lllmmol)的 EtOH(5. 5mL)溶液和 2M KOH(0. 6mL, 1. Immo 1) 加热回流2小时，然后冷却并在真空中浓缩30分钟。用CH2Cl2和H2O稀释浓缩液；用 10 %柠檬酸将PH调节至约7，用CH2Cl2萃取有机相3次，并进行干燥和过滤。通过采 用Isco纯化系统的硅胶色谱法进行纯化，然后冻干，获得标题化合物。1H NMR(300MHz, MeOD) δ ppm 0. 96 (d, J = 6. 41Hz, 6H) 1. 50-1. 81 (m, 4H) 1. 88-2. 07 (m, 3H) 2. 44-2. 63 (m, 2H) 2. 95-3. 03 (m, 1H) 3. 13-3. 25 (m, 2H) 3. 66-3. 74 (m, 1H) 3. 89-4. 02 (m, 2H) 7. 33 (d, J = 3. 77Ηζ, 1Η)7· 41 (s, 1H) 7. 54 (s，1H) 7. 61-7. 76 (m, 6H) 7. 78-7. 82 (m，2H)。C32H33F6NO2 (M+H) +的 计算值为577. 60，测量值为578. 3。实例662-「5-(1-乙基-哌啶-3-基)-4'-三氟甲基-联苯基1 甲基-戊酸 a)2-「5_(l-乙基-哌啶基)_4‘-三氟甲基-联苯基1 甲基-戊酸 乙酯 向化合物33b即4-甲基-2-(5-哌啶-3-基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊酸 乙酯(47mg，0. llmmol)和 4-三氟甲基苯乙酮(20mg，0. llmmol)于 1，2_ 二氯乙烷(0. 7ml) 中的溶液中加入乙酰氧基硼氢化钠(29mg，0. 14mmol)和乙酸(6.6μ 1，0. 12mmol)。在室温 下搅拌反应，几乎没有产物。在50°C下加热反应，然后回流48小时。将溶液在真空中浓缩， 并采用硅胶色谱法纯化，获得上图所示副产物。C28H36F3N02(M+H)的计算值为475. 59，测 量值为476. 4。
b) 2-「5- (1-乙基-哌啶-3-基)-4 ‘-三氟甲基-联苯基1 ~4~甲基-戊酸采用与实例55步骤(b)类似的方法合成此化合物。IH匪R (300MHz，MeOD) δ ppm 0. 97 (d, J = 6. 41Hz，6H) 1. 40 (t, J = 7. 35Hz，3H) 1. 54-1. 56 (m, 1H) 1. 70-1. 86 (m, 1H) 1. 91-2. 13 (m, 5H) 2. 68 (s,2H) 3. 02-3. 27 (m, 4H) 3. 63-3. 80 (m, 2H) 7. 37 (s, 1H) 7. 60 (s, 2H)7. 81 (d, J = 11. 30Hz,4H) ；C26H32F3N02 (M+H)的计算值为 447. 53，测量值为 448. 2。实例672-「5-(1-苄基-哌啶-3-基)-4'-三氟甲基-联苯基1 甲基-戊酸 a) 2-「5- (1-苄基-哌啶基)_4 ‘-三氟甲基-联苯基]-4-甲基-戊酸 乙酯 采用与实例66步骤(a)类似的方法合成此化合物。C33H38F3N02 (M+H)的计算值为 537. 66，测量值为 538. 2。b) 2-「5-(1-苄基-哌啶-3-基)-4'-三氟甲基-联苯基1 甲基-戊酸采用与实例55步骤(b)类似的方法合成此化合物。IH NMR(300MHz, MeOD) δ ppm 0. 80-0. 88(m，6H) 1. 06-1. 19 (m, 1H) 1. 40-1. 54(m，2H) 1. 57-1. 67_(m，2H) 1. 71-1. 85 (m, 2H) 1. 88-1. 98 (m, 1H) 2. 58-2. 76 (m, 4H) 2. 81-2. 93 (m, 1H) 3. 53-3. 61 (m, 1H) 3. 94-4. 06 (m, 2H) 7. 22-7. 38 (m, 7H) 7. 48 (d, J = 4. 14Hz, 1H) 7. 59-7. 71 (m, 4H) ；C31H34F3N02 (M+H)的计算 值为509. 60，测量值为510. 1。实例684-甲基-2-(5-哌啶-4-基-4'-三氟甲基-联苯基)-戊酸 a) 4-甲基-2-(5-吡啶-4-基-4'-三氟甲基-联苯基)-戊酸乙酯 在室温下，在N2吹扫下，机械搅拌4-甲基-2-(5_三氟甲磺酰氧基_4 ‘-三氟 甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯(Ig) (2. Og, 3. 90mol)、吡啶-4-硼酸(540mg, 4. 39mol)、1， 2- 二甲氧基乙烷(8mL)和Na2CO3水溶液(2M，1. 93mL，3. 90mol)的混合物IOmin0向此体系 中加入 Pd(Ph3)4(75mg，0.06mmol)，并加热回流(95°C )2h。加入另一部分 Pd(Ph3)4(75mg， 0. 06mmol)，再加热回流(95°C ) 2h。用EtOAc (25mL)稀释此红棕色混合物，并用饱和NaHCO3 水溶液(3X50mL)和盐水(2X50mL)进行洗涤。干燥(Na2SO4)有机级分，并在真空中浓缩。 采用ISCO柱色谱法纯化粗混合物，获得4-甲基-2-(5-吡啶-4-基-4'-三氟甲基-联 苯-3-基)_戊酸乙酯。1H-NMR(CDCl3) δ 0. 95(d，6H)，1. 25(t，3H)，1. 56 (m, 1H)，1. 75 (m, 1H) ,2. 06 (m, 1H)，3. 80 (t, 1H)，4. 15 (m, 2H)，7. 56 (dd, 2H)，7. 63 (d, 2H)，7. 73 (m, 5H)，8. 70 (dd, 2H)； C26H26F3N02 (M+H)的计算值为 442. 49，测量值为 442. 67。b)4~甲基-2-(5-哌啶-4-基-4'-三氟甲基-联苯基)-戊酸乙酯 向4-甲基-2-(5-吡啶-4-基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊酸乙酯(1. 15g， 2. 61mmol)的 Me0H(50mL)溶液中加入 4N HCl (0. 717mL,2. 88mmol)并静置 5 分钟。向此溶 液中加入PtO2 (25mg)。将所得悬浮液搅拌10分钟，并通过硅藻土过滤。向滤液中加入另一 部分Pt02 (25mg)。将所得黑色悬浮液在40psi下氢化反应过夜。再次过滤悬浮液。向滤液 中加入另一部分Pt02(25mg)和4N HCl (0. IOOmL)。将所得黑色悬浮液在40psi下氢化反应 2天。用硅藻土过滤混合物，并在真空中去除溶剂。采用ISCO柱色谱法纯化粗混合物，获得 4-甲基-2-(5-哌啶-4-基-4'-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸甲酯和4-甲基-2-(5-哌 啶-4-基-4'-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯的混合物。C25H30F3N02 (M+H)的计算 值为434. 51，测量值为434. 23 (甲酯)并且C26H32F3N02 (M+H)的计算值为448. 53，测量值 为448. 43 (乙酯)。c) 4-甲基-2-(5-哌啶-4-基-4'-三氟甲基-联苯基)-戊酸向4-甲基-2-(5-哌啶-4-基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊酸乙酯和甲酯 混合物(43mg，0. IOmmol)于MeOH(ImL)中的溶液中加入3N NaOH(0. IOmL)，并加热至50°C维 持2h。在真空中浓缩反应混合物以去除MeOH。用2N HCl将该粘稠液体酸化至pH = 2。用 EtOAc萃取所得酸性溶液。干燥(MgSO4)有机级分，并在真空中浓缩。采用Gilson反相柱 色谱法纯化粗混合物，获得4-甲基-2- (5-哌啶-4-基-4 ‘-三氟甲基-联苯-3-基)-戊 酸。1H-NMR(DMSo-CI6) δ 0. 89(d，6H)，1. 43 (m, 1H)，1. 61 (m, 1H)，1. 83-2. 05(m，5H)， 2. 87-3. 09 (m, 3H)，3. 41 (m, 2H)，3. 71 (t，1H)，7. 26 (s, 1H)，7. 45 (s, 1H)，7. 53 (s, 1H)， 7. 85 (dd, 4H)，8. 77 (bs, 1H)，12. 38 (bs, 1H) ；C24H28F3N02 (M+H)的计算值为 420. 48，测量值 为 420.3。实例694-甲基-2-{5-「1-(4-甲基_2_戊烯基)-哌啶基1 _4 ‘ _三氟甲基-联 苯-3-基丨-戊酸 a) 4-甲基{5_「1_ (4_甲基_2_戊烯基)-哌啶基1 _4 ‘-三氟甲基-联 苯-3-基丨-戊酸乙酯 向4-甲基-2-(5-哌啶-4-基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊酸乙酯和甲酯 的混合物(68b) (60mg，0. 13mmol)于1，2_ 二氯乙烷(2. OmL)中的溶液中加入4-甲基_2_戊 烯醛(15mg，0. 15mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(37mg，0. 17mmol)。将该混合物在室温下搅 拌2h。用水猝灭反应，并用二氯甲烷萃取。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机相。干燥 (MgSO4)有机级分，并在真空中浓缩。粗混合物含有4-甲基-2-{5-[l-(4-甲基-2-戊烯 基)_哌啶-4-基]-4'-三氟甲基-联苯-3-基}-戊酸乙酯和甲酯。C31H40F3N02(M+H) 的计算值为516. 65，测量值为516. 30 (甲酯)并且C32H42F3N02 (M+H)的计算值为530. 68， 测量值为531.24(乙酯)。b)4~甲基-2-15-「1-(4-甲基_2_戊烯基)-哌啶基1 _4 ‘ _三氟甲基-联 苯-3-基丨-戊酸向4-甲基-2-{5-[l-(4-甲基-2-戊烯基)_哌啶-4-基]-4'-三氟甲基-联 苯-3-基}_戊酸乙酯和甲酯的混合物(20mg，0. 1 Ommol)于MeOH(ImL)中的溶液中加入3N NaOH(0. 75mL)，并加热至50°C维持2h。在真空中浓缩反应混合物以去除MeOH。用2N HCl将 该粘稠液体酸化至PH = 2。用EtOAc萃取所得酸性溶液。干燥(MgSO4)有机级分，并在真空 中浓缩。采用Gilson反相柱色谱法纯化粗混合物，获得4-甲基-2-{5-[l-(4-甲基-2-戊 烯基)-哌啶-4-基]-4 ‘-三氟甲基-联苯-3-基}-戊酸。1H-WR (MeOD-Cl4) δ 0. 85 (dd, 6H)，0. 98 (d, 6H)，1. 41 (m, 1H)，1. 58 (m, 1H)，1. 91 (m, 3H)，2. 10 (bd, 2H)，2. 35 (m, 1H)，2. 85-3. 07 (m, 3H)，3. 55 (bd, 2H)，3. 65 (m, 3H)，5. 49 (m, 1H)， 5. 97 (dd, 1H)，7. 22 (s, 1H)，7. 37 (s, 1H)，7. 43 (s, 1H)，7. 86 (dd, 4H) ；) ；C30H38F3N02 (M+H) 的计算值为502. 62，测量值为502. 4。实例702-{5-「1-(3-氟-5-三氟甲基-苄基)_哌啶基1 _4 ‘ _三氟甲基-联 苯-3-基丨-4-甲基-戊酸 a) 2-{5-「1-(3-氟三氟甲基-苄基)-哌啶基1_4'-三氟甲基-联 苯-3-某丨-4-甲某-戊,酸乙酯 向4-甲基-2-{5-哌啶-4-基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊酸乙酯和甲酯 的混合物(68b) (40mg，0. 09mmol)于1，2_ 二氯乙烷(2. OmL)中的溶液中加入3-氟-5-三 氟甲基-苯甲醛(19mg，0. 1 Ommol)和三乙酰氧基硼氢化钠(25mg，0. 12mmol)。将该混合物 在室温下搅拌14h。用水猝灭反应，并用二氯甲烷萃取。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤 有机相。干燥(MgSO4)有机级分，并在真空中浓缩。粗混合物含有2-{5-[1-(3_氟-5-三 氟甲基-苄基)-哌啶-4-基]-4'-三氟甲基-联苯-3-基}-4_甲基-戊酸乙酯和甲酯。 C33H34F7N02 (M+H)的计算值为 610. 62，测量值为 610. 30 (甲酯)并且 C34H36F7N02 (M+H) 的计算值为624. 64，测量值为624. 24 (乙酯)。b)2-{5-「l_(3-氟三氟甲基-苄基)-哌啶基1_4'-三氟甲基-联 苯-3-基丨-4-甲基-戊酸向2-{5-[1-(3_氟-5-三氟甲基-苄基)_哌啶-4-基]-4'-三氟甲基-联 苯-3-基}-4-甲基-戊酸乙酯和甲酯的混合物(38mg，0. 06mmol)于MeOH(ImL)中的溶液中 加入3N NaOH(0. 750mL)，并加热至60°C维持2h。在真空中浓缩反应混合物以去除MeOH。用 2N HCl将该粘稠液体酸化至pH = 2。用EtOAc萃取所得酸性溶液。干燥(MgSO4)有机级分，并 在真空中浓缩。采用Gilson反相柱色谱法纯化粗混合物，获得2-{5-[1-(3_氟-5-三氟甲 基-苄基)-哌啶-4-基]-4'-三氟甲基-联苯-3-基}-4-甲基-戊酸。1H-NMR (MeOD-Cl4) δ 0. 84 (d, 6H)，1. 41 (m, 1H)，1. 57 (m, 1H)，1. 88-1. 93 (m, 3H)，2. 09 (m, 2H)，2. 92 (t, 1H)， 3. 14 (t，1H)，3· 52(m，2H)，3· 65 (t, 1Η)，4· 40(s，2H)，7· 21 (s，1Η)，7· 36 (s, 1Η)，7· 42 (s, 1Η)，7. 56-7. 69 (m, 7H) ；C32H32F7N02 (M+H)的计算值为 596. 59，测量值为 596.40。实例714-甲基-2-(5-丨1-「4_甲基_1-(4_三氟甲基-苯基)-戊基哌 啶-4-某丨-4'-三氟甲某-联苯-3-某)-戊膽。 a)4-甲基-2-(5-丨1-「4_甲基_1-(4_三氟甲基-苯基)-戊基]-哌 啶-4-某丨-4'-三氟甲某-联苯-3-某)-戊,酸乙酯。
向4-甲基-2-(5-哌啶-4-基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊酸乙酯和甲 酯的混合物(68b) (54mg,0. 12mmol)于甲苯(l.OmL)中的溶液中加入4-三氟甲基-苯甲 醛(0. 017mL，0. 13mmol)禾Π IH-苯并三唑(16mg，0. 13mmol)。将混合物在 Dean-Stark 条件 下在130°C下加热18h。将反应混合物在泵中真空浓缩和干燥4h。将所得黄色粘稠油状物 溶解于二氯甲烷(ImL)中，并冷却至8°C。向此冷却的溶液中逐滴加入3-甲基丁基溴化锌 (0. 5M THF溶液，0. 720mL,0. 36mmol)，保持内部温度在10°C以下。将所得溶液在10°C下搅 拌lh，然后在室温下搅拌24h。向此不完全反应混合物中加入另一当量的3-甲基丁基溴化 锌(0. 5M THF溶液，0. 240mL,0. 12mmol)，并再搅拌2天。用饱和NH4Cl水溶液猝灭反应，并用 二氯甲烷进行稀释。将有机相用H2O洗涤，用MgSO4干燥，并在真空中浓缩。采用ISCO柱色 谱法纯化粗混合物，获得4-甲基-2- (5- {1- [4-甲基-1- (4-三氟甲基-苯基)-戊基]-哌啶-4-基}_4'-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯和甲酯的混合物。C38H45F6N02 (M+H) 的计算值为662. 76，测量值为662. 4 (甲酯)并且C39H47F6N02 (M+H)的计算值为676. 79， 测量值为676. 79 (乙酯)。b)4~甲基-2-(5-丨1-「4_甲基_1-(4_三氟甲基-苯基)-戊基]-哌 啶-4-某丨-4'-三氟甲某-联苯-3-某)-戊膽。向4-甲基-2-(5-{l-[4-甲基_1-(4_三氟甲基-苯基)-戊基]-哌 啶-4-基}_4'-三氟甲基-联苯-3-基)-戊酸乙酯和甲酯的混合物(56mg，0.09mmol) 于MeOH(ImL)中的溶液中加入3N Na0H(0. 060mL)，并加热至50°C维持2h。在真空中浓缩 反应混合物以去除MeOH。用2N HCl将该粘稠液体酸化至pH = 2。用EtOAc萃取所得酸性 溶液。干燥(MgSO4)有机级分，并在真空中浓缩。采用ISCO柱色谱法纯化粗混合物，获得 4-甲基-2-(5-{1-[4-甲基-1-(4-三氟甲基-苯基)-戊基]-哌啶-4-基}-4'-三氟甲 基-联苯-3-基)-戊酸。1H-NMR (DMS0_d6) δ 0. 78 (m, 1H)，0. 86 (d, 6H)，0. 88 (d, 6H)，1. 00 (m, 1H)，1. 42 (m, 1H)，1. 57 (m, 2H)，1. 83-2. 10 (m, 5H)，2. 22 (bs, 2H)，2. 85 (bs,4H)，3. 70 (t, 1H)，3. 81 (bd, 1H) ,4. 57 (bs, 1H) ,7. 22 (s，1H)，7. 41 (s, 1H) ,7. 53 (s, 1H) ,7. 78-7. 99 (m,8H) ,9. 82 (s，1H)； C37H43F6N02 (M+H)的计算值为 648. 73，测量值为 648. 5。实例724-甲基-2-{4'-三氟甲基-5-「l-(4-三氟甲基-苯基)_哌啶-4-基1-联 苯-3-基丨-戊酸。 a)4-甲基_2_{4'-三氟甲基_5-「1-(4_三氟甲基-苯基)-哌啶基联 苯-3-基丨-戊酸乙酯。 向4-甲基-2-(5_哌啶-4-基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊酸乙酯和甲 酯的混合物(68b) (75mg,0. 17mmol)于甲苯(l.OmL)中的溶液中加入Pd2 (dba) 3 (1. 6mg， 0. 0017mmol)、外消旋 _2_( 二叔丁基膦)_1，1 ‘-联萘(0. 7mg，0. 0017mmol)、1_ 溴-4-三 氟甲基-苯(38mg,0. 17mmol)和叔丁醇钠(22mg，0. 23mmol)。将该混合物在密封管中加 热回流3.5h。在室温下用H2O猝灭反应，并用EtOAc (3X IOmL)萃取。将有机相用盐水 (2X IOmL)洗涤，干燥(MgSO4)并在真空中浓缩。采用ISCO柱色谱法纯化粗混合物，获得 4-甲基-2- {4 ‘-三氟甲基-5- [ 1- (4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基]-联苯-3-基}-戊 酸乙酯和甲酯。C32H33F6N02 (M+H)的计算值为578. 60，测量值为578. 4 (甲酯)并且 C33H35F6N02 (M+H)的计算值为592. 63，测量值为592. 31 (乙酯)。b)4~甲基-2-{4'-三氟甲基-5-「l-(4-三氟甲基-苯基)-哌啶基联 苯-3-基丨-戊酸。向4-甲基-2-{4'-三氟甲基-5-[l-(4-三氟甲基-苯基)_哌啶-4-基]-联 苯-3-基} _戊酸乙酯和甲酯的混合物(69mg，0. 12mmol)于MeOH (2mL)中的溶液中加 入3N Na0H(0. IOOmL),并加热至50°C维持14h。在真空中浓缩反应混合物以去除MeOH。 用2N HCl将该粘稠液体酸化至pH = 2。用EtOAc萃取所得酸性溶液。干燥(MgSO4) 有机级分，并在真空中浓缩。采用Gilson反相柱色谱法纯化粗混合物，获得4-甲 基-2- {4 ‘-三氟甲基-5- [ 1- (4-三氟甲基-苯基)-哌啶-4-基]-联苯-3-基}-戊酸。 1H-NMR (DMSO-Cl6) δ 0. 88 (d, 6H)，1. 44 (m, 1H)，1. 60 (m, 1H)，1. 69-1. 99 (m, 5H)，2. 92 (m, 4H)， 3. 68(m，2H)，4. 02(d，2H)，7· 10 (s，1H)，7. 13 (s，1H)，7. 29 (s, 1H)，7. 51 (m，4H)，7· 85 (dd, 4Η) ；C31H31F6N02 (Μ+Η)的计算值为 564. 57，测量值为 564. 3。实例732-「5-(l, 1- 二甲基-哌啶-4-基)_4'-三氟甲基-联苯基1_4_甲基-戊酸。
酸乙酯。
ι)2-「5-(1，1-二甲基-哌啶-4-基)-4'-三氟甲基-联苯-3-基1-4-甲基-戊 向4-甲基-2-(5_哌啶-4-基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊酸乙酯和 甲酯的混合物(68b) (61mg，0. 14mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(LOmL)中的溶液中加入 Cs2CO3(91mg,0. 28mmol)和碘甲烷(0. 013mL，0. 21mmol)。将混合物在室温下搅拌2h。用 EtOAc(IOmL)稀释反应混合物，并用饱和NaHCO3水溶液、盐水和水洗涤。干燥(MgSO4)有 机级分，并在真空中浓缩。粗混合物含有2-[5-(1，1_ 二甲基-哌啶-4-基)-4'-三氟甲 基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸乙酯和甲酯。C27H35F3N02 (M+H)的计算值为463. 57，测量 值为463. 30 (甲酯)并且C28H37F3N02 (M+H)的计算值为477. 59，测量值为477. 4 (乙酯)。b) 2-「5- (1,1-二甲基-哌啶-4-基)-4 ‘-三氟甲基-联苯_3_基1 _4_甲基-戊 酸。向2-[5-(1，1_ 二甲基-哌啶-4-基)_4'-三氟甲基-联苯_3_基]_4_甲基-戊 酸乙酯和甲酯的混合物(67mg，0. 14mmol)于MeOH(ImL)中的溶液中加入3N NaOH(0. 21mL)， 并加热至50°C维持2h。在真空中浓缩反应混合物以去除MeOH。用2N HCl将该粘稠液体酸 化至PH = 2。用EtOAc萃取所得酸性溶液。干燥(MgSO4)有机级分，并在真空中浓缩。采 用Gi 1 son反相柱色谱法纯化粗混合物，获得2- [5- (1，1- 二甲基-哌啶-4-基)-4 ‘-三氟 甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸。1H-WR (DMSO-Cl6) δ 0. 89 (dd, 6H)，1. 44 (m, 1H)，1. 62 (m, 1H)，1. 97 (m, 3H)，2. 18 (m, 2H), 2. 88 (m, 1H) ,3. 20(s，3H)，3. 22(s，3H)，3· 52 (m, 4H), 3. 72 (t, 1H)，7. 37 (s, 1H) ,7. 55 (s， 1H)，7· 65 (s，1Η)，7· 87(dd，4H)，12. 38 (bs, 1H) ；C26H33F3N02 (M+H)的计算值为 449. 54，测 量值为449. 2。实例742- Γ5- (1-环己基-哌啶-4-基)-4 ‘-三氟甲基-联苯基]-4-甲基-戊酸
a) 2-「5_ (1~环己基-哌啶基)_4 ‘-三氟甲基-联苯基1 甲基-戊 酸乙酯 向4-甲基-2-(5_哌啶-4-基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊酸乙酯和 甲酯的混合物(68b) (55mg,0. 12mmol)于1，2_ 二氯乙烷(LOmL)中的溶液中加入环己 酮(0.014mL，0. 14mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(33mg，0. 16mmol)。将混合物在室温下 搅拌14h。用水猝灭反应，并用二氯甲烷萃取。用饱和NaHCOpK溶液和盐水洗涤有机 相。干燥(MgSO4)有机级分，并在真空中浓缩。采用ISCO柱色谱法纯化粗混合物，获得 2-[5- (1-环己基-哌啶-4-基)-4 ‘-三氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸乙酯和甲 酉旨。C31H40F3N02(M+H)的计算值为 516. 65，测量值为 516. 3 (甲酯)并且 C32H42F3N02 (M+H) 的计算值为530. 68，测量值为530. 2 (乙酯)。13)2-「5-(1-环己基-哌啶-4-基)-4'-三氟甲基-联苯-3-基1 甲基-戊 酸向2-[5-(1-环己基-哌啶-4-基)-4'-三氟甲基-联苯_3_基]_4_甲基-戊酸 乙酯和甲酯的混合物(50mg，0. 09mmol)于MeOH(ImL)中的溶液中加入3N NaOH(0. IOOmL)， 并加热至50°C维持2h。在真空中浓缩反应混合物以去除MeOH。用2N HCl将该粘稠液体 酸化至PH = 2。用EtOAc萃取所得酸性溶液。干燥(MgSO4)有机级分，并在真空中浓缩。 采用Gilson反相柱色谱法纯化粗混合物，获得2-[5-(1_环己基-哌啶-4-基)_4'-三 氟甲基-联苯-3-基]-4-甲基-戊酸。1H-匪 R (DMS0-d6) δ 0. 82 (d，6H)，1. 00-1. 45 (m， 6H)，1. 54 (m, 2H)，1. 74-2. 06 (m, 9H)，2. 83-3. 22 (m, 4H)，3. 46 (bd, 2H)，3. 63 (t, 1H)，7. 20 (s, 1H)，7. 39 (s，1H)，7. 47 (s, 1H)，7. 78 (dd, 4H)，12. 35 (bs, 1H) ；C30H38F3N02 (M+H)的计算值 为502. 62，测量值为502.4。实例75
2-{5-Γ1-(3, 5- 二氟-苄基)-哌啶基1 _4‘-三氟甲基-联苯基丨甲 基-戊酸 3)2-{5-「1-(3,5-二氟-苄基)-哌啶-4-基1-4'-三氟甲基-联苯基丨甲 基-戊酸乙酯 向4-甲基-2-(5-哌啶-4-基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊酸乙酯和甲酯 的混合物(68b) (50mg，0. llmmol)于1，2_ 二氯乙烷(LOmL)中的溶液中加入3，5-二氟苯 甲醛(0.014mL,0. 12mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(31mg，0. 14mmol)。将该混合物在室温 下搅拌2h。用水猝灭反应，并用二氯甲烷萃取。用饱和NaHCO3水溶液和盐水洗涤有机相。 干燥(MgSO4)有机级分，并在真空中浓缩。粗混合物含有2-{5-[1-(3，5_ 二氟-苄基)-哌 啶-4-基]-4'-三氟甲基-联苯-3-基}-4_甲基-戊酸乙酯和甲酯。C32H34F5N02 (M+H) 的计算值为560. 61，测量值为560. 3 (甲酯)并且C33H36F5N02 (M+H)的计算值为574. 64， 测量值为574.2(乙酯)。b)2-{5-「l_(3,5-二氟-苄基)_哌啶-4-基1-4'-三氟甲基-联苯基丨甲 基-戊酸向2-{5-[1-(3，5_二氟-苄基)_哌啶-4-基]-4'-三氟甲基-联苯_3_基}_4_甲 基-戊酸乙酯和甲酯的混合物(63mg，0. 1 Immo 1)于MeOH (ImL)中的溶液中加入3N NaOH(0. IOOmL),并加热至50°C维持4h。在真空中浓缩反应混合物以去除MeOH。用2N HCl 将该粘稠液体酸化至PH = 2。用EtOAc萃取所得酸性溶液。干燥(MgSO4)有机级分，并在真 空中浓缩。采用Gilson反相柱色谱法纯化粗混合物，获得2- {5- [1- (3，5- 二氟-苄基)-哌 啶-4-基]-4'-三氟甲基-联苯-3-基}-4_ 甲基-戊酸。1H-NMR(DMSo-CI6) δ 0. 82 (d， 6H)，1· 36 (m, 1H)，1. 53 (m, 1H)，1. 88 (m, 5H)，2. 94 (m, 4H)，3. 42 (m, 1H)，3. 63 (t, 1H)，4. 32 (s, 2H)，7. 19 (s，1H)，7. 33 (m, 3H)，7. 39 (s, 1H)，7. 46 (s, 1H)，7. 78 (dd, 4H)，12. 35 (bs, 1H)；C31H32F5N02 (M+H)的计算值为 546. 58，测量值为 546. 3。实例764-甲基-2-{5-「l-(3-甲基-丁基)_哌啶_4_基1 _4 ‘ _三氟甲基-联 苯-3-基丨-戊酸。 a)4-甲基-2-{5-「l-(3-甲基-丁基)_哌啶_4_基1 _4 ‘ _三氟甲基-联 苯-3-基丨-戊酸乙酯。 向4-甲基-2-(5_哌啶-4-基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊酸乙酯和 甲酯的混合物(68b) (57mg，0. 13mmol)于N，N-二甲基甲酰胺(LOmL)中的溶液中加入 Cs2CO3 (85mg, 0. 26mmol)和 1_ 碘-3-甲基-丁烧(0. 025mL, 0. 19mmol)。将混合物在室 温下搅拌2h。用EtOAc (IOmL)稀释反应混合物，并用饱和NaHCO3水溶液、盐水和水洗涤。 干燥(MgSO4)有机级分，并在真空中浓缩。采用ISCO柱色谱法纯化粗混合物，获得4-甲 基-2-{5-[l-(3-甲基-丁基)-哌啶-4-基]-4'-三氟甲基-联苯-3-基}-戊酸乙酯和甲 酉旨。C30H40F3N02 (M+H)的计算值为 504. 64，测量值为 504. 4 (甲酯)并且 C31H42F3N02 (M+H) 的计算值为518. 67，测量值为518. 7 (乙酯)。b)4~甲基-2-{5-「l-(3-甲基-丁基)_哌啶_4_基1 _4 ‘ _三氟甲基-联 苯-3-基丨-戊酸。向4-甲基-2-{5-[l-(3-甲基-丁基)_哌啶-4-基]-4'-三氟甲基-联 苯-3-基}_戊酸乙酯和甲酯的混合物(67mg,0. 13mmol)于MeOH(ImL)中的溶液中加入3N Na0H(0. 130mL)，并加热至50°C维持2h。在真空中浓缩反应混合物以去除MeOH。用2N HCl 将该粘稠液体酸化至PH = 2。用EtOAc萃取所得酸性溶液。干燥(MgSO4)有机级分，并在真 空中浓缩。采用Gilson反相柱色谱法纯化粗混合物，获得4-甲基-2-{5-[l-(3-甲基-丁基)_哌啶-4-基]-4'-三氟甲基-联苯-3-基}_戊酸。1H-WR (DMSO-Cl6) δ 0. 89 (dd, 6H)，0. 92 (dd, 6H) 1. 44 (m, 1H)，1. 61 (m, 4H)，1. 93 (m, 1H)，2. 04 (m, 4H)，2. 84-3. 12 (m, 6H)，3. 54 (m, 1H)，3. 71 (m, 1H)，7. 28 (s, 1H)，7. 49 (s, 1H)， 7. 54 (s，1H), 7. 86(dd，4H) ；C29H38F3N02 (M+H)的计算值为 490. 61，测量值为 490. 4。实例774-甲基-2-{5-「l-(4-甲基-戊基)_哌啶_4_基1-4 ‘ _三氟甲基-联 苯-3-基丨-戊酸。 a)4_甲基-2-{5-「l-(4-甲基-戊基)_哌啶_4_基1 _4 ‘ _三氟甲基-联 苯-3-基丨-戊酸乙酯。 在4-甲基-2-{5-[l-(4-甲基-2-戊烯基)_哌啶-4-基]-4'-三氟甲基-联 苯-3-基}_戊酸乙酯和甲酯的混合物(69a) (25mg,0. 05mmol)于MeOH(2. OmL)中的溶 液中通入N2。向其中加入10% Pd/C(5mg)。在室温下，将悬浮液在20psi下氢化4h。通 过硅藻土过滤，并用EtOAc洗涤固体。将滤液干燥(MgSO4)并在真空中浓缩，获得4-甲 基-2-{5-[l-(4-甲基-戊基)-哌啶-4-基]-4'-三氟甲基-联苯-3-基}-戊酸乙酯和甲 酯。C31H42F3N02(M+H)的计算值为 518. 67，测量值为 518. 3 (甲酯)并且 C32H44F3N02 (M+H) 的计算值为532. 69，测量值为532. 4 (乙酯)。b)4~甲基-2-{5-「l-(4-甲基-戊基)_哌啶_4_基1-4 ‘ _三氟甲基-联 苯-3-基丨-戊酸。向4-甲基-2-{5-[l-(4-甲基-戊基)-哌啶-4-基]-4'-三氟甲基-联 苯-3-基}_戊酸乙酯和甲酯的混合物(26mg，0.05mmol)于MeOH(ImL)中的溶液中加入3N NaOH(0. IOOmL),并加热至50°C维持2h。在真空中浓缩反应混合物以去除MeOH。用2N HCl 将该粘稠液体酸化至PH = 2。用EtOAc萃取所得酸性溶液。干燥(MgSO4)有机级分，并在真空中浓缩。采用Gilson反相柱色谱法纯化粗混合物，获得4-甲基-2-{5-[l-(4-甲基-戊 基)_哌啶-4-基]-4'-三氟甲基-联苯-3-基}_戊酸。1H-NMR (MeOD_d4) δ 0. 86 (m, 12H)，1. 20 (q, 2H)，1. 42 (m, 1H)，1. 57 (m, 2H)，1. 70 (m, 2H)，1. 92 (m, 3H)，2. 09 (m, 2H)，2. 91 (m, 1H)，3. 03 (m, 4H)，3. 63 (m, 3H)，7. 22 (s, 1H)，7. 37 (s, 1H), 7. 43 (s，1H), 7. 68(dd，4H) ；C30H40F3N02 (M+H)的计算值为 504. 64，测量值为 504. 5。实例784-甲基-2-{4'-三氟甲基-5-「l-(4-三氟甲基-苄基)_哌啶-4-基1-联 苯-3-基丨-戊酸 a)4-甲基-2-{4'-三氟甲基_5-「1-(4_三氟甲基-苄基)-哌啶基联 苯-3-基丨-戊酸乙酯 向4-甲基-2-(5-哌啶-4-基-4'-三氟甲基-联苯_3_基)-戊酸乙酯和甲 酯的混合物(68b) (57mg，0. 13mmol)于1，2-二氯乙烷(LOmL)中的溶液中加入4-三氟甲 基-苯甲醛(0.019mL,0. 14mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(35mg，0. 17mmol)。将混合物在 室温下搅拌2h。用水猝灭反应，并用二氯甲烷萃取。用饱和NaHCOpK溶液和盐水洗涤有机 相。干燥(MgSO4)有机级分，并在真空中浓缩。采用ISCO柱色谱法纯化粗混合物，获得4-甲 基-2-{4'-三氟甲基-5-[l-(4-三氟甲基-苄基)-哌啶-4-基]-联苯-3-基}-戊酸乙 酯和甲酯的混合物。C33H35F6N02 (M+H)的计算值为592. 63，测量值为592. 30 (甲酯)并且 C34H37F6N02 (M+H)的计算值为606. 65，测量值为606. 30 (乙酯)。b) 4-甲基-2- {4 ‘-三氟甲基-5-「1- (4-三氟甲基-苄基)-哌啶基1 -联 苯-3-基丨-戊酸。向4-甲基-2-{4'-三氟甲基-5-[l-(4-三氟甲基-苄基)_哌啶-4-基]-联
155苯-3-基}_戊酸乙酯和甲酯的混合物(56mg，0.09mmol)于MeOH(ImL)中的溶液中加入3N Na0H(0.060mL)，并加热至50°C维持2h。在真空中浓缩反应混合物以去除MeOH。用2N HCl 将该粘稠液体酸化至PH = 2。用EtOAc萃取所得酸性溶液。干燥(MgSO4)有机级分，并在真 空中浓缩。采用ISCO柱色谱法纯化粗混合物，获得4-甲基-2-{4'-三氟甲基-5-[l-(4-三 氟甲基-苄基)-哌啶-4-基]-联苯-3-基}-戊酸。1H-WR(DMSO-Cl6) δ 0. 88 (d, 6H)，1. 42 (m, 1H)，1. 60 (m, 1H)，1. 92 (m, 1H)，2. 01 (bs， 4H)，2. 80-3. 51 (m, 5H)，3. 69 (t, 1H)，4. 10 (bs, 1H)，4. 47 (bs, 1H)，7. 26 (s, 1H)，7. 45 (s, 1H)， 7. 52 (s，1H)，7. 86 (m, 8H) ；C32H33F6N02 (M+H)的计算值为 578. 60，测量值为 578. 4。实例792- {5-Γ4- (3,4- 二氟-苯基)_哌嗪基1 _4‘-三氟甲基-联苯_3_基丨甲 基-戊酸
将化合物lg(100mg，0. 195mmol)、1_ (3，4_ 二氟-苯基)-哌嗪(38. 7mg， 0. 198mmol)、Pd (OAc) 2 (14mg, 0. 062mmol)、外消旋 _2_( 二叔丁基膦)_1，1，-联萘(48mg， 0. 12mmol)和 NaOt-Bu (22. 6mg，0. 235mmol)于甲苯(2mL)中的混合物在 85 °C、微波照射 (150°C，300W，250psi)下加热30min。冷却至室温后，将溶液在EtOAc和H2O之间分配。将 有机层干燥(Na2SO4)、浓缩并采用柱色谱法进行纯化，获得酯中间体。按照与实例11的相同水解方法将上述中间体水解，获得标题化合物；IH NMR(400MHz, MeOD) δ ppm 0. 86 (dd, J = 6· 60，2. 93Hz，6H)，1· 44 (ddd，J = 13. 33,6. 85, 6. 72Hz, 1H)，1. 60 (ddd, J= 13. 82，7. 09，6. 97Hz, 1H)，1. 86-1. 94 (m, 1H)，3. 20-3. 28 (m, 4H)， 3. 34-3. 38(m，3H)，3· 39 (s, 1H)，3· 65 (t, J = 7. 83Hz, 1H)，6· 68-6. 72 (m, 1H)，6· 85 (ddd, J = 13. 45，6· 85，2· 93Hz，1Η)，7· 00-7. 08(m，2H)，7· 13-7. 20(m，2H)，7· 62-7. 72(m，4H)； C29H29F5N202 (Μ+Η)的计算值为 533. 54，测量值为 533. 3。实例804-甲基-2-{4'-三氟甲基-5-「4-(3_三氟甲基-苯基)_哌嗪-1-基1-联 苯-3-基丨-戊酸 用1-(3_三氟甲基-苯基)_哌嗪替换1-(3，4_ 二氟-苯基)_哌嗪，按照与实 例79相同的偶联和皂化方法获得标题化合物；IH NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 0. 88 (dd, J = 6. 60，2. 93Hz，6H)，1. 47(dt，J = 13. 39，6. 63Hz，1H)，1. 62 (ddd，J = 13. 69，7. 21， 6. 97Hz，1H)，1. 86-1. 97(m，1H)，3. 33-3. 42(m，8H)，3. 67(t，J = 7. 83Hz，1H)，7. 04 (d，J = 7.58Hz，lH)，7.08(s，lH)，7. 14-7.21(m，4H)，7.35(t，J = 8. 31Hz，1H)，7. 62-7. 73 (m，4H)； C30H30F6N202 (M+H)的计算值为 565. 22，测量值为 565. 3。实例814-甲基-2-{4'-三氟甲基-5-「4_(4-三氟甲基-苯基)_哌嗪-1-基1-联 苯-3-基丨-戊酸 用1-(4_三氟甲基-苯基)_哌嗪替换1-(3，4_ 二氟-苯基)_哌嗪，按照与实 例79相同的偶联和皂化方法获得标题化合物；IH NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 0. 86-0. 97 (m， 6H)，1. 40-1. 52 (m, 1H)，1. 62 (ddd, J = 13. 63,7. 09,6. 91Hz, 1H)，1. 87-1. 99 (m, 1H)， 3. 30-3. 55 (m, 8H)，3. 65 (t，J = 7. 83Hz, 1H)，7. 02-7. 07 (m, 2H)，7. 07-7. 19 (m, 3H)，7. 43 (d, J = 8. 80Hz,2H)，7. 64-7. 76 (m, 4H) ；C30H30F6N202 (M+H)的计算值为 565. 22，测量值为 565. 2。实例824-甲基-2-(5-哌嗪-1-基-4'-三氟甲基-联苯基)-戊酸
用哌嗪替换1-(3，4_ 二氟-苯基)_哌嗪，按照与实例79相同的偶联和皂化 方法获得标题化合物；IH NMR (400MHz, MeOD) δ ppm 0. 97 (dd, J = 6. 60,2. 93Hz,6H), 1. 49-1. 59 (m, 1Η)，1· 68-1. 75 (m, 1Η)，1· 95-2. 06 (m, 1Η)，3. 40-3. 45 (m, 4Η)，3. 49-3. 54 (m, 4H)，3. 73 (t, J = 7. 83Hz, 1H)，7. 08 (s, 1H)，7. 22 (dd, J = 4. 03，1. 83Hz,2H)，7. 74-7. 83 (m, 4H) ；C23H27F3N202 (M+H)的计算值为 421. 20，测量值为 421. 2。 实例834-甲基-2-{5-「2-(2_甲基-苄基)-哌啶基_4 ‘ _三氟甲基-联 苯-3-基丨-戊酸 a)4_甲基-2-{5-「2-(2_甲基-苄基)-哌啶基_4 ‘ _三氟甲基-联 苯-3-基丨-戊酸乙酯 向密封管中的4-甲基-2- (5-三氟甲磺酰氧基_4 ‘-三氟甲基-联苯_3_基)-戊 酸乙酯(Ig) (190mg，0.37mmOl)的甲苯(2. 5mL)溶液中加入外消旋_2_( 二叔丁基膦)_1， 1'-联萘(44mg，0. llmmol)、Pd(0Ac)2(83mg，0. 37mmol)、2-(2-甲基-苄基)-哌啶(98mg, 0.52mmol)。在此体系中通入氮气。向其中加入NaOtBu (53mg，0. 56mmol)，并加热至100°C维持lh。将反应冷却至室温，并缓慢加水猝灭。用Et0Ac(3X20mL)萃取混合物。用饱和 NaHCO3溶液和盐水洗涤有机相。干燥(MgSO4)有机级分，并在真空中浓缩。采用ISCO柱色 谱法纯化粗混合物，获得4-甲基-2-{5-[2-(2-甲基-苄基)_哌啶-1-基]-4'-三氟甲 基-联苯-3-基}-戊酸乙酯。C34H40F3N02 (M+H)的计算值为552. 68，测量值为552. 41。b)4_甲基-2-{5-「2-(2_甲基-苄基)-哌啶基_4 ‘ _三氟甲基-联 苯-3-基丨-戊酸向4-甲基-2-{5-[2_(2-甲基-苄基)-哌啶-1-基]-4'-三氟甲基-联 苯-3-基}-戊酸乙酯(12mg，0. 02mmol)的 MeOH(ImL)溶液中加入 3N Na0H(0. 200mL)，并 加热至60°C 1维持14h。在真空中浓缩反应混合物以去除MeOH。用2N HCl将该粘稠液体 酸化至PH =2。用EtOAc萃取所得酸性溶液。干燥(MgSO4)有机级分，并在真空中浓缩。 采用Gilson反相柱色谱法纯化粗混合物，获得4-甲基-2-{5-[2-(2-甲基-苄基)-哌 啶-1-基]-4'-三氟甲基-联苯-3-基}-戊酸。1H-NMR(MeOD-Cl4) δ 0. 88(m，6H)，1. 47 (m, 1H)，1. 67 (m, 3H)，1. 82-2. 00 (m, 5H)， 2. 02(s，3H)，2· 58-2. 73 (m，2H)，3· 65 (m, 2H)，3. 81 (t, 1H) ,4. 02 (m, 1H) ,6. 89 (m, 1H)， 6. 99 (m, 3H), 7. 73 (m, 7H) ；C32H36F3N02 (M+H)的计算值为 524. 63，测量值为 524. 3。b) (R)-4-甲基-2-「5-(2-苯乙基-哌啶-1-基)-4'-三氟甲基-联苯基戊 酸向(R)-4-甲基-2-[5-(2-苯乙基-哌啶-1-基)-4'-三氟甲基-联苯_3_基]-戊 酸甲酯(14mg，0. 03mmol)的 Me0H(2mL)溶液中加入 IN Na0H(0. IOOmL)，并加热至 60°C维 持2h。在真空中浓缩反应混合物以去除MeOH。用2N HCl将该粘稠液体酸化至pH = 2。 用EtOAc萃取所得酸性溶液。干燥(MgSO4)有机级分，并在真空中浓缩。采用Gilson反相 柱色谱法纯化粗混合物，获得(R)_4-甲基-2-[5-(2-苯乙基-哌啶-1-基)-4'-三氟甲 基-联苯-3-基]-戊酸。1H-WR(MeOD-Cl4) δ 0. 84 (m, 6H)，1. 40 (m, 1H)，1. 60-1. 76 (m, 5H)， 1. 93 (m, 4H)，2. 28-2. 41 (m, 2H)，2. 59 (m, 1H)，3. 56-3. 73 (m, 3H)，3. 78 (q, 1H)，6. 85 (s, 1H)， 6. 87 (s，1H)，6. 98 (m, 1H)，7. 04 (m, 2H)，7. 47-7. 57 (m, 2H)，7. 71 (s, 5H) ；C32H36F3N02 (M+H) 的计算值为524. 63，测量值为524. 3。生物活性本发明化合物的Y-分泌酶调节活性的筛选采用生长于DMEM/NUT-mix F12 (HAM)中的携带有野生型APP695的SKNBE2细胞实 施筛选，其中DMEM/NUT-mix Fl2 (HAM)由Gibco提供(目录号31330-38)，其含有5 %血清 /Fe，补充有的非必需氨基酸。使细胞生长至接近铺满状态。采用如Citronet al (1997)Nature Medicine 3 :67 (Citron等人，自然医学杂志， 1997年，第3卷第67页)中所描述的测定法进行筛选。本发明的代表性产物的Y -分泌酶调节活性的实例示于下表中 虽然上述说明书以提供实例用于说明目的的方式教导了本发明的原理，但应当理 解本发明的实施涵盖了落入如下权利要求和它们的等同物范围内的所有常见变型形式、修 改形式和/或修饰形式。在上述说明书中所公开的所有出版物据此以引用方式全文并入本文。
权利要求
一种由以下通式(I)表示的化合物R0为H或F；R1选自H、F、烷基、烯基，所述烷基选自CH3、C2H5、异 C3H7、正 C3H7、异 C4H9、正 C4H9、仲 C4H9、叔 C4H9；所述烯基选自C2H3、异 C3H5、正 C3H5、正 C4H7、异 C4H7、仲 C4H7；其中所述烷基和所述烯基任选地被一个、两个或三个独立地选自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代；R2选自H、环己基、SO2CH3、烷基、烯基，所述烷基选自CH3、C2H5、异 C3H7、正 C3H7、异 C4H9、正 C4H9、仲 C4H9、叔 C4H9、CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2C(CH3)3、CH(CH2CH3)2和C(O)CH2CH(CH3)2；所述烯基选自C2H3、异 C3H5、正 C3H5、正 C4H7、异 C4H7、仲 C4H7和CH2CH＝CHCH(CH3)2；其中所述烷基和所述烯基任选地被F、Cl、Br、I、CF3、 杂芳基 (R10)n或取代；其中R10为CF3、OCF3、H、F、Cl、OCH3、C(1 4)烷基或CN；并且n为1、2或3；作为另外一种选择，R2可以为两个C(1 4)烷基，以使得它们所连接的氮被季铵化；R3为H、或C(1 4)烷基 R11；其中R11为CF3、OCF3、H、F、Cl、OCH3、C(1 4)烷基或CN；并且m为1、2或3；R6选自H、F、Cl、Br、I、CN、OH、C(O)N(C(1 4)烷基)2、S(O)2C(1 4)烷基、SO2N(C(1 4)烷基)2、S(O)N(C(1 4)烷基)2、N(C(1 4)烷基)S(O)2C(1 4)烷基、N(C(1 4)烷基)S(O)C(1 4)烷基、S(O)2C(1 4)烷基、N(C(1 4)烷基)S(O)2N(C(1 4)烷基)2、SC(1 4)烷基、N(C(1 4)烷基)2、N(C(1 4)烷基)C(O)C(1 4)烷基、N(C(1 4)烷基)C(O)N(C(1 4)烷基)2、N(C(1 4)烷基)C(O)OC(1 4)烷基、OC(O)N(C(1 4)烷基)2、C(O)C(1 4)烷基、C1 C4 烷基和C1 C4 烷氧基；其中所述烷基和所述烷氧基任选地被一个、两个或三个选自F、Cl、Br和I的取代基取代；R4、R5、R7和R8独立地选自CF3、H、F、Cl、OCH3、C(1 4)烷基和CN；R9选自H、烷基、烯基，所述烷基选自CH3、C2H5、异 C3H7、正 C3H7、异 C4H9、正 C4H9、仲 C4H9、叔 C4H9；所述烯基选自C2H3、异 C3H5、正 C3H5、正 C4H7、异 C4H7、仲 C4H7；其中所述烷基和所述烯基任选地被一个、两个或三个独立地选自F、Cl、Br、I和CF3的取代基取代；以及所述化合物的溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。FPA00001160395900011.tif,FPA00001160395900012.tif,FPA00001160395900013.tif,FPA00001160395900021.tif,FPA00001160395900022.tif
2.根据权利要求1所述的化合物，其中R1选自H、F、烷基和烯基，所述烷基选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、 仲-C4H9和叔-C4H9 ；所述烯基选自C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7和仲-C4H7 ； R2选自H、环己基、 R9选自H、烷基，所述烷基选自CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、正-C4H9、仲-C4H9禾口 叔-C4H9 ；以及所述化合物的溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。
3.根据权利要求2所述的化合物，其中 R3 为 H、 或 C(1_4)烷基-R11 ；其中 R11 为 CF3> OCF3> H、F、Cl、OCH3> C(1_4)烷基或 CN ；并且 m 为 1、2或3 ；R4、R5、R6、R7 和 R8 为 H、CF3> Cl 和 F ；以及所述化合物的溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。
4.根据权利要求3所述的化合物，其中 R2选自H、环己基、 SO2CH3>烷基、烯基，所述烷基选自CH3> C2H5,异-C3H7,正-C3H7,异-C4H9,正-C4H9, 仲-C4H9、叔-C4H9、CH2CH2CH (CH3) 2、CH2CH2CH2CH(CH3)2、CH2CH2C (CH3) 3、CH (CH2CH3) 2 和 C (0) CH2CH (CH3) 2 ；所述烯基选自 C2H3、异-C3H5、正-C3H5、正-C4H7、异-C4H7、仲-C4H7 和 CH2CH = CHCH(CH3)2 ；其中所述烷基和所述烯基任选地被F、Cl、Br、I、CF3、 取代；其中Riq为CF3、OCF3> H、F、Cl、OCH3> C(1_4)烷基或CN ；并且η为1、2或3 ；作为另 R4、R5、R6、R7 和 R8 独立地选自 CF3、H、F、Cl、0CH3、C(1_4)烷基和 CN ；SO2CH3> CH2CH = CHCH(CH3)2、烷基，所述烷基选自 CH3、C2H5、异-C3H7、正-C3H7、异-C4H9、 正-C4H9、仲-C4H9、叔-C4H9、CH2CH2CH (CH3) 2、CH2CH2CH2CH (CH3) 2、CH2CH2C (CH3) 3 和 CH(CH2CH3) 其中所述烷基任选地被F、Cl、Br、I、CF3、 或 取代；作为另外一种选择，R2可以为两个C(1_4)烷基，以使得它们所连接的氮被季铵化 R3 为 H、 外一种选择，R2可以为两个C(1_4)烷基，以使得它们所连接的氮被季铵化； R9为 H;以及所述化合物的溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。
5.根据权利要求4所述的化合物，其中 R1 为 H、F 或 CH2CH (CH3)2 ； R2选自H、环己基、R4和R5为H ；R6 为 CF3 ；R7 和 R8 为 H ；以及所述化合物的溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。
6. 一种选自以下的化合物以及所述化合物的溶剂化物、水合物、酯和可药用的盐。
7.—种药物组合物，其包含与惰性载体相混合的根据权利要求1至6中任何一项所述 的化合物。
8.一种治疗哺乳动物以调节Y-分泌酶的方法，其中所述方法包括将治疗有效量的根 据权利要求1至6中任何一项所述的化合物给予所述哺乳动物。
9.一种治疗哺乳动物中与Aβ 42产生量提高相关的疾病的方法，其中所述方法包括将 治疗有效量的根据权利要求1至6中任何一项所述的化合物给予所述哺乳动物。
10.根据权利要求9所述的方法，其中所述疾病为阿尔茨海默病。
全文摘要
本发明涉及如下所示的式(I)化合物，其中说明书中提供了Het、R0、R1、R2、R3、R4、R5、R6、R7、R8和R9的定义。式(I)的化合物可用于治疗与γ-分泌酶活性相关的疾病，包括阿尔茨海默病。
文档编号C07D211/38GK101903347SQ200880121603
公开日2010年12月1日 申请日期2008年10月15日 优先权日2007年10月19日
发明者C·Y·候 申请人:詹森药业有限公司