二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶的制备及其中使用的中间体的制作方法

专利名称：二氢噻吩并[3,2-d]嘧啶的制备及其中使用的中间体的制作方法
技术领域：
本发明涉及制备二氢噻吩并嘧啶的改善方法及其中使用的中间体化合物。相关背景描述已知二氢噻吩并嘧啶具有治疗活性，这使得它们适于治疗多种疾病或其症状。例 如，美国专利3，318，881与BE 663693公开了二氢噻吩并[3，2_d]嘧啶的制备，该化合物具 有心血管与镇静性质。美国公开号2008/0096882A1 (在此引入作为参考)公开了二氢噻吩 并嘧啶，其适于治疗呼吸道或胃肠病症或疾病，关节、皮肤或眼睛的炎性疾病，外周或中枢 神经系统的疾病或癌症。二氢噻吩并嘧啶的合成涉及多个步骤，且可造成与立体选择性、区域选择性及纯 化有关联的问题，尤其是在大规模制备上。中间体如3-氧代-四氢噻吩-2-羧酸酯可 被使用于此合成的前面步骤中。3-氧代-四氢噻吩-2-羧酸酯的常规合成涉及可控的 Dieckmann 缩合，在碱性条件下，例如 NaH 与 NaOMe (Yamada 等人，Tetrahedron Lett. 1981， 22，1353)。然而，据报告对于碱促进的Dieckmarm缩合使用普通二酯进行，而无选择性，且 因此得到的为区域异构体的混合物(参阅下文方程式1)。 因此，欲被用于其它合成步骤中的单个区域立体异构体的分离，需要通过硅胶色 谱进一步分离。参阅，例如，Liu 等人，Can. J. Chem. 1982,60,437 与 Li 等人，Bioorg. Med. Chem. Lett. 2003，13，2591。已经报导了 a2通过TiCl4于Et3N存在下从al区域选择性的形 成(Deshmukh等人，Synth. Commun.，1996，26，1657)。但是，此转变由于氯化与脱卤化氢同 时产生了杂质，其需要通过硅胶色谱移除。此外，任何后处理方法可导致形成大量的固体， 其必须通过费力的过滤步骤移除。同样地，使用过量Et3N在规模变大时造成产物分解。由于 这些问题，故TiCl4促进的缩合对于大规模制造是不实用的。因此仍然存在对于开发3-氧 代_四氢噻吩-2-羧酸酯的实用的且区域选择性的合成的需求。相似地，关于制备二氢噻吩并嘧啶的整个合成方法可能是很麻烦的，因为需要多 个纯化、微波辐射及控制高度放热反应。因此，亦仍然存在对于使反应条件达最佳化，及在 合成二氢噻吩并嘧啶上(特别是针对大规模制备)，减少处理步骤数目的需求。发明简述本文中所讨论的本发明解决制备二氢噻吩并嘧啶上的区域选择性的问题，且排除(a)中间体的纯化，(b)在反应步骤中使用微波照射，及(c)高度地放热反应。在一方面，本 发明减少合成步骤的数目，从而制备式1的二氢噻吩并嘧啶化合物
其中Ra表示选自Het、杂芳基的基团，且其任选被选自卤素、-氟代烷基、CN、0H、氧 代基团、-C1^6-烷基、-O-R21, -COOR21、SO-R21, SO2-R21, C6_10-芳基、C"-亚烷基-C6_10-芳 基、-C1^-亚烷基-NR2_2R2·3、-NR2-2R2-3, C3_1Q-环烷基、C^3-亚烷基-C3_1Q-环烷基、Het、杂 芳基、CV3-亚烷基-杂芳基和Cp3-亚烷基-Het的基团取代，该基团可任选被选自0H、卤 素、-C1^3-氟代烷基、C1^6-烷基、C6_1Q-芳基、-COOd3-烷基)和ο-((;_3-烷基)的基团取 代，其中Het为3-至11-元、单-或双环状、饱和或部分饱和的杂环，其含有1、2、3或4个 独立选自N、S或0中的杂原子，杂芳基为5-至11-元、单-或双环状杂芳基，其含有1、2、3或4个独立选自N、S 或0中的杂原子，其中环烷基为饱和的或部分饱和的，或其中Ra 表示 且其中X表示SO或SO2,优选为SO ；R1表示H、C1^6-烷基、C2_6_烯基、C2_6_炔基、C6_10-芳基、C6_1(1-芳基-(^6-亚烷基或 C5_1Q-杂芳基-Ch6-亚烷基；R2为H或选自C1,-烷基、C2_6_烯基和C2_6-炔基的基团，其可任选被卤素取代，且 其可任选被一个或多个选自OR21、COOR21, CONR2-2R2-3, SR21、C6_10-芳基、单-或双环状C3_1(l 杂环、单_或双环状C5,-杂芳基、单-或双环状C3,-环烷基、CH2-NR2 2R2 3和NR2 2R2 3的基 团取代，该基团可再任选被一个或多个选自0H、卤素、OR21、氧代基团、CV6-烷基、C6_1(l-芳 基、COOR21、CH2-NR2'2R2 3 和 NR2 2R2 3 的基团取代，
其中R2_1为H或选自Cp6-烷基、CV6-烷醇、C"-卤代烷基、单-或双环状C3_1(1环烷 基、C6,-芳基-Ch6-亚烷基、单-或双环状c5_1(1-杂芳基-Ch6-亚烷基、c3_1(1-杂环-Ch6-亚 烷基、c3_1(1-环烷基-CV6-亚烷基、单-或双环状c6_1(1-芳基、单-或双环状c5_1(1-杂芳基和 单-或双环状、饱和或不饱和杂环的基团，其可任选被一个或多个选自0H、卤素、CV6-烷基 和c6_1(l-芳基的基团取代，同时R2 2与R2 3彼此独立地为H或选自卤素、CV6-烷基、单-或双环状C3,环烷 基、C6_1(1-芳基-Ch6-亚烷基、c5_1(1-杂芳基-Ch6-亚烷基、单-或双环状c6_1(1-芳基、单-或 双环状 c3_1(1 杂环、单-或双环状 C5_1Q-杂芳基、CO-NH2、CO-NHCH3、C0-N (CH3) 2、SO2 (C1-C2-烷 基)、C0-R21和COOR21的基团，其可任选被一个或多个选自0H、卤素、C1+烷基、C6,-芳基 和COOR21的基团取代，或R2表示单-或多环状C3,环烷基，其可任选通过一个或多个Cp3-烷基桥接，且其 可任选被选自支链或直链的C^6-烷醇、OR21、COOR21, SO2NR2-2R2-3, C3_1(l杂环、C6_1(l-芳基、 CV6-烷基、C6_1(1-芳基-CV6-亚烷基、C5_1(1-杂芳基-CV6-亚烷基、单-或双环状C3_1(1环烷基 和NR2 2R2 3的基团取代，该基团可任选被一个或多个选自OH、OR21、氧代基团、商素、。-烷 基、CV1。-芳基和NR2_2R2_3的基团取代，或R2表示单-或多环状C6,-芳基，其可任选被OH、SH或卤素取代，或任选被一个或 多个选自 OR2.1、COOR2. \ NR2.2R2.3、CH2-NR2'2R2'3、C3_10-环烷基、C3_10 杂环、C1^6-烷基、C6_10-芳 基-Cu-亚烷基、C3_1Q杂环-CV6-亚烷基、C5_1Q-杂芳基-Cu-亚烷基、C6_1Q-芳基、SO2-CH3、 SO2-CH2CH3和SO2-NR2 2R2 3的基团取代，该基团可再任选被一个或多个选自0H、0R21、氧代基 团、卤素、C1^6-烷基、CV1。-芳基和NR2_2R2_3的基团取代，或R2表示选自单-或双环状、饱和或不饱和C3,杂环，与单-或双环状C5_1(1-杂芳基 的基团，其包含1至4个选自S、0和N中的杂原子，且任选被一个或多个选自卤素、0H、氧 代基团和SH的基团取代，或任选被一个或多个选自OR21、SR21、COOR21, COR21、C^6-烧醇、
13-10
-环烷基、C6
-10 -芳基、-芳基- -亚烷基、 -杂芳基- -亚烷基、
C5,杂环、C5,-杂芳基、Cu-烷醇和NR2 2R2 3的基团取代，该基团可再任选被一个或多个选 自OH、0R21、氧代基团、商素、CV6-烷基、C6_1Q-芳基、CH2-NR2 2R2 3和NR2 2R2 3的基团取代；或其中，NR1R2 一起表示可任选经桥接的杂环C4_7环，其含有1、2或3个选自N、0和S中 的杂原子，且其可任选被一个或多个选自OH、OR21、CV6-烷醇、氧代基团、卤素、C1^6-烷 基、C6_1(l-芳基、C00R2·1、CH2-NR2'2-C00-R21、CH2-NR2'2-C0-R2'\ CH2-NR2'2-C0_CH2-NR2· 2R2'3、 CH2-NR2''-SO2-C1^3-烷基、CH2-NR2''-SO2-NR2-2R2'3, CH2-NR2'2-C0-NR2'2R2'3, CO-NR2 2R2.3 和 NR2-2R2'3的基团取代；R3选自氟、氯、溴、碘、羟基、SO2-CH3、C00R21、腈基和C3_1(1杂环-(^6-亚烷基，其中 C3_1Q杂环可为单-或双环状，且可任选被选自0H、卤素、氧代基团、Cp6-烷基和C6_1(1-芳基的 基团取代，或
14
为选自Cp6-烷基、C2_6_烯基、C2_6_炔基、C6_10-芳基；C6_10-芳基-C^6-亚烷基、 C5_1Q-杂芳基-CV6-亚烷基、c3_1(1杂环和c3_1(1-环烷基的基团，其可任选被选自0H、卤素、氧代 基团、Ch6-烷基和C6,-芳基的基团取代，或R3 表示基团-CO-NR31R3'2,其中R3_1与R3 2彼此独立地为H或选自Cp6-烷基、C2_6-烯基、C2_6_炔基、C6_1(1-芳 基；C6_1(1-芳基-CV6-亚烷基、c5_1(1-杂芳基-Ch6-亚烷基、c5_1(1-杂芳基-CV6-亚炔基、c5_1Q-杂 芳基-Ch6-亚烯基、单-或双环状C3,杂环、C3,杂环-Ch6-亚烷基和单-或双环状C5,-杂 芳基的基团，其中该基团在各情况下可任选被一个或多个选自0H、氧代基团、卤素、Ch6-烷 基和O-Cp6-烷基的基团取代，或R3 表示基团-NR3_ 3-C0-R3· 4，其中R3 3为H或选自CV6-烷基、C2_6_烯基、C2_6_炔基、C6_1Q-芳基；C6_1Q-芳 基-Ch6-亚烷基、c5_1(1-杂芳基-Ch6-亚烷基、c3_1(1杂环和c5_1(1-杂芳基的基团，其可任选被 一个或多个选自0H、0R21、氧代基团、NH2、NR2 2R2 3、商素、CV6-烷基和c6_1(l-芳基的基团取代， 且其中R3·4为H或选自Cp6-烷基、C2_6_烯基、C2_6_炔基、C^6-烷醇、OR2·1、 CH2-O-CO-C1^6-烷基、CH2-NR2'2R2 ANR2'2R2'3、C6_1Q-芳基；C6_1(1-芳基-(V6-亚烷基、C5_1(1-杂芳 基-Cu-亚烷基，单-或双环状、饱和、部分饱和或不饱和的C3_1(l杂环(其具有1、2或3个 选自S、0和N的杂原子)，及单-或双环状C5,-杂芳基(其具有1、2或3个选自S、0和N 中的杂原子)的基团，其可任选被一个或多个选自(^、(^入氧代基团^知敝妒入卤素、 CV6-烷基和C6,-芳基的基团取代，或R3表示任选经单-或二 -N-取代的磺酰氨基SO2-NR3 5R3 6,其中R3 5与R3 6可各自彼此独立地为C^6-烷基或CV1。-芳基；且 R4 和 R5 独立选自 H、C^6-烷基、C2_6_ 烯基、C2_6_ 炔基、C6_1(1-芳基、C6_1(1-芳基-C^6-亚 烷基、C5,-杂芳基-Ch6-亚烷基、c3_1(1杂环与c5_1(1-杂芳基、-O-Ch6-烷基、-o-c6_1(1-芳 基、-0-C3_1(1杂环与-0-C5_1(1-杂芳基、-NR' R"、氟、Cp6-氟代烷基和CV6-氟代烷氧基，其中 R'与R"独立选自H和Cp6-烷基，且其中该基团在各情况下可任选被一个或多个选自0H、 氧代基团、卤素、C1^6-烷基和O-CV6-烷基的基团取代。优选地，本发明涉及制备式1化合物的方法，其中Ra 为 Z表示卤素；
15
X 表示 SO ；R1表示H或甲基；R2为H或选自C1,-烷基、C2_6_烯基和C2_6-炔基的基团，其可任选被卤素取代，且 其可任选被一个或多个选自OR21、COOR21, CONR2-2R2-3, SR21、C6_10-芳基、单-或双环状C3_1(l 杂环、单_或双环状C5,-杂芳基、单-或双环状C3,-环烷基、CH2-NR2 2R2 3和NR2 2R2 3的基 团取代，该基团可再任选被一个或多个选自0H、卤素、OR21、氧代基团、CV6-烷基、C6_1(l-芳 基、COOR21、CH2-NR2'2R2 3 和 NR2 2R2 3 的基团取代，其中R2_1为H或选自Cp6-烷基、CV6-烷醇、C"-卤代烷基、单-或双环状C3_1Q环烷 基、C6,-芳基-Ch6-亚烷基、单-或双环状c5_1(1-杂芳基-Ch6-亚烷基、c3_1(1-杂环-Ch6-亚 烷基、c3_1(1-环烷基-CV6-亚烷基、单-或双环状c6_1(1-芳基、单-或双环状c5_1(1-杂芳基和 单-或双环状、饱和或不饱和杂环的基团，其可任选被一个或多个选自0H、卤素、CV6-烷基 和c6_1(l-芳基的基团取代，同时R2 2与R2 3彼此独立地为H或选自卤素、CV6-烷基、单-或双环状C3,环烷 基、C6_1(1-芳基-Ch6-亚烷基、c5_1(1-杂芳基-Ch6-亚烷基、单-或双环状c6_1(1-芳基、单-或 双环状 c3_1(1 杂环、单-或双环状 C5_1Q-杂芳基、CO-NH2、CO-NHCH3、C0-N (CH3) 2、SO2 (C1-C2-烷 基)、C0-R21和COOR21的基团，其可任选被一个或多个选自0H、卤素、CV6-烷基、C6,-芳基 和COOR21的基团取代，或R2表示单-或多环状C5,-环烷基，其可任选通过一个或多个Cp3-烷基桥接， 且其可任选被OH或卤素单-或多取代，或任选被一个或多个选自支链或直链的C"-烷 醇、OR2.1、COOR21, SO2NR2.2R2.3、C5_10 杂环、苯基、C1^6-烷基、苯基-C1^6-亚烷基、C5_6-杂芳 基-CV6-亚烷基、单-或双环状C5,-环烷基和NR2 2R2 3的基团单-或多取代，该基团可任 选被一个或多个选自OH、OR21、氧代基团、商素、CV6-烷基、苯基和NR2 2R2 3的基团取代，或其中NR1R2 —起表示可任选经桥接的杂环C4_7环，其含有1、2或3个选自N、0和 S中的杂原子，且其可任选被一个或多个选自OH、OR21、Cp6-烷醇、氧代基团、卤素、Cp6-烧 基、C6_1(l-芳基、C00R2·1、CH2-NR2'2-C00-R21、CH2-NR2'2-C0-R2'\ CH2-NR2'2-C0_CH2-NR2· 2R2'3、 CH2-NR2''-SO2-C1^3-烷基、CH2-NR2''-SO2-NR2-2R2'3, CH2-NR2'2-C0-NR2'2R2'3, CO-NR2 2R2.3 和 NR2-2R2'3的基团取代；R3表示氟、氯、溴、碘或CN;且R4和R5独立选自H和C^6-烷基。在另一个优选实施方案中，本发明涉及制备式1化合物的方法，其中Ra 为 R2为C1,-烷基，其可任选被一个或多个选自0R2_ \ C00R2·1和C6_1(1-芳基的基团取 代，其中R21为H，或R2表示单环状C5_1Q-环烷基，
或其中NR1R2 —起表示杂环C4_7环。在另一个优选实施方案中，本发明涉及制备式1化合物的方法，其中Ra 为 Z表示氯；X 表示 SO ；R1 表示 H;且R4和R5独立为H或甲基。在另一个优选实施方案中Ra 为
本发明涉及制备式1化合物的方法，其中
R3Z表示氯；X 表示 SO ；R1 表示 H ；R3表示氯；且R4和R5独立为H或甲基。在另一个优选实施方案中，本发明涉及制备式1化合物的方法，其中Ra表示单环状5-或6-元杂芳基环，其任选被选自F、Cl、Br、CF3> CHF2, CH2F, CN、0H、-甲基、乙基、丙基、异丙基、-0-甲基、0-乙基、-COO甲基、-COO乙基、SO2-(CH3)、 SO- (CH3)、SO2-(CH2CH3)、S0- (CH2CH3)、苯基、-亚甲基-苯基、-亚乙基-苯基、-NH2、-NH(CH3)、 N (CH3) 2、-亚甲基-NH2、-亚甲基-NH (CH3)、-亚甲基-N (CH3) 2、C3_6-环烷基、-亚甲基_C3_6_环 烧基、饱和或部分饱和的5-至6-元杂环、5-至6-元杂芳基和-Het的基团取代，该基团可 任选被选自0H、F、Cl、Br、CF3> CHF2^CH2F,甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、-COO (CH3)、_0_甲 基和-0-乙基的基团取代。在另一个优选实施方案中，本发明涉及制备式1化合物的方法，其中Ra双环状9-至11-元、饱和、不饱和或部分饱和的杂环，其任选被选自F、Cl、Br、 CF3> CHF2, CH2F, CN、0H、-甲基、乙基、丙基、异丙基、_0_甲基、0-乙基、-COO甲基、-COO乙 基、SO2- (CH3)、SO- (CH3)、SO2- (CH2CH3)、SO- (CH2CH3)、苯基、_ 亚甲基 _ 苯基、_ 亚乙基 _ 苯 基、-NH2, -NH (CH3)、N (CH3) 2、_ 亚甲基 _NH2、_ 亚甲基-NH (CH3)、_ 亚甲基 _N (CH3) 2、_C3_6_ 环 烧基、-亚甲基-C3_6-环烷基、饱和、部分饱和或不饱和5-至6-元杂环、5-至6-元杂芳基、亚甲基-杂芳基和-亚甲基-Het的基团取代，该基团可任选被选自0H、F、Cl、Br、CF3> CHF2, CH2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯 基、-COO(CH3)、-0-甲基和-0-乙基的基团取代。在另一个优选实施方案中，本发明涉及制备式1化合物的方法，其中Ra为单环状、5-至6-元杂芳基环，其选自吡咯、吡唑、呋喃、噻吩、噻唑、咪唑、噁 唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噻二唑、噁二唑、异噁唑、异噻唑及吡啶，其任选被选自F、Cl、Br、CF3> CHF2, CH2F, CN、0H、-甲基、乙基、丙基、异丙基、_0_甲基、0-乙基、-COO甲基、-COO乙基、 SO2- (CH3)、SO2-(CH2CH3)、苯基、-亚甲基-苯基、-亚乙基-苯基、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-亚 甲基-NH2、-亚甲基-NH(CH3)、-亚甲基-N(CH3)2、C3_6-环烷基、亚甲基_C3_6_环烷基、Het、 杂芳基、-亚甲基_杂芳基和_亚甲基-Het的基团取代，然而，此基团可再次任选被一个或 多个选自OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、-COO(CH3)、-0-甲基 和-0-乙基的基团取代。在另一个优选实施方案中，本发明涉及制备式1化合物的方法，其中Ra为双环状9-至11-元杂环，其选自苯并噁唑、苯并二氧杂环戊烯 (benzodioxole)、二氢苯并二氧杂环己二烯、苯并二氧杂环己二烯(benzodioxine)、苯并 异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、噻吩并嘧啶、呋喃并嘧啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、吲哚、 异吲哚、喹喔啉、二氮杂萘、吡啶并吡嗪、吡啶并嘧啶、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、6，7，8，9_四 氢-5H-吡嗪并[2，3-d]氮杂革、苯并噻吩、苯并呋喃、喹唑啉、吲唑、异苯并呋喃和蝶啶，该 基团可任选被选自F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、0H、_甲基、乙基、丙基、异丙基、_0_甲基、 0-乙基、-C00甲基、-C00乙基、SO2-(CH3)、SO2-(CH2CH3)、苯基、-亚甲基-苯基、-亚乙基-苯 基、-NH2、-NH (CH3)、N (CH3) 2> -亚甲基-NH2、-亚甲基-NH (CH3)、_ 亚甲基-N (CH3) 2、C3_6-环 烷基、亚甲基-C3_6_环烷基、Het、杂芳基、-亚甲基-杂芳基和-亚甲基-Het的其它基团取 代，该基团可再任选次被选自0H、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、 苯基、-COO(CH3)、-0-甲基和-0-乙基的其它基团取代。根据本发明的方法涉及制备式1的二氢噻吩并嘧啶化合物 其包括以下步骤a.将式4的中间体卤化、磺化或连接离去基团至其上 得到式3的中间体
b.将式3的中间体立体选择性氧化，得到式2的中间体
2;和c.将式2的中间体与式HNR1R2的试剂反应，得到式1化合物；其中Z表示卤素(优选为Cl)，磺酰基或磺酸酯离去基团(其选自甲苯磺酸酯 (tosylate)、甲磺酸酯(mesylate)、苯磺酸酯(besylate)、对溴苯磺酸酯(brosylate)、三 氟甲磺酸酯(trifylate)和硝基苯磺酸酯(nosylate))，或选自F、而2或拟的离去基团， R1-R5及X均如本文定义，且进行这些反应步骤，而无需中间体的色谱纯化。或者，本发明涉及制备式1的二氢噻吩并嘧啶化合物的方法 其包括以下步骤a.将式4的中间体卤化、磺化或连接离去基团至其上
得到式3的中间体
b.将式3的中间体与式HNR1R2的试剂反应，得到式8化合物 c.使式8的中间体立体选择性氧化，得到式1化合物；其中Ra ji-R^Z.Het、杂芳基、环己基及X如本文定义，且进行这些反应步骤，无需 中间体通过蒸馏或色谱的色谱纯化。在一个优选实施方案中，卤化步骤(a)于P0C13、SOCl2, SO2Cl2, (COCl)2, PCl5, P0C13/PC15、Cl2NCS存在下，在溶剂中进行。溶剂优选为乙腈、二氯甲烷、甲苯或氯仿。在另一个优选实施方案中，于上文所定义方法中的氧化步骤(b)或(c)于手性配 体/金属、化学计量氧化剂及溶剂存在下进行。优选地，手性配体/金属Ti/BINOL、取代的 BINOL^ffO3/手性配体、Davis氧杂氮杂环丙烷、Dipoxone/过一硫酸钾(oxone)、Mn/Salen、 Ti/氢化苯偶烟(hydrobenzoin)变体、Ti/扁桃酸、Ti/DET、V (acac) 2 或 Fe (acac) 3/手性配 体及化学计量氧化剂为氢过氧化枯烯(cumene hydroperoxide)、过氧化氢、叔丁基氢过氧 化物(t-butylhydroperoxide)溶液、MCPBA、过氧苯甲酸、过一硫酸钾(oxone)或二氧杂环 丙烷。溶剂优选为甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、THF或氟苯。在另一个优选实施方案中，于上文所定义方法中的反应步骤(C)或(b)于碱与溶 剂存在下进行。碱优选选自胺、NaOH、NaH、t-BuONa、t-BuOK、DBU, KN(TMS)2, NaN(TMS)2,
LiN(TMS)2和LDA，且溶剂优选选自THF、二甘醇本发明进一步涉及式4的中间体
.甲醚、DMSO、NMP、DMAc、乙腈及水。
其中R3如本文定义，且条件是，R4和R5不同时为H。 本发明进一步涉及式的4中间体
其中R3如本文定义，且条件是，R4和R5不为H。 本发明亦涉及制备式4中间体的方法，其包括以下步骤 将式5的中间体 与式6的中间体于碱存在下反应，得到式4的中间体，其中Ra为烷基，而更优选为甲基，且Ra、R4_R5 如本文定义。本发明另一方面涉及制备式4中间体的方法，其包括以下步骤将式5的中间体 与式6的中间体 于碱存在下反应，得到式4中间体，其中Ra为烷基，且Ra、R4和R5均如本文定义。 在一个优选实施方案中，碱为醇碱或氢化钠与溶剂组合，其中醇碱优选为t-BuOK、t-BuONa、 NaOMe, NaOEt, n-BuLi 或 t-BuLi，和氢化钠与 MeOH、NaOH, i-PrOH 或 t-BuOH 组合。在一个优选实施方案中，R4和R5独立为H或甲基。在另一个优选实施方案中，Ra 为甲基。更优选地，R4和R5为H，且Ra为甲基。在另一方面，本发明涉及3-氧代_四氢噻吩-2-羧酸酯的实用区域选择性合成， 而不会形成不需要的区域异构体，如方程式1中的a3。例如，本发明涉及制备式6中间体的
方法， 其包括以下步骤a.将式HS-CH2-CO2Ra与CHR5 = CR4-CO2Ra的试剂反应，得到式7的中间体 b.将式7的中间体在溶剂中环化，得到式6的中间体，其中Ra、R4-R5如本文定义； 且其中式6的中间体可用于后续反应步骤中，无需在该步骤或任选其后所有步骤中 色谱纯化。式HS-CH2-CO2Ra 与 CHR5 = CR4-CO2Ra 的巯基酯(thioester)与 α，β -不饱和酯可 分别在本领域已知的条件下，与例如哌啶反应，得到式7的中间体。在优选实施方案中，上文反应步骤(a)于碱存在下进行，而环化步骤(b)于TiCl4、 TiCl2 (OiPr) TiCl (OiPr) 3>TiCl3 (OiPr)或其手性变体存在下，且于胺碱(如二异丙基乙胺或三乙胺)存在下进行。在一个优选实施方案中，手性变体为BIN0L、取代的BIN0L、手性二 醇类、BINAP、DuPhos, Taddols 或酒石酸盐。在另一个优选实施方案中，上文环化步骤(b)于SnX4、CuX2或NiX2 (其中X为Cl、 Br或OTf)存在下，且任选于碱存在下进行。溶剂可为醇性或非醇性溶剂，优选为非醇性溶 剂。环化步骤(b)可在O°C至-78°C的温度下进行。在本发明的一个实施方案中，通过上文公开的方法制备的化合物为 (R) -2- {(R) -2- [4- (4_ 氯-苯基)-哌嗪 基]_5_ 氧代 _6，7~ 二氢-5H-5 λ 4-噻 吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基} -3-甲基-丁酸甲基酯；(R) -2- {(R) -2- [4_ (4_ 氯-苯基)-哌嗪 基]_5_ 氧代 _6，7~ 二氢-5H-5 λ 4-噻 吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基} -3-甲基-丁 -1-醇；{(R) -2- [4- (4-氯-苯基)-哌嗪 基]_5_ 氧代 _6，7~ 二氢-5H-5 λ 4-噻吩并 [3，2-d]嘧啶-4-基} - ((S)-1-苯基-乙基)-胺；{(R) -2- [4- (4-氯-苯基)-哌嗪 基]_5_ 氧代 _6，7~ 二氢-5H-5 λ 4-噻吩并 [3，2-d]嘧啶-4-基}-环己基-胺；和(R)-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]_4_ 哌啶 基 _6，7_ 二氢-噻吩并[3， 2-d]嘧啶5-氧化物。发明详述所使用的术语与惯例的定义未明确地于本文中定义的术语应由本领域技术人员根据公开内容和上下文给予 含义。然而，除非有相反说明，否则当于本说明书与所附权利要求中使用时，下列术语具有 所指出的含义，且符合惯例。A.化学命名法、术语和惯例除非另有说明，否则所有取代基互相独立。若例如有多个Cp6-烷基为在一个基团 中的取代基，则在三个Cp6-烷基取代基的情况中，一个可表示甲基、一个为正-丙基，和一 个为叔丁基。在本申请的范围内，在可能取代基的定义中，这些亦可被表示在一种结构式的形 式中。应理解取代基的结构式中的星号(*)为对分子其余部分的连结点。再者，跟随在连结 点后的取代基的原子被称为1位原子。因此，例如，基团N-哌啶基(I )、4_哌啶基(II )、 2-甲苯基(III)、3-甲苯基(IV )和4-甲苯基(V )如下列所示 若在取代基的结构式中没有星号(*)，则在各氢原子的取代基上各氢原子可被移 除，且因此所游离的价键可作为分子其余部分的结合位点。因此，例如VI可表示2-甲苯基、 3-甲苯基、4-甲苯基和苄基。 术语"C1,-烷基"(包括作为其它基团的一部分的那些C1,-烷基)是指具有 1至10个碳原子的支链和直链的烷基，术语"Cu-烷基"因此是指具有1至6个碳原子 的支链和直链的烷基。“Cy-烷基"因此表示具有1至4个碳原子的支链和直链的烷基。 优选为具有1至4个碳原子的烷基。实例包括甲基、乙基、正-丙基、异丙基、正-丁基、异 丁基、仲丁基、叔丁基、正_戊基、异戊基、新_戊基或己基。缩写Me、Et、n-Pr、i_Pr、n_Bu、 i-Bu、t-Bu等任选亦可用于上文所提及的基团。除非另有说明，否则定义丙基、丁基、戊基 和己基包括讨论基团的所有可能的异构形式。因此，例如丙基包括正_丙基与异_丙基，丁 基包括异_ 丁基、仲丁基和叔丁基等。术语〃 Cp6-亚烷基〃(包括作为其它基团的一部分的那些Cp6-亚烷基)是指具 有1至6个碳原子的支链和直链的亚烷基，而术语"Cy-亚烷基"是指具有1至4个碳原 子的支链和直链的亚烷基。优选为具有1至4个碳原子的亚烷基。实例包括亚甲基、亚 乙基、亚丙基、1-甲基亚乙基、亚丁基、1-甲基亚丙基、1，1-二甲基亚乙基、1，2_ 二甲基亚乙 基、亚戊基、1，1- 二甲基亚丙基、2，2- 二甲基亚丙基、1，2- 二甲基亚丙基、1，3- 二甲基亚丙 基或亚己基。除非另有说明，否则定义亚丙基、亚丁基、亚戊基和亚己基包括讨论中具有相 同碳数基团的所有可能的异构形式。因此，例如亚丙基亦包括1-甲基亚乙基，而亚丁基包 括1-甲基亚丙基、1，1- 二甲基亚乙基、1，2- 二甲基亚乙基。若碳链被基团取代，该基团和亚烷基链的一或两个碳原子一起形成具有3、5或6
个碳原子的碳环，则此特别是包括下述环的实例 术语"C2_6_烯基"(包括作为其它基团的一部分的那些C2_6_烯基)是指具有2至 6个碳原子的支链和直链的烯基，而术语"C2_4-烯基"是指具有2至4个碳原子的支链和 直链的烯基，其条件是，它们具有至少一个双键。优选为具有2至4个碳原子的烯基。实例 包括乙烯基(ethenyl)或乙烯基(vinyl)、丙烯基、丁烯基、戊烯基或己烯基。除非另有说 明，否则定义丙烯基、丁烯基、戊烯基和己烯基包括讨论中基团的所有可能的异构形式。因 此，例如丙烯基包括1-丙烯基与2-丙烯基，丁烯基包括1-、2_和3- 丁烯基、1-甲基-1-丙 烯基、1-甲基-2-丙烯基等。术语〃 C2_6-亚烯基〃(包括作为其它基团的一部分的那些C2_6_亚烯基)是指具 有2至6个碳原子的支链和直链的亚烯基，而术语"C2_4-亚烯基"是指具有2至4个碳原 子的支链和直链的亚烯基。优选为具有2至4个碳原子的亚烯基。实例包括亚乙烯基、亚 丙烯基、1-甲基亚乙烯基、亚丁烯基、1-甲基亚丙烯基、1，1-二甲基亚乙烯基、1，2-二甲基 亚乙烯基、亚戊烯基、1，1- 二甲基亚丙烯基、2，2- 二甲基亚丙烯基、1，2- 二甲基亚丙烯基、 1，3_ 二甲基亚丙烯基或亚己烯基。除非另有说明，否则定义亚丙烯基、亚丁烯基、亚戊烯基和亚己烯基包括讨论中具有相同碳数基团的所有可能异构形式。因此，例如亚丙烯基亦包 括1-甲基亚乙烯基，而亚丁烯基包括1-甲基亚丙烯基、1，1-二甲基亚乙烯基、1，2_ 二甲基 亚乙烯基。术语"C2_6_炔基"(包括作为其它基团的一部分的那些C2_6_炔基)是指具有2 至6个碳原子的支链和直链的炔基，而术语"C2_4-炔基"是指具有2至4个碳原子的支链 和直链的炔基，其条件是，其具有至少一个叁键。优选为具有2至4个碳原子的炔基。实例 包括乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基或己炔基。除非另有说明，否则定义丙炔基、丁炔基、 戊炔基和己炔基包括讨论中基团的所有可能异构形式。因此，例如丙炔基包括1-丙炔基与 2-丙炔基，丁炔基包括1-，2-及3- 丁炔基、1-甲基-1-丙炔基、1-甲基-2-丙炔基等。术语〃 C2_6-亚炔基〃(包括作为其它基团的一部分的那些C2_6_亚炔基)是指具 有2至6个碳原子的支链和直链的亚炔基，而术语"C2_4-亚炔基"是指具有2至4个碳原 子的支链和直链的亚烷基。优选为具有2至4个碳原子的亚炔基。实例包括亚乙炔基、亚 丙炔基、1-甲基亚乙炔基、亚丁炔基、I-甲基亚丙炔基、1，1-二甲基亚乙炔基、1，2-二甲基 亚乙炔基、亚戊炔基、1，1- 二甲基亚丙炔基、2，2- 二甲基亚丙炔基、1，2- 二甲基亚丙炔基、 1，3_ 二甲基亚丙炔基或亚己炔基。除非另有说明，否则定义亚丙炔基、亚丁炔基、亚戊炔基 和亚己炔基包括讨论中具有相同碳数基团的所有可能异构形式。因此，例如亚丙炔基亦包 括1-甲基亚乙炔基，而亚丁炔基包括1-甲基亚丙炔基、1，1_ 二甲基亚乙炔基、1，2_ 二甲基 亚乙炔基。术语"芳基"(包括作为其它基团的一部分的那些芳基)是指具有6或10个碳 原子的芳香环系统。实例包括苯基或萘基，优选芳基为苯基。除非另有说明，否则芳香基 团可被一个或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴和碘的基团取代。术语〃芳基-Cp6-亚烷基〃(包括作为其它基团的一部分的那些芳基-Cp6-亚烧 基)是指具有1至6个碳原子的支链和直链的亚烷基，其被具有6或10个碳原子的芳香环 系统取代。实例包括苄基、1-或2-苯基乙基或1-或2-萘基乙基。除非另有说明，否则芳 香基团可被一个或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴和碘的基团取代。术语"杂芳基-Cp6-亚烷基"(包括作为其它基团的一部分的那些杂芳 基-C1^6-亚烷基)是指-虽然已被包含于〃芳基-Cu-亚烷基〃中-具有1至6个碳原子 的支链和直链的亚烷基，其被杂芳基取代。此种类的杂芳基包括5-或6-元杂环芳香基团或5-10-元双环状杂芳基环，其可 含有1、2或3个选自氧、硫及氮中的杂原子，以及足够的共轭双键，以形成芳香系统。下列 为5-或6-元杂环芳香基团的实例 除非另有说明，否则这些杂芳基可被一个或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴和碘的基团取代。下列为杂芳基-Cu-亚烷基的实例 术语"Cp6-卤代烷基"(包括作为其它基团的一部分的那些Cp6-卤代烷基)是 指具有1至6个碳原子的支链和直链的烷基，其被一个或多个卤原子取代。术语"CV4-卤 代烷基"是指具有1至4个碳原子的支链和直链的烷基，其被-个或多个卤原子取代。优 选为具有1至4个碳原子的烷基。实例包括CF3、CHF2, CH2F, CH2CF30术语"C3_7-环烷基"(包括作为其它基团的一部分的那些C3_7_环烷基)是指具 有3至7个碳原子的环状烷基。实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基或环庚基。除非 另有说明，否则环烷基可被一个或多个选自甲基、乙基、异丙基、叔丁基、羟基、氟、氯、溴和 碘的基团取代。术语"C3,-环烷基"是指除了具有3至7个碳原子的单环状烷基以外，还包括具 有7至10个碳原子的双环状烷基，或还包括通过至少一个Cp3-碳桥被桥接的单环状烷基。术语〃杂环状环〃或者〃杂环〃是指5-、6_或7-元饱和或不饱和杂环，其可含有 1、2或3个选自氧、硫及氮中的杂原子，而同时该环可经过碳原子或，若可用经过氮原子而 被连结至该分子。虽然包括在术语"杂环状环"或"杂环"中，但术语"杂环非芳香环" 定义为5_、6-或7-元不饱和环。实例包括 虽然包括在术语"杂环状环"或"杂环"中，但术语"杂环芳香环"或"杂芳 基"定义为5-或6-元杂环芳香基团或5-10-元双环状杂芳基环，其可含有1、2、3或4个 选自氧、硫及氮中的杂原子，以及足够的共轭双键，以形成芳香系统。下列为5-或6-元杂 环芳香基团的实例 除非另有指出，否则杂环状环(或杂环)可具有酮基。下列为其实例。 虽然包括在〃环烷基〃中，但术语〃双环状环烷基〃通常表示8-、9_或10-元双
环状碳环。下列以实例方式指出 虽然包括在〃杂环〃中，但术语〃双环状杂环〃通常表示8-、9_或10-元双环状 环，其可含有一个或多个杂原子，优选为1-4个，更优选为1-3个，更优选为1-2个，特别是1 个杂原子，其选自氧、硫及氮。同时该环可经过环的碳原子或，若可用经过环的氮原子而被 连结至该分子。下列以实例方式指出 虽然包括在"芳基"中，但"双环状芳基"是指5-10元双环状芳基环，其含有足 够共轭双键以形成芳香系统。双环状芳基的一个实例为萘基。虽然包括在"杂芳基"中，但"双环状杂芳基"是指5-10元双环状杂芳基环，其 可含有1、2、3或4个选自氧、硫及氮的杂原子，且含有足够共轭双键以形成芳香系统。虽然包括在术语"双环状环烷基"或"双环状芳基"中，但术语"稠合环烷基" 或"稠合芳基"定义为双环状环，其中分隔环的桥表示直接单键。下列被指出作为稠合双 环状环烷基的实例 虽然包括在术语"双环状杂环"或"双环状杂芳基"中，但术语"稠合双环状杂 环"或"稠合环状杂芳基"定义为双环状5-10元杂环，其含有1、2或3个选自氧、硫及氮 中的杂原子，且其中分隔环的桥表示直接单键。“稠合双环状杂芳基"亦含有足够共轭双 键以形成芳香系统。实例包括吡嗪、吲哚、吲嗪、异吲哚、吲唑、嘌呤、喹啉、异喹啉、苯并咪 唑、苯并呋喃、苯并吡喃、苯并噻唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、吡啶并嘧啶、蝶啶、嘧啶并嘧啶， 术语"杂环螺环"(螺)是指5-10元螺环状环，其可任选含有1、2或3个选自氧、 硫及氮中的杂原子，而同时该环可经过碳原子或，若可用经过氮原子而被连结至该分子。除 非另有指出，否则螺环状环可具有氧代基团、甲基或乙基。其实例包括 在本发明范围内的"卤素"或"卤"表示氟、氯、溴或碘。除非有相反叙述，否则 氟、氯和溴被认为是优选的卤素。通过本发明方法所制备的通式1化合物可具有酸性基团，主要为羧基，和/或碱性 基团，如氨基官能团。通式1化合物可因此以内盐，与药学上可使用的无机酸(如盐酸、硫 酸、磷酸、磺酸)，或有机酸(例如马来酸、富马酸、柠檬酸、酒石酸或乙酸)形成的盐，或以与 药学上可使用的碱(如碱金属或碱土金属氢氧化物或碳酸盐、锌或铵氢氧化物，或有机胺， 如尤其是二乙胺、三乙胺、三乙醇胺)形成的盐存在。B.盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物及溶剂合物式1化合物及相当的表述，当上下文允许时，是指包括式1化合物，无论是单个地， 一些组合，或其全部。如本文所定义的式1化合物包括其药学上可接受的盐、非对映异构 体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。如前文所提及，通过本发明方法所制备的式1化合物可被转化成其盐，特别是用 于药物用途，成为其生理学上与药理学上可接受的盐。这些盐于一方面可呈式1化合物与 无机或有机酸的生理学上与药理学上可接受的酸加成盐形式。另一方面，若R为氢，则通 过本发明方法所制备的式1化合物亦可通过与无机碱的进一步反应而转化成生理学上与药理学上可接受的盐，其具有碱金属或碱土金属阳离子作为抗衡离子。酸加成盐可例如使 用盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、乙酸、富马酸、琥珀酸、乳酸、柠檬酸、酒石酸或马来酸 制备。亦可使用上文所提及酸的混合物。式1化合物的碱金属与碱土金属盐优选使用碱金 属与碱土金属氢氧化物及其氢化物制备，其中碱土金属，特别是钠与钾的氢氧化物与氢化 物为优选，而氢氧化钠与氢氧化钾为尤其优选的。本发明化合物可以游离碱和盐两者的形 式使用，且于实践中，此盐形式的使用量相当于此碱形式的使用。适当盐的列表可参阅例如 S. M. Birge 等人，J. Pharm. Sci.，1977，66，1-19，其在此引入作为参考。若需要，则通过本发明方法所制备的通式1化合物可被转化成其盐，特别是用于 药物用途，成为与无机或有机酸的药理学上可接受的酸加成盐。适合的酸包括例如琥珀酸、 氢溴酸、乙酸、富马酸、马来酸、甲磺酸、乳酸、磷酸、盐酸、硫酸、酒石酸或柠檬酸。亦可使用 上文所提及的酸的混合物。本发明涉及通过本发明方法所制备的化合物，任选呈单个光学异构体、单个对映 异构体的混合物或外消旋体形式，呈互变异构体形式，以及呈游离碱形式，或与药理学上可 接受酸的相应酸加成盐_例如与氢卤酸_例如氢氯酸或氢溴酸，或有机酸_例如草酸、富马 酸、二甘醇酸或甲磺酸的酸加成盐。术语〃对映异构体〃是指一对彼此为不可重迭的镜像 的立体异构体。术语"非对映异构体"或"非对映体"是指彼此不为镜像的光学异构体。 术语"外消旋混合物"或"外消旋体"是指含有相同部分的单个对映异构体的混合物。术 语"非外消旋混合物"是指含有不相同部分的单个对映异构体的混合物。通过本发明方法所制备的化合物可任选以外消旋体存在，但其亦可以纯对映异构 体获得，意即呈(R)或(S)形式。于一实施方案中，通过本发明方法制备的化合物为以外消 旋体或以(S)形式存在。于另一实施方案中，通过本发明方法制备的化合物为(R)形式。本发明涉及通过本发明方法制备的化合物，任选呈单个光学异构体、单个对映异 构体的混合物或外消旋体形式，呈互变异构体形式，以及呈游离碱形式，或与药理学上可接 受酸的相应酸加成盐_例如与氢卤酸_例如氢氯酸或氢溴酸，或有机酸_例如草酸、富马 酸、二甘醇酸或甲磺酸的酸加成盐。术语"溶剂合物"是指化合物与一个或多个溶剂分子的物理缔合，或通过溶质 (例如式1化合物)与溶剂例如、水、乙醇或乙酸所形成的可变化学计量的复合物。在某些 情况中，溶剂合物能够分离，例如当一个或多个溶剂分子被并入晶态固体的晶格中时。一般 而言，所选溶剂不会干扰溶质的生物学活性。溶剂合物为包括溶液相与可分离的溶剂合物 两者。代表性的溶剂合物包括水合物、乙醇合物、甲醇合物等。代表性的二氢噻吩并嘧啶化合物本发明涉及制备式1的二氢噻吩并嘧啶化合物的合成步骤 其中Ra表示选自Het、杂芳基的基团，且其任选被选自卤素、-氟代烷基、CN、0H、氧 代基团、-C1^6-烷基、-O-R21, -COOR21、SO-R21, SO2-R21, C6_10-芳基、C"-亚烷基-C6_10-芳 基、-C1^-亚烷基-NR2_2R2·3、-NR2-2R2-3, C3_1Q-环烷基、C^3-亚烷基-C3_1Q-环烷基、Het、杂 芳基、CV3-亚烷基-杂芳基和Cp3-亚烷基-Het的基团取代，该基团可任选被选自0H、卤 素、-C1^3-氟代烷基、C1^6-烷基、C6_1Q-芳基、-COOd3-烷基)和ο-((;_3-烷基)的基团取 代，其中Het为3-至11-元、单-或双环状、饱和或部分饱和的杂环，其含有1、2、3或4个 独立选自N、S或0中的杂原子，杂芳基为5-至11-元、单-或双环状杂芳基，其含有1、2、3或4个独立选自N、S 或0中的杂原子，其中环烷基为饱和的或部分饱和的，或其中Ra 表示 且其中X表示SO或SO2,优选为SO ；R1表示H、C1^6-烷基、C2_6_烯基、C2_6_炔基、C6_1(1-芳基、C6_1(1-芳基-(^6-亚烷基或 C5_1Q-杂芳基-Cu-亚烷基；R2为H或选自C1,-烷基、C2_6_烯基和C2_6-炔基的基团，其可任选被卤素取代，且 其可任选被一个或多个选自OR21、COOR21, CONR2-2R2-3, SR21、C6_10-芳基、单-或双环状C3_1(l 杂环、单_或双环状C5,-杂芳基、单-或双环状C3,-环烷基、CH2-NR2 2R2 3和NR2 2R2 3的基 团取代，该基团可再任选被一个或多个选自0H、卤素、OR21、氧代基团、CV6-烷基、C6_1(l-芳 基、COOR21、CH2-NR2'2R2 3 和 NR2 2R2 3 的基团取代，其中R2_1为H或选自Cp6-烷基、CV6-烷醇、C"-卤代烷基、单-或双环状C3_1Q环烷 基、C6,-芳基-Cu-亚烷基、单-或双环状c5_1(1-杂芳基-Ch6-亚烷基、c3_1(1-杂环-Ch6-亚烷基、c3_1(1-环烷基-CV6-亚烷基、单-或双环状C6_1(1-芳基、单_或双环状C5,-杂芳基和 单-或双环状、饱和或不饱和杂环的基团，其可任选被一个或多个选自0H、卤素、CV6-烷基 和C6_1(|-芳基的基团取代，同时R2 2与R2 3彼此独立地为H或选自卤素、CV6-烷基、单-或双环状C3_1Q环烷 基、C6_1(1-芳基-Ch6-亚烷基、c5_1(1-杂芳基-Ch6-亚烷基、单-或双环状c6_1(1-芳基、单-或 双环状 c3_1(1 杂环、单-或双环状 C5_1Q-杂芳基、CO-NH2、CO-NHCH3、C0-N (CH3) 2、SO2 (C1-C2-烷 基)、C0-R21和COOR21的基团，其可任选被一个或多个选自0H、卤素、CV6-烷基、C6,-芳基 和COOR21的基团取代，或R2表示单-或多环状C3,环烷基，其可任选通过一个或多个Cp3-烷基桥接，且其 可任选被选自支链或直链的C^6-烷醇、OR21、COOR21, SO2NR2-2R2-3, C3_1(l杂环、C6_1(l-芳基、 CV6-烷基、C6_1(1-芳基-CV6-亚烷基、C5_1(1-杂芳基-CV6-亚烷基、单-或双环状C3_1(1环烷基 和NR2 2R2 3的基团取代，该基团可任选被一个或多个选自OH、OR21、氧代基团、商素、。-烷 基、CV1。-芳基和NR2_2R2_3的基团取代，或R2表示单-或多环状C6_1Q-芳基，其可任选被OH、SH或卤素取代，或任选被一个或 多个选自 OR2.1、COOR2. \ NR2.2R2.3、CH2-NR2'2R2'3、C3_10-环烷基、C3_10 杂环、C1^6-烷基、C6_10-芳 基-Cu-亚烷基、C3_1Q杂环-CV6-亚烷基、C5_1Q-杂芳基-Cu-亚烷基、C6_1Q-芳基、SO2-CH3、 SO2-CH2CH3和SO2-NR2 2R2 3的基团取代，该基团可再任选被一个或多个选自0H、0R21、氧代基 团、卤素、C1^6-烷基、CV1。-芳基和NR2_2R2_3的基团取代，或R2表示选自单-或双环状、饱和或不饱和C3,杂环，与单-或双环状C5_1(1-杂芳基 的基团，其包含1至4个选自S、0和N中的杂原子，且任选被一个或多个选自卤素、0H、氧 代基团和SH的基团取代，或任选被一个或多个选自OR21、SR21、COOR21, COR21、C^6-烧醇、
13-10
-环烷基、C6
-10 -芳基、-芳基- -亚烷基、 -杂芳基- -亚烷基、
C5,杂环、C5,-杂芳基、Cu-烷醇和NR2 2R2 3的基团取代，该基团可再任选被一个或多个选 自OH、0R21、氧代基团、商素、CV6-烷基、C6_1Q-芳基、CH2-NR2 2R2 3和NR2 2R2 3的基团取代；或其中，NR1R2 一起表示可任选经桥接的杂环C4_7环，其含有1、2或3个选自N、0和S中 的杂原子，且其可任选被一个或多个选自OH、OR21、CV6-烷醇、氧代基团、卤素、C1^6-烷 基、C6_1(l-芳基、C00R2·1、CH2-NR2'2-C00-R21、CH2-NR2'2-C0-R2'\ CH2-NR2'2-C0_CH2-NR2· 2R2'3、 CH2-NR2''-SO2-C1^3-烷基、CH2-NR2''-SO2-NR2-2R2'3, CH2-NR2'2-C0-NR2'2R2'3, CO-NR2 2R2.3 和 NR2-2R2'3的基团取代；R3选自氟、氯、溴、碘、羟基、SO2-CH3、C00R21、腈基和C3_1(1杂环-(^6-亚烷基，其中 C3_1Q杂环可为单-或双环状，且可任选被选自0H、卤素、氧代基团、Cp6-烷基和C6_1(1-芳基的 基团取代，或为选自Cp6-烷基、C2_6_烯基、C2_6_炔基、C6_10-芳基；C6_1Q-芳基-Cu-亚烷基、 C5_1Q-杂芳基-CV6-亚烷基、c3_1(1杂环和c3_1(1-环烷基的基团，其可任选被选自0H、卤素、氧代基团、Cp6-烷基和C6,-芳基的基团取代，或R3 表示基团-C0-NR3· 1R3'2,其中R31与R32彼此独立地为H或选自CV6-烷基、C2_6_烯基、C2_6_炔基、C6_1Q-芳基； c6_1Q-芳基-CV6-亚烷基、c5_1(1-杂芳基-CV6-亚烷基、c5_1(1-杂芳基-CV6-亚炔基、c5_1(1-杂芳 基-Ch6-亚烯基、单-或双环状、C3,杂环、C3,杂环-CV6-亚烷基和单-或双环状C5,-杂 芳基的基团，其中该基团在各情况下可任选被一个或多个选自0H、氧代基团、卤素、Ch6-烧 基和O-Cp6-烷基的基团取代，或R3 表示基团-NR3· 3-C0-R3·4，其中R3 3为H或选自CV6-烷基、C2_6_烯基、C2_6_炔基、C6_1(1-芳基；C6_1(1-芳 基-Ch6-亚烷基、c5_1(1-杂芳基-Ch6-亚烷基、c3_1(1杂环和c5_1(1-杂芳基的基团，其可任选被 一个或多个选自0H、0R21、氧代基团、NH2、NR2 2R2 3、商素、CV6-烷基和c6_1(l-芳基的基团取代， 且其中R3 4为H或选自Cp6-烷基、C2_6_烯基、C2_6_炔基、C^6-烷醇、OR21、 CH2-O-CO-C1^6-烷基、CH2-NR2'2R2 ANR2'2R2'3、C6_1Q-芳基；C6_1(1-芳基-(V6-亚烷基、C5_1(1-杂芳 基-Cu-亚烷基，单-或双环状、饱和、部分饱和或不饱和的C3_1(l杂环(其具有1、2或3个 选自S、0和N中的杂原子)，及单-或双环状C5,-杂芳基(其具有1、2或3个选自S、0和 N中的杂原子)的基团，其可任选被一个或多个选自0H、0R21、氧代基团、NH2、NR2 2R2 3、卤素、 CV6-烷基和C6,-芳基的基团取代；或R3表示任选经单-或二 -N-取代的磺酰氨基SO2-NR3 5R3 6,其中R3 5与R3 6可各自 彼此独立地为Cu-烷基或c6_1(l-芳基；且R4和R5独立选自H、C^6-烷基、C2_6_烯基、C2_6_炔基、C6_1Q-芳基、C6_1Q-芳基-C^6-亚 烷基、C5,-杂芳基-Ch6-亚烷基、c3_1(1杂环与c5_1(1-杂芳基、-O-Ch6-烷基、-o-c6_1(1-芳 基、-0-C3_1(1杂环与-0-C5_1(1-杂芳基、-NR' R"、氟、Cp6-氟代烷基和CV6-氟代烷氧基，其中 R'与R"独立选自H和Cp6-烷基，且其中该基团在各情况下可任选被一个或多个选自0H、 氧代基团、卤素、C1^6-烷基和O-CV6-烷基的基团取代，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶 剂合物。本发明优选涉及制备式1化合物的方法，其中X 表示 SO ；R1表示H、CV6-烷基、C6_1Q-芳基、C6_1Q-芳基-(V6-亚烷基或C5_1Q-杂芳基-(^6-亚 烧基；R2为H或CV6-烷基，其可任选被卤素取代，且其可任选被一个或多个选自OR21、 COOR21, CONR2-2R2-3, SR2.1、C6,-芳基、单-或双环状C3_10杂环、单-或双环状C5_10-杂芳基、 单_或双环状CV1。-环烷基、CH2-NR2 2R2 3和NR2 2R2 3的基团取代，该基团可再任选被一个或 多个选自 0H、卤素、OR21、氧代基团、C1^6-烷基、C6,-芳基、C00R21、CH2-NR2'2R2 3 和 NR2 2R2 3的基团取代，其中R21为H或选自Cp6-烷基、Cp6-烷醇、CV3-卤代烷基、单-或双环状C3_1(1-环 烷基、c6_1(1-芳基-CV6-亚烷基或c5_1(1-杂芳基-CV6-亚烷基、c3_1(1杂环-Ch6-亚烷基、c3_1Q-环 烷基-Ch6-亚烷基、单-或双环状c6_1(l-芳基、单-或双环状c5_1(l-杂芳基和单-或双环状、 饱和或不饱和C3_1(1杂环的基团，其可任选被一个或多个选自0H、卤素、Cp6-烷基、C6,-芳基 的基团取代，其中R2 2与R2 3彼此独立地为H或选自卤素、CV6-烷基、单_或双环状C3_1(l环烷 基、C6_1(1-芳基-Ch6-亚烷基、c5_1(1-杂芳基-Ch6-亚烷基、单-或双环状c6_1(1-芳基、单-或 双环状、饱和或不饱和C3_1Q杂环、单-或双环状C5_1Q-杂芳基、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N (CH3) 2、 SO2 (C1-C2-烷基)、C0-R2·1和C00R2·1的基团，其可任选被一个或多个选自0H、卤素、C^6-烷 基、C6_1(l-芳基和C00R2_1的基团取代，或R2表示单-或多环状C3,-环烷基，其可任选通过一个或多个C"-烷基桥接，且其 可任选被OH或卤素单-或多取代，或任选被一个或多个选自支链或直链的Cp6-烷醇、0R2_ \ COOR21, SO2NR2-2R2-3, C3_1Q 杂环、C6_1(1-芳基、C^6-烷基、C6_1(1-芳基-(^6-亚烷基、C5_1(1-杂芳 基-CV6-亚烷基、单-或双环状C3,-环烷基和NR2 2R2 3的基团单-或多取代，该基团可任选 被一个或多个选自OH、OR21、氧代基团、商素、烷基、CV1。-芳基和NR22R23的基团取代，或R2表示单-或多环状C6_1Q-芳基，其可任选被OH、SH或卤素取代，或任选被一个或 多个选自 OR2.1、COOR2. \ NR2'2R2-3, CH2-NR2.2R2.3、C3_10-环烷基、SC3_10 杂环、C1^6-烷基、C6_10-芳 基-Cu-亚烷基、C3_1Q杂环-CV6-亚烷基、C5_1Q-杂芳基-Cu-亚烷基、C6_1Q-芳基、SO2-CH3、 SO2-CH2CH3和SO2-NR2 2R2 3的基团取代，该基团可再任选被一个或多个选自0H、0R21、氧代基 团、卤素、C1^6-烷基、CV1。-芳基和NR2_2R2_3的基团取代，或R2表示选自单或双环状、饱和或不饱和C3,杂环，与单-或双环状C5,-杂芳基的 基团，其包含1至4个选自S、0和N中的杂原子，且可任选被一个或多个选自卤素、0H、氧 代基团和SH的基团取代，或任选被一个或多个选自OR21、SR21、COOR21, COR21、C^6-烧醇、
13-10
-环烷基、C6
-10 -芳基、-芳基- -亚烷基、 -杂芳基- -亚烷基、
C5,杂环、C5,-杂芳基、Cu-烷醇和NR2 2R2 3的基团取代，该基团可再任选被一个或多个选 自OH、OR21、氧代基团、商素、CV6-烷基、C6_1(l-芳基和NR2 2R2 3的基团取代，或NR1R2 一起表示可任选经桥接的杂环C4_7环，其含有1、2或3个选自N、0和S中 的杂原子，且其可任选被一个或多个选自OH、OR21、CV6-烷醇、氧代基团、卤素、C1^6-烷 基、C6_1(l-芳基、C00R2·1、CH2-NR2'2-C00-R21、CH2-NR2'2-C0-R2'\ CH2-NR2'2-C0_CH2-NR2· 2R2'3、 CH2-NR2''-SO2-C1^3-烷基、CH2-NR2''-SO2-NR2-2R2'3, CH2-NR2.2-C0_NR2.2R2.3、CO-NR2.2R2.3、 CH2-NR2'2R2_3 和 NR2_2R2_3 的基团取代；且R4和R5独立选自H6-烷基、C6_1Q-芳基、-O-CV6-烷基、_NR' R"、氟、C^6-氟代 烷基和Cp6-氟代烷氧基，其中R'与R"独立选自H和Cp6-烷基，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶 剂合物。
亦优选制备式1化合物的方法，其中X 表示 SO ；R1表示H、CV6-烷基、C6_1(1-芳基、C6_1(1-芳基-CV6-亚烷基或C5_1(1-杂芳基-(^6-亚 烧基；R2为H或CV6-烷基，其可任选被卤素取代，且其可任选被一个或多个选自OR21、 0)0铲1、0)殿2_21 2_3、31 2_1、苯基、单-或双环状C5,杂环、C5_6_杂芳基、单_或双环状C5,-环 烷基、CH2-NR2 2R2 3和NR2 2R2 3的基团取代，该基团可再任选被一个或多个选自0H、卤素、 OR21、氧代基团、CV6-烷基、苯基、COOR21, CH2-NR2HP NR2 2R2 3的基团取代，其中R2_1为H或选自Cp6-烷基、Cp6-烷醇、C"-卤代烷基、单-或双环状C5_1Q环 烷基、苯基-CV6-亚烷基、c5_6-杂芳基-CV6-亚烷基、c5_1(1-杂环-CV6-亚烷基、c5_1(1-环烷 基-Cu-亚烷基、苯基、单-或双环状c5_1(l-杂芳基和单-或双环状、饱和或不饱和c5_1(l杂环 的基团，其可任选被一个或多个选自0H、卤素、CV6-烷基和苯基的基团取代，其中R2 2与R2 3彼此独立地为H或选自卤素、CV6-烷基、单_或双环状C5_1(l环烷 基、苯基-Ch6-亚烷基、c5_6-杂芳基-Ch6-亚烷基、苯基、单或双环状c5_1(l杂环、单-或双环 状 c5_6-杂芳基、C0-NH2、CO-NHCH3> CO-N (CH3) 2、SO2 (C1-C2-烷基)、C0-R2·1 和 C00R2·1 的基团， 其可任选被一个或多个选自0H、卤素、CV6-烷基、苯基和COOR21的基团取代，或R2表示单-或多环状C5,-环烷基，其可任选通过一个或多个Cu-烷基被桥接， 且其可任选被OH或卤素单-或多取代，或任选被一个或多个选自支链或直链的C"-烷 醇、OR2.1、COOR21, SO2NR2.2R2.3、C5_10 杂环、苯基、C1^6-烷基、苯基-C1^6-亚烷基、C5_6-杂芳 基-CV6-亚烷基、单-或双环状C5,-环烷基和NR2 2R2 3的基团单-或多取代，该基团可任 选被一个或多个选自OH、OR21、氧代基团、商素、CV6-烷基、苯基和NR2 2R2 3的基团取代，或R2表示苯基，其可任选被OH、SH或卤素取代，或任选被一个或多个选自OR21、 COOR21, NR2-2R2-3, CH2-NR2-2R2-3, C5_10-环烷基、C5_1(1 杂环、CV6-烷基、苯基-(V6-亚烷基、C5_1(1 杂环-Ch6-亚烷基、c5_6-杂芳基-CV6-亚烷基、苯基、SO2-CH3、SO2-CH2CH3 和 S02_NR2_ 2R2_3 的 基团取代，该基团可再任选被一个或多个选自0H、0R21、氧代基团、卤素、CV6-烷基、C6,-芳 基和NR2_2R2_3的基团取代，或R2表示选自单或双环状、饱和或不饱和C5_1(l杂环，与单_或双环状C5_6_杂芳基的 基团，其含有1至4个选自S、0和N中的杂原子，且可任选被一个或多个选自卤素、0H、氧 代基团和SH的基团取代，或任选被一个或多个选自OR21、SR21、COOR21, COR21、C^6-烧醇、 C3_1Q-环烷基、苯基、C1^6-烷基、苯基-Cu-亚烷基、C5_6-杂芳基-Cu-亚烷基、C5_1(1杂环、 C5_6-杂芳基、Cp6-烷醇和NR2 2R2 3的基团取代，该基团可再任选被一个或多个选自0H、0R21、 氧代基团、商素、C1^6-烷基、苯基和NR2_2R2_3的基团取代；且R4 和 R5 独立选自 H、C^6-烷基、C6_1Q-芳基、-O-CV6-烷基、-NR' R"、氟、C1^-氟代 烷基和Cp6-氟代烷氧基，其中R'与R"独立选自H和Cp6-烷基，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶 剂合物。
亦尤其优选制备式1化合物的方法，其中NR1R2 一起表示可任选经桥接的杂环C4_7环，其含有1、2或3个选自N、0和S中 的杂原子，且其可任选被一个或多个选自OH、OR21、CV6-烷醇、氧代基团、卤素、C1^6-烷 基、C6_1(l-芳基、C00R2·1、CH2-NR2'2-C00-R21、CH2-NR2'2-C0-R2'\ CH2-NR2'2-C0_CH2-NR2· 2R2'3、 CH2-NR2''-SO2-C1^3-烷基、CH2-NR2''-SO2-NR2-2R2'3, CH2-NR2.2-C0_NR2.2R2.3、CO-NR2.2R2.3、 CH2-NR2_2R2_3 和 NR2_2R2_3 的基团取代，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶 剂合物。本发明优选涉及制备根据式1化合物的方法，其中&为亦优选制备根据式1化合物的方法，其中Ra表示单环状5-或6-元杂芳基环，其任选被选自F、Cl、Br、CF3> CHF2, CH2F, CN、0H、-甲基、乙基、丙基、异丙基、-0-甲基、0-乙基、-COO甲基、-COO乙基、SO2-(CH3)、 SO- (CH3)、SO2-(CH2CH3)、S0- (CH2CH3)、苯基、-亚甲基-苯基、-亚乙基-苯基、-NH2、-NH(CH3)、 N (CH3) 2、-亚甲基-NH2、-亚甲基-NH (CH3)、-亚甲基-N (CH3) 2、C3_6-环烷基、-亚甲基-C3_6-环 烷基、饱和或部分饱和5-至6-元杂环、5-至6-元杂芳基和-Het的基团取代，该基团可任 选被选自OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、-COO(CH3)、-0-甲基 和-ο-乙基的基团取代；Ra为双环状9-至11-元、饱和、不饱和或部分饱和的杂环，其任选被选自F、Cl、 Br、CF3> CHF2, CH2F, CN、0H、-甲基、乙基、丙基、异丙基、_0_甲基、0-乙基、-COO甲基、-COO 乙基、SO2- (CH3)、SO- (CH3)、SO2- (CH2CH3)、SO- (CH2CH3)、苯基、_ 亚甲基 _ 苯基、-亚乙基-苯 基、-NH2, -NH (CH3)、N (CH3) 2、-亚甲基 _NH2、-亚甲基-NH (CH3)、-亚甲基 _N (CH3) 2、_C3_6_ 环 烷基、-亚甲基-C3_6-环烷基，饱和、部分饱和或不饱和5-至6-元杂环、5-至6-元杂芳基、 亚甲基-杂芳基和_亚甲基-Het的基团取代，该基团可任选被选自0H、F、Cl、Br、CF3> CHF2, CH2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯 基、-COO(CH3)、-0-甲基和-0-乙基的基团取代； Ra为单环状、5-至6-元杂芳基环，其选自吡咯、卩比唑、呋喃、噻吩、噻唑、咪唑、噁 唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噻二唑、噁二唑、异噁唑、异噻唑和吡啶，其任选被选自F、Cl、Br、CF3> CHF2, CH2F, CN、0H、-甲基、乙基、丙基、异丙基、_0_甲基、0-乙基、-COO甲基、-COO乙基、 SO2- (CH3)、SO2-(CH2CH3)、苯基、-亚甲基-苯基、-亚乙基-苯基、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-亚 甲基-NH2、-亚甲基-NH(CH3)、-亚甲基-N(CH3)2、C3_6-环烷基、亚甲基_C3_6_环烷基、Het、 杂芳基、-亚甲基_杂芳基和_亚甲基-Het的基团取代，然而，此基团可再任选被一个或多 或或个选自0H、F、Cl、Br、CF3> CHF2, CH2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、-COO(CH3)、-0-甲基 和-ο-乙基的基团取代；或Ra为双环状、9-至11-元杂环，其选自苯并噁唑、苯并二氧杂环戊烯、二氢苯并二 氧杂环己二烯、苯并二氧杂环己二烯、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、噻吩并嘧啶、呋 喃并嘧啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、喷哚、异吲哚、喹喔啉、二氮杂萘、吡啶并吡嗪、吡啶并 嘧啶、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、6，7，8，9_四氢-5H-吡嗪并[2，3-d]氮杂革、苯并噻吩、苯 并呋喃、喹唑啉、吲唑、异苯并呋喃和蝶啶，该基团可任选被选自F、Cl、Br、CF3> CHF2, CH2F, CN、0H、-甲基、乙基、丙基、异丙基、-0-甲基、0-乙基、-COO甲基、-COO乙基、SO2-(CH3)、 SO2- (CH2CH3)、苯基、-亚甲基-苯基、-亚乙基-苯基、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3) 2、-亚甲 基-NH2、-亚甲基-NH(CH3)、-亚甲基-N(CH3)2、C3_6-环烷基、亚甲基-C3_6-环烷基、Het、杂 芳基、-亚甲基-杂芳基和-亚甲基-Het的其它基团取代，该基团可再任选被选自OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯 基、-COO(CH3)、-0-甲基和-0-乙基的其它基团取代。本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的方法，其中R1为H或甲基，以及其药 理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的方法，其中R4和R5为H或甲基，以及 其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的方法，其中R4和R5为H，以及其药理 学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的方法，其中NR1R2 一起形成吡咯烷环，其可任选被一个或多个选自OH、0R2_ \ CH2-OH, CH2-CH2-OH,氧代基团、Cl、F、Br、甲基、乙基、丙基、苯基、COOR21, CH2-NR2'2-C00-R2'\ CH2-NR22-CO-R21, CH2-NR2''-CO-CH2-NR2-2R2'3, CH2-NR2''-SO2-C1^3-烷基、 CH2-NR2''-SO2-NR2- 2R2'3、CH2-NR2'2-C0-NR2'2R2'3, CO-NR2'2R2'3, CH2-NR2' 2R2'3 和 NR2·2R2'3 的基团取 代，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶 剂合物。本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的方法，其中R2表示苯基，其在任一位置上被OH、SH或卤素单-或多取代，和/或被一个或多个 选自 OR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C5_10-环烷基、C5_10 杂环、C1^6-烷基、苯基-C1^6-亚 烷基、C5_10杂环-Cp6-亚烷基、C5_6-杂芳基-Cu-亚烷基、苯基、SO2-CH3、SO2-CH2CH3和 SO2-NR2 2R2 3的基团单-或多取代，该基团可再任选被一个或多个选自OH、OR21、氧代基团、 卤素、烷基、苯基和NR2_2R2_3的基团取代，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶 剂合物。本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的方法，其中R2为苯基，其可在两个间位的至少一个上被OH、SH或卤素取代，或被一个或多个 选自 OR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2-NR2.2R2.3、C5_10-环烷基、C5_10 杂环、C1^6-烷基、苯基-C1^6-亚 烷基、C5_10杂环-Cu-亚烷基、C5_6-杂芳基-Cu-亚烷基、苯基SO2-CH3、SO2-CH2CH3和SO2-NR2 2R2 3的基团取代，该基团可再任选被一个或多个选自OH、OR21、氧代基团、卤素、 CV6-烷基、苯基和NR2_2R2_3的基团取代，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶 剂合物。本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的方法，其中R2为苯基，其在两个间位的至少一个上被一个或多个选自甲基、F、Cl、OH、OR21、 COOR21, NH2和N(CH3)2的基团取代，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶 剂合物。本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的上述方法，其中R2为Cp6-烷基，其可任选被卤素取代，且其可任选被一个或多个选自OR21、 0)0铲1、0)殿2_21 2_3、31 2_1、苯基、单-或双环状C5,杂环、C5_6-杂芳基、单_或双环状C5,-环 烷基、CH2-NR2 2R2 3和NR2 2R2 3的基团取代，该基团可再被一个或多个选自0H、卤素、0R2_\氧 代基团、Cu-烷基、苯基、COOR21, CH2-NR2 2R2 3和NR2 2R2 3的基团取代，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶 剂合物。本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的上述方法，其中R2为甲基、乙基或丙基，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶 剂合物。本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的上述方法，其中R2为Cp6-烷基，其任选被一个或多个选自OH、COOR21、CON (CH3H6-烷基、苯基、 环丙基和NR2 2R2 3的基团取代，该基团可再任选被一个或多个选自0H、氟、氯、溴、碘、OR21、 氧代基团、C^6-烷基、苯基、CV3-烷醇、CH2-NR2_2R2_3和NR2_2R2_3的基团取代，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶 剂合物。本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的上述方法，其中R2为Cp6-烷基，其被一个或多个选自0H、苯基、C00R21、NH2的基团取代，同时该苯 基可再任选被一个或多个选自0H、氟、氯、溴、碘、0R2_ \ C1^6-烷基、CH2-NH2、CH2 (CH3) 2、NH2和 N(CH3)2的基团取代。以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶 剂合物。本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的方法，其中R2为式9的基团 其中
R7 为 OH 或 NH2;且R6为选自Cp6-烷基、C5_1(1-杂芳基和C6,-芳基，优选为苯基的基团，其可任选被一 个或多个选自卤素、OH、COOR21, OR21、NH2, C1^6-烷基、C^6-卤代烷基和C^6-烷醇的基团取 代，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶 剂合物。本发明优选亦涉及制备式1化合物的方法，其中R2为式9的基团 其中R7 为 OH 或 NH2;且R6为甲基、乙基、丙基、异丙基。本发明优选亦涉及制备式1化合物的方法，其中R2为单环状C3_7_环烷基环，其可在螺位置上被选自-OH、-CH2-OH, -CH2_CH2-0H、支 链或直链的C3_6-烷醇、-OR21、甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基和卤素的基团取代，其 中R21可选自甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基。本发明优选亦涉及制备式1化合物的方法，其中R2表示选自单环状、饱和3-、4-、5-、6_或7-元杂环(其具有1、2或3个在各情况 中选自N、0和S中的杂原子)的基团，其可任选被一个或多个选自氟、氯、溴、0H、氧代基团 和SH的基团取代，或被一个或多个选自0R21、SR21 JOOR2^COR2ACh6-烷醇、C3_1Q-环烷基、 苯基、CV6-烷基、苯基-Ch6-亚烷基、c5_1(1-杂芳基-CV6-亚烷基、c5_1(1杂环、c5_1(1-杂芳基和 NR2 2R2 3的基团取代，该基团可再任选被一个或多个选自OH、OR21、氧代基团、商素、Cp6-烧 基、苯基和NR2_2R2_3的基团取代，其中R21表示H或选自CV6-烷基、CV6-烷醇、CV3-卤代烷基、单-或双环状C3_1(1 环烷基、苯基-Ch6-亚烷基、单-或双环状c5_1(1-杂芳基-CV6-亚烷基、C3,杂环-Ch6-亚烷 基、c3_7-环烷基-CV6-亚烷基、苯基、单-或双环状c5_1(1-杂芳基和单环状、饱和或不饱和、 5-、6_或7-元杂环(其具有1、2或3个选自N、0和S中的杂原子)的基团，其可任选被一 个或多个选自0H、卤素、CV6-烷基和苯基的基团取代，其中R2 2与R2 3彼此独立地为H或选自卤素、CV6-烷基、单_或双环状C3_1(l环烷 基、苯基-CV6-亚烷基、c5_1(1-杂芳基-Ch6-亚烷基、苯基、单或双环状c3_1(1杂环、单-或双环 状 c5_1(l-杂芳基、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N (CH3) 2、SO2 (C「C2-烷基)、⑶-R21 禾口 COOR21 的基团， 其可任选被一个或多个选自0H、卤素、CV6-烷基、苯基和COOR21的基团取代。本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的方法，其中R3表示氟、氯、溴、碘或CN，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶 剂合物。
本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的上述方法，其中R3 表示基团-C0-NR3· 1R3'2,其中R31与R32彼此独立地为H或选自CV6-烷基、C2_6_烯基、C2_6_炔基、C6_1Q-芳基； c6_1Q-芳基-CV6-亚烷基、c5_1(1-杂芳基-CV6-亚烷基、c5_1(1-杂芳基-CV6-亚炔基、c5_1(1-杂芳 基-Cu-亚烯基、单-或双环状、c5_1(1杂环、c5_1(1杂环-CV6-亚烷基和单-或双环状c5_1(1-杂 芳基的基团，同时此基团在各情况下可任选被一个或多个选自0H、氧代基团、卤素、Ch6-烷 基和O-Cp6-烷基的基团取代，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶 剂合物。本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的方法，其中R3 表示基团-C0-NR3· 1R3'2,其中R31为氢或甲基，且R3 2表示选自Cp6-烷基、C2_6_烯基、C2_6_炔基、C6_1Q-芳基；C6_1Q-芳基-CV6-亚烷基、 C5_1Q-杂芳基-Cu-亚烷基、C5,-杂芳基-Ch6-亚炔基、C5,-杂芳基-Ch6-亚烯基、单-或 双环状、c5_1(1杂环、c5_1(1杂环-Ch6-亚烷基和单-或双环状c5_1(1-杂芳基的基团，同时此基团 在各情况下可任选被一个或多个选自0H、氧代基团、卤素、C1^6-烷基和O-Ch6-烷基的基团 取代，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶 剂合物。本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的方法，其中R3 表示基团-C0-NR3· 1R3'2,其中R31与R32彼此独立地为H或选自CV6-烷基、苯基；苯基-(^6-亚烷基、C5_6-杂 芳基-CV6-亚烷基、c5_6-杂芳基-Ch6-亚炔基、c5_6-杂芳基-Ch6-亚烯基、单-或双环状C5_1Q 杂环、C5_10杂环-CV6-亚烷基和单-或双环状c5_1(l-杂芳基的基团，同时此基团在各情况中 可任选被一个或多个选自0H、氧代基团、卤素、CV6-烷基和O-CV6-烷基的基团取代，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶 剂合物。本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的方法，其中R3 表示基团-NR3· 3-C0-R3·4，其中R3 3为H或选自CV6-烷基、C2_6_烯基、C2_6_炔基、C6_1(1-芳基；C6_1(1-芳 基-Ch6-亚烷基、c5_1(1-杂芳基-Ch6-亚烷基、c3_1(1杂环和c5_1(1-杂芳基的基团，其可任选被 一个或多个选自0H、0R21、氧代基团、NH2、NR2 2R2 3、商素、CV6-烷基和c6_1(l-芳基的基团取代， 且其中R3 4为H或选自Cp6-烷基、C2_6_烯基、C2_6_炔基、C^6-烷醇、OR21、 CH2-O-CO-C1^6-烷基、CH2NR2'2R2'3、NR2-2R2'3, C6_10-芳基；C6_1(1-芳基-C^6-亚烷基、C5_1(1-杂芳 基-Cp6-亚烷基，单-或双环状、饱和或不饱和的C3_1(1-杂环(其具有1、2或3个选自0、S 和N的杂原子)，及单-或双环状C5,-杂芳基(其具有1、2或3个选自0、S和N的杂原 子)的基团，其可任选被一个或多个选自(^、(^入氧代基团^知敝妒入商素…^烷基 和C6_1(l-芳基的基团取代，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶剂合物。本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的上述方法，其中R3 表示基团-NR3· 3-C0-R3·4，其中R3 3为氢或甲基，且其中R3 4表示选自CV6-烷基、C2_6-烯基、C2_6_炔基、Cp6-烷醇、OR2·1、 CH2-O-CO-C1^6-烷基、CH2NR2'2R2'3、NR2-2R2'3, C6_10-芳基；C6_1(1-芳基-C^6-亚烷基、C5_1(1-杂芳 基-Cu-亚烷基，单-或双环状、饱和或不饱和C3_1(1-杂环(其具有1、2或3个选自N、S和 0中的杂原子)，及单-或双环状C5,-杂芳基(其具有1、2或3个选自N、S和0中的杂原 子)的基团，其可任选被一个或多个选自(^、(^入氧代基团^知敝妒入商素…^烷基 和C6_1(l-芳基的基团取代，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶 剂合物。本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的方法，其中R3 表示基团-NR3· 3-C0-R3·4，其中R3 3为H或选自Cu-烷基、苯基；苯基-CV6-亚烷基、C5_1Q-杂芳基-Cu-亚烷 基、c5_1(1-杂环和c5_1(1-杂芳基的基团，其可任选被一个或多个选自(^、(^人氧代基团⑶吐、 N (CH3) 2、卤素、Cp6-烷基和苯基的基团取代，且其中R3 4 为 H 或选自 C1^6-烷基、CV6-烷醇、OR2.1、CH2-O-CO-C1^6-烷基、CH2-NH2、 CH2-N (CH3) 2、NH2、N (CH3)2、苯基；苯基-(V6-亚烷基、C5_1(1-杂芳基-(V6-亚烷基、单-或双环 状、饱和或不饱和C5,杂环(其具有1、2或3个选自N、S和0中的杂原子)，及单-或双环 状C5,-杂芳基(其具有1、2或3个选自N、S和0中的杂原子)的基团，其可任选被一个 或多个选自OH、0R2_ \氧代基团、NH2、N(CH3)2、卤素、Cp6-烷基和苯基的基团取代，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶 剂合物。本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的上述方法，其中R4和R5为H或甲基。本发明优选涉及制备式1化合物的方法，其中Ra 表示 Z表示卤素；X 表示 SO ；R1表示H或甲基；R2为H或选自C1,-烷基、C2_6_烯基和C2_6_炔基的基团，其可任选被卤素取代，且 其可任选被一个或多个选自OR21、COOR21, CONR2-2R2-3, SR21、C6_10-芳基、单-或双环状C3_1(l 杂环、单_或双环状C5,-杂芳基、单-或双环状C3,-环烷基、CH2-NR2 2R2 3和NR2 2R2 3的基团取代，该基团可再任选被一个或多个选自0H、卤素、OR21、氧代基团、CV6-烷基、C6_1(l-芳 基、COOR21、CH2-NR2'2R2 3 和 NR2 2R2 3 的基团取代，其中R2_1为H或选自Cp6-烷基、CV6-烷醇、Cu-卤代烷基、单-或双环状C3_1Q环烷 基、C6,-芳基-Cu-亚烷基、单-或双环状c5_1(1-杂芳基-Ch6-亚烷基、c3_1(1-杂环-Ch6-亚 烷基、c3_1(1-环烷基-CV6-亚烷基、单-或双环状c6_1(1-芳基、单-或双环状c5_1(1-杂芳基和 单-或双环状、饱和或不饱和杂环的基团，其可任选被一个或多个选自0H、卤素、CV6-烷基 和c6_1(l-芳基的基团取代，同时R2 2与R2 3彼此独立地为H或选自卤素、CV6-烷基、单-或双环状C3_1(1环烷 基、C6_1(1-芳基-Ch6-亚烷基、c5_1(1-杂芳基-Ch6-亚烷基、单-或双环状c6_1(1-芳基、单-或 双环状 c3_1(1 杂环、单-或双环状 C5_1Q-杂芳基、CO-NH2、CO-NHCH3、C0-N (CH3) 2、SO2 (C1-C2-烷 基)、C0-R21和COOR21的基团，其可任选被一个或多个选自0H、卤素、CV6-烷基、C6,-芳基 和COOR21的基团取代，或R2表示单-或多环状C5,-环烷基，其可任选通过一个或多个Cp3-烷基桥接， 且其可任选被OH或卤素单-或多取代，或任选被一个或多个选自支链或直链的C"-烷 醇、OR2.1、COOR21, SO2NR2.2R2.3、C5_10 杂环、苯基、C1^6-烷基、苯基-C1^6-亚烷基、C5_6-杂芳 基-CV6-亚烷基、单-或双环状C5,-环烷基和NR2 2R2 3的基团单-或多取代，该基团可任 选被一个或多个选自OH、OR21、氧代基团、商素、CV6-烷基、苯基和NR2 2R2 3的基团取代，或其中NR1R2 —起表示可任选经桥接的杂环C4_7环，其含有1、2或3个选自N、0和 S中的杂原子，且其可任选被一个或多个选自OH、OR21、Cp6-烷醇、氧代基团、卤素、Cp6-烷 基、C6_1(l-芳基、C00R2·1、CH2-NR2'2-C00-R21、CH2-NR2'2-C0-R2'\ CH2-NR2'2-C0_CH2-NR2· 2R2'3、 CH2-NR2''-SO2-C1^3-烷基、CH2-NR2''-SO2-NR2-2R2'3, CH2-NR2'2-C0-NR2'2R2'3, CO-NR2 2R2.3 和 NR2-2R2'3的基团取代；R3表示氟、氯、溴、碘或CN;且R4和R5独立选自H和Cp6-烷基。在另一个优选实施方案中，本发明涉及制备式1化合物的方法，其中Ra 表示 R2为C1,-烷基，其可任选被一个或多个选自OR21、COOR21和C6_1(1-芳基的基团取 代，其中R21为H，或R2表示单环状C5_1(|-环烷基，或其中NR1R2 —起表示杂环族C4_7环。在另一个优选实施方案中，本发明涉及制备式1化合物的方法，其中Ra 表示 Z表示氯；X 表示 SO ；R1 表示 H;且R4和R5独立为H或甲基。在另一个优选实施方案中，本发明涉及制备式1化合物的方法，其中Ra 表示 Z表示氯；X 表示 SO ；R1 表示 H ；R3表示氯；且R4和R5独立为H或甲基。本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的上述方法，其中R1 为H;R2选自H、甲基、乙基、丙基， RA表示 R3选自氟，氰
和溴
以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶 剂合物。本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的上述方法，其中R1 为 H ；NR1R2 选自 Ra表示 R3为氟、氯、溴、腈或羟基，以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶
剂合物。本发明优选亦涉及制备根据式1的化合物的上述方法，其中 R1 为 H， R2选自R1为iiR2选自 Ra选自 以及其药理学上可接受的盐、非对映异构体、对映异构体、外消旋体、水合物或溶 剂合物。制备式1化合物的方法及其中所使用的中间体本发明涉及一种制备式1化合物二氢噻吩并嘧啶的方法及用于合成这些化合物 的中间体化合物。式6中间体化合物(参阅反应方程式1)可从起始巯基酯与α，β -不 饱和酯形成，无需在后续反应步骤中色谱纯化，因此本发明的方法特别可用于二氢噻吩并 嘧啶的大规模合成。本发明方法的另一优点为式4中间体化合物在2-位上已具有取代的 4-苯基哌嗪-1-基基团，因此4-羟基可被转化成卤素基团，然后经胺化，得到所需的4-取 代的2-(4_苯基哌嗪-1-基)二氢噻吩并嘧啶。因此，本发明方法克服了现有技术中的限 制，现有技术公开了 2，4_ 二卤代-二氢噻吩并嘧啶中间体的产生，接着使其以两个不同取 代基胺化。现有技术方法会造成形成不需要的区域异构体，其需要通过色谱纯化，其因而 (a)妨碍大规模合成，与(b)大大降低所需产物的总产率。相反，可使本发明方法中的式4 中间体转化成其相应的4-卤化物，且以所需的胺烷基化，得到所需的产物(式1)，无需色谱 纯化。最后，可实现式3至式2或式8至式1的立体选择性氧化。在本发明合成方法中没 有需要极高或极低温度的步骤，极高或极低温度对于在大规模合成中进行是困难的、昂贵 的且有潜在危险。相似地，本发明公开的反应皆不需要微波辐射，微波辐射并不适用于大规 模合成。通用合成反应方程式1: 反应方程式1示例性地说明了式1化合物的通用合成方法，其中RpR^Ri-R^Z和 X均如本文所定义。3-硫杂己二酸二烷基酯(dialkyl 3-thiaadipate)通过将相应的2_巯基乙酸烧 基酯与α，β-不饱和烷基酯，在碱存在下反应而形成。碱优选为有机碱，且优选仅使用催 化量。本领域技术人员熟悉许多适合此反应的有机碱。优选的碱包括叔胺与仲胺，如三乙 胺与哌啶，其中哌啶最优选。无需蒸馏或色谱纯化，3-硫杂己二酸二烷基酯可环化成3-氧代四氢噻吩-2-羧 酸烷基酯，该反应于胺碱与有机金属催化剂或路易斯酸，如TiCl4、(I-PrO)2TiCl2, (I-PrO)3TiCl和(I-PrO)TiCl3存在下进行。例如，可使用Ti (OR)nClm，其中R为烷基，且η =1-3，且!11+11 = 4。优选的路易斯酸为TiCl3(OiPr)。亦可使用前述催化剂的手性变体，通 过添加手性配体，如BIN0L、取代的BIN0L、手性二醇类、BINAP、DuPhos、Taddols和酒石酸盐(酯)。已知会促进区域选择性Dieckman缩合的其它可能试剂为下式化合物或路易斯酸 SnX4、CuX2*NiX2，其中X选自Cl、Br和-OTf。这不是全部的清单，且本领域技术人员知道 其它合适的有机金属催化剂。适宜的胺碱为本领域技术人员已知的。但是，叔胺碱为优选 的，例如三乙胺与二异丙基-乙胺。优选溶剂为二氯甲烷。亦可使用其它溶剂，如甲苯、氯 仿和CC14。若使用酸终止，则可使用酸，如但不限于HCl或H2S04。经过MgSO4的过滤可被 省略，或置换为经过不同介质如Na2SO4、硅藻土、炭等过滤。进行此反应的温度范围在0°C 至-78°C之间。此种制备式6中间体的方法确保可进行后续步骤或整个合成，而无需任何色 谱纯化。无需任何高真空蒸馏或色谱纯化，可将3-氧代四氢噻吩-2-羧酸烷基酯与胍中间 体反应，形成式4的中间体化合物。此反应于碱存在下进行。本领域技术人员已知对于此反 应的适当碱。优选地,碱为有机金属碱,如t-BuOK、t-BuONa、NaOCH3、NaOEt、n-BuLi、t-BuLi、 NaOH或NaH，可与其它溶剂(例如MeOH、i_PrOH、t-BuOH)组合。最优选的碱为NaOCH3。亦 可使用其它有机胺碱，如吡啶、吡咯烷、三乙胺或DIPEA。许多不同有机溶剂可用于此反应 中。本领域技术人员已知何种适用于此反应，特别是鉴于所选择的碱。若NaOCH3作为碱使 用，则优选使用甲醇作为溶剂。该反应物通常在高于室温加热，而更优选将反应物加热至约 60°C或更高，或在甲醇为溶剂的情况中，反应优选被加热至回流。若使用酸终止，则其可在 酸如HCl、H2SO4或AcOH中进行。环缩合伴随着胍及其游离碱的不同盐形式发生。无需色谱纯化，中间体4可接着被转化成中间体3。例如，羟基可被转化成磺酰基 或磺酸酯离去基团(sulfonated leaving group)，如甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、苯磺酸酯、对 溴苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯或硝基苯磺酸酯。使用许多不同试剂与反应条件，醇可被转化成 其相应的卤化物，且本领域技术人员对此是熟悉的，因为文献中存在很多实例。一种可能是 使用式POZ3的试剂，其中Z为卤素。将羟基转化成卤化物是优选的方法。最优选的卤化物 为其中 Z 为 Cl。对于此反应的优选试剂为 P0C13、S0C12、S02C12、(C0C1)2、PC15、P0C13/PC15、 C12*NCS。另一种可能涉及将离去基团连接至羟基位置。适当离去基团包括F和非卤素 离去基团，包括但不限于NO2与N2。溶剂可依所选择的试剂而改变，但当使用POCl3时，非质 子性有机溶剂是最好的，如CH3CN、CH2Cl2、甲苯、CHCljn乙醚。对于大规模合成而言，优选 使用CH3CN作为溶剂。此反应可在室温下进行，但优选将反应物加热至约50°C或更高，而更 优选系将其加热至约60°C或更高。相似地，本领域技术人员已知使羟基转化成磺酰基离去 基团的试剂与条件。典型地，其使用相应的磺酰卤进行，例如甲苯磺酰氯可用以形成甲苯磺酸酯。无需色谱纯化，中间体3可以使用所需的取代的胺(NR1R2)，在碱性条件下胺化，得 到式8的二氢噻吩并嘧啶化合物。对于此反应的适宜的碱包括但不限于胺、NaH、t-BuONa、 t-Bu0K、DBU, KN (TMS) 2、NaN (TMS) 2、LiN(TMS)2 禾口 LDA。其它碱包括 i-PR2NEt、Et3N、吗啉及 吡啶。对于此反应优选的碱为叔氨基碱，如三乙胺与二异丙基乙胺。本领域技术人员已知 对于此反应的适当溶剂，例如THF、二甘醇二甲醚、DMS0、NMP, DMAc、乙腈及水。优选溶剂为 DMS0。此反应可在室温下进行，但优选将其加热至约60°C或更高，而更优选为至约80°C。式8的二氢噻吩并嘧啶化合物可被氧化。硫化物的氧化可使用许多不同试剂与 条件实现，且本领域技术人员已知，因为文献存在很多实例。本领域技术人员亦已知可用 于氧化反应以实现对映选择性的手性催化剂。例如，立体选择性氧化可于手性配体/金属或化学计量氧化剂及溶剂存在下进行。手性配体/金属可为Ti/BINOL、取代的BIN0L、W03/ 手性配体、Davis氧杂氮杂环丙烷(oxaziridine)、Dipoxone/过一硫酸钾、Mn/Salen、Ti/ 氢化苯偶烟变体(hydrobenzoin variants)、Ti/扁桃酸、TiDET、V (acac)2 或 Fe (acac) 3/ 手性配体，然而，化学计量氧化剂可为氢过氧化枯烯、过氧化氢、叔丁基氢过氧化物溶液、 MCPBA、过氧苯甲酸、过一硫酸钾或二氧杂环丙烷。氢过氧化物溶液可在溶剂中制备，该溶剂 例如癸烷、壬烷、甲苯和水。对于此反应的适当溶剂包括例如甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、 THF或氟苯。氧化优选使用叔丁基氢过氧化物进行，而氧化更优选使用叔丁基氢过氧化物、 Ti (I-PrO) 4和⑶-氢化苯偶烟进行，以高度过量获得R-对映异构体。
或者，无需色谱纯化，中间体3可如上文所述被氧化，得到式2的中间体化合物。然 后，式2中间体化合物可以如上述取代的胺而被胺化，得到所需的式1化合物。具体合成反应方程式2 反应方程式2示例性地说明了 3-氧代-四氢噻吩-2-羧酸酯的实用且区域选择 性合成。使用路易斯酸催化剂，例如Ti (OiPr) Cl3，代替碱例如NaOMe、NaH、R3N等，确保6的 形成为选择性的，且不形成不需要的区域异构体(参阅，例如反应式1的a3)。此区域选择 性形成不需要费力的色谱分离，且增加所需异构体6的总产率。此外，于反应与后处理期间 不用碱性条件防止下游产物的分解。使用Ti (OiPr)Cl3特别可用于避免形成当使用其它路 易斯酸例如TiCl4时所出现的经氯化与消除的产物。反应方程式3 下述实验涉及反应方程式3中所示的具体合成c4- (4-氯-苯基)-哌嗪-1-羧酰胺(5a)
向20.01克的1-(4-氯-苯基)哌嗪在60毫升乙醇中的悬浮液内，添加10. 44克 吡唑-1-甲脒盐酸盐与55毫升二异丙基乙胺。然后，将反应物搅拌至回流。6小时后，添加 另外1. 50克吡唑(0. 14克)。再回流1小时后，将反应混合物冷却至环境温度。将混浊混 合物浓缩至大约一半体积。添加水(30毫升)，并将混合物搅拌过夜。过滤白色固体，用水 (2x10毫升)冲洗，并在减压及50°C下干燥，得到11. 88克4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-羧 酰胺，为白色固体。将混浊滤液进一步浓缩，且并第二次回收的产物沉淀，并干燥，得到5. 13 克4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-羧酰胺(99%总产率)。3-氧代四氢噻吩-2-羧酸甲基酯(6a)将TiCl4(668毫升1. OM CH2Cl2)添加至装有温度探针、机械搅拌器和滴液漏斗的 惰性且干燥的2升夹套反应器中。将溶液冷却至-10°C。于-10°C添加异丙醇(51毫升)，并 将混合物搅拌30分钟。慢慢添加3-硫杂己二酸二甲酯(3-[(2_甲氧基-2-氧代乙基)硫 杂]丙酸甲基酯)(7a，120克)与CH2Cl2 (500毫升)的溶液，持续1小时，保持内部温度在或 低于-10°C。将反应混合物于-10°C搅拌30分钟。逐滴添加Et3N(287毫升)，持续1小时， 保持内部温度在或低于-10°C。在添加完成后，搅拌1-2小时，接着将混合物冷却至-10°C， 且添加3N HCl (约800毫升)。将混合物温热至30°C，并剧烈搅拌最少1小时。收集有机 层，且将水溶液用二氯甲烷萃取两次(每次洗涤约500毫升)。用水(约500毫升)洗涤合 并的有机部分两次。经过MgSO4薄垫过滤溶液，用二氯甲烷冲洗。通过蒸馏移除挥发物质 (温度=25°C，压力=35torr)，得到褐色油状物(116克，75%检测，87%产率)。直接使用 粗制物质，或将其储存于氮气或氩气下，并保持冷冻待用。通过NMR检测产物为大约12 1 的酮烯醇互变异构体的混合物。1H NMR (400MHz, CDCl3)酮互变异构体δ 4. 03 (s，1H)，3. 77 (s，3H)，3. 31 (ddd，J =7. 5,8. 0，11. 5Hz, 1H)，3· 05 (ddd, J = 3. 5,8. 0，11. 5Hz, 1H)，2· 84 (ddd, J = 3. 5,7. 5， 18. OHz, 1Η)，2· 66 (ddd, J = 8. 5,8. 5，18. OHz, 1Η)；烯醇互变异构体:10· 47 (s，1Η)，3. 80 (s, 3H)，3· 13(dd, J = 8. 5,8. 5Hz，2H)，2· 95(dd, J = 8. 5,8. 5Hz，2H)；对于 C6H8O3S (M+)的 GCMS 计算值160，实测值160。此外，下述类似物通过刚才所述的实验方法制备 2-[4-(4-氯-苯基)_ 哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2_d]嘧啶 _4_ 醇(4a)将胍(5，70克)添加至装配有冷却夹套、热电偶温度计、机械搅拌器和N2管线的惰 性化反应器中。添加甲醇(140毫升)。添加25% NaOMe的甲醇溶液(224毫升)。将3-氧 代四氢噻吩-2-羧酸甲基酯(6a，62. 1克)添加至反应器中。于回流下搅拌3_7小时。将 混合物冷却至22-25°C。使用上述2M HCl (约250毫升溶液)将反应混合物慢慢地中和至 PH = 6。将混合物在22-25°C下搅拌3小时(最少)。通过过滤收集所形得的固体。将滤饼 以异丙醇洗涤2次(每次洗涤约50毫升)，且用水洗涤2-5次(每次洗涤约50毫升)。将 滤饼在过滤漏斗中风干最少2小时。在真空烘箱中，在减压及50°C下干燥过夜，得到56. 2克(55% )产物，为灰白色固体。1H NMR(400MHz, CDCl3) δ 11. 51 (s, 1H)，7· 25-7. 35(m，2H)，6· 95-7. 05 (m，2H)， 3. 70-3. 76(m，2H)，3. 16-3. 24 (m，4H)，3. 25 (dd，J = 8. 0，8. 0Hz，2H)，3. 07 (dd，J = 8.5， 8. 5Hz，2H) ； 13C NMR(400MHz, CDCl3) δ 150. 5，129. 6，123. 7, 118. 1,48. 6,45. 3,38. 5，
28. 9 (由于重叠8个信号消失)。对于C16H18ClN4OS (Μ+Η)+的LCMS(ESI)计算值349. 1，实 测值349. 1。4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)_ 哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2_d]嘧啶(3a)将2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7- 二氢-噻吩并[3，2_d]嘧啶_4_醇 (4a，50. 4克)添加至装有机械搅拌器、热电偶温度计、滴液漏斗和N2管线的惰性化、干燥夹 套反应器中。将乙腈(250毫升)添加至反应器中，接着添加POCl3(14. 8毫升)，保持温度 在25-35°C下。在60°C搅拌4-6小时，然后，使内部温度为23 士 2°C。在不同反应器中，制备 2N NaOH(约250毫升)水溶液。将第一个反应器的内容物倾倒至含有2N NaOH的反应器 中，保持温度低于20°C。将上述混合物在23士2°C搅拌16小时，并通过过滤收集固体。将 滤饼用水洗涤3-5次(每次洗涤约50毫升)，将滤饼风干(抽气)3-4小时，接着在真空烘 箱中，在50°C下持续干燥最少16小时。将所得固体(96.0克，95%)转移至适当容器中，并 储存于氮气或氩气下。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 18-7. 26 (m，2H)，6. 82-6. 93 (m，2H)，3. 88-3. 94 (m， 4H)，3. 22-3. 36(m，4H)，3. 15-3. 21(m，4H) ；13C 匪R(400MHz，CDCl3) δ 172. 8，160. 4，152. 9， 150. 1，129. 4，125. 4，119. 8，118. 1,77. 6,49. 6,44. 4,38. 0，29. 3 (由于重叠 4 个信号消失)； 对于 C16H17Cl2N4S (Μ+Η)+ 的 LCMS (ESI)计算值 367. 1，实测值 367. 0。(R)-4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)_ 哌嗪-1-基]-6，7-二氢-噻吩并[3，2_d]嘧啶 5-氧化物(2a)使用夹套反应器，于400rpm下机械搅拌，添加(S)-氢化苯偶烟(292毫克)与甲 苯(50毫升)，接着为Ti (I-PrO)4 (0. 20毫升)与水(0. 25毫升)。将混合物于20°C搅拌30 分钟。然后添加4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7- 二氢-噻吩并[3，2-d] 嘧啶(3a，5.00克)，并将混合物于20°C搅拌15分钟，接着冷却至0°C (经20分钟)。将 TBHP(70%水溶液)(0. 75毫升)添加至反应混合物中，并在0°C搅拌23小时。反应达到 96%转化率和89% ee。用5% Na2SO3(20毫升)将反应终止。分离各层，并用二氯甲烷(50 毫升)萃取水层。合并有机层，并用水(20毫升)洗涤，干燥(MgSO4),过滤，并浓缩，获得所 需的亚砜(4.6克，88%产率，89% ee)。产物可自THF/水(5 1)重结晶，良好回收，得到 的物质> 96% ee。1H NMR (400MHz，CDCl3) δ 7. 16-7. 26 (m, 2H) ,6. 80-6. 90 (m, 2H)，3. 90-4. 20 (m, 4H)，3. 75-3. 90 (m，1H)，3. 00-3. 30 (m，7H) ；13C 匪R(400MHz，CDCl3) δ 177. 5,162. 5,160. 7, 149. 8，129. 4，125. 7，123. 9，118. 2,49. 6,46. 5,44. 7,44. 4，33. 7 (由于重叠 3 个信号消失)； 对于 C16H17Cl2N4OS (Μ+Η)+ 的 LCMS (ESI)计算值 383. 1，实测值 383. 0。其它实施例下列化合物通过上述(R)-4_氯-2-[4-(4_氯-苯基)_哌嗪-1-基]-6，7_ 二 氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-5-氧化物(2)，使用各种胺或氨基酸的胺化而制备，如下文详述。(R) -2- {(R) -2- [4_ (4_ 氯-苯基)-哌嗪 基]_5_ 氧代 _6，7_ 二氢-5H—5 λ 4-噻
53吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基} -3-甲基_ 丁酸甲基酯 按照对于(R)-2- {(R) -2- [4_ (4_ 氯-苯基)-哌嗪 基]_5_ 氧代 _6，7- 二 氢-5Η-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基-丁-1-醇形成的方法(但省略了 IPA重结晶)，以(R)-4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6，7- 二氢-噻吩并[3， 2-d]嘧啶-5-氧化物与D-缬氨酸甲基酯(1.3当量)开始。粗产物以85%产率获得。1H 匪R (500MHz，CDCl3) δ 7. 18-7. 26 (m, 2H)，6. 82-6. 90 (m, 2H)，5. 78 (d，J = 6. 5Hz， 1H) ,4. 59 (dd, J = 7. 0，7. 0Hz，1H)，3. 98 (bs，4H)，3. 72 (s，3H)，3. 62 (ddd，J = 7.5,7.5， 15. OHz, 1Η)，3· 36 (ddd, J = 8. 0,8. 0，15. OHz, 1Η)，3· 10-3. 20 (m，4Η)，2. 95-3. 10(m，2H)， 2. 23 (m, 1Η)，1. 00-1. 07(m，6H) ；13C NMR (500MHz, CDCl3) δ 174. 8，172. 8，163. 1,159. 8， 150. 2，129. 4，125. 4，118. 0，109. 0,59. 6，59. 5，52. 3，50. 4，49. 7，44. 1,33. 0,31. 3，19. 4， 19. 1 (由于重叠3个信号消失)。对于C22H29ClN5O3S (Μ+Η)+的LCMS(ESI)计算值478. 2，实 测值478. 1。 (R) -2- {(R) -2- [4_ (4_ 氯-苯基)-哌嗪 基]_5_ 氧代 _6，7~ 二氢-5Η-5 λ 4-噻
吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基} -3-甲基-丁 -1-醇 将(R)-4_ 氯-2-[4-(4_ 氯-苯基)_ 哌嗪-1-基]-6，7_ 二氢-噻吩并[3，2_d] 嘧啶-5-氧化物(0. 10克)、D-缬氨醇(46. 8毫克)和DMSO (2毫升)装至具有温度探针、 氮气入口管和搅拌棒的3颈圆底烧瓶中。加入二异丙基乙胺(0.1毫升)，并将混合物在搅 拌下加热至80°C，持续2小时。将混合物冷却至环境温度，并慢慢加入水(3-5毫升)，使产 物沉淀，为灰白色固体。过滤固体，并将其用水冲洗。固体在50°C及真空下干燥12小时， 得到(R) -2- {(R) -2- [4- (4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7- 二氢-5H-5 λ 4-噻吩 并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基-丁-1-醇(0.21克，92%产率)，为灰白色固体。自 IPA/H20(15体积/0. 5体积)重结晶，得到产物，> 99%纯度。
1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 16-7. 26 (m，2H)，7. 00 (bs，1H)，6. 80-6. 90 (m，2H)， 4. 02-4. 12 (m, 1H)，3. 90-4. 00 (m, 4H)，3. 68-3. 85 (m, 3H)，3. 55-3. 65 (m, 1H)，3. 35-3. 45 (m, 1H)，3. 12-3. 20 (m, 4H)，2. 94-3. 08 (m, 2H)，1. 92-2. 06 (m, 1H)，0. 95 (d, J = 6. 5Hz,3H)， 0. 90 (d, J = 6·5Ηζ，3Η) ；13C NMR (400MHz，CDCl3) δ 174. 6，163. 1，160. 4，150. 1，129. 4， 125. 3，118. 0，107. 6,63. 9,58. 6,49. 6,44. 1,33. 0,29. 7,20. 2，19. 8 (由于重叠 5 个信号消 失)；对于 C21H29ClN5O2S (Μ+Η)+ 的 LCMS (ESI)计算值 450. 2，实测值 450. 1。{(R) -2- [4- (4-氯-苯基)-哌嗪 基]_5_ 氧代 _6，7~ 二氢-5Η-5 λ 4-噻吩并 [3，2-d]嘧啶-4-基} - ((S)-1-苯基-乙基)-胺 按照对于(R)-2- {(R) -2- [4_ (4_ 氯-苯基)-哌嗪 基]_5_ 氧代 _6，7- 二 氢-5Η-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基-丁 醇形成的方法(其中以 ΙΡΑ/Η20冲洗代替ΙΡΑ/Η20重结晶)，以(R)-4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6， 7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-5-氧化物与(S)-甲基-苄胺开始。纯化的产物以57%产
率获得。1H NMR (400MHz, CDCl3) δ 7. 18-7. 28 (m，4H)，7. 05-7. 17 (m，3H)，6. 80-6. 90 (m，2H)， 6. 52 (d, J = 5. 6Hz，1H)，5. 19(dddd，J = 7. 0，7. 0，7. 0，7. 0Hz，1H)，3. 80—4. 00 (m，4H)， 3. 58 (ddd, J = 8. 0,8. 0,16. OHz, 1H)，3. 34 (ddd, J = 8. 0,8. 0,16. OHz, 1H)，2. 90-3. 20 (m, 6H)，1. 55 (d, J = 7. 2Hz，3H) ； 13C NMR(400MHz, CDCl3) δ 174. 6，163. 2，159. 2，150. 2，144. 4， 129. 4，128. 6，127. 1，126. 3，125. 3，118. 0，108. 5,51. 1,50. 2,49. 6,44. 1,33. 0,23. 2 (由于 重叠6个信号消失)；对于C24H27ClN5OS (Μ+Η)+的LCMS (ESI)计算值468. 2，实测值468. 3。{(R) -2- [4- (4-氯-苯基)-哌嗪 基]_5_ 氧代 _6，7~ 二氢-5Η-5 λ 4-噻吩并 [3，2-d]嘧啶-4-基}-环己基-胺: 按照对于(R) -2- {(R) -2- [4_ (4_ 氯-苯基)-哌嗪 基]_5_ 氧代 _6，7- 二 氢-5Η-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基-丁 醇形成的方法(其中以 ΙΡΑ/Η20冲洗代替ΙΡΑ/Η20重结晶)，以(R)-4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6， 7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-5-氧化物与环己胺开始。纯化的产物以77%产率获得。1H 匪R (400MHz，CDCl3) δ 7. 18-7. 24 (m, 2H)，6. 80-6. 90 (m, 2H)，5. 77 (d，J = 7. 2Hz， 1H), 3. 88-4. 02 (m, 5H), 3. 58 (ddd, J = 7. 5，7. 5，15. 0Hz，1H)，3. 31 (ddd，J = 8.0，8.0， 15. 5Hz, 1H)，3· 12-3. 22(m，4H)，2· 90-3. 06 (m, 2Η)，1. 10-2. 00 (m, 10Η) ；13C NMR(400MHz, CDCl3) δ 174. 3，163. 4，159. 3，150. 2，129. 3，125. 3,118. 0，108. 5,50. 1,50. 0,49. 6,44. 1， 33. 1,33. 0,32. 8,25. 9,25. 4,25. 3 (由于重叠 4 个信号消失)；对于 C22H29ClN5OS(Μ+Η) + 的 LCMS (ESI)计算值 446. 2，实测值 446. 2。(R) -2- [4- (4-氯-苯基)-哌嗪 基]_4_ 哌啶 基-6，7_ 二氢-噻吩并[3， 2-d]嘧啶5-氧化物 按照对于(R)-2- {(R) -2- [4_ (4_ 氯-苯基)-哌嗪 基]_5_ 氧代 _6，7- 二 氢-5Η-5λ4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基}-3-甲基-丁 醇形成的方法(其中以 ΙΡΑ/Η20冲洗代替ΙΡΑ/Η20重结晶)，以(R)-4-氯-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-6， 7-二氢-噻吩并[3，2-d]嘧啶-5-氧化物与哌啶开始。纯化的产物以61%产率获得。1H 匪R (400MHz，CDCl3) δ 7. 18-7. 24 (m, 2H)，6. 80-6. 90 (m, 2H)，3. 95-4. 00 (m, 4H)， 3. 80-3. 95 (m, 4H)，3. 68 (ddd, J = 8. 0,8. 0,16. OHz, 1H)，3. 13-3. 20 (m, 4H)，2. 96-3. 13 (m, 3H)，1. 60-1. 80(m，6H) ；13C NMR(400MHz, CDCl3) δ 177. 7，162. 3，159. 9，150. 2，129. 4， 125. 3，118. 0，109. 8,49. 7,48. 3,48. 0,44. 1,32. 8,26. 1，24. 9 (由于重叠 6 个信号消失)；对 于 C21H27ClN5OS (Μ+Η).的 LCMS (ESI)计算值 432. 2，实测值 432. 3。可类似本文中所述的合成方法制备的二氢噻吩并嘧啶化合物的其它实例，可参阅 美国公开号2008/0096882Α1，将其全部在此引入作为参考。这些化合物适合作为PDE4-抑 制剂，且具有低于或等于1微摩尔浓度的IC5tl值。
权利要求
一种制备式1的二氢噻吩并嘧啶化合物的方法该方法包括以下步骤a.将式4的中间体卤化、磺化或连接离去基团至其上得到式3的中间体b.将式3的中间体立体选择性氧化，得到式2的中间体c.将式2的中间体与式HNR1R2的试剂反应，得到式1的化合物；其中进行所述反应步骤，而无需中间体的色谱纯化；且其中RA表示选自Het、杂芳基的基团，且其任选被选自卤素、C1 3 氟代烷基、CN、OH、氧代基团、 C1 6 烷基、 O R2.1、 COOR2.1、SO R2.1、SO2 R2.1、C6 10 芳基、C1 3 亚烷基 C6 10 芳基、 C1 3 亚烷基 NR2.2R2.3、 NR2.2R2.3、C3 10 环烷基、C1 3 亚烷基 C3 10 环烷基、Het、杂芳基、C1 3 亚烷基 杂芳基和C1 3 亚烷基 Het的基团取代，该基团可任选被选自OH、卤素、 C1 3 氟代烷基、C1 6 烷基、C6 10 芳基、 COO(C1 3 烷基)和O (C1 3 烷基)的基团取代，其中Het为3 至11 元、单 或双环状、饱和或部分饱和的杂环，其含有1、2、3或4个独立选自N、S或O中的杂原子，杂芳基为5 至11 元、单 或双环状杂芳基，其含有1、2、3或4个独立选自N、S或O中的杂原子，其中环烷基为饱和的或部分饱和的，或其中RA表示且其中Z表示卤素，磺酰基，或选自甲苯磺酸酯、甲磺酸酯、苯磺酸酯、对溴苯磺酸酯、三氟甲磺酸酯和硝基苯磺酸酯的磺酸酯离去基团，或选自F、NO2或N2的离去基团；X表示SO或SO2；R1表示H、C1 6 烷基、C2 6 烯基、C2 6 炔基、C6 10 芳基、C6 10 芳基 C1 6 亚烷基或C5 10 杂芳基 C1 6 亚烷基；R2为H或选自C1 10 烷基、C2 6 烯基和C2 6 炔基的基团，其可任选被卤素取代，且其可任选被一个或多个选自OR2.1、COOR2.1、CONR2.2R2.3、SR2.1、C6 10 芳基、单 或双环状C3 10杂环、单 或双环状C5 10 杂芳基、单 或双环状C3 10 环烷基、CH2 NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基团取代，该基团可再任选被一个或多个选自OH、卤素、OR2.1、氧代基团、C1 6 烷基、C6 10 芳基、COOR2.1、CH2 NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基团取代，其中，R2.1为H或选自C1 6 烷基、C1 6 烷醇、C1 3 卤代烷基、单 或双环状C3 10环烷基、C6 10 芳基 C1 6 亚烷基、单 或双环状C5 10 杂芳基 C1 6 亚烷基、C3 10 杂环 C1 6 亚烷基、C3 10 环烷基 C1 6 亚烷基、单 或双环状C6 10 芳基、单 或双环状C5 10 杂芳基和单 或双环状、饱和或不饱和杂环的基团，其可任选被一个或多个选自OH、卤素、C1 6 烷基和C6 10 芳基的基团取代，其中R2.2与R2.3彼此独立地为H或选自卤素、C1 6 烷基、单 或双环状C3 10环烷基、C6 10 芳基 C1 6 亚烷基、C5 10 杂芳基 C1 6 亚烷基、单 或双环状C6 10 芳基、单 或双环状C3 10杂环、单 或双环状C5 10 杂芳基、CO NH2、CO NHCH3、CO N(CH3)2、SO2(C1 C2 烷基)、CO R2.1和COOR2.1的基团，其可任选被一个或多个选自OH、卤素、C1 6 烷基、C6 10 芳基和COOR2.1的基团取代，或R2表示单 或多环状C3 10环烷基，其可任选通过一个或多个C1 3 烷基桥接，且其可任选被选自支链或直链的C1 6 烷醇、OR2.1、COOR2.1、SO2NR2.2R2.3、C3 10杂环、C6 10 芳基、C1 6 烷基、C6 10 芳基 C1 6 亚烷基、C5 10 杂芳基 C1 6 亚烷基、单 或双环状C3 10环烷基和NR2.2R2.3的基团取代，其可任选被一个或多个选自OH、OR2.1、氧代基团、卤素、C1 6 烷基、C6 10 芳基和NR2.2R2.3的基团取代，或R2表示单 或多环状C6 10 芳基，其可任选被OH、SH或卤素取代，或任选被一个或多个选自OR2.1、COOR2.1、NR2.2R2.3、CH2 NR2.2R2.3、C3 10 环烷基、C3 10杂环、C1 6 烷基、C6 10 芳基 C1 6 亚烷基、C3 10杂环 C1 6 亚烷基、C5 10 杂芳基 C1 6 亚烷基、C6 10 芳基、SO2 CH3、SO2 CH2CH3和SO2 NR2.2R2.3的基团取代，该基团可再任选被一个或多个选自OH、OR2.1、氧代基团、卤素、C1 6 烷基、C6 10 芳基和NR2.2R2.3的基团取代，或R2表示选自单 或双环状、饱和或不饱和的C3 10杂环，和单 或双环状C5 10 杂芳基的基团，其包含1至4个选自S、O和N中的杂原子，且任选被一个或多个选自卤素、OH、氧代基团和SH的基团取代，或任选被一个或多个选自OR2.1、SR2.1、COOR2.1、COR2.1、C1 6 烷醇、C3 10 环烷基、C6 10 芳基、C1 6 烷基、C6 10 芳基 C1 6 亚烷基、C5 10 杂芳基 C1 6 亚烷基、C5 10杂环、C5 10 杂芳基、C1 6 烷醇和NR2.2R2.3的基团取代，该基团可再任选被一个或多个选自OH、OR2.1、氧代基团、卤素、C1 6 烷基、C6 10 芳基、CH2 NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基团取代；或其中NR1R2一起表示可任选经桥接的杂环C4 7环，其含有1、2或3个选自N、O和S中的杂原子，且其可任选被一个或多个选自OH、OR2.1、C1 6 烷醇、氧代基团、卤素、C1 6 烷基、C6 10 芳基、COOR2.1、CH2 NR2.2 COO R2.1、CH2 NR2.2 CO R2.1、CH2 NR2.2 CO CH2 NR2.2R2.3、CH2 NR2.2 SO2 C1 3 烷基、CH2 NR2.2 SO2 NR2.2R2.3、CH2 NR2.2 CO NR2.2R2.3、CO NR2.2R2.3和NR2.2R2.3的基团取代；R3选自氟、氯、溴、碘、羟基、SO2 CH3、COOR2.1、腈基和C3 10杂环 C1 6 亚烷基，其中C3 10杂环可为单 或双环状且可任选被选自OH、卤素、氧代基团、C1 6 烷基和C6 10 芳基的基团取代，或为选自C1 6 烷基、C2 6 烯基、C2 6 炔基、C6 10 芳基；C6 10 芳基 C1 6 亚烷基、C5 10 杂芳基 C1 6 亚烷基、C3 10杂环和C3 10 环烷基的基团，其可任选被选自OH、卤素、氧代基团、C1 6 烷基和C6 10 芳基的基团取代，或R3表示基团 CO NR3.1R3.2，其中R3.1与R3.2彼此独立地为H或选自C1 6 烷基、C2 6 烯基、C2 6 炔基、C6 10 芳基；C6 10 芳基 C1 6 亚烷基、C5 10 杂芳基 C1 6 亚烷基、C5 10 杂芳基 C1 6 亚炔基、C5 10 杂芳基 C1 6 亚烯基、单 或双环状、C3 10杂环、C3 10杂环 C1 6 亚烷基和单 或双环状C5 10 杂芳基的基团，其中该基团在各情况下可任选被一个或多个选自OH、氧代基团、卤素、C1 6 烷基和O C1 6 烷基的基团取代，或R3表示基团 NR3.3 CO R3.4，其中R3.3为H或选自C1 6 烷基、C2 6 烯基、C2 6 炔基、C6 10 芳基；C6 10 芳基 C1 6 亚烷基、C5 10 杂芳基 C1 6 亚烷基、C3 10杂环和C5 10 杂芳基的基团，其可任选被一个或多个选自OH、OR2.1、氧代基团、NH2、NR2.2R2.3、卤素、C1 6 烷基和C6 10 芳基的基团取代，且其中R3.4为H或选自C1 6 烷基、C2 6 烯基、C2 6 炔基、C1 6 烷醇、OR2.1、CH2 O CO C1 6 烷基、CH2 NR2.2R2.3、NR2.2R2.3、C6 10 芳基；C6 10 芳基 C1 6 亚烷基、C5 10 杂芳基 C1 6 亚烷基，单 或双环状、饱和、部分饱和或不饱和的具有1、2或3个选自S、O和N的杂原子的C3 10杂环，和单 或双环状具有1、2或3个选自S、O和N的杂原子的C5 10 杂芳基的基团，其可任选被一个或多个选自OH、OR2.1、氧代基团、NH2、NR2.2R2.3、卤素、C1 6 烷基和C6 10 芳基的基团取代，或R3表示任选单 或二 N 取代的磺酰氨基SO2 NR3.5R3.6，其中R3.5与R3.6可各自彼此独立地为C1 6 烷基或C6 10 芳基；且R4和R5独立选自H、C1 6 烷基、C2 6 烯基、C2 6 炔基、C6 10 芳基、C6 10 芳基 C1 6 亚烷基、C5 10 杂芳基 C1 6 亚烷基、C3 10杂环与C5 10 杂芳基、 O C1 6 烷基、 O C6 10 芳基、 O C3 10杂环与 O C5 10 杂芳基、 NR′R″、氟、C1 6 氟代烷基和C1 6 氟代烷氧基，其中R′与R″独立选自H和C1 6 烷基，且其中该基团在各情况下可任选被一个或多个选自OH、氧代基团、卤素、C1 6 烷基和O C1 6 烷基的基团取代。FPA00001161048800011.tif,FPA00001161048800012.tif,FPA00001161048800013.tif,FPA00001161048800014.tif,FPA00001161048800021.tif
2. 一种制备式1的二氢噻吩并嘧啶化合物的方法 该方法包括以下步骤a.将式4的中间体卤化、磺化或连接离去基团至其上 得到式3的中间体 b.将式3的中间体与式HNR1R2的试剂反应，得到式8的化合物 ;和c.将式8的中间体立体选择性氧化，得到式1的化合物；其中Ra、R1-R5, Ζ、Het、杂芳基、环己基和X如权利要求1中所定义，且进行这些反应步骤，而无需中间体的色谱纯化。
3.权利要求1或2的方法，其中RA为 Z表示卤素； X表示SO ； R1表示H或甲基；R2为H或选自C1,-烷基、C2_6-烯基和C2_6-炔基的基团，其可任选被卤素取代，且其 可任选被一个或多个选自OR21、C00R2_ \ C0NR2 2R2 3、SR21, C6_10-芳基、单-或双环状C3_1Q杂 环、单_或双环状C5,-杂芳基、单-或双环状C3,-环烷基、CH2-NR2 2R2 3和NR2 2R2 3的基团 取代，该基团可再任选被一个或多个选自0H、卤素、OR21、氧代基团、CV6-烷基、C6,-芳基、 COOR21, CH2-NR2'2R2'3 和 NR2 2R2'3 的基团取代，其中R21为H或选自CV6-烷基、CV6-烷醇、CV3-卤代烷基、单-或双环状C3_1(1环烧 基、C6,-芳基-Cu-亚烷基、单-或双环状c5_1(1-杂芳基-Ch6-亚烷基、c3_1(1-杂环-Ch6-亚 烧基、c3_1(1-环烷基-CV6-亚烷基、单-或双环状c6_1(1-芳基、单-或双环状c5_1(1-杂芳基和 单-或双环状、饱和或不饱和的杂环的基团，其可任选被一个或多个选自0H、卤素、Ch6-烧 基和c6_1(l-芳基的基团取代，其中R2 2与R2·3彼此独立地为H或选自卤素、CV6-烷基、单-或双环状C3_1(l环烷基、 C6_1Q-芳基-Cu-亚烷基、c5_1(1-杂芳基-CV6-亚烷基、单-或双环状c6_1(1-芳基、单-或双环 状 C3_1Q 杂环、单-或双环状 C5_1Q-杂芳基、CO-NH2、CO-NHCH3、CO-N (CH3) 2、SO2 (C1-C2-烷基)、 CO-R21和COOR21的基团，其可任选被一个或多个选自0H、卤素、Cp6-烷基、C6_1(1-芳基和 COOR21的基团取代，或R2表示单_或多环状C5,-环烷基，其可任选通过一个或多个CV3-烷基桥接，且其可 任选被OH或卤素单-或多取代，或任选被一个或多个选自支链或直链的Cp3-烷醇、OR21、 C00R2·1、SO2NR2' 2R2-3, C5_1Q 杂环、苯基、CV6-烷基、苯基-(V6-亚烷基、C5_6-杂芳基-(^6-亚烧 基、单-或双环状c5_1(l-环烷基和NR2 2R2 3的基团单-或多取代，该基团可任选被一个或多 个选自OH、OR21、氧代基团、商素、CV6-烷基、苯基和NR2 2R2 3的基团取代，或其中NR1R2 —起表示可任选经桥接的杂环C4_7环，其含有1、2或3个选自N、0和S 中的杂原子，且其可任选被一个或多个选自OH、OR21、CV6-烷醇、氧代基团、卤素、CV6-烧 基、C6_10-芳基、C00R2·1、CH2-NR2'2-C00-R21、CH2-NR2'2-C0-R2'\ CH2-NR2'2-C0_CH2-NR2· 2R2'3、 CH2-NR2''-SO2-C1^3-烷基、CH2-NR2'2-S02-NR2·2R2'3、CH2-NR2''-CO-NR2-2R2'3, CO-NR2-2R2'3 和 NR2-2R2'3的基团取代；R3表示氟、氯、溴、碘或CN ；且 R4和R5独立选自H和C1^6-烷基。
4.权利要求3的方法，其中
5.权利要求3的方法，其中 ζ表不:ii ；χ表示so ；R1表示H;且R4和R5独立为H或甲基。
6.权利要求4的方法，其中Ra为 R2为Ch。-烷基，其可任选被一个或多个选自OR2· kOOR2·1和CV1。-芳基的基团取代，其 中R21为H，或R2表示单环状C5_1(l-环烷基， 或其中NR1R2 —起表示杂环C4_7环。 Z表不氯； X表示SO ； R1表示H ； R3表示氯；且R4和R5系独立为H或甲基。
7.权利要求1或2的方法，其中Ra表示单环状5-或6-元杂芳基环，其任选被选自F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、CN、OH、_甲 基、乙基、丙基、异丙基、-0-甲基、0-乙基、-COO甲基、-COO乙基、SO2-(CH3)、SO-(CH3)、 SO2- (CH2CH3)、SO- (CH2CH3)、苯基、-亚甲基-苯基、-亚乙基-苯基、-NH2, -NH(CH3)、 N (CH3) 2、-亚甲基-NH2、-亚甲基-NH (CH3)、-亚甲基-N (CH3) 2、C3_6-环烷基、-亚甲基_C3_6_环 烧基、饱和或部分饱和的5-至6-元杂环、5-至6-元杂芳基和-Het的基团取代，该基团可任选被选自0H、F、Cl、Br、CF3> CHF2^CH2F,甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、-COO (CH3)、_0_甲 基和-0-乙基的基团取代。
8.权利要求1或2的方法，其中Ra为双环状9-至11-元、饱和、不饱和或部分饱和的杂环，其任选被选自F、Cl、Br、 CF3> CHF2, CH2F, CN、0H、-甲基、乙基、丙基、异丙基、_0_甲基、0-乙基、-COO甲基、-COO乙 基、SO2-(CH3)、SO- (CH3)、SO2- (CH2CH3)、SO- (CH2CH3)、苯基、-亚甲基-苯基、-亚乙基-苯 基、-NH2, -NH (CH3)、N (CH3) 2、-亚甲基 _NH2、-亚甲基-NH (CH3)、-亚甲基 _N (CH3) 2、_C3_6_ 环 烷基、-亚甲基-C3_6-环烷基、饱和、部分饱和或不饱和的5-至6-元杂环、5-至6-元杂芳 基、亚甲基-杂芳基和-亚甲基-Het的基团取代，该基团可任选被选自0H、F、Cl、Br、CF3、 CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、-COO(CH3)、-0-甲基和-0-乙基的基团取代。
9.权利要求7的方法，其中Ra为单环状、5-至6-元杂芳基环，其选自包括吡咯、批唑、呋喃、噻吩、噻唑、咪唑、噁 唑、哒嗪、嘧啶、吡嗪、噻二唑、噁二唑、异噁唑、异噻唑和吡啶，其任选被选自F、Cl、Br、CF3> CHF2, CH2F, CN、0H、-甲基、乙基、丙基、异丙基、_0_甲基、0-乙基、-COO甲基、-COO乙基、 SO2- (CH3)、SO2-(CH2CH3)、苯基、-亚甲基-苯基、-亚乙基-苯基、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3)2、-亚 甲基-NH2、-亚甲基-NH(CH3)、-亚甲基-N(CH3)2、C3_6-环烷基、亚甲基_C3_6_环烷基、Het、 杂芳基、_亚甲基_杂芳基和_亚甲基-Het的取代基取代，而该取代基可再任选被一个或 多个选自OH、F、Cl、Br、CF3、CHF2、CH2F、甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、-COO(CH3)、-0_甲基 和-0-乙基的取代基取代。
10.权利要求8的方法，其中Ra为双环状、9-至11-元杂环，其选自苯并噁唑、苯并二氧杂环戊烯、二氢苯并二氧 杂环己二烯、苯并二氧杂环己二烯、苯并异噁唑、苯并噻唑、苯并异噻唑、噻吩并嘧啶、呋喃 并嘧啶、噻吩并吡啶、呋喃并吡啶、喷哚、异吲哚、喹喔啉、二氮杂萘、吡啶并吡嗪、吡啶并嘧 啶、喹啉、异喹啉、苯并咪唑、6，7，8，9_四氢-5H-吡嗪并[2，3-d]氮杂革、苯并噻吩、苯并 呋喃、喹唑啉、喷唑、异苯并呋喃和蝶啶的基团，其可任选被选自F、Cl、Br、CF3> CHF2, CH2F, CN、0H、-甲基、乙基、丙基、异丙基、-0-甲基、0-乙基、-COO甲基、-COO乙基、SO2-(CH3)、 SO2- (CH2CH3)、苯基、-亚甲基-苯基、-亚乙基-苯基、-NH2、-NH(CH3)、N(CH3) 2、-亚甲 基-NH2、-亚甲基-NH (CH3)、-亚甲基-N (CH3) 2、C3_6-环烷基、亚甲基-C3_6-环烷基、Het、杂芳 基、-亚甲基-杂芳基和-亚甲基-Het的其他基团取代，该基团可再任选被选自0H、F、C1、 Br、CF3> CHF2, CH2F,甲基、乙基、丙基、异丙基、苯基、-COO(CH3)、_0_甲基和-0-乙基的其他 基团取代。
11.权利要求1或2的方法，其中所制备的化合物选自(R) -2- {(R) -2- [4- (4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7- 二氢-5H-5 λ 4-噻吩 并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基} -3-甲基-丁酸甲基酯；(R) -2- {(R) -2- [4- (4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6，7- 二氢-5H-5 λ 4-噻吩 并[3，2-d]嘧啶-4-基氨基} -3-甲基-丁 -1-醇；{(R)-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6,7- 二氢-5H-5 λ 4-噻吩并[3， 2-d]嘧啶-4-基} - ((S)-1-苯基-乙基)-胺；{(R)-2-[4-(4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-5-氧代-6,7- 二氢-5H—5 λ 4-噻吩并[3，2-d]嘧啶-4-基}-环己基-胺；和(R) -2- [4- (4-氯-苯基)-哌嗪-1-基]-4-哌啶-1-基-6，7- 二氢-噻吩并[3，2-d] 嘧啶5-氧化物。
12.权利要求1或2的方法，其中卤化步骤(a)于P0C13、S0C12、S02C12、(COCl)2、PC15、 P0C13/PC15、Cl2NCS存在下，在溶剂中进行。
13.权利要求12的方法，其中溶剂为乙腈、二氯甲烷、甲苯或氯仿。
14.权利要求1或2的方法，其中在权利要求1中的氧化步骤(b)或在权利要求2中的 氧化步骤(c)于手性配体/金属、化学计量氧化剂和溶剂存在下进行。
15.权利要求14的方法，其中所述手性配体/金属为Ti/BINOL、取代的BIN0L、W03/手 性配体、Davis氧杂氮杂环丙烷、D-epoxone/过一硫酸钾、Mn/Salen、Ti/氢化苯偶烟变体、 Ti/ 扁桃酸、Ti/DET、V (acac) 2 或 Fe (acac) J 手性配体。
16.权利要求14的方法，其中化学计量氧化剂为氢过氧化枯烯、过氧化氢、叔丁基氢过 氧化物溶液、MCPBA、过氧苯甲酸、过一硫酸钾或二氧杂环丙烷。
17.权利要求14的方法，其中溶剂为甲苯、二氯甲烷、氯仿、乙腈、THF或氟苯。
18.权利要求1或2的方法，其中在权利要求1中的反应步骤(c)或在权利要求2中的 步骤(b)于碱和溶剂存在下进行。
19.权利要求15的方法，其中所述碱选自胺、NaOH,NaH, t_BuONa、t_BuOK、DBU, KN (TMS)2, NaN (TMS)2, LiN (TMS) 2 禾口 LDA。
20.权利要求15的方法，其中所述溶剂选自THF、二甘醇二甲醚、DMS0、NMP、DMAc、乙腈 和水。
21.式4的中间体 其中R3如本文所定义，且条件是，R4和R5不同时为H。
22.式4的中间体 其中R3如本文所定义，且条件是，R4和R5不为H。
23. 一种制备式4中间体的方法，其包括以下步骤 将式5中间体 与式6中间体 在存在下反应，得到式4的中间体，其中Ra为烷基，且其中Ra、R4和R5均如权利要求1 中所定义。
24.权利要求23的方法，其中R4和R5独立为H或甲基。
25.权利要求23的方法，其中RaS甲基。
26.权利要求23的方法，其中R4和R5为H，且Ra为甲基。
27.权利要求23的方法，其中所述碱为醇碱或氢化钠与溶剂组合。
28.权利要求27的方法，其中所述所述醇碱为t-BuOK、t-BuONa、NaOMe、NaOEt、n-BuLi 或 t-BuLi ο
29.权利要求27的方法，其中氢化钠与MeOH、NaOH,i-PrOH或t_BuOH组合。
30.一种制备式6中间体的方法， 将方法包括以下步骤a.将式HS-CH2-CO2R^a与CHR^5=CR^4-CO2R^a的试剂反应，得到式7的中间体 b.将式7的中间体在溶剂中环化，得到式6的中间体，其中R4、R5和Ra均如权利要求 23中所定义；且其中式6的中间体可被用于后续反应步骤中，在该步骤中或任选其后所有步骤中，无 需色谱纯化。
31.权利要求30的方法，其中反应步骤(a)在碱存在下进行。
32.权利要求30的方法，其中环化作用步骤(b)于TiCl4、TiCl2(0iPr)2、TiCl(0iPr)3、 TiCl3(OiPr)或其手性变体存在下，且在胺碱存在下进行。
33.权利要求32的方法，其中手性变体通过添加BIN0L、取代的BIN0L、手性二醇类、
34.权利要求30的方法，其中环化作用步骤(b)在51^4、0^2或附&存在下，其中X为 Cl、Br或OTf，且任选在碱存在下进行。
35.权利要求30的方法，其中溶剂为醇性或非醇性溶剂。
36.权利要求30的方法，其中环化作用步骤(b)在O°C至-78°C的温度下进行。
全文摘要
本发明涉及制备式(1)的二氢噻吩并嘧啶的改善方法及其中间体，其中X为SO或SO2，优选为SO，且其中RA、R1、R2、R3、R4和R5具有说明文中给出的含义。本发明的方法比现有方法更适合用于大规模合成所述化合物，因为该新的合成方法避免了步骤间的蒸馏与色谱纯化，且得到较高总产率的所需产物。
文档编号C07D495/04GK101903394SQ200880121548
公开日2010年12月1日 申请日期2008年10月15日 优先权日2007年10月18日
发明者克里斯·H·塞纳纳亚克, 托马斯·G·坦波尼, 索尼娅·罗德里格斯, 罗杰利奥·弗鲁托斯, 贾森·A·马尔德, 迪利普库马·克里什纳默西 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司