病毒聚合酶抑制剂的制作方法

专利名称：病毒聚合酶抑制剂的制作方法
技术领域：
本发明涉及用于治疗C型肝炎病毒(HCV)感染的化合物、组合物和方法。具体地， 本发明提供C型肝炎病毒NS5B聚合酶的新抑制剂，包含此类化合物的药物组合物，以及使 用这些化合物治疗HCV感染的方法。
背景技术：
据估计全世界至少有1亿7千万人感染有C型肝炎病毒(HCV)感染。在多数病例 中，急性HCV感染发展为慢性感染，且在一些受感染的个体中，慢性感染导致严重的肝病， 如肝硬化与肝细胞癌。目前，慢性C型肝炎感染的标准疗法包括组合给药聚乙二醇化的(pegylated) α 干扰素和利巴韦林。然而，该疗法在许多感染的患者中并无法有效地将HCV RNA降低至不 可检测的水平，并通常伴随着难以忍受的副作用如发烧和其他流感样症状、抑郁、血小板减 少和溶血性贫血。此外，一些HCV-感染的患者同时存在对该治疗禁忌的症状。因此，存在对C型肝炎病毒感染的替代疗法的需要。解决该需求的一种可能的策 略就是开发有效的抗病毒剂，该病毒剂可以使病毒或对病毒复制所必须的宿主细胞因子失 活。HCV为黄病毒科(Flaviviridae)族中的基因C型肝炎病毒属Ofepacivirus)中的 包膜正链RNA病毒。该单链HCV RNA基因组长度约为9500个核苷酸，且具有单一开放阅读 框(0RF)，两侧为5’和3’非编码区。该HCV 5’非编码区的长度为341个核苷酸，且作为用 于起始加帽_无关的转译的内部核糖体进入部点的功能。该开放阅读框编码约3000个氨 基酸的单一的大的多蛋白，该多蛋白被细胞和病毒蛋白酶在多处位置裂解，产生成熟结构 和非结构(NS2、NS3、NS4A、NS4B、NS5AfPNS5B)蛋白。病毒 NS2/3 蛋白酶在 NS2-NS3 接合 处裂解；同时病毒NS3蛋白酶介导在NS3-NS4A、NS4A-NS4B、NS4B-NS5A和NS5A-NS5B裂解 位置处介导NS3的下游的裂解。NS3蛋白也显示核苷三磷酸酶和RNA螺旋酶活性。NS4A蛋 白作为NS3蛋白酶的辅因子，并有助于NS3和其他病毒复制酶成分的膜局部化。虽然NS4B 和NS5A磷蛋白亦多半为复制酶的成分，但其特异角色仍未知。NS5B蛋白为具有RNA-依赖 性RNA聚合酶(RdRp)活性的HCV复制酶的延长亚单元。开发新的且特异的抗-HCV的治疗为首要之务，且复制所必须的病毒-特异功能为 药物开发的最引人注目的目标。RNA依赖性RNA聚合酶不存在于非人类哺乳动物中，且该酶 似乎为病毒复制所必须的事实意味着NS5B聚合酶为抗-HCV疗法的理想靶点。最近已证明 破坏NS5B活性的突变会消除黑猩猩模型中RNA的感染性(K0lykhal0V，A.A. ；Mihalik,K.； Feinstone, S. M. ；Rice, C. Μ. ；2000 ;J. Virol. 74 :2046_2051)。WO 2007/087717 公开了式(A)化合物 其中R2为任选取代的芳基，且R6为任选的取代的(C5_7)环烷基或芳基，其用于治 疗C型肝炎病毒感染。发明概述本发明提供一系列新的对HCV聚合酶具有抑制活性的化合物。尤其本发明的化合 物通过HCV的RNA依赖性RNA聚合酶，尤其是由HCV编码的NS5B酶来抑制RNA合成。本发 明提供的化合物的另一优点为对其他聚合酶具有低至极低或甚至无明显的活性。本发明其 它目的对于本领域的技术人员而言可由以下说明书和实施例获悉。
本发明的一个方面是提供式(I)化合物
.COOH
.,rS 人'(1)其中X 选自 0 禾口 S;R2为Het或芳基，任选被1_5个R2°取代基所取代，其中R2°在各种情况下独立地选 自a)卤素、氰基或硝基；b)R7、-C( = 0)-R7、-C( = 0)-O-R7、-O-R7、-S-R7、-SO-R7、-SO2-R7、-(C1-J5)亚 烷基-R7、-(C1^6)亚烷基 _C( = 0)-R7、-((V6)亚烷基 _C( = 0)-O-R7、-(C1^6)亚烷 基-O-R7、- (C1^6)亚烷基-S-R7、- (CV6)亚烷基-SO-R7 或-(C1^6)亚烷基-SO2-R7 ；其中R7在各种情况下独立地选自H、(CV6)烷基、(C2_6)烯基、(C2_6)炔基、(Cp6)卤 代烷基、(c3_7)环烷基、(C3_7)环烷基-(Ch6)烷基、芳基和Het ；其中该(C1^6)烷基、(C2_6)烯基、(C2_6)炔基、(C1^6)卤代烷基、(C3_7)环烷基、(C3_7) 环烷基-((V6)烷基和(CV6)亚烷基任选被1或2个各自独立地选自下列的取代基所取 代-OH、-(C1^6)烷基(任选被-O-(CV6)烷基取代)、卤素、-(C1^6)卤代烷基、(c3_7)环烷 基、-O-(CV6)烷基、氰基、C00H、-NH2、-NH (Ch)烷基、_NH(C3_7)环烷基、-N((Q_4)烷基)(C3_7) 环烷基、-N ((Ch)烷基)2、芳基、-((V6)烷基-芳基、Het-(CV6)烷基-Het ；且其中每个芳基和Het任选被1-3个各自独立地选自下列的取代基所取代i)卤素、氰基、氧代基团、硫代基团、亚氨基、-OH、-O-(C1^6)烷基、-O-(CV6)卤 代烷基、(c3_7)环烷基、(CV6)卤代烷基、-C( = ο)-(U烷基、-SO2(CV6)烷基、-C(=
360) -NH2、-C ( = 0) -NH (Ch)烷基、-C ( = 0) -N ((C1^4)烷基)2、-C ( = 0) -NH (C3_7)环烷基、-C (= 0)-N((C1^4)烷基)(C3_7)环烷基、-NH2、-NH(CV4)烷基、-N(((V4)烷基)2、_NH(C3_7)环烷 基、-Nd)烷基)(C3_7)环烷基或-NH-C( = 0) (Ch)烷基；ii)任选被-OH取代的沁_6)烷基、-O-(CV6)卤代烷基或-O-(Cp6)烷基；且iii)芳基或Het，其中每个芳基和Het任选被卤素或沁_6)烷基取代；且c) -N (R8) R9、-C ( = 0) -N (R8) R9、-O-C ( = 0) -N (R8) R9、-SO2-N (R8) R9、- (C1^6)亚烷 基-N(R8) Rl(CV6)亚烷基 _C( = 0)-N(R8)R9,-(C1^6)亚烷基 _0_C( = 0)-N(R8) R9 或-(C^6) 亚烷基-SO2-N(R8)R9;其中该(CV6)亚烷基任选被1或2个各自独立地选自下列的取代 基所取代-OH、-((V6)烷基、卤素、-((V6)卤代烷基、(C3_7)环烷基、-O-(CV6)烷基、氰基、 C00H、-NH2, -NH(Ch)烷基、_赚3_7)环烷基、-N((C1^4)烷基)(C3_7)环烷基和-N((C1^4)烷 基)2 ；R8在各种情况下独立地选自H、(CV6)烷基和(C3_7)环烷基；且R9在各种情况下独立地选自R^-O-(CV6)烷基、-(C1J亚烷基-R7、-S02-R7、-C(= 0) -R7、-C ( = 0) OR7 和-C ( = 0) N (R8) R7 ；其中R7与R8如上文所定义；或R8与R9和与它们相连的N —起连接形成4-至7_员杂环，其任选进一步含有 1-3个各自独立地选自N、0和S杂原子，其中各S杂原子可独立地且在可能的情况下以氧 化状态存在，从而再与1或2个氧原子连接形成基团SO或SO2 ；其中该杂环任选被1-3个各自独立地选自下列的取代基所取代(C1^6)烷 基、(C1^6)卤代烷基、卤素、氧代基团、-OH、SH、-OD烷基、-SO烷基、(C3-7)环烷 基、-NH2, -NH(Ch)烷基、"N((C1^6)烷基)2、_NH(C3_7)环烷基、-N((C1J 烷基)(C3_7)环烷 基、-C( = 0) (C1^6)烷基和-NHC ( = 0)-(C1^6)烷基；R3、R3a 和 R3b 选自 H、卤素、CN、(C1^4)烷基、_0H、-O-(C1^4)烷基、-S-(C1^4)烷 基、-NH2、-NH(Ch)烷基、_赚3_7)环烷基、-N ((C1J烷基)(C3_7)环烷基)和-N ((C1J烷 基)2 ；R5为被O-R52单_、二-或三-取代的R51，其中R51为(CV6)烷基、(C3_7)环烷基、(CV6)烷基_(C3_7)环烷基、芳基、(CV6)烷 基-芳基、Het或(C1J烷基-Het，各R51任选被(C1J烷基、(C3_7)环烷基或(C1J烷基_(C3_7) 环烷基取代；且R52为(C1^6)烷基、(C3_7)环烷基、(C1^6)烷基_(C3_7)环烷基、芳基、(C1^6)烷基-芳 基、Het或沁_6)烷基-Het，所述芳基和Het任选被沁_6)烷基或0-沁_6)烷基取代；R6为(C3_7)环烷基、(CV6)烷基_(C3_7)环烷基、芳基、(CV6)烷基-芳基、Het或(Cj 烷基-Het ；任选被1-5个各自独立地选自下列的取代基所取代卤素、(CV6)烷基、(C1J卤 代烷基、(C3_7)环烷基、-OH、H-O-(Ch)烷基、-S-(CH)烷基和"N(R8)R9 ；其中R8与R9如 上文所定义；且Het为4-至7-员饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1_4个各自独立地选自0、N和 S的杂原子，或7-至14-员饱和、不饱和或芳香杂多环，其若可能具有1-5个各自独立地选 自0、N和S的杂原子；其中各N杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化状态存在，从而再 与氧原子键结形成基团N-氧化物基团，且其中各S杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化状态存在，从而再与1或2个氧原子键结形成基团SO或SO2 ；或其盐或酯。本发明的另一方面提供式(I)化合物或其可药用盐或酯，其用作药物。本发明的另一方面提供药物组合物，其包含治疗有效量的式(I)化合物或其可药 用盐或酯，以及一种或多种可药用载体。根据该方面的实施方案，本发明的药物组合物还包含至少一种其他的抗病毒剂。本发明也提供了如上述所述的药物组合物在治疗已经感染或处于感染风险的哺 乳动物的C型肝炎病毒感染中的用途。本发明的另一方面包括一种治疗已经感染或处于感染风险的哺乳动物的C型肝 炎病毒感染的方法，该方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的式(I)化合物、其可药用盐 或酯，或上述的组合物。本发明的另一方面包括一种治疗已经感染或处于感染风险的哺乳动物的C型肝 炎病毒感染的方法，该方法包括向哺乳动物给药治疗有效量的式(I)化合物或其可药用盐 或酯与至少一种其他的抗病毒剂的组合；或其组合物。如本文所述的式(I)化合物或其可药用盐或酯在治疗已经感染或处于感染风险 中的哺乳动物的C型肝炎病毒感染中的用途也包括在本发明的范围内。本发明的另一方面提供如本文所述的式(I)化合物或其可药用盐或酯在制备用 于治疗已经感染或处于感风险中的哺乳动物的C型肝炎病毒感染的药物中的用途。本发明的另一方面涉及制品，其包括有效治疗C型肝炎病毒感染的组合物；以及 包装材料，该包装材料包括有指示该组合物可用于治疗C型肝炎病毒感染的标签；其中该 组合物包含本发明的式(I)化合物或其可药用盐或酯。本发明的另一方面涉及一种抑制C型肝炎病毒复制的方法，该方法包括在C型肝 炎病毒复制受抑制的条件下将病毒暴露于有效量的式(I)化合物或其盐或其酯中。式(I)化合物或其盐或其酯用以抑制C型肝炎病毒复制的用途也包括在本发明的 范围内。发明详述定义除非另有说明，本文在此使用下列提供的定义除非另有说明，本文所用的术语“取代基”是指原子、原子团或基团，其可键结至碳 原子、杂原子或可形成其分子或片段的一部分的任何其他原子，否则将与至少一个氢原子 键结。在具体分子或其片段的范围中提及的取代基可为那些产生化学上稳定的化合物的取 代基，如本领域技术人员所了解的那些。本文所用的术语“(C1J烷基”(其中η为整数)，单独或与其他基团组合时，是指 含1至η个碳原子的非环状、直链或支链烷基，且包括但不限于甲基、乙基、丙基(正丙基)、 丁基(正丁基)、1_甲基乙基(异丙基)、1_甲基丙基(仲丁基)、2_甲基丙基(异丁基)、 1，1-二甲基乙基(叔丁基)、戊基和己基。简写Me代表甲基，Et代表乙基，Pr代表丙基， iPr代表1-甲基乙基，Bu代表丁基且tBu代表1，1_ 二甲基乙基。本文所用的术语“(C1J亚烷基”(其中η为整数)，单独或与其他基团组合时，是 指含有1至η个碳原子的非环状、直链或支链二价烷基，且包括但不限于-CH2-、-CH2CH2-, 本文所用术语“(C2_n)烯基”(其中η为整数)，单独或与其他基团组合时，是指含 2至η个碳原子且其中至少2个碳原子彼此通过双键键结的不饱和的、非环状的直链或支 链基团。此类基团的实例包括但不限于乙烯基、1-丙烯基、2-丙烯基和1-丁烯基。除非另 有说明，否则术语“(C2_n)烯基”应理解为包括可能的单个立体异构体，包括但不限于(E)和 (Z)异构体，及其混合物。当(C2_n)烯基被取代时，除非另有说明，应当理解为取代在其任何 碳原子(否则其会带有氢原子)上，从而该取代会产生产生化学上稳定的化合物，如本领域 技术人员所了解的那样。本文所用的术语“(C2_n)炔基”(其中η为整数)，当单独或与其他基团组合时，是 指含有2至η个碳原子且其至少2个碳原子彼此通过叁键键结的不饱和的、非环状的直链 或支链基团。此类基团的实例包括但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基和1-丁炔基。当 (C2_n)炔基被取代时，除非另有说明，应当理解为取代在其任何碳原子(否则其会带有氢原 子)上，从而该取代会产生产生化学上稳定的化合物，如本领域技术人员所了解的那样。本文所用的术语“(C3_m)环烷基”(其中m为整数)，当单独或与其他基团组合时， 是指含有3至m个碳原子的环烷基，且包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基、环己基和环庚 基。本文所用的术语“(C3_m)环烷基-(C1J烷基_”(其中η和m均为整数)，单独或与 其他基团组合时，是指本身被如上定义的含有3至m个碳原子的环烷基取代的如上定义的 具有1至η个碳原子的烷基，且包括但不限于环丙基甲基、环丁基甲基、环戊基甲基、环己基 甲基、1-环丙基乙基、2-环丙基乙基、1-环丁基乙基、2-环丁基乙基、1-环戊基乙基、2-环 戊基乙基、1-环己基乙基和2-环己基乙基。当(C3J环烷基-(C1J烷基-基被取代时，应 当理解为取代基可与其环烷基或烷基部分或二者连接，除非另有说明。本文所用的术语“芳基”，单独或与其他基团组合时，是指含有6个碳原子的单芳 香碳环基团，其可再与第二个芳香的、饱和的或不饱和的5-或6-元碳环稠合。芳基包括但 不限于芳基、茚满基、茚基、I"萘基、2-萘基、四氢萘基和二氢萘基。本文所用的术语“芳基-(C1J烷基-，，(其中η为整数)，单独或与其他基团组合 时，是指本身被上述定义的芳基取代的上述定义的具有1至η个碳原子的烷基。芳基-(C1J 烷基-的实例包括但不限于苯甲基(苄基)、1_苯基乙基、2-苯基乙基和苯基丙基。当芳 基-(C1J烷基-被取代时，应当理解为取代基可与其芳基或烷基部分或二者连接，除非另 有说明。本文所用术语“Het”，单独或与其他基团组合时，是指具有1-4个各自独立地选自 0、N和S的杂原子的4-至7-元饱和的、不饱和的或芳香的杂环，或若可能地具有1-5个各 自独立地选自0、N和S的杂原子的7-至14-元饱和的、不饱和的或芳香的杂多环；其中各 N杂原子(独立地且若可能)可以以氧化态存在，从而再氧原子键结形成N-氧化物，且其中 各S杂原子(独立地且若可能)可以以氧化状态存在，从而再与1或2个氧原子键结形成 基团SO或S02，除非另有说明。当Het基被取代时，应当理解为取代基可与其任何碳原子或 杂原子(否则其会带有氢原子)连接，除非另有说明。
除非另有说明，本文所用的术语"Het-(CVn)烷基_”(其中η为整数)，单独或与 其他基团组合时，是指本身被上述定义的Het取代基所取代的上述定义的具有1至η个碳 原子的烷基。Het-(CVn)烷基-的实例包括但不限于噻吩基甲基、呋喃基甲基、哌啶基乙基、 2-吡啶基甲基、3-吡啶基甲基、4-吡啶基甲基、喹啉基丙基等，当Het-(Ch)烷基_被取代 时，应当理解为取代基可与其Het或烷基部分或二者连接，除非另有说明。本文所用的术语“杂原子”是指0、S或N。除非另有说明，本文所用的术语“杂环”，单独或与其他基团组合时，是指含有1-4 个各自独立地选自0、Ν和S的杂原子的4-至7-元饱和的、不饱和的或芳香的杂环；或通过 从其中除去氢原子而衍生的单价基团。此类杂环的实例包括但不限于氮杂环丁烷、吡咯烷、 四氢呋喃、四氢噻吩、三唑烷、噁唑烷、批咯、噻吩、呋喃、批唑、咪唑、异噁唑、噁唑、异噻唑、 噻唑、三唑、四唑、哌啶、哌嗪、氮杂革、二氮杂革、吡喃、1，4- 二噁烷、4-吗啉、4-硫吗啉、
吡啶、吡啶-N-氧化物、哒嗪、嘧啶，以及下列的杂环
和
及其饱和的、不饱和的和芳香的衍生物t 0 ο _ 除非另有说明，本文所用的术语“杂多环”，单独或与其他基团组合时，是指与一或 多个其他环(包括碳环、杂环或任何其他环)稠合的上述定义的杂环；或通过从其中除去氢 原子而衍生的单价基团。此列杂多环的实例包括但不限于吲哚、异吲哚、苯并咪唑、苯并噻 吩、苯并呋喃、苯并二氧杂环戊烯、苯并噻唑、喹啉、异喹啉、二氮杂萘，以及下列的杂多环
和
及其饱和的-
不饱和的和芳香的衍生物。本文所用的术语“商素”是指选自氟、氯、溴或碘的卤素取代基。本文所用的术语“(C1J卤代烷基”(其中η为整数)，单独或与其他基团组合时， 是指其中一个或多个氢原子各自被卤素取代基置换的上述定义的具有1至η个碳原子的烷 基。(C1J卤代烷基的实例包括但不限于氯甲基、氯乙基、二氯乙基、溴甲基、溴乙基、二溴乙
基、氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、氟乙基和二氟乙基。本文可互换使用的术语“-0- (C1J烷基”或“(C1J烷氧基”(其中η为整 数)，单独或与其他基团组合时，是指氧原子键结至如上所定义的具有1至η个碳原子 的烷基。-O-(CVn)烷基的实例包括但不限于甲氧基(CH30-)、乙氧基(CH3CH2O-)、丙氧基 (CH3CH2CH2O-)、1-甲基乙氧基(异-丙氧基；(CH3)2CH-O-)和1，1_ 二甲基乙氧基(叔丁氧 基；(CH3)3C-O-)。当-O-(CVn)烷基被取代时，应当理解为在其(C1J烷基部分上取代。本文可互换使用的术语“-S-(C1J烷基”或"(C1J烷硫基”(其中η为整数)，单独 或与其他基团组合时，是硫原子键结至如上所定义的具有1至η个碳原子的烷基。-S-(CVn)烷基的实例包括但不限于甲硫基(CH3S-)、乙硫基(CH3CH2S-)、丙硫基(CH3CH2CH2S-)、 1-甲基乙基硫基(异丙基硫基；(CH3)2CH-S-)和1，1_ 二甲基乙基硫基(叔丁基硫基； (CH3) 3C-S-)。当-S-(C1J烷基或其氧化的衍生物(如-SO-(C1J烷基或-SO2-(C1J烷基) 被取代时，应当理解为在其(C1J烷基部分上取代。本文所用的术语“氧代基团(OXO) ”是指通过双键与碳原子连接作为取代基的氧原 子(=0)。本文所用的术语“硫代基团(thioxo) ”是指通过双键与碳原子连接作为取代基的 硫原子(=S)。本文所用的术语“亚氨基”是指通过双键与碳原子连接作为取代基的NH基团(= NH)。本文所用的术语“氰基”或“CN”，是指通过叁键连接至碳原子的氮原子(C ε N)。本文所用的术语“C00H”是指羧基(_C( = 0)-0H)。本领域的技术人员熟知的是 该羧基可被等价官能团所替代。本发明所包括的等价官能团的实例包括但不限于酯、酰 胺、酰亚胺、硼酸、膦酸、磷酸、四唑、三唑、N-酰基磺酰胺(RCONHSO2NR2)和N-酰基氨磺酰 (RConhso2R)。本文所用的术语“等价官能团(functional group equivalent) ”是指可置换另一 个具有类似电子、杂化或结合性质的原子或基团的原子或基团。本文所用的术语“保护基团”是指可在合成转化期间使用的保护基团，包括但不 限于列于 Greene 的 “Protective Groups in Organic Chemistry”，JohnWiley&Sons, New York(1981)和其最近版本中的实例，将其在此引入作为参考。下列符号—Γ用于子_式中表示与所定义的分子的其余部分连接的化学键。本文所用的术语“其盐”是指本发明化合物的任何酸和/或碱加成盐，包括但不限 于其可药用盐。本文所用的术语“可药用盐”是指本发明化合物的盐，其在合理的医学判断范围内 适于与人和低等动物的组织接触而不会有过度毒性、刺激性、过敏反应等，并具有合理的效 益/风险比，通常为水或油可溶或可分散的，且对其预期的用途有效。该术语包括可药用酸 加成盐和可药用碱加成盐。适宜的盐列示于例如S. Μ. Berge等人，J. Pharm. Sci.，1977，巡， PP- 1-19中，将其在此引入作为参考。本文所用的术语“可药用酸加成盐”是指那些保持游离碱的生物效力和性质且不 为生物学上或者其他不需要的与无机酸或有机酸形成的盐，无机酸包括但不限于盐酸、氢 溴酸、硫酸、氨磺酸、硝酸、磷酸等，有机酸包括但不限于乙酸、三氟乙酸、己二酸、抗坏血酸、 天门冬氨酸、苯磺酸、苯甲酸、丁酸、樟脑酸、樟脑磺酸、肉桂酸、柠檬酸、二葡糖酸、乙磺酸、 谷氨酸、乙酉享酸、甘油磷酸(glycerophosphoric acid)、半硫酸(hemisulfic acid)、己酸、 甲酸、富马酸、2-羟基乙磺酸(羟乙磺酸)、乳酸、羧基马来酸、苹果酸、丙二酸、扁桃酸、均 三甲基苯磺酸、甲磺酸、萘磺酸、烟酸、2-萘磺酸、草酸、双羟萘甲酸(pamoic acid)、果胶酸 (pectinic acid)、苯基乙酸、3_苯基丙酸、新戊酸、丙酸、丙酮酸、水杨酸、硬脂酸、琥珀酸、 氨磺酸、酒石酸、对-甲苯磺酸、十一烷酸等。本文所用的术语“可药用碱加成盐”是指那些保持游离酸的生物效力和性质且不 为生物学上或者其他不需要的与无机碱形成的盐，该无机碱包括但不限于氨、或铵或金属阳离子如钠、钾、锂、钙、镁、铁、锌、铜、锰、铝等的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐。尤其优选的 为铵、钾、钠、钙和镁盐。由可药用有机无毒性碱衍生的盐包括但不限于与下列的碱所形成 盐伯胺、仲胺和叔胺、季胺化合物、取代的胺包含天然存在的取代的胺、环状胺和碱性离子 交换树脂，如甲胺、二甲胺、三甲胺、乙胺、二乙胺、三乙胺、异丙胺、三丙胺、三丁胺、乙醇胺、 二乙醇胺、2-二甲基氨基乙醇、2-二乙基氨基乙醇、二环己基胺、赖氨酸、精胺酸、组胺酸、 咖啡因、海巴胺(hydrabamine)、胆碱、甜菜碱、乙二胺、葡糖胺、葡甲胺、可可碱、嘌呤、哌嗪、 哌啶、N-乙基哌啶、四甲基铵化合物、四乙基铵化合物、吡啶、N, N-二甲基苯胺、N-甲基哌 啶、N-甲基吗啉、二环己基胺、二苄基胺、N，N-二苄基苯乙胺、二苯羟甲胺(1-印henamine)、 N,N'-二苄基乙二胺、聚胺树脂等。特别优选的有机无毒性碱为异丙基胺、二乙胺、乙醇胺、 三甲胺、二环己胺、胆碱和咖啡因。本文所用的术语“其酯”是指本发明化合物的任一酯，在分子中任一 -COOH取代基 被-COOR取代基所置换，其中酯的R部分为形成稳定酯基团的任何含碳基团，包括但不限于 烷基、烯基、炔基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳基烷基、杂环基、杂环基烷基，其各自任选进 一步被取代。术语“其酯”包括但不限于其可药用酯。本文所用的术语“可药用酯”是指本发明化合物的酯，其中分子的任一-COOH取 代基被-COOR取代基所置换，其中酯的R部分选自烷基(包括但不限于甲基、乙基、丙基、 1-甲基乙基、1，1_二甲基乙基、丁基)；烷氧基烷基(包括但不限于甲氧基甲基)；酰氧基烷 基(包括但不限于乙酰氧基甲基)；芳烷基(包括但不限于苄基)；芳氧基烷基(包括但不 限于苯氧基甲基)；和任选被卤素、(CV4)烷基或(Ch)烷氧基取代的芳基(包括但不限于 苯基)。其他适宜的酯可见于 Design of Prodrugs, Bundgaard, H. Ed. Elsevier (1985)中， 将其在此引入作为参考。此类可药用酯当注射到哺乳动物内时通常会于体内水解，且转化 为酸形式的本发明化合物。关于上述的酯，除非另有说明，否则存在的任一烷基基团优选含 有1至16个碳原子，更优选1至6个碳原子。此类酯中存在的任何芳基基团优选包括苯基。 尤其是酯可为(U烷酯、未取代的苄基酯或被至少一个卤素、(CV6)烷基、沁_6)烷氧基、 硝基或三氟甲基取代的苄基酯。本文所用的术语“哺乳动物”包括人以及容易感染C型肝炎病毒的非人哺乳动物。 非人哺乳动物包括但不限于饲养动物如牛、猪、马、狗、猫、兔子、大鼠和小鼠，以及非饲养动 物。本文所用的“治疗”是指给药本发明的化合物或组合物，以减轻或消除C型肝炎病 毒疾病的症状和/或降低病患的病毒负荷。术语“治疗”也包括对暴露于病毒后但在出现 疾病症状前，和/或在血液中检测到病毒之前向个体给药本发明的化合物或组合物，以避 免出现疾病的症状和/或避免病毒在血液中达到可检测的量。本文所用的术语“抗病毒剂”是指有效抑制哺乳动物中的病毒的形成和/或复制 的药剂，包括但不限于干扰哺乳动物中病毒的形成和/或复制所需的宿主或病毒机制的药 剂。“治疗有效量”是指当向有此需要的患者给药时，对使用本发明化合物足以治疗疾 病状态、病症或障碍的量。此类量会足以引起由研究人员或医师所寻求的组织系统或患者 的生物学的或医学的相应。构成治疗有效量的本发明的化合物的量会随着以下因素而变化化合物及其生理学活性、用于给药的组合物、给药时间、给药途径、化合物的排泄速度、 治疗持续的时间、要治疗的疾病状态或障碍的类型及其严重程度，以及患者的年龄、体重、 健康状况、性别和饮食。此类治疗有效量可通常由本领域的技术人员考虑他们自己的知识、 现有技术的现状和本公开来确定。优选的实施方案在下述优选的实施方案中，式(I)化合物的基团和取代基如下详细描述 X X-A:在一个实施方案中，X为0。X-B 在另一个实施方案中，X为S。X-C:在另一个实施方案中，X为0或S。如本文所提出X的任何且各个别定义可与如本文所提出R2、R2°、R3、R3a、R3b、R5和R6 的任何且各个别定义组合。R2 R2-A 在一个实施方案中，R2为Het或芳基，任选被1-5个R2°取代基所取代，其中 R20如本文所定义。R2-B 在另一个实施方案中，R2为Het，其中Het为5_或6_员杂环，其含有1-3个 各自独立地选自0、N和S的杂原子，或9-或10-员双环状杂多环，其含有1-3个各自独立 地选自0、N和S的杂原子；其中Het任选被1-5个R2°取代基所取代，其中R2°如本文所定 义。R2-C 在另一个实施方案中，R2为Het，其中Het为5_或6_员芳香杂环，其含有1 或2个N杂原子，或9-或10-员双环状杂多环，其含有1或2个N杂原子；其中Het任选被 1-3个R2°取代基所取代，其中R2°如本文所定义。R2-D 在另一个实施方案中，R2为选自下式的Het 其中Het任选被1-3个R2°取代基所取代，其中R2°如本文所定义。R2-E 在另一个实施方案中，R2为选自下式的Het
其中Het任选被1-3个R2°取代基所取代，其中R2°如本文所定义。R2-F 在另一个实施方案中，R2为下式的Het 其中Het任选被1-3个R2°取代基所取代，其中R2°如本文所定义。R2-G 在另一个实施方案中，R2系具有下式 其中R21如下定义R21-A 在该实施方案中，R21选自H、卤素、(C1J烷基、(C1J卤代烷基、(C3_7)环烷 基和-O-(Cp6)卤代烷基。R21-B 在该实施方案中，R21选自H、Cl、Br、CH3、CHF2、CF3、环丙基、环丁基和_0CF3。R21-C 在该实施方案中，R21为H、CHE2、CF3或环丙基。R21-D 在该实施方案中，R21为H或CF3。R21-E 在该实施方案中，R21为CHF2或CF3。R21-F 在该实施方案中，R21为CF3 ；且R2tl如本文所定义。如本文所提出R21的任何且各个别定义可与如本文所提出R2、R2°、R3、R3a、R3\ R5和 R6的任何且各个别定义组合。R2-H 在另一个实施方案中，R2为下式基团 其中R2tl如本文所定义。R2-I 在另一个实施方案中，R2为萘基或苯基，该苯基任选被1-3个R2tl取代，其中 R20如本文所定义。R2-J 在另一个实施方案中，R2为苯基，其任选被1-3个R2°取代，其中R2°如本文所定义。R2-K 在一个替代性实施方案中，R2为下式基团 其中R21与R2q如本文所定义。R2-L 在另一个实施方案中，R2为下式基团 其中R2tl如本文所定义。R2-M 在另一个实施方案中，R2为苯基或Het，全部任选被1_3个R2q取代基所取代， 其中R2°如本文所定义；且Het为5-或6-员芳香杂环，其含有1或2个N杂原子，或9-或 10-员双环状杂多环，其含有1或2个N杂原子。R2-N:在另一个实施方案中，R2为苯基或Het，其中Het选自下式 其中R2任选被1-3个R2°取代基所取代，其中R2°如本文所定义。R2-O 在另一个实施方案中，R2为苯基或Het，其中Het选自下式 其中R2任选被1-3个R2°取代基所取代，其中R2°如本文所定义。R2-P 在另一替代性实施方案中，R2选自以下基团 其中R21与R2q如本文所定义。R2-Q 在另一替代性实施方案中，R2选自以下基团
其中R2tl如本文所定义。如本文所提出R2的任何且各个别定义可与如本文所提出X、R2°、R3、R3a、R3b、R5和R6 的任何且各个别定义组合。R20-A R20-A 在一个实施方案中，R2q选自a)卤素、氰基或硝基；b)R7、-C( = 0)-R7、-C( = 0)-O-R7、-O-R7、-S-R7、-SO-R7、-SO2-R7、-(C1-J5)亚 烷基-R7、-(C1^6)亚烷基 _C( = 0)-R7、-((V6)亚烷基 _C( = 0)-O-R7、-(C1^6)亚烷 基-O-R7、- (C1^6)亚烷基-S-R7、- (CV6)亚烷基-SO-R7 或-(C1^6)亚烷基-SO2-R7 ；其中R7在各种情况下独立地选自H、(CV6)烷基、(C2_6)烯基、(C2_6)炔基、沁_6)卤 代烷基、(c3_7)环烷基、(C3_7)环烷基-(Ch6)烷基、芳基和Het ；其中该(C1^6)烷基、(C2_6)烯基、(C2_6)炔基、(C1^6)卤代烷基、(C3_7)环烷基、(C3_7) 环烷基-((V6)烷基和(CV6)亚烷基任选被1或2个各自独立地选自下列的取代基所取 代-OH、任选被-O-(Ch6)烷基取代的-(CV6)烷基、卤素、-((V6)卤代烷基、(c3_7)环烷 基、-O-(CV6)烷基、氰基、C00H、-NH2、-NH (Ch)烷基、_NH(C3_7)环烷基、-N((Q_4)烷基)(C3_7) 环烷基、-N ((Ch)烷基)2、芳基、-((V6)烷基-芳基、Het-(CV6)烷基-Het ；且其中每个芳基和Het任选被1-3个各自独立地选自下列的取代基所取代i)卤素、氰基、氧代基团、硫代基团、亚氨基、-OH、-O-(Cp6)烷基、-O-(CV6)卤 代烷基、(c3_7)环烷基、(CV6)卤代烷基、-C( = ο)-(U烷基、-SO2(CV6)烷基、-C(= 0) -NH2、-C ( = 0) -NH (Ch)烷基、-C ( = 0) -N ((C1^4)烷基)2、-C ( = 0) -NH (C3_7)环烷基、-C (= 0)-N((C !_4)烷基)(C3_7)环烷基、-NH2, -NH(CV4)烷基、-N(^4)烷基)2、_NH(C3_7)环烷 基、-Nd)烷基)(C3_7)环烷基或-NH-C( = 0) (Ch)烷基；ii)任选被-OH取代的沁_6)烷基、-O-(CV6)卤代烷基或_0_沁_6)烷基；和iii)芳基或Het，其中每个芳基和Het任选被卤素或沁_6)烷基取代；且c) -N (R8) R9、-C ( = 0) -N (R8) R9、-O-C ( = 0) -N (R8) R9、-SO2-N (R8) R9、- (C1^6)亚烷 基-N(R8) Rl(CV6)亚烷基 _C( = 0)-N(R8)R9,-(C1^6)亚烷基 _0_C( = 0)-N(R8) R9 或-(C^6) 亚烷基-SO2-N(R8)R9 ；其中该(CV6)亚烷基任选被1或2个各自独立地选自下列的取代基所取 代-OH、-((V6)烷基、卤素、-((V6)卤代烷基、(c3_7)环烷基、-O-(CV6)烷基、氰基、 C00H、-NH2, -NH(Ch)烷基、_赚3_7)环烷基、-N((C1^4)烷基)(C3_7)环烷基和-N((C1^4)烷 基)2 ；R8在各种情况下独立地选自H、(CV6)烷基和(C3_7)环烷基；且R9在各种情况下独立地选自R^-O-(CV6)烷基、-(C1J亚烷基-R7、-S02-R7、-C(= 0) -R7、-C ( = 0) OR7 和-C ( = 0) N (R8) R7 ；其中 R7 与 R8 如上文所定义；或R8与R9和与它们相连的N —起连接形成4-至7_员杂环，其任选进一步含有1-3个各自独立地选自N、0和S杂原子，其中各S杂原子可独立地且在可能的情况下以氧 化状态存在，从而再与1或2个氧原子键结形成基团SO或SO2 ；其中该杂环任选被1-3个各自独立地选自下列的取代基所取代沁_6)烷 基、(C1^6)卤代烷基、卤素、氧代基团、-OH、SH、-OD烷基、-SO烷基、(C3-7)环烷 基、-NH2, -NH(Ch)烷基、"N((C1^6)烷基)2、_NH(C3_7)环烷基、-N((C1J 烷基)(C3_7)环烷 基、-C( = 0) (C1^6)烷基和-NHC ( = 0)-(C1^6)烷基。R20-B 在另一个实施方案中，R2q选自b) R7、-C ( = 0) -R7、-C ( = 0) -O-R7、- (CV6)亚烷基-R7、_ (C 卜6)亚烷基-C (= 0)-R7,-(C !_6)亚烷基 _C( = 0)-O-R7,-(C !_6)亚烷基-0-R7、-(C !_6)亚烷基-S-R7 ；其中R7在各种情况下独立地选自H、(CV6)烷基、(C2_6)烯基、(C2_6)炔基、(C1J卤 代烷基、(c3_7)环烷基、(C3_7)环烷基-(Cj)烷基、芳基和Het ；其中该(C1^6)烷基、(C2_6)烯基、(C2_6)炔基、(C1^6)卤代烷基、(C3_7)环烷基、(C3_7) 环烷基-((V6)烷基和(CV6)亚烷基任选被1或2个各自独立地选自下列的取代基所取 代-OH、任选被-O-(C1^6)烷基取代的-((V6)烷基、卤素、-((V6)卤代烷基、(c3_7)环烷 基、-O-(CV6)烷基、氰基、C00H、-NH2、-NH (Ch)烷基、_NH(C3_7)环烷基、-N((Q_4)烷基)(C3_7) 环烷基、-N ((Ch)烷基)2、芳基、-((V6)烷基-芳基、Het-(CV6)烷基-Het ；且其中每个芳基和Het任选被1-3个各自独立地选自下列的取代基所取代i)卤素、氰基、氧代基团、硫代基团、亚氨基、-OH、-O-(Cp6)烷基、-O-(CV6)卤 代烷基、(c3_7)环烷基、(CV6)卤代烷基、-C( = ο)-(U烷基、-SO2(CV6)烷基、-C(= 0) -NH2、-C ( = 0) -NH (Ch)烷基、-C ( = 0) -N ((C1^4)烷基)2、-C ( = 0) -NH (C3_7)环烷基、-C (= 0)-N((C !_4)烷基)(C3_7)环烷基、-NH2, -NH(CV4)烷基、-N(^4)烷基)2、_NH(C3_7)环烷 基、-Nd)烷基)(C3_7)环烷基或-NH-C( = 0) (Ch)烷基；ii)任选被-OH取代的沁_6)烷基、-O-(CV6)卤代烷基或_0_沁_6)烷基；和iii)芳基或Het，其中每个芳基和Het任选被卤素或沁_6)烷基取代；且c) -N(R8) R9、- (CV6)亚烷基-N(R8) R9、- (C1^6)亚烷基-C ( = 0) -N(R8) R9 或-(C1^6) 亚烷基-0-C( = 0)-N(R8)R9;其中该(CV6)亚烷基任选被1或2个各自独立地选自下列的 取代基所取代-0Η、-((ν6)烷基、卤素、-((V6)卤代烷基、(C3_7)环烷基、-O-(Ch)烷基、氰 基、C00H、-NH2、-NH(CV4)烷基、_NH(C3_7)环烷基、-N ((C^4)烷基)(C3_7)环烷基和-N ((C^4) 烧基)2 ；R8在各种情况下独立地选自H、(CV6)烷基和(C3_7)环烷基；且R9如R7所定义，其 中R7如上文所定义；或R8与R9和与它们相连的N —起连接形成4-至7_员杂环，其任选进一步含有 1-3个各自独立地选自N、0和S杂原子，其中各S杂原子可独立地且在可能的情况下以氧 化状态存在，从而再与1或2个氧原子键结形成基团SO或SO2 ；其中该杂环任选被1-3个各自独立地选自下列的取代基所取代沁_6)烷 基、(C1^6)卤代烷基、卤素、氧代基团、-OH、SH、-OD烷基、-SO烷基、(C3-7)环烷 基、-NH2, -NH(Ch)烷基、"N((C1^6)烷基)2、_NH(C3_7)环烷基、-N((C1J 烷基)(C3_7)环烷 基、-C( = 0) (C1^6)烷基和-NHC ( = 0)-(C1^6)烷基。R20-C 在另一个实施方案中，R2q选自
b)R7、-(C1J亚烷基-K(V6)亚烷基-0-R7、U亚烷基-S-R7 ；其中R7在各 种情况下独立地选自H、(CV6)烷基、(CV6)卤代烷基、(c3_7)环烷基、(c3_7)环烷基-(Ch6)烷 基、芳基和Het ；其中该(C1^6)烷基、(CV6)卤代烷基、(C3_7)环烷基、(C3_7)环烷基-(C1J烷基和 (CV6)亚烷基任选被1或2个各自独立地选自下列的取代基所取代-OH、任选被-O-(CV6) 烷基取代的-沁_6)烷基、卤素、-沁_6)卤代烷基、(C3_7)环烷基、-O-(CV6)烷基、氰基、 C00H、-NH2, -NH(Ch)烷基、"NH(C3^7)环烷基、-N((C1^4)烷基)(C3_7)环烷基、-N((C1^4)烷 基)^HetA-(Cb6)烷基-Het ；且其中每个芳基和Het任选被1-3个各自独立地选自下列的取代基所取代i)卤素、(C3_7)环烷基、(CV6)卤代烷基、_C( = 0)-NH2、-C( = 0)-NH(Ch)烷 基、-c( = 0)-N((C1^4)烷基)2、-c( = 0)-NH(C3^7)环烷基、-c( = 0)-N((C1^4)烷基)(C3_7) 环烷基、-NH2、-NH(C !_4)烷基、-N((C !_4)烷基)2、_NH(C3_7)环烷基、-N((C^4)烷基)(C3_7) 环烷基或-NH-C ( = 0) (Ch)烷基；ii)任选被-OH取代的沁_6)烷基、-O-(CV6)卤代烷基或_0_沁_6)烷基；和iii)芳基或Het，其中每个芳基和Het任选被卤素或沁_6)烷基取代；且c)-N(R8)R9或-(C1J亚烷基_N(R8) R9 ；其中该(C1^6)亚烷基任选被1或2个各 自独立地选自下列的取代基所取代-OH、-((V6)烷基、卤素、-(C1^6)卤代烷基、(C3_7)环烷 基、-O-(Ch6)烷基、-nh2、-NH(CV4)烷基、-nh(c3_7)环烷基、-N(^4)烷基)(c3_7)环烷基 和-Nd)烷基)2 ；R8在各种情况下独立地选自H、(CV6)烷基和(C3_7)环烷基；且R9如R7所定义，其中R7如上文所定义。R20-D 在另一个实施方案中，R2q选自b) R7 或-(C1J 亚烷基-R7其中R7在各种情况下独立地选自H、(C1^6)烷基、(C3_7)环烷基、(C3_7)环烷基-((V6) 烷基、苯基和Het ；其中各苯基与Het任选被1-3个各自独立地选自下列的取代基所取代i)卤素、(C3_7)环烷基、(CV6)卤代烷基、_C( = 0)-NH2、-C( = 0)-NH(Ch)烷 基、-c( = 0)-N((Ch)烷基)2、_C( = 0)-NH(C3^7)环烷基、-C( = 0)_N((C 卜4)烷基)(C3_7) 环烷基、-NH2、-NH(Ch)烷基、-N (((V4)烷基)2、-NH(C3_7)环烷基、-N ((C1J 烷基)(C3_7)环 烷基或-NH-C ( = 0) (Ch)烷基；和ii)任选被-OH取代的沁_6)烷基、-O-(CV6)卤代烷基或_0_沁_6)烷基；且c) -N (R8) R9 或-(C1^6)亚烷基-N (R8) R9 ；R84各种情况下独立地选自H、(CV6)烷基和(C3_7)环烷基；且R9如所R7定义，其中R7如上文所定义。R20-E 在另一个实施方案中，R2q选自b) R7 或-(C1J 亚烷基-R7其中R7在各种情况下独立地选自H、(C1^6)烷基、(C3_7)环烷基、(C3_7)环烷基-((V6) 烷基、苯基和Het ；其中各苯基与Het任选被1-3个各自独立地选自下列的取代基所取代
i)卤素、(C3_7)环烷基、(CV6)卤代烷基、_C( = 0)-NH2、-C( = 0)-NH(Ch)烷 基、-c( = 0)-N((Ch)烷基)2、-c( = 0)-NH(C3^7)环烷基、_C( = 0)-N((C1^4)烷基)(C3_7) 环烷基、-NH2、-NH(Ch)烷基、-N (((V4)烷基)2、-NH(C3_7)环烷基、-N ((C1J 烷基)(C3_7)环 烷基或-NH-C ( = 0) (Ch)烷基；和
)任选被-OH取代的(C1^6)烷基、-O-(CV6)卤代烷基或-O-(Cp6)烷基 其中该Het选自
《 ο
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N、
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C^o
N-H

c) -N (R8) R9 或-(C 卜6)亚烷基-N (R8) R9
R8在各种情况下独立地选自H、(CV6)烷基和(C3_7)环烷基；且
R9被如R7所定义，其中R7如上文所定义。
R2tl-F:在另一个实施方案中，R2tl选自
49
b)_ (CV3)亚烷基-R7 ；其中R7为Het ；其中Het为5_或6_员杂环，其含有1_4个各自独立地选自N、0和 S杂原子，或Het为9-或10-员杂多环，其含有1-4个各自独立地选自N、0和S杂原子；其 中各N杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化状态存在，从而再与氧原子键结形成N-氧 化物基团，且其中各S杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化状态存在，从而再与1或2 个氧原子键结形成基团SO或SO2 ；其中该Het任选被1-3个各自独立地选自下列的取代基所取代卤素、氰基、氧 代基团、亚氨基、-OH、-O-(CV6)烷基、-O-(Cp6)卤代烷基、(C3_7)环烷基、-NH2^NH(Ch)焼 基、-NH(C3_7)环烷基、-N((U 烷基)(C3_7)环烷基、-N((U 烷基)2、-NH-C( = 0) (C1^4)焼 基、(CV6)烷基和Het，其中Het为5_或6_员杂环，其含有1_4个各自独立地选自N、0和S 杂原子。R20-G 在另一个实施方案中，R2q选自b) -CH2-R7、-CH2CH2-R7,其中R7为Het;其中Het选自 其中该Het任选被1-3个各自独立地选自下列的取代基所取代卤素、氰基、氧代 基团、亚氨基、-OH、-O-(Cp6)烷基、-NH2、-NH(CV4)烷基、-Nd)烷基)2、-NH-C(= 0) (C1^4)烷基和(CV6)烷基。R20-H 在另一个
实施方案中，R2tl选自b) -CH2-R7、-CH2CH2-R7，其中R7为Het ；其中Het选自
N且 其中该Het任选被1_3个各自独立地选自下列的取代基所取代卤素、-((V6)烧 基、-O-(Cp6)烷基、-NH2A-NH(Ch)烷基、-N ((CH)烷基)2和(C 卜6)烷基。R20-I 在另一个实施方案中，R2q选自 R20-J 在另一个实施方案中，R2tl选自
如本文所提出R2q的任何且各个别定义可与如本文所提出X、R2、R3、R3a、R3b、R5和R6 的任何且各个别定义组合。R3 R3-A 在一个实施方案中，R3选自H、卤素、CN、(C1^4)烷基、-OH、_0_ (C1^4)烷 基、-S-(C1^4)烷基、-NH2, -NH(CV4)烷基、-NH(C3_7)环烷基、-N(^4)烷基)(C3_7)环烷基 和-Nd)烷基)2。R3-B 在另一个实施方案中，R3选自H、卤素、CN、(C1^4)烷基、-O-(C1^4)烷基 和-Nd)烷基)2。R3-C 在另一个实施方案中，R3选自H、卤素、(C1J烷基和CN。R3-D 在另一个实施方案中，R3选自H、F、C1、CH3*CN。R3-E 在另一个实施方案中，R3选自H、F、C1*CH3。R3-F:在另一个实施方案中，R3选自H、F*CH3。R3-G:在另一个实施方案中，R3为H或F。R3-H:在另一个实施方案中，R3为H。如本文所提出R3的任何且各个别定义可与如本文所提出X、R2°、R2、R3a、R3b、R5和R6 的任何且各个别定义组合。R3a R3a-A 在一个实施方案中，R3a选自H、卤素、CN、(C1^4)烷基、_0H、-O-(CV4)烷 基、-S-(C1^4)烷基、-NH2, -NH(CV4)烷基、-NH(C3_7)环烷基、-N(^4)烷基)(C3_7)环烷基 和-Nd)烷基)2。R3a-B 在另一个实施方案中，R3a选自H、卤素、CN、(C1^4)烷基、-O-(C^4)烷基 和-Nd)烷基)2。R3a-C 在另一个实施方案中，R3a选自H、卤素、沁_4)烷基和CN。R3a-D 在另一个实施方案中，R3a 选自 H、F、C1、CH3*CN。R3a-E 在另一个实施方案中，R3a选自H、F、Cl和CH3。R3a-F:在另一个实施方案中，R3a选自H、F*CH3。R3a-G:在另一个实施方案中，R3aSH或F。 R3a-H:在另一个实施方案中，R3a为H。如本文所提出R3a的任何且各个别定义可与如本文所提出X、R2°、R2、R3、R3b、R5和R6 的任何且各个别定义组合。R3b R3b-A 在一个实施方案中，R3b选自H、卤素、CN、(C1^4)烷基、_0H、-O-(CV4)烷 基、-S-(C1^4)烷基、-NH2, -NH(CV4)烷基、-NH(C3_7)环烷基、-N(^4)烷基)(C3_7)环烷基 和-Nd)烷基)2。R3b-B 在另一个实施方案中，R3b选自H、卤素、CN、(C1^4)烷基、-O-(CV4)烷基 和-Nd)烷基)2。R3b-C 在另一个实施方案中，R3b选自H、卤素、(Ch)烷基和CN。R3b-D 在另一个实施方案中，R3b 选自 H、F、C1、CH3*CN。R3b-E 在另一个实施方案中，R3b选自H、F、Cl和CH3。R3b-F:在另一个实施方案中，R3b选自H、F*CH3。R3b-G:在另一个实施方案中，R3bSH或F。R3b-H:在另一个实施方案中，R3b为H。如本文所提出R3b的任何且各个别定义可与如本文所提出X、R2°、R2、R3、R3a、R5和R6 的任何且各个别定义组合。R5 R5-A 在一个实施方案中，R5为被O-R52单_、二-或三-取代的R51，其中R51为(CV6) 烷基、(c3_7)环烷基、(CV6)烷基_(C3_7)环烷基、芳基、(C1^6)烷基-芳基、Het或(CV6)烷 基-Het，各R51任选被(C1^6)烷基、(C3_7)环烷基或(C1^6)烷基_(C3_7)环烷基取代；且R52为(C1^6)烷基、(C3_7)环烷基、(C1^6)烷基_(C3_7)环烷基、芳基、(C1^6)烷基-芳 基、Het或(C1J烷基-Het，所述芳基和Het任选被(C^6)烷基或O-(Ch)烷基取代。R5-B 在一个实施方案中，R5为被O-R52单_、二-或三-取代的R51，其中R51为 (CV6)烷基、(C3_7)环烷基、(C1^6)烷基-(c3_7)环烷基、芳基或(CV6)烷基-芳基，各R51任选 被(C1^6)烷基、(c3_7)环烷基或(CV6)烷基-(c3_7)环烷基取代；且R52为(CV6)烷基、(C3_7)环烷基、(C1J烷基_(C3_7)环烷基、芳基或(C1J烷基-芳 基，所述芳基任选被沁_6)烷基或0-沁_6)烷基取代。R5-C 在一个实施方案中，R5为被O-R52单-或二取代的R51，其中R51为和_6)烷基、 (c3_7)环烷基、(CV6)烷基-(c3_7)环烷基、芳基或(C1^6)烷基-芳基，各R51任选被(C1^6)烷 基、(c3_7)环烷基或(CV6)烷基-(c3_7)环烷基取代；且R52为(C1J烷基、(C3_7)环烷基、(C1J烷基_(C3_7)环烷基、芳基或(CV6)烷基-芳基，所述芳基任选被沁_6)烷基或0-沁_6)烷基取代。R5-D 在一 个实施方案中，R5为被O-R52单-或二取代的R51，其中R51为(C1J烷基、(C3_7)环烷基或沁_6)烷基_(C3_7)环烷基，各R51任选被 ((V6)烷基、(c3_7)环烷基或(C1^6)烷基-(c3_7)环烷基取代；且R52为(CV6)烷基、(C3_7)环烷基、(C1J烷基_(C3_7)环烷基、芳基或(C1J烷基-芳 基，所述芳基任选被沁_6)烷基或O-(Ch6)烷基取代。R5-E 在一个实施方案中，R5为被O-R52单-或二取代的R51，其中R51为和_6)烷基，其任选被(C1J烷基、(C3_7)环烷基或(CV6)烷基_(C3_7)环烷基取代；且R52为(CV6)烷基、芳基或(C1J烷基-芳基，所述芳基任选被(C1J烷基或O-(CV6) 烷基取代。R5-F 在一个实施方案中，R5为被O-R52单-或二取代的R51，其中R51为和_6)烷基， 其任选被沁_6)烷基取代，且R52为(CV6)烷基、芳基或(C1J烷基-芳基，所述芳基任选被(C1J烷基或O-(CV6) 烷基取代。R5-G 在一个实施方案中，R5为被O-R52单-或二取代的R51，其中R51为和_6)烷基， 其任选被(C1J烷基取代，且R52为(C1J烷基。R5-H:在另一个实施方案中，R5选自
如本文所提出R5的任何且各个别定义可与如本文所提出X、R2°、R2、R3、R3a、R3b和R6 的任何且各个别定义组合。 R6-D 在另一替代性实施方案中，R6为(C5_6)环烷基、苯基或Het，其任选被1_3个 各自独立地选自卤素、(C1^4)烷基和沁_4)卤代烷基的取代基所取代；其中Het为4_至7_员饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1_3个氮杂原子。R6-E 在另一个实施方案中，R6为苯基、环己基或吡啶，其任选被1-3个各自独立地 选自卤素、(Cy)烷基和(CV4)卤代烷基的取代基所取代。R6-F 在另一个实施方案中，R6为苯基，其任选被1-3个各自独立地选自卤素与 ((V4)烷基的取代基所取代。 R6-A 在一个实施方案中，R6为(C3_7)环烷基、(C1^6)烷基_(C3_7)环烷基、芳基、 (CV6)烷基-芳基、Het或沁_6)烷基-Het ；任选被1-5个各自独立地选自下列的取代基所 取代卤素、(C1^6)烷基、(C1^6)卤代烷基、(C3_7)环烷基、-OH、-SK-(Ch)烷基、-S-(C^4) 烧基和-N(R8)R9 ；其中R8在各种情况下独立地选自H、(C1^6)烷基和(C3_7)环烷基；且R9在各种情况下独立地选自R^-O-(CV6)烷基、-(C1J亚烷基-R7、-SO2-R7、-C (= 0) -R7、-C ( = 0) OR7 及-C ( = 0) N(R8) R7 ；其中 R7 与 R8如上文所定义；或R8与R9和与它们相连的N —起连接形成4-至7_员杂环，其任选进一步含有 1-3个各自独立地选自N、0和S杂原子，其中各S杂原子可独立地且在可能的情况下以氧 化状态存在，从而再与1或2个氧原子键结形成基团SO或SO2 ；其中该杂环任选被1-3个各自独立地选自下列的取代基所取代(C1^6)烧 基、(C1^6)卤代烷基、卤素、氧代基团、-OH、SH、-OD烷基、-SO烷基、(C3-7)环烧 基、-NH2, -NH(Ch)烷基、-M(CV6)烷基)2、_NH(C3_7)环烷基、-N((C1J 烷基)(C3_7)环烧 基、-C( = 0) (C1^6)烷基和-NHC ( = 0)-(C1^6)烷基。R6-B 在另一替代性实施方案中，R6为(C3_7)环烷基、芳基或Het，任选被1_3个各 自独立地选自卤素、(C1^6)烷基和(CV6)卤代烷基之取代基所取代。R6-C:在另一替代性实施方案中，R6为(C3_7)环烷基、苯基或Het，任选被1-3个各 自独立地选自卤素、(C1^6)烷基和(CV6)卤代烷基之取代基所取代；其中该Het选自/=N R6-G:在另一个性实施方案中，R6为
其任选被1-3个各自独立地选自卤素
之取代基所取代。 R6-H:在另一个性实施方案中，R6为
'CH3
R6-I 在另一个性实施方案中，R6选自 如本文所提出R6的任何且各个别定义可与如本文所提出X、R2、R2°、R3、R3a、R3b和R5 的任何且各个别定义组合。本发明优选的亚类实施方案的实例于下表中提出，其中各实施方案的各取代基根 据上文所提出的定义而被定义 根据本发明的最优选的实例各为列示于下表1与4中的单个化合物。总体而言，本发明包括化学结构或化合物的所有的互变异构体形式和异构体形 式，及其混合物，例如单个几何异构体、立体异构体、阻转异构体、对映异构体、非对映异构 体、外消旋体、立体异构体的消旋或非消旋混合物、非对映异构体的混合物，或任一前述形 式的混合物，除非在化合物名称或结构中具有说明特定的立体化学或异构形式。含有不对 称取代的碳原子的本发明化合物可被分离为光学活性或外消旋形式。本领域中已知化合物的生物和药物活性对于化合物的立体化学相当敏感。因此， 例如对映异构体经常呈现出明显不同的生物学活性，包括药物动力学的差异，包括代谢、蛋白结合等，以及药理学性质的差异，包括显示活性的种类，活性、毒性等的程度的差异。因 此，本领域的技术人员会认识到当相对于其他对映异构体为富集或自其他对映异构体分离 时，一种对映异构体可能更具活性或可能呈现有利的效果。此外，本领域的技术人员从本发 明所公开的内容和现有技术的知识，会直到如何分离、富集或选择性制备本发明化合物的 对映异构体。制备纯的立体异构体(例如对映异构体和非对映异构体)，或所需的对映异构 体过量(ee)或对映异构体纯度的混合物可通过一种或多种下列的方法达到(a)对映 异构体的分离或拆分，或(b)本领域技术人员所熟知的对映选择性合成，或其组合。这 些拆分方法通常依赖对手性的辨识，并包括例如使用手性固定相的色谱、对映选择性主 体-客体的络合、使用手性助剂的拆分或合成、对映选择性合成、酶和非酶动力学拆分， 或自发性对映选择性结晶。此类方法总的描述于Chiral Separation Techniques =A PracticalApproach(2nd Ed. ), G. Subramanian(ed. ), ffiley-VCH,2000 ；Τ. Ε. Beesley 禾口 R.P. W. Scott,Chiral Chromatography,John Wiley&Sons, 1999 ；禾口SatinderAhuja,Chiral Separations by Chromatography, Am. Chem. Soc. , 2000 中,其在此弓丨人作为参考。此夕卜, 对映异构体过量或纯度定量方法均为悉知方法，例如GC、HPLC、CE或NMR，以及绝对构型和 构象的确认，例如⑶0RD、X-射线晶体法或匪R。本发明的化合物为C型肝炎病毒NS5B RNA-依赖性RNA聚合酶的抑制剂，并因此 可用于抑制C型肝炎病毒RNA的复制。本发明化合物也可用作实验用试剂或研究试剂。例如，本发明的化合物可作 为阳性对照组以验证测试，包括但不限于代用细胞为主的测试(surrogate cell-based assays)以及体外或体内病毒复制测试。 本发明化合物也可用作探针以研究C型肝炎病毒NS5B聚合酶，包括但不限于聚合 酶的作用机制、通过聚合酶在各种条件下经历的构象改变，以及与与该聚合酶结合或者相 互作用的实体的相互作用。用作探针的本发明化合物可用标记物标记，该标记物使得该化合物直接或间接地 识别，从而其能被检测、测量并定量。用于本发明化合物的标记物包括但不限于荧光标记 物、化学发光标记物、比色(colorimetric)标记物、酶标记物、放射活性同位素、亲合性标 签物(tags)、以及光敏基团。用作探针的本发明化合物也可用亲合性标签物标记，该标记物的对于受体的强亲 合性可用于从溶液中萃取该配体连接的实体。亲合性标签物包括但不限于生物素或其衍生 物、组氨酸多肽、聚精氨酸、直链淀粉糖基团或可由特定抗体识别的限定的表位。此外，用作探针的本发明化合物可用光敏基团标记，该光敏基团在光活化时会从 惰性基团转化成活性基团基，如自由基。光敏基团包括但不限于光亲合性标记物，如二苯甲 酮和叠氮基。此外，本发明化合物可用于处理或预防物质的病毒污染，因此可降低与物质(例 如血液、组织、手术设备及衣服、实验设备及衣服，以及血液收集装置及材料)接触的实验 室人员或医学人员或患者感染病毒的风险。药物组合物本发明的化合物可作为药物组合物给药于需要治疗C型肝炎病毒感染的哺乳动物，该药物组合物包含治疗有效量的本发明化合物或其可药用盐或酯；以及一种或多种常 规的无毒性可药用载体、助剂或溶媒。组合物的具体制剂由化合物的溶解度和化学性质、选 用的给药途径以及标准药物实践所决定的。本发明的药物组合物可口服给药或全身性给 药。就口服给药而言，可将化合物或其可药用盐或酯配制为任何口服可接受的剂型， 包括但不限于水性悬浮液和溶液、胶囊、粉剂、糖浆、酏剂或片剂。就全身性给药而言， 包括但不限于皮下、皮内、静脉内、肌内、骨关节内、滑膜内、胸骨内、鞘膜内内和眼睑内 (intralesional)注射或输注技术，优选使用含化合物或其可药用盐于可药用无菌水性载 体中的溶液。可药用载体、助剂、溶媒、赋形剂和添加剂，以及配制各种给药模式用的药物组合 物的方法为本领域技术人员所熟知的，且秒述于药物文献如Remington :The Science and Practice of Pharmacy,21st 版，Lippincott ffilliams&ffilkins,2005 ；禾口 L.V.Allen, N.G.Popovish and H. C. Ansel, PharmaceuticalDosage Forms and Drug Delivery Systems, 8th 版，Lippincott ffilliams&ffilkins, 2004 中，将其在此引入作为参考。给药剂量取决于已知因素，包括但不限于所用具体化合物的活性及药理动力学性 质，以及给药的模式、时间和途径；接受者的年龄、饮食、性别、体重和总的健康状况；症状 的性质和程度；感染的严重性及经过；同时治疗的种类；治疗频度；所需的效果；以及处置 医师的判断。总体而言，最希望以通常可获得抗病毒上有效的结果而不会造成任何有害或 不良副作用的剂量给药。活性成分的日剂量可为每千克体重约0. 01至约200毫克，优选剂量为约0. 1至约 50毫克/千克。通常，本发明的药物组合物每天给药约1至约5次，或者连续输注。此类给 药可用作慢性或急性治疗。可与载体物质组合得到单一剂型的活性成分量将随着治疗的宿 主以及具体的给药途径而变化。典型的制剂含有约5%至约95%的活性化合物(w/w)。优 选地，制剂含有约20 %至约80 %的活性化合物。组合治疗组合治疗(combination therapy)是指本发明化合物或其可药用盐或酯与至少一 种其他的抗病毒剂共同给药(co-administer)。其他的药物可与本发明化合物组合以形成 单一剂型。或者这些其他的药物可以作为多剂型的一部分而分开、同时或依序给药。当本发明的药物组合物包含本发明化合物或其可药用盐或酯与一种或多种其他 的抗病毒剂的组合时，该化合物和该其他的药物均应以单一疗程正常给药剂量的约10至 100%，并优选约10至80%的剂量存在。就本发明化合物与其他抗病毒剂或药剂间的协同 作用而言，相比于以单一疗程正常给药的剂量，可降低该组合中的任一或全部活性药剂的 剂量。在此类组合治疗中使用的抗病毒剂包括于哺乳动物中有效抑制病毒形成和/或 复制的药物(化合物或生物制剂)，包括但不限于干扰哺乳动物中的病毒形成和/或复制所 需的宿主或病毒机制的药物。此类药物可选自其他的抗-HCV药物；HIV抑制剂；HAV抑制 剂；和HBV抑制剂。其他抗-HCV药包括那些有效消除或预防C型肝炎相关的症状或疾病的发展的药 物。此类药物包括但不限于免疫调节剂、HCV NS3蛋白酶抑制剂、其他的HCV聚合酶抑制剂、HCV生命周期中其他靶点的抑制剂以及其他的抗-HCV药物，包括但不限于利巴韦林、金刚 烷胺、左伟灵(Ievovirin)和威咪啶(viramidine)。免疫调节剂包括那些效增进或强化哺乳动物的免疫系统反应的药物(化合物或 生物制剂)。免疫调节剂包括但不限于肌苷单磷酸酯脱氢酶抑制剂如VX_497(美利美普 代(merimepodib)，Vertex Pharmaceuticals)、第I类干扰素、第II类干扰素、共有扰素、 asialo-干扰素聚乙二醇化干扰素及共轭干扰素，包括但不限于与其他蛋白包括但不限于 人类白蛋白共轭的干扰素。第I类干扰素为均与第I类受体结合的干扰素，包括天然和合 成产生的第I类干扰素，而第II类干扰素均与第II类受体结合。第I类干扰素的实例包 括但不限于α-、β-、δ-、ω-& τ-干扰素，而第II类干扰素的实例包括但不限于Υ-干 扰素。在一个优选的方面，另一种抗-HCV剂为干扰素。优选地，干扰素选自干扰素CI2B、经 PEG化的干扰素α、复合干扰素、干扰素α 2Α和类淋巴细胞干扰素。在一个优选的方面，该 组合物包含本发明化合物、干扰素和利巴韦林。HCV NS3蛋白酶的抑制剂包括那些有效抑制哺乳动物的HCV NS3蛋白酶功能的药 物(化合物或生物制剂)。HCV NS3蛋白酶的抑制剂，包括例如W0 99/07733、W0 99/07734、 WO 00/09558、WO 00/09543、WO 00/59929、WO 03/064416、WO 03/064455、WO 03/064456、 WO 2004/030670, W02004/037855, WO 2004/039833、WO 2004/101602、WO 2004/101605、 W02004/103996, WO 2005/028501、WO 2005/070955、WO 2006/000085、W02006/007700、 WO 2006/007708、WO 007/009227 (均由 Boehringer Ingelheim 申请)、WO 02/060926、 WO 03/053349、WO 03/099274、WO 03/099316、WO 2004/032827、WO 2004/043339、WO 2004/094452、WO 2005/046712、WO 2005/051410、WO 2005/054430 (均由 BMS 申请)、WO 2004/072243、W02004/093798、WO 2004/113365、WO 2005/010029 (均由 Enanta 申请)、 W02005/037214 (Intermune)、WO 01/77113、WO 01/81325、WO 02/08187、W002/08198、WO 02/08244、 WO 02/08256、 WO 02/48172、 WO 03/062228、 WO 03/062265、 WO 2005/021584、 WO 2005/030796, WO 2005/058821、 WO 2005/051980, WO 2005/085197、 WO 2005/085242、 WO 2005/085275,WO 2005/08772UW0 2005/087725,WO 2005/087730、WO 2005/08773UW0 2005/107745和WO 2005/113581 (均由 Schering 申请)、W0 2006/11906UW0 2007/016441、 WO 2007/015855,WO 2007/015787 (均由 Merck 提出)、W0 2006/043145 (Pfizer)中的化合 物，将其全部在此引入作为参考；和候选药物VX-950、SCH-503034、ITMN-191、TMC 435350 和 MK7009。HCV聚合酶的抑制剂包括那些有效抑制HCV聚合酶功能的药物(化合物或生 物制剂)。该抑制剂包括但不限于NS4A、NS5A、NS5B聚合酶的非-核苷和核苷抑制剂。 HCV聚合酶的抑制剂实例包括但不限于下列中的化合物WO 02/04425，WO 03/007945， WO 03/010140, WO 03/010141, W02004/064925, WO 2004/065367, WO 2005/080388, WO 2006/007693，W02007/019674, WO 2007/087717 (均由 Boehringer Ingelheim 提出)， W001/47883(日本烟草)，WO 03/000254 (日本烟草)，WO 2007/033032, W02007/033175, WO 2006/020082, US 2005/0119318，WO 2005/034850，W003/026587, WO 2007/092000，WO 2007/143521，WO 2007/136982，W02007/140254, WO 2007/140200，WO 2007/092888 (均由 BMS 提出)，W02007/095269，WO 2007/054741, WO 03/062211, WO 99/64442，WO 00/06529, WO 2004/110442， WO 2005/034941， WO 2006/119975， WO 2006/046030, WO 2006/046039，WO 2005/023819, WO 02/06246, WO 2007/065883, W02007/129119, WO 2007/029029, WO 2006/029912，WO 2006/027628, W02007/028789, WO 2006/008556, WO 2004/087714(均由 IRBM提出)，W02005/012288 (Genelabs)，WO 2005/014543 (日本烟草)，WO 2005/049622 (日 本烟草)和 WO 2005/121132 (Shionogi) ,WO 2005/080399 (日本烟草)，W02006/052013 (日 本烟草)，W0 2006/119646 (Virochem Pharma), W02007/039146 (SmithKline Beecham)， WO 2005/021568 (Biota), W02006/094347(Biota), WO 2006/093801, WO 2005/019191， WO 2004/041818，US 2004/0167123，US 2005/0107364(均由 Abbott 实验室提出)， TO2007/034127(Arrow治疗剂有限公司)(将其全部引入作为参考)，以及候选药物HCV 796 (ViroPharma/ffyeth)、R-1626、R-1656 和 R-7128 (Roche)、MK-283 (Idenix/Novartis)、 VCH-759(Virochem)、GS9190(Gilead)、MK-608(Merck)和 PF868554(Pfizer)。本文中所使用的术语"HCV生命周期中其他靶点的抑制剂"是指在哺乳动物中 有效抑制HCV形成和/或复制而非抑制HCV NS3蛋白酶功能的药物(化合物或生物制 剂)。这包括会干扰HCV生命期所必须的无论是宿主或HCV病毒靶点的药剂，或会在HCV 细胞培养物测试中经过未定义或不完全定义机制而特异性抑制的药剂。HCV生命周期中 其它靶点的抑制剂，包括例如会抑制病毒靶点的药剂，该靶点如核心、EU E2、p7、NS2/3 蛋白酶、NS3解旋酶、内部核糖体进入位点(IRES)、HCV进入与HCV组装，或宿主靶点，如 环菲林(cyclophilin)B、磷脂酰肌醇 4-激酶 III α、CD81、SR-B1、克劳定(Claudin) 1、 VAP-A, VAP-B。HCV生命周期中其它靶点的抑制剂的具体实例，包括ISIS-14803 (ISIS医 药)、GS9190 (Gilead)、GS9132 (Gilead)、Α-831 (AstraZeneca)、ΜΚ-811 (Novartis)和 DEBI0-025(Debio Pharma)。可能发生患者同时感染C型肝炎病毒和一种或多种其他病毒，包括但不限于人类 免疫缺陷病毒(HIV)、A型肝炎病毒(HAV)和B型肝炎病毒(HBV)。因此也包括共同给药本 发明化合物以及至少一种HIV抑制剂、HAV抑制剂和HBV抑制剂以治疗此类同时感染的组
合治疗。HIV抑制剂包括那些有效抑制HIV形成和/或复制的药剂(化合物或生物制剂)。 其包括但不限于干扰哺乳动物中的HIV形成和/或复制所需的宿主或病毒机制的药物。HIV 抑制剂包括但不限于^NRTIs (核苷或核苷酸反转录酶抑制剂；包括但不限于齐多夫定(AZT)、去羟肌 苷(ddl)、扎西他滨(ddC)、司他夫定(d4T)、拉米夫定(3TC)、恩曲他滨、琥珀酸阿巴卡韦、耶 武西塔宾(elvucitabine)、阿德福韦二匹伏酯、洛布卡韦(BMS-180194)、洛德腺苷(FddA)， 和替诺福韦，包括替诺福韦迪索普西尔(tenofovir disoproxil)与替诺福韦迪索普西尔 (tenofovirdisoproxil)反丁烯二酸盐，C0MBIVIRTM(含有 3TC 与 AZT)、TRIZIVIRTM(含有 阿巴卡韦、3TC和AZT)、TRUVADATM(含有替诺福韦和恩曲他滨)、EPZIC0MTM(含有阿巴卡韦 和 3TC)；^NNRTIM非核苷反转录酶抑制剂；包括但不限于奈韦拉平、地拉韦啶、依法韦 仓、依塔韦仓(etravirine)和利吡韦仓(rilpivirine)； 蛋白酶抑制剂(包括但不限于利托那韦、替拉那韦、沙奎那韦、那非那韦、茚地 那韦、安泼那韦、福沙那韦、阿塔那韦(atazanavir)、洛匹那韦、达鲁那韦(darimavir)、拉 西那韦、布瑞卡那韦(brecanavir)、VX-385 和 TMC-114 ；
进入抑制剂，包括但不限于· CCR5拮抗剂(包括但不限于玛拉维洛(maraviroc)、维利维洛(vicriviroc)、 INCB9471及 TAK-652)，· CXCR4拮抗剂(包括但不限于AMD-11070)， 融合抑制剂(包括但不限于恩弗维太(enfuvirtide) (T-20)、TR1-1144和 TR1-999)，和 其它(包括但不限于BMS-488043)； 整合酶抑制剂(包括但不限于瑞提拉伯(raltegravir) (MK-0518)、BMS_707035 和也维提拉伯(elvitegravir) (GS 9137))；· TAT 抑制剂； 成熟抑制剂(包括但不限于贝利维特(berivimat) (PA-457))； 免疫调制剂(包括但不限于左旋四咪唑)；和 其它抗病毒剂，包括羟基脲、利巴韦林、IL-2、IL-12和片沙弗(pensafuside)。HAV抑制剂包括有效抑制HAV形成和/或复制的药物(化合物或生物制剂)。其 包括但不限于干扰哺乳动物中的HAV形成和/或复制所需宿主或病毒机制的药物。HAV抑 制剂包括但不限于A型肝炎疫苗。HBV抑制剂包括有效抑制哺乳动物中的HBV形成和/或复制有效的药物(化合物 或生物制剂)。其包括但不限于干扰哺乳动物中的HBV形成和/或复制所需宿主或病毒机 制的药物。HBV抑制剂包括但不限于抑制HBV病毒DNA聚合酶的药物和HBV疫苗。因此，根据一个实施方案，本发明的药物组合物还包含治疗有效量的一种或多种 抗病毒剂。本发明的其他实施方案提供了药物组合物，其中所述一种或多种抗病毒剂包括至 少一种其他的抗-HCV药剂。根据本发明药物组合物的更具体的实施方案，所述至少一种其他抗-HCV剂包括 至少一种免疫调节剂。根据本发明药物组合物的另一更具体的实施方案，所述至少一种其他抗-HCV剂 包括至少一种HCV聚合酶的其他抑制剂。根据本发明药物组合物的另一更具体的实施方案，所述至少一种其他抗-HCV药 剂包括至少一种HCV NS3蛋白酶的抑制剂。根据本发明药物组合物的另一更具体的实施方案，所述至少一种其他抗-HCV药 剂包括至少一种HCV生命周期中其他靶点的抑制剂。
实施例本发明的其他特征将从下列非限制性实例变得显而易见，该实施例通过实施 例示例性地说明了本发明的原理。正如本领域技术人员所熟知的，在必须保护反应成 分免受空气或湿气影响，反应依需要在惰性气体(包括但不限于氮气或氩气)中进行。 本发明化合物的制备可涉及各种化学基团的保护与脱保护。保护与脱保护的需要，以 及适宜保护基团的选择，可容易地由本领域技术人员所确定。保护基的化学可参阅例 如 Greene， “ ProtectiveGroups in Organic Chemistry “ ， John Wiley&Sons, NewYork(1981)，及其较为最近的版本，将其引入作为参考。温度系以摄氏度CC )表示。溶液 百分比与比例表示体积对体积关系，除非另有说明。快速层析根据W. C. Still等人，J. Org. Chem. , (1978)，43，2923的方法，在硅胶(SiO2)上进行。质谱分析使用电喷雾质谱仪记录。 在Combiflash上的纯化使用Isco Combiflash (柱SiO2)进行。制备型HPLC在标准条件 下进行，使用SunFireTM制备C180BD 5 μ M反相柱，19 X 50毫米，并采用0. 1% TFA/乙腈与 0.1% TFA/水作为溶剂的线性梯度(20至98%)。当需要时，化合物被分离成TFA盐。分 析型HPLC在标准条件下，使用CombiscreenTMODS-AQ C18反相柱，YMC，50X4. 6毫米内径， 5 μ Μ，120Α,在220ηΜ下进行，以如下表中所述之线性梯度液(溶剂A为0. 06% TFA的H2O 溶液；溶剂B为在0. 06% TFA的MeCN溶液)洗脱
本文中使用的缩写或符号包括Ac 乙酰基；AcOH 乙酸；BINAP (2,2'-双(二苯基膦基)-1，1 ‘-联萘；Βη苄基(苯基甲基)；BOC或Boc:叔丁氧羰基；Bu n-BuLi n-BuOAcm-CPBA DBU DCE DCM DEAD DIAD DIPEA DMAP DMF DMSO EC50
丁基；
正_ 丁基锂； 乙酸正_ 丁酯； 间-氯过苯甲酸；
1，8- 二氮杂双环并[5. 4. 0] i^一碳-7-烯
二氯乙烧；
二氯甲烷；
偶氮二羧酸二乙酯；
偶氮二羧酸二异丙酯；
二异丙基乙胺；
4_ 二甲氨基吡啶；
N，N-二甲基甲酰胺；
二甲亚砜；
50%有效浓度；
Et 乙基；
Et3N 三乙胺；
Et2O 乙醚；
EtOAc 乙酸乙酯；
EtOH 乙醇·，
HATU 2- (1H-7-氮杂苯并三唑-1-基)-1，1，3，3-四甲基脲鐺六氟磷酉変盐；
Hex 己烷；
HPLC 高效液相色谱；
IC50 50%抑制浓度；
iPr 或 i -Pr 1-甲基乙基(异丙基)；
LC-MS 液相色谱_质谱；
LDA 二异丙基氨基锂(lithium diisoproylamide)；
Me 甲基；
MeCN 乙腈；
MeI 碘甲烷；
MeOH 甲醇；
MS 质谱法(ES:电喷雾)；
NaHB(OAc)3 三乙酰氧基硼氢化钠；
NaHMDS 六甲基二娃基氨基钠(sodium hexamethyldisilazane)；
NIS N-碘代琥珀酰胺；
匪0 N-甲基吗啉-N-氧化物；
NMP N-甲基吡咯烷酮；
匪R 核磁共振波谱；
Ph 苯基；
Pr 正_丙基；
Psi 每平方英寸的磅数；
Rpm 每分钟转数；
RT 室温(大约18°C至25°C)；
tert-butyl 或t-butyl1，1_ 二甲基乙基；
tert-BuOH 或 t-BuOH 叔丁醇
TBABr 四丁基溴化铵；
TBAF 四丁基氟化铵；
TBDPS 叔丁基二苯基硅基氧基；
TFA 三氟乙酸；
THF 四氢呋喃；
TLC 薄层层析法。
实施例IA
中间体IalO的制备
步骤1在Ar下，将Ial (73克，35毫摩尔)在无水THF (2升)中稀释。添加苄醇(80. 8毫 升，800毫摩尔)，并将混合物冷却至0°C。滴加双(三甲基硅基)氨基钠(1. OM的THF溶 液，800毫升，800毫摩尔)。在搅拌约1小时后，将混合物于饱和NH4Cl水溶液与EtOAc之间 分配。收集有机相，并用Na2SO4干燥。过滤混合物，并在减压下浓缩。将所形成的固体la2 用冷EtOAc洗涤，并干燥。步骤2将羧酸la2 (112. 8克，384毫摩尔)在无水DMF (2升)中稀释。添加碳酸钾(108. 1 克，775毫摩尔)，并将混合物冷却至0°C。滴加碘甲烷(110克，775毫摩尔)，且约2小时 后，通过添加饱和NH4Cl水溶液将反应终止。水溶液用EtOAc萃取(2x)。将合并的有机萃 液用水与盐水洗涤，然后用MgSO4干燥。移除溶剂，得到甲酯la3。步骤3步骤3a将硝基中间体la3 (63. 8克，212毫摩尔)在THF(1升)中稀释。添加HCl水溶液 (1M，500毫升，500毫摩尔)，接着添加锡粉(55克，46毫摩尔)。将混合物在室温搅拌约2 小时。用EtOAc稀释反应混合物，并通过添加IN NaOH将混合物的pH值调整至大约7。分 离有机相，用水与盐水洗涤，用Na2SO4干燥，并除去溶剂，得到苯胺。步骤3b将苯胺(97. 1克，377毫摩尔)与无水Et2O (1升)混合，然后通过缓慢添加HCl (2M 的乙醚溶液，2升)处理。通过过滤收集所形成的盐酸盐la4，并以过量醚洗涤。
步骤4将苯胺盐酸盐la4 (1.04克，3. 33毫摩尔)与1，3_ 二羟基丙酮(1.84克，20. 4毫 摩尔)在无水MeOH(40毫升)中混合。在搅拌约15分钟后，此时，均勻溶液转化为鲜明红 色，慢慢添加预先溶于MeOH(5毫升)中的氰基硼氢化钠(1.05克，16. 7毫摩尔)的溶液，持 续约5分钟。通过慢慢添加饱和NaHCO3水溶液(3毫升)将反应物中和，然后，将混合物浓 缩至干。残留固体通过快速层析纯化(2%至5% MeOH的DCM梯度液)，得到二醇la5。步骤5将二醇la5 (1. 89克，5. 40毫摩尔)与碘甲烷(1. 0毫升，16. 2毫摩尔)溶于无水 DMF(20毫升)中，并冷却至O0C0慢慢添加氢化钠(60% w/w,453毫克，11. 3毫摩尔)在 DMF(5毫升)中的悬浮液，持续约15分钟，并将反应物在室温搅拌。在0°C下，通过添加饱 和NH4Cl水溶液(10毫升)将反应物中和。用EtOAc稀释混合物，并分离液层。将有机层 用水(2x)与盐水(Ix)洗涤。将合并的有机相用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。在通 过快速层析纯化(10%至25% EtOAc的己烷梯度液)之后，分离二甲氧基la6。步骤6在Ar大气下，向化合物la7 (43. 4克，305毫摩尔)在无水DCM(400毫升)中的混 合物内，添加DCM(305毫升)中的草酰氯(53. 2毫升，610毫摩尔)，持续约1小时。将混合 物在室温搅拌约1小时，并滴加无水DMF(1毫升)。将混合物在室温搅拌过夜，并在减压下 浓缩。用戊烷稀释残留物，并过滤。将滤液在减压下浓缩，用戊烷稀释，并过滤。然后在减 压下浓缩，得到酰氯la8。步骤7将苯胺la6 (1.25克，3. 31毫摩尔)与无水吡啶(3毫升)和催化量的DMAP (121毫 克，0. 99毫摩尔)混合。然后添加酰氯la8 (1. 35克，8. 40毫摩尔)在DCE(4. 2毫升)中的预混合溶液。将混合物加热至115°C过夜，接着，将其冷却，然后 用饱和NaHCO3水溶液中和。用EtOAc萃取(3x)混合物。将合并的有机相用盐水洗涤，用 MgSO4干燥，并在减压下浓缩。残留物通过Combiflash纯化(EtOAc的己烷梯度液)，得到 酰胺la9。步骤8 将苄基醚la9 (1.28克，2. 55毫摩尔)溶于MeOH(10毫升)与EtOAc (20毫升)中， 并将混合物用N2涤气(2x)。添加10%Pd/C(20毫克)，并将容器于H2 (气瓶)大气下保持 约2小时。然后，经过Celite 垫过滤混合物，并用过量MeOH冲洗。在减压下浓缩滤液，残 留物通过快速层析纯化(2%至5% MeOH的DCM溶液)，得到IalO。实施例IB中间体lb8的制备
步骤1
使用实施例IA步骤6中所述的方法，将化合物lb7转化为化合物IbK 实施例IC 中间体IcS的制备
HO、-O
Cl· ^O
步骤
步骤1
使用实施例IA步骤6中所述的方法，将化合物lc7转化为化合物Id 实施例ID 中间体IdS的制备
Cl力O
步骤

Br 1d8
步骤1
使用实施例IA步骤6中所述的方法，将化合物ld7转化为化合物IdK 实施例2A 中间体2a5的制备
步骤3步骤 1
2aS
根据实施例IA步骤4中所述的条件，将苯胺盐酸盐2al (制备描述于 W02007/087717中)与1，3_ 二羟基丙酮偶合，得到二醇2a2。
步骤2
使用实施例IA步骤5的方法，将化合物2a2转化为二甲氧基2a3t 步骤3
使用实施例IA步骤7的方法，将化合物2a3转化为化合物2a4。 步骤4
使用实施例IA步骤8的方法，将苄基醚2a4转化为化合物2a5。 实施例3A 中间体3a6的制备 步骤1在Ar下，将苯胺盐酸盐la4 (25. O克，90. 7毫摩尔)溶于无水THF (60毫升)中。 在室温下，添力口 1,4-环己烧二丽单乙缩丽(1,4-cyclohexanedionemonoethylene ketal) (14. 3克，91. 6毫摩尔)，接着添加二丁基二氯化锡(1. 38克，4. 54毫摩尔)。将混合物搅 拌约15分钟，然后慢慢添加苯基硅烷(23. O毫升，99. 8毫摩尔)。将混合物在室温搅拌约 2天。部份移除溶剂，并将残留物溶于EtOAc中，并用饱和NaHCO3水溶液、接着水和盐水洗 涤。有机相用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下移除溶剂，得到油状固体。将该粗制物质再溶 于EtOAc中，并添加等体积的己烷，接着在0°C下冷却。因此，得到具有固体的两相混合物。 将液体倾析，且用己烷洗涤所形成的固体。于干燥后，分离3al。步骤2在Ar下，向缩酮3al (15. O克，36. 1毫摩尔)在甲苯(100毫升)中的溶液内，添加酰氯IaS (9. 73克，59. 1毫摩尔)，接着添加吡啶(10毫升，123毫摩尔)。将混合物加热至 回流过夜。添加EtOAc，并将有机层用水、10%柠檬酸溶液、饱和NaHCO3溶液和盐水依次洗 涤。将混合物用Na2SO4干燥，并在减压下移除溶剂。在通过快速层析纯化(10% EtOAc的 己烷溶液)之后，分离产物3a2。步骤3向缩酮3a2 (13. 8克，25. 5毫摩尔)在甲苯(50毫升)中的溶液内，添加TFA (50毫 升)。约1小时后，添加水(3毫升)，并将混合物搅拌过夜。蒸发溶剂，且将粗制残留物溶 于EtOAc中。将有机物质以5% K2CO3水溶液、水和盐水依次洗涤，然后用Na2SO4干燥。在 减压下移除溶剂，得到3a3，直接使用而无需进一步纯化。步骤4向酮3a3 (13. 5克，25. 5毫摩尔)在MeOH(200毫升)中的冷溶液(0°C)内，分批 添加NaBH4(C). 40克，12. 7毫摩尔)。将反应物在0°C搅拌，直到完全转化为止，然后慢慢添 加IM HCl溶液。在减压下移除溶剂，并将残留物溶于EtOAc中。将有机物质用饱和NaHCO3 水溶液、水和盐水依次洗涤，接着用Na2SO4干燥。在减压下移除溶剂，并将粗制残留物通过 快速层析纯化(EtOAc的己烷溶液)，得到反式醇3a4。步骤5将醇3a4(5.0克，10.1毫摩尔)溶于DMF(50毫升)中，并冷却至0°C，然后添加 NaH(0. 81克，29. 1毫摩尔)，接着添加MeI (42克，301毫摩尔)。在0°C搅拌约2小时后，通 过添加IM HCl溶液将反应终止。添加大量EtOAc，并将有机物质用饱和NaHCO3水溶液、水 和盐水依次洗涤，然后用Na2SO4干燥。在减压下移除溶剂，得到3a5，直接使用而无需进一 步纯化。步骤6于Parr HydrogenatorTM 中，将醚如5 (5. 0 克，9· 77 毫摩尔)溶于 Me0H(l20 毫升) 中，并添加10% Pd/C(0. 75克)。将容器加压至30psi的H2,并搅拌过夜。将此混合物经过 Celite 垫过滤，然后在真空中浓缩，得到酚3a6。实施例3B中间体3b6的制备 步骤1根据实施例3A步骤1中所述的条件，将苯胺盐酸盐2al (制备描述于 W02007/087717中)与1，4_环己烷二酮单乙缩酮偶合，得到缩酮3bl。步骤2使用实施例3A步骤2的方法，将化合物3bl转化为酰胺3b2。步骤3使用实施例3A步骤3的方法，将缩酮3b2转化为酮3b3。步骤4使用实施例3A步骤4的方法，将酮3b3转化为醇3b4。步骤5使用实施例3A步骤5的方法，将醇3b4转化为化合物3b5。步骤6使用实施例3A步骤6的方法，将醚3b5转化为酚3b6。实施例4A中间体4a4的制备 步骤1向4al(25克，24毫摩尔)在MeCN (500毫升)与DMF (50毫升)中的冷却至_5°C 的搅拌混合物内，添加DBU(15. 4毫升，103毫摩尔)，接着缓慢添加MeI (8. 8毫升，141毫摩尔)。将混合物温热至室温，并搅拌过夜。将混合物倒入水(1升)中；然后用EtOAc (500毫 升χ 3)萃取。将合并的有机萃液用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。直接 使用该粗制酯4a2，而无需进一步纯化。步骤2向碘芳环4a2(22. 3克，79毫摩尔)在二噁烷(200毫升)中的混合物内，添加三 丁基乙烯基锡(20毫升，68毫摩尔)。将混合物以Ar脱气，然后添加(Ph3P)4Pd (2. 4克，2. 1 毫摩尔)。将混合物回流约1小时，接着于室温搅拌过夜。在减压下浓缩混合物，并使所形 成的残留物进行快速层析，分离烯烃4a3。步骤3向烯烃4a3(9. 6克，89毫摩尔)在THF(360毫升)与水(270毫升)中的混合物 内，添加OsO4 (在t-BuOH中的2. 5 %溶液，5. 4毫升)，接着分批添加NaIO4 (34克，160毫摩 尔)。将混合物在室温搅拌约2小时，然后部份浓缩，并在EtOAc中稀释。将有机相用盐水 洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。将残留物进行快速层析，分离醛4a4。实施例5A 中间体5a6与5a7的制备
步骤1在Ar下，将2-羟基-3-三氟甲基吡啶(500克，3. 06摩尔)置于22升圆底烧瓶 中。添加无水DMF (8升)，接着添加碳酸钾(430克，1当量)与N-碘代琥珀酰亚胺(700克， 1当量)。将混合物在Ar搅拌，并加热至内部温度为55°C，持续约2小时。移除加热，并将 此悬浮液搅拌过夜。过滤此混合物，并除去溶剂。将残留物溶于DCM(8升)中，并添加水(4 升)。将混合物搅拌，并用HCl酸化至大约pH 3-4。分离有机相，并用另外的DCM萃取水 相。合并有机物质，用盐水洗涤，并用MgSO4干燥。DCM的冷却，并浓缩，得到产物5a2，为沉 淀物。步骤2将酚5a2(125克，424毫摩尔)置于3颈2升烧瓶中。添加苯基膦酰二氯 (phenylphosphoci dichloride) (500毫升)，并将混合物在Ar下加热至136°C，并搅拌。在 起始原料(约4-5小时)消耗后，将反应物冷却至室温，并小心地通过反应混合物的缓慢添 加至碎冰中，将反应终止(注意极放热)。形成白色固体，将其过滤。将固体溶于Et0Ac(2 升)中，并添加NaOH水溶液，并搅拌。添加NaOH溶液，直到水层为中性止。分离EtOAc层， 用水与盐水洗涤，并用无水Na2SO4干燥。移除溶剂，得到白色固体，将其用冷己烷洗涤，得到氯化物5a3。步骤3在Ar大气下，将碘化物5a3 (10克，32. 5毫摩尔)与无水THF和无水甲苯之1 3 混合物(100毫升)混合。将混合物冷却至-78°C，接着，经约40分钟通过注射器慢慢添加 n-BuLi (1. 6M的己烷溶液，24毫升，38. 4毫摩尔)。持续搅拌约1小时，然后经约40分钟期 间添加THF(10毫升)中的甲酸乙酯(3. 2毫升，39. 7毫摩尔)。将混合物搅拌约1小时，接 着通过添加2M HCl将反应终止。将混合物于EtOAc与饱和NaHCO3水溶液之间分配。收集 有机相，用盐水洗涤，并用Na2SO4干燥。过滤此混合物，并在减压下浓缩。纯化通过快速层 析进行，其中，将硅胶用3% Et3N的己烷溶液预处理，然后以1 IEtOAc/己烷溶离，分离醛 5a4。步骤4将醛5a4(19克，81毫摩尔)在Me0H(225毫升)中的混合物冷却至0°C。分批 添加硼氢化钠(4. 1克，109毫摩尔)，并将混合物在0°C搅拌约1. 5小时。添加另一份的 NaBH4(l克)，并将混合物再搅拌约30分钟。通过添加NaHSO4(5%水溶液)将反应终止，然 后在EtOAc (500毫升)中稀释。分离有机相，接着用水(500毫升)与盐水洗涤。有机相用 Na2SO4干燥，过滤，然后在减压下浓缩。将残留物进行快速层析(1 IEtOAc/己烷)，分离 醇 5a5。步骤5向45毫升DCE中的粗制醛5a4 (2克，9. 5毫摩尔)内，添加二氟哌啶-HCl盐(1. 6 克，10. 5毫摩尔)与三乙酰氧基硼氢化钠(2. 8克，13. 4毫摩尔)。将此反应物在室温搅拌 过夜。用EtOAc (300毫升)稀释混合物，并用水(100毫升)与盐水(100毫升)洗涤。然 后，有机相用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。残留物通过快速层析纯化(Combiflash，15-40% EtOAc/己烷)，得到5a6，为橙色油状物。步骤6将醇5a5 (10. 5克，48毫摩尔)与三唑(3. 42克，48毫摩尔)及三苯基膦(14. 3克， 54毫摩尔)在无水THF (500毫升)中混合。将混合物冷却至0°C，并滴加DIAD (10. 6毫升， 54毫摩尔)。在0°C下持续搅拌约1小时，然后，将混合物温热至室温，接着搅拌过夜。将混 合物在EtOAc中稀释，并用水(500毫升)与盐水(500毫升)洗涤，然后用Na2SO4干燥。在 减压下移除溶剂，并将残留物进行快速层析(1 3Et0Ac/己烷)，得到苄基型三唑5a7。实施例5B中间体5b4与5b5的制备 步骤1在-40°C下，向碘化物5a3(300毫克，0. 98毫摩尔)在THF(3毫升)中的溶液内， 添加i-PrMgCl (0. 54毫升，2. OM的THF溶液)。将反应混合物搅拌约30分钟，然后添加烯 丙基溴(0. 13毫升，1. 5毫摩尔)。将此混合物于-40°C搅拌约15分钟，接着在室温下持续 搅拌约30分钟。用水将混合物终止，并用EtOAc萃取(3x)。合并有机层，用盐水洗涤，用无 水Na2SO4干燥，在真空下过滤，并浓缩。获得淡褐色油5bl，将其在后续步骤中使用，无需进 一步纯化。步骤2使用实施例4A步骤3中所述的方法，将烯烃5bl转化为醛5b2。步骤3使用实施例5A步骤4中所述的方法，将醛5b2转化为醇5b3。步骤4使用实施例5A步骤5的方法，将醛5b2转化为化合物5b4。步骤5使用实施例5A步骤6的方法，将醇5b3转化为三唑5b5。实施例6A化合物1001与1002的制备 步骤1于8毫升小玻瓶中，依次添加K2CO3 (46毫克，0. 33毫摩尔)、醛4a4 (50毫克，0. 275毫摩尔，在0. 5毫升DMSO中)及2-甲氧基乙胺(103. 9毫克，1. 4毫摩尔)。将混合物于 J-Kem 轨道振荡器(270rpm)上，在70°C搅拌过夜。将水(1毫升)与浓HCl (0. 7毫升) 添加至混合物中。将混合物在70°C下加热约3小时，用EtOAc (2毫升)萃取，并以H2O洗涤 (3x)。浓缩后，得到粗制苯胺6al，在以下步骤中原样使用。步骤2在2°C，向已溶于MeOH中的粗制醛6al (1.5毫升，在8毫升小玻瓶中)内，依次添 加过氧化氢(43微升30%水溶液)与浓H2SO4 (20微升)。将混合物于J-Kem 轨道振荡器 (290rpm)上，在2°C搅拌约15分钟，接着添加饱和NaCl水溶液(2毫升)。用EtOAc (2毫 升)萃取混合物，并将合并的有机萃液用水(1毫升)与盐水(1毫升)依次洗涤。有机相 用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到粗制酚6a2，在以下步骤中原样使用。步骤3向无水DMSO (0. 5毫升)中的上文所获得粗制酚6a2内，依次添加K2CO3 (133毫克， 0. 96毫摩尔)与2-氟-3-三氟甲基吡啶(40微升，0. 33毫摩尔)。将此悬浮液于J-Kem 轨道振荡器(290rpm)上，在85°C搅拌过夜。在室温下添加NaOH水溶液(5N，250微升)，并 将反应混合物在50°C搅拌约3小时。在使用IN KHSO4水溶液酸化后，用EtOAc萃取(3x) 混合物。将合并的有机萃液用水与盐水依次洗涤，用MgSO4干燥，并过滤。于浓缩后，将残 留物溶于DMSO与AcOH的混合物(1. 5毫升)中，并通过反相制备型LC-MS纯化。条件；柱 Agilent SB-C 18，5 微米，21. 2 毫米 χ 50 毫米；梯度液5%至 100% H2O 0. 06% TFA/MeCN 0. 06% TFA ；流速30毫升/分钟，持续13. 5分钟；补充25% H2OO. 05%甲酸铵/75% MeCN ； 1毫升/分钟。于冻干后，分离所需的醚6a3。步骤4向苯胺6a3 (10. 0毫克，0.028毫摩尔)在DCE(0.3毫升)中的混合物内，添加酰氯 IbS (6. 31毫克，0. 039毫摩尔)与吡啶(9. 8微升，0. 121毫摩尔)。将混合物在微波中，于 150°C下加热15分钟。于浓缩后，将残留物溶于DMSO与AcOH中，并通过反相制备型LC-MS 纯化。条件；柱Agilent SB-C 18，5微米，21. 2毫米X 50毫米；梯度液5 %至100% H2O 0. 06% TFA/MeCN 0. 06% TFA ；流速30 毫升 / 分钟，持续 13. 5 分钟；补充25% H2O 0. 05% 甲酸铵/75% MeCN5I毫升/分钟。于冻干后，分离化合物1001。步骤5使用实施例3a步骤2中的方法，将胺6a3转化为化合物1002。实施例7A化合物1007的制备 步骤1于耐压管中，将2-溴乙基甲基醚(2. 22克，15. 9毫摩尔)添加至已溶于无水 DMF (8. O毫升)中的苯胺2al (712. O毫克，2. 42毫摩尔)内。添加KI (2. O克，12. O毫摩尔)， 接着添加DIPEA(2. 72毫升，16. O毫摩尔)，将混合物在120°C加热约16小时。将混合物冷 却至室温，用饱和NaHCO3水溶液(100毫升)稀释，且用EtOAc (2 X 50毫升)萃取。将合并 的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(2X100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过 滤，并在减压下浓缩。将残留物通过柱层析纯化(20% EtOAc的己烷溶液)，得到7al。步骤2使用实施例IA步骤8中所述的方法，使苄基醚7al转化为酚7a2。步骤3将碳酸钾(19毫克，1. 4毫摩尔)添加至酚7a2 (100毫克，0. 44毫摩尔)与氯吡啶 5a7 (6. 6毫克，0.44毫摩尔)的DMSO溶液(3. O毫升)中。将混合物在70°C加热约20小时。 将溶液冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)稀释，并用EtOAc (2 X 50毫升)萃 取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(2X50毫升)、盐水(50毫升)洗涤，用Na2SO4 干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制残留物通过柱层析纯化(40% EtOAc的己烷溶液)，得 到三唑7a3 (158. 0毫克，79%产率)。步骤4将吡啶(27微升，0. 33毫摩尔)添加至苯胺7a3 (50毫克，0. 11毫摩尔)与酰氯 la8(21.4毫克，0. 113毫摩尔)的DCE溶液(0. 5毫升)中。将混合物在微波中，于150°C下 加热15分钟。将溶液冷却至室温，并在减压下浓缩。将残留物溶于DMSO(1毫升)中，然后 添加2. 5N NaOH(0. 4毫升)。将溶液在50°C搅拌约1小时；接着用AcOH酸化，并通过制备 型HPLC纯化，得到1007。实施例8A化合物1008的制备 步骤1使用实施例7A步骤1中所述的方法，将苯胺la4转化为化合物8al。 步骤2使用实施例IA步骤8中所述的方法，将苄基醚8al转化为化合物8a2。
步骤3使用实施例7A步骤3中所述的方法，将酚8a2转化为三唑8a3。
步骤4使用实施例7A步骤4中所述的方法，将胺8a3转化为化合物1008。 实施例9A化合物1009与1010的制备 步骤1向酚3b6(l. 15克，2. 85毫摩尔)与K2CO3 (0. 59克，4. 2毫摩尔)在无水DMSO (20 毫升)中的溶液内，添加吡啶5a4(500毫克，2.92毫摩尔)。将所形成的混合物在100°C搅 拌约30分钟，然后用EtOAc稀释，并用水、盐水依次洗涤，并在减压下浓缩。于Combiflash 上，通过硅胶柱层析纯化(50% EtOAc的己烷溶液)之后，分离9al。步骤2将NaBH4 (0. 11克，2. 8毫摩尔)分批添加至醛9al (1. 10克，1. 91毫摩尔)在MeOH 中的冷溶液(0°c )内。于搅拌约1小时后，将反应混合物蒸发至干，并再溶于EtOAc中。将 此混合物以10% NaHSO4水溶液、饱和NaHCO3水溶液和盐水依次洗涤。将有机物质用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制化合物于Combiflash上通过硅胶柱层析纯化(50% EtOAc的己烷溶液)，得到醇9a2。步骤3向醇9a2 (1.0克，1.7毫摩尔)在无水DCM(25毫升)中的溶液内，添加亚硫酰氯 (0. 25毫升，3. 4毫摩尔)，接着为催化量的DMF(2滴)。将所形成的溶液在室温搅拌约30 分钟，用DCM稀释，并用饱和NaHCO3溶液与盐水洗涤。将有机物质用Na2SO4干燥，过滤，并 浓缩，得到氯化物9a3，将其使用直接于下一步骤中。步骤4将氯化物9a3(120毫克，0. 22毫摩尔)，1，2，3_三唑(17毫克，0. 25毫摩尔)、 Cs2CO3 (124毫克，0.38毫摩尔)和KI (16毫克，0.099毫摩尔)在DMF (2毫升)中混合。将 混合物温热至70°C，持续约2小时，接着冷却至室温。然后添加NaOH(2. 5N, 0. 8毫升，2毫 摩尔)与DMSO (0. 5毫升)的溶液。将混合物温热至50°C，持续约1小时，在室温下用AcOH 中和，并注射至制备型HPLC上，分离1009与1010。实施例IOA化合物1040、1041和1014的制备 步骤1将碳酸钾(400毫克，2. 89毫摩尔)添加至氟化物4a4 (438毫克，2. 4毫摩尔)与 (S)-(+)-l-甲氧基-2-丙胺(858毫克，9. 63毫摩尔)的DMSO (4.0毫升)溶液中。将混合 物在70°C加热约20小时，冷却至室温，并用水稀释。然后添加浓HC1。将溶液在室温搅拌 约1小时，用2. 5N NaOH水溶液碱化，并用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗产物IOal直接使用于下一步骤中。步骤2将过氧化氢(374微升，3. 3毫摩尔)添加至醛IOal与硫酸(180微升，2. 9毫摩尔) 的0°C MeOH(3. 0毫升)溶液中。将溶液在0°C搅拌约2小时，用2. 5NNa0H水溶液碱化，并 用EtOAc萃取。将有机相用盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制残留 物通过柱层析纯化，得到酚10a2，为黄色固体。步骤3将碳酸钾(829毫克，6.0毫摩尔)添加至酚10a2(337毫克，1.41毫摩尔)与 2-氟-3-(三氟甲基)吡啶(247毫克，1. 5毫摩尔)的DMSO (8. 0毫升)溶液中。将混合物 在85°C搅拌约6小时，然后冷却至室温，并用EtOAc稀释。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶 液、盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制残留物通过柱层析纯化，得到 醚10a3，为白色固体。步骤4将吡啶(100微升)添加至苯胺10a3 (50毫克，0. 13毫摩尔)与酰氯lc8 (105毫 克，0.60毫摩尔)的DCE(1毫升)溶液中。将混合物在微波中，于150°C搅拌15分钟，冷 却至室温，并在减压下浓缩。将残留物溶于DMSO (2. 0毫升)中，并添加2. 5N NaOH水溶液 (200微升)。将反应混合物在室温搅拌约2小时，用AcOH酸化，并通过制备型HPLC纯化， 得到1040。步骤5将吡啶(500微升)添加至苯胺10a3 (490毫克，1. 27毫摩尔)与酰氯la8 (422毫 克，2. 62毫摩尔)的DCE(1毫升)溶液中。将混合物在微波中于150°C搅拌约15分钟，冷 却至室温，并在减压下浓缩。将残留物溶于DMSO (2. 0毫升)中，并添加2. 5N NaOH水溶液 (200微升)。将反应混合物在室温搅拌约2小时，用AcOH酸化，并通过制备型HPLC纯化， 得到1014。步骤6将吡啶(40微升)添加至苯胺10a3 (41毫克，0. 11毫摩尔)与酰氯IbS (48. 8毫 克，0. 22毫摩尔)的DCE (1毫升)溶液中。将混合物在微波中于150°C搅拌15分钟，冷却至 室温，并在减压下浓缩。将残留物溶于DMSO(2.0毫升)中，并添加2. 5N NaOH水溶液(200 微升)。将反应混合物在室温搅拌约2小时，用AcOH酸化，并通过制备型HPLC纯化，得到 1041。实施例IlA化合物1042的制备 步骤A使用实施例8A步骤2与3中的方法，将化合物2al转化为化合物1 la3。步骤1将1，3-二羟基丙酮Ilal (964毫克，10. 7毫摩尔)溶于DCM(25毫升)中，并添加 咪唑(2. 19克，32. 1毫摩尔)，接着添加叔丁基二苯基氯硅烷(5. 8毫升，22. 5毫摩尔)。将 混合物在室温搅拌，直到反应完成为止，然后添加水。分离液层；将有机物质用MgSO4干燥， 过滤，并在减压下浓缩，得到lla2，直接使用而无需进一步纯化。步骤2将苯胺盐酸盐lla3(200毫克，0. 57毫摩尔)，酮lla2 (651毫克，1. 15毫摩尔)溶 于DCM(10毫升)中。于搅拌约10分钟后，添加NaBH(0Ac)3(243毫克，1. 15毫摩尔)，并将 混合物回流。通过添加饱和NaHCO3水溶液将混合物中和；然后用DCM萃取(3x)。将有机 物质用盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速层析纯化 (2% EtOAc的己烷溶液)，得到苯胺lla4。步骤3向化合物lla4(674毫克，0. 78毫摩尔)在THF(10毫升)中的溶液内，添加TBAF 溶液(1. OM的THF溶液，1. 6毫升，1. 6毫摩尔)。将溶液在室温搅拌，直到反应完成为止， 用饱和NH4Cl水溶液稀释，并用DCM萃取(3x)。将合并的有机物质用盐水洗涤，用MgSO4干 燥，过滤，并在减压下浓缩。在通过快速层析纯化(2%至8%Me0H的DCM溶液)之后，分离 二醇 lla5。步骤4使用实施例IA步骤5的方法，将二醇lla5转化为二甲氧基lla6。步骤5
于微波试管中，将二甲氧基lla6 (37毫克，0.089毫摩尔)，吡啶(36微升，0.45毫 摩尔)和DMAP (1. 1毫克，9微摩尔)在DCE (1毫升)中混合。添加酰氯la8 (91毫克，0. 57 毫摩尔)，并将试管密封，且在微波中，于175°C放置15分钟。将混合物在EtOAc中稀释，并 用饱和NaHCO3水溶液洗涤(3x)。将有机物质用MgSO4干燥，并浓缩。将粗制残留物再溶于 THF (1毫升)/MeOH(0. 5毫升)/H2O (0. 5毫升)混合物中，且添加NaOH水溶液(10N，45微升， 0. 45毫摩尔)。将混合物搅拌过夜，然后用AcOH酸化，过滤，接着注射至制备型HPLC上，分 离化合物1042。实施例12A化合物1043的制备 步骤1将碳酸钾(193毫克，1. 40毫摩尔)添加至酚10a2(136. 6毫克，0. 571毫摩尔)与 氯吡啶5a7(150毫克，0. 571毫摩尔)的DMSO (6. 0毫升)溶液中。将混合物在80°C搅拌约 12小时，冷却至室温，并添加2. 5N NaOH水溶液(0. 90毫克，2. 25毫摩尔)。将溶液在室温 搅拌约1小时，用水稀释，且用AcOH酸化。过滤固体，并干燥，得到酸12al，为米黄色固体。步骤2将吡啶(49微升)添加至苯胺12al (60毫克，0. 133毫摩尔)与酰氯lc8 (47. 5毫 克，0.270毫摩尔)的DCE (1毫升)溶液中。将混合物在微波中150°C搅拌15分钟，冷却至 室温，用AcOH酸化，并通过制备型HPLC纯化，得到1043。实施例13A化合物1044的制备 步骤1将碳酸钾(650毫克，4. 703毫摩尔)添加至酚10a2 (456. 0毫克，1. 906毫摩尔) 与氯吡啶5a7(500毫克，1. 904毫摩尔)的DMSO(15. 0毫升)溶液中。将混合物在80°C搅 拌约12小时，冷却至室温，并用EtOAc稀释。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液、盐水洗涤， 用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制残留物通过柱层析纯化(30% EtOAc的己烷 溶液)，得到三唑13al。步骤2将吡啶(404微升，5. 0毫摩尔)添加至苯胺13al (433毫克，0. 930毫摩尔)与酰 氯IaS (450毫克，2. 801毫摩尔)的DCE (1毫升)溶液中。将混合物在微波中，于140°C搅 拌60分钟，冷却至室温，并在减压下浓缩。将残留物溶于MeOH/THF(l 2)中，并添加IN NaOH水溶液(660微升)。将混合物在室温搅拌约2天，用HCl水溶液酸化，并通过制备型 HPLC纯化，得到1044。实施例14A化合物1046的制备 步骤1使用实施例13A步骤1的方法，化合物14al经由化合物10a2与5b5间之反应而产生。步骤2使用实施例IlA步骤5的方法，将化合物14al转化为化合物14a2。步骤3向14a2(190毫克，0. 32毫摩尔)在MeCN/去离子水中的溶液内，添加NaOH水溶 液(0. 32毫升，1M)。将其在室温搅拌约96小时。添加另外量的NaOH水溶液(0. 64毫升， 1M)，并将所形成的溶液搅拌约18小时。于0°C下，添加IM HCl水溶液，直到酸性pH为止。 将溶液用EtOAc萃取(4x)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，在真空下过滤， 并浓缩。获得淡黄色油状物(194毫克)，将其溶于MeCN/去离子水(100毫升，1 1)中， 并添加1当量的IM NaOH水溶液。然后通过冻干移除溶剂( 2天)，得到1046。 步骤1将硫酸(1毫升)添加至酸15al (5. 00克，17. 6毫摩尔)在MeOH(100毫升)中的 溶液内。将溶液在80°C搅拌过夜。将混合物冷却至室温，在减压下浓缩，用EtOAc (300毫 升)稀释，用饱和NaHCO3水溶液(3X 100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过 滤，并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速层析纯化(100%己烷，接着5%至10% EtOAc 的己烷溶液)，得到甲酯15a2，为油状物，在高真空下，其于静置时固化。
步骤2将(S)-(+)_l-甲氧基-2-丙胺(1.47克，16. 7毫摩尔)添加至氟化物15a2 (3. 30 克，11. 1毫摩尔)与碳酸钾(2. 28克，16. 7毫摩尔)的DMF(30毫升)溶液中。将混合物在 90°C搅拌过夜，冷却至室温，用饱和NaHCO3水溶液(200毫升)稀释，并用EtOAc (2 X 200毫 升)萃取。将合并的有机相用饱和NaHCO3水溶液(2X 100毫升)、盐水(100毫升)洗涤， 用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速层析纯化(100%己烷，接着 5%至20% EtOAc的己烷溶液)，得到胺15a3，为油状物。步骤3将Pd (PPh3) 4 (774毫克，0. 67毫摩尔)添加至碘化物15a3 (2. 46克，0. 670毫摩尔) 与三丁基乙烯基锡(2. 2毫升，0. 73毫摩尔)在DMF(30毫升)中的混合物内。混合物通过 同时鼓泡Ar，并将溶液超声约15分钟而脱气。将混合物在110°C搅拌约2. 5小时，冷却至 室温，用饱和NaHCO3水溶液(200毫升)稀释，并用EtOAc (2 X 200毫升)萃取。将合并的 有机相用饱和NaHCO3水溶液(2 X 100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤， 并在减压下浓缩。将粗制残留物通过快速层析纯化(100%己烷，接着5%至10% EtOAc的 己烷溶液)，得到乙烯基化合物15a4，为油状物。步骤4将乙烯基化合物15a4 (1. 00克，3. 75毫摩尔)溶于丙酮/叔丁醇/水的混合物(20 毫升8毫升4毫升)中。将溶液冷却至0°C，添加NMO(572毫克，5. 62毫摩尔)，接着为 OsO4(2. 5%的叔丁醇溶液，1. 96毫升，0. 18毫摩尔)。将溶液在0°C搅拌约2小时，以10% 硫代硫酸钠水溶液(100毫升)稀释，并用EtOAc (2X 100毫升)萃取。将合并的有机相以 10%硫代硫酸盐水溶液(100毫升)、盐水(2 X 100毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在 减压下浓缩，得到粗制二醇，将其溶于THF(30毫升)与水(15毫升)中。将此溶液冷却至 O0C，且添加NaIO4 (1. 2克，5. 6毫摩尔)。将溶液在0°C搅拌约4小时。用饱和NaHCO3水溶 液(100毫升)稀释反应混合物，并用EtOAc (2 X 100毫升)萃取。将合并的有机相用饱和 碳酸氢钠水溶液(100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。 将粗制物质通过快速层析纯化(100%己烷，接着为5%至20% EtOAc的己烷溶液)，得到醛 15a5，为油状物。步骤5将硫酸(0. 162毫升，2. 6毫摩尔)添加至醛15a5(500毫克，1.86毫摩尔)的 O0C Me0H(10毫升)溶液中，接着添加30%过氧化氢水溶液(0. 295毫升，2. 6毫摩尔)。将 溶液在0°C搅拌约1小时，接着以10% KH2PO4水溶液(50毫升)稀释，并用乙醚(2 X 100毫 升)萃取。将合并的有机相用10% KH2PO4水溶液(2X 100毫升)、盐水(2X 100毫升)洗 涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制酚15a6直接使用于下一步骤中，无需进 一步纯化。步骤6使用实施例13A步骤1中所述的方法，将酚15a6转化为三唑15a7。步骤7使用实施例13A步骤2中所述的方法，将胺15a7转化为化合物1047。步骤8
使用实施例IOA步骤4中所述的方法，将胺15a7转化为化合物1048。实施例16A化合物1051与1052的制备 步骤1向酚3a6 (701毫克，1. 66毫摩尔)与Cs2CO3 (737毫克，2. 27毫摩尔)在无水 DMS0(8毫升)中的溶液内，添加氯吡啶5a7 (397毫克，1.51毫摩尔)。将所形成的混合物 在80°C搅拌约2小时，接着用EtOAc稀释，并用水、盐水依次洗涤，并在减压下浓缩。在通过 Combiflash纯化(15% EtOAc的己烷溶液)之后，分离中间体甲酯。将该酯再溶于THF(20 毫升)/MeOH(10毫升)混合物中，且添加NaOH水溶液(10N，0. 8毫升，8. 0毫摩尔)。将混 合物搅拌过夜，然后用AcOH酸化，过滤，注射至制备型HPLC上。将合并的级分冻干，并将固 体溶于EtOAc中。将此有机溶液用IM NaOH洗涤(3x)。用IM HCl将合并的含水级分酸化， 直到 pH6为止，并用EtOAc萃取(3x)。将有机物质用MgSO4干燥，并浓缩。将产物再溶于 MeCN与水中，并冻干，得到1051。步骤2酚3a6与吡啶5b5的偶合按前文实施例16A步骤1中所述进行。粗制甲酯(0. 18 毫摩尔)的皂化作用在MeOH(1毫升)中，用NaOH(1M，0.9毫升，0.9毫摩尔)进行。在完全 转化之后，用AcOH将混合物酸化，过滤，然后注射至制备型HPLC上，得到1052。实施例17A化合物1054的制备 步骤1向酚IalO (1. 96 克，4. 77 毫摩尔)与 Cs2CO3 (1. 83 克，5. 64 毫摩尔)在无水DMSO (30 毫升)中的溶液内，添加吡啶5b5(1.20克，4.34毫摩尔)。将所形成的混合物在95°C搅 拌过夜，接着倾倒在水中，并用Et2O萃取(3x)。将合并的有机级分在减压下浓缩。在通过Combiflash纯化(10%至50% EtOAc的己烷溶液)之后，分离中间体甲酯。将该酯再溶于 MeOH (2毫升)中，且添加NaOH水溶液(1N，2. 34毫升，2. 34毫摩尔)。将混合物搅拌过夜， 然后用Et2O洗涤，接着，在0°C下以IM HCl酸化，并用EtOAc萃取(4x)。将合并的级分干 燥，并浓缩。将产物用戊烷/Et20(3 1)混合物研制(3x)，溶于MeCN与水中，并冻干，得到 1054，为钠盐。实施例18A化合物1059的制备
步骤2步骤1使用实施例15A步骤4中的方法，将乙烯基化合物18al (根据实施例25A步骤2 中所述的相同方法制备)转化为醛18a2。步骤2向醛18a2(60毫克，0. 11毫摩尔)在DCM(1毫升)中的溶液内，依次添加吗啉(34 微升，0. 56毫摩尔)、HC1溶液(4M的二噁烷溶液，28微升，0. 11毫摩尔)及NaBH(OAc) 3 (47 毫克，0. 22毫摩尔)。将反应物在室温搅拌，然后浓缩至干。将混合物再溶于MeOH(1毫升) 中，并添加Na0H(10N，0. 1毫升，1毫摩尔)。当完成时，用AcOH将反应物中和，且注射至制 备型HPLC上，分离1059。实施例19A化合物1060的制备 步骤1使用实施例16A步骤1的方法，化合物19al经由化合物5a6与15a6间之反应而产生。 步骤2于微波试管中，将中间体19al (75毫克，0. 14毫摩尔)溶于吡啶(1毫升)中，然后 添加酰氯la8的溶液(2M的DCE溶液，0. 5毫升，0. 90毫摩尔)，接着添加催化量的DMAP (7 毫克，56微摩尔)。将试管密封，并在微波中，于150°C下放置20分钟。将混合物在EtOAc 中稀释，并用水(2x)与盐水(Ix)洗涤。将合并的有机物质用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将 粗制残留物通过快速层析纯化(5%至70% EtOAc的己烷溶液)，得到19a2。步骤3将甲酯19a2 (16毫克，24微摩尔)溶于2 ITHF/MeOH混合物(0. 5毫升)中，然 后添加NaOH水溶液(1.011，25微升，25微摩尔)。将反应物于室温搅拌，在水中稀释，并将 水层用Et2O洗涤(2x)，以移除有机杂质。将含水级分冻干，且化合物1060分离成其钠盐。实施例20A化合物1061的制备 步骤1于微波试管中，将氯化物9a3 (60毫克，0. 10毫摩尔)溶于经脱气的DMF (2毫升，通 过鼓泡Ar，同时超声约10分钟而脱气)中。然后添加2-(三丁基锡基)吡啶(92毫克，0. 25 毫摩尔)与Pd(PPh3)4催化剂(12毫克，10微摩尔)。将混合物再脱气，并将试管密封，且在 微波中，于120°C放置20分钟。将混合物在EtOAc中稀释，并用水(2x)与盐水(2x)洗涤。 将合并的有机物质用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将粗制残留物通过快速层析纯化(25%至 75% EtOAc的己烷溶液)，得到20al。步骤2将中间体20al (35毫克，0. 055毫摩尔)溶于THF (3毫升)/MeOH(0. 5毫升)/ H2O (0.5毫升)混合物中，并添加NaOH水溶液(10N，27微升，0. 27毫摩尔)。当完成时，用 AcOH将反应物中和，且注射至制备型HPLC上，分离1061。
步骤1
使用实施例13A步骤1的方法，化合物21al经由化合物5b5与15a6间之反应而产生。步骤2使用实施例IlA步骤5的方法，将化合物21al转化为化合物21a2。步骤3使用实施例14A步骤3的方法，将化合物21a2转化为化合物1072。实施例22A化合物1082的制备 步骤1使用实施例8A步骤2与3的方法，化合物22al经由化合物la6与2_氟_3_三氟 甲基吡啶的反应而产生。步骤2于25毫升烧瓶中，添加22al(60毫克，0. 14毫摩尔)、卩比啶(0. 25毫升，3. 1毫摩 尔)、酰氯ld8 (99毫克，0. 42毫摩尔)和DMAP (5. 1毫克，0. 04毫摩尔)。将此混合物加热 至150°C，持续约4小时，然后冷却，并于室温搅拌约65小时。用NaHCO3(饱和)将其终止， 用DCM萃取(3x)，通过相分离器，并在减压下浓缩，得到粗产物22a2，将其在后续步骤中使 用，无需进一步纯化。步骤3将化合物22a2 溶于 THF/Me0H/H20 (2 1 1 毫升)中，添加 Na0H(10M,0. 07 毫 升)，并将反应物在室温搅拌约36小时。添加最少量的AcOH水溶液，将溶液中和，并蒸发溶 剂。通过制备型HPLC纯化，得到化合物1082，为白色冻干的固体。实施例23A化合物1092与1093的制备 步骤1使用实施例19A步骤2中的方法，将化合物IcS与la6反应。苄基醚的脱保护采 用如实施例8A步骤2中的相同方法进行，得到化合物23al。步骤2与3:向酚(50毫克，0. 12毫摩尔)在DMSO (1毫升)中的溶液内，添加CsCO3 (57毫克， 0. 18毫摩尔)，接着添加氯吡啶5b5 (90毫克，0. 33毫摩尔)。将其在105°C搅拌约18小时， 然后冷却至室温。添加MeOH(l毫升)、NaOH(l当量，IM的水溶液)和LiOH(1当量)，并将 其在室温搅拌约4小时。接着，将混合物浓缩，在AcOH(4毫升)中稀释，并通过制备型HPLC 纯化。合并级分，并通过冻干移除溶剂，得到两种产物1093与1092。实施例24A化合物1094的制备
步骤5步骤1使用实施例IA步骤4与5中的方法，将化合物2al转化为化合物24al。步骤2使用实施例IA步骤8中的方法，将化合物24al转化为化合物24a2。步骤3使用实施例8A步骤3中的方法，混合化合物24a2与5a6，形成化合物24a3。步骤4与5 分别使用实施例22A步骤2与3中的方法，将化合物24a3转化为24a4，接着转化 为化合物1094。实施例25A化合物1099的制备 步骤1向酚IalO (400毫克，0.97毫摩尔)在DMSO (5毫升)中的溶液内，添加CsCO3 (474 毫克，1. 4毫摩尔)与氯吡啶5a3 (430毫克，1. 40毫摩尔)。将溶液在75°C搅拌约4小时，然 后用水与盐水洗涤。接着，将溶液用无水Na2SO4干燥，在真空下过滤，并在减压下浓缩。通 过快速层析，使用(20 80至60 40) EtOAc/己烷纯化，得到25al。步骤2在室温下，向碘化物25al (370毫克，0. 54毫摩尔)在二噁烷(4毫升)中的溶液 内，添加三丁基(乙烯基)锡(0. 2毫升，0. 69毫摩尔)。将氩气鼓泡通过溶液，接着添加二 氯化-双(三苯基膦)合钯(42毫克，0. 06毫摩尔)。将反应混合物于回流下加热约1小 时；然后浓缩，并通过快速层析，使用(10 90至70 30)EtOAc/己烷纯化，得到25a2。步骤3在室温下，向烯烃25a2(40毫克，0. 07毫摩尔)在DMF (1毫升)中的溶液内，添加 溴吡啶(18毫克，0. 10毫摩尔)、TBABr (35毫克，0. 21毫摩尔)、Et3N(0. 014毫升，0. 10毫 摩尔)和乙酸钯(1.5毫克，0.007毫摩尔)。将其在微波中，于120°C搅拌10分钟，接着在 140°C (油浴)下加热约16小时。用水将反应混合物终止，并用EtOAc萃取(3x)。合并有 机层，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，在真空下过滤，并浓缩。添加THF(2毫升)、MeOH(l 毫升)和NaOH(lM的水溶液，5当量)，然后，将其在室温搅拌约14小时。用AcOH(l毫升) 稀释反应混合物，并通过制备型HPLC纯化。合并级分，且通过冻干移除溶剂，得到1099。实施例26A化合物1102的制备 步骤0于含有DMF (2毫升)的微波试管中，添加2_溴基-6-甲基吡啶(300毫克， 1. 74毫摩尔)、三甲基硅基乙炔(257毫克，2. 62毫摩尔)、CuI (33毫克，0. 17毫摩尔)、 Pd(PPh3)4 (201毫克，0. 17毫摩尔)和Et3N(l· 2毫升)。将试管密封，并在微波中，于120°C 放置10分钟。然后，将混合物用EtOAc稀释，用水与盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并浓 缩。将粗制残留物通过快速层析纯化(己烷/Et0Ac，20%至80% )，得到吡啶26al。步骤1在室温下，向炔烃26al (33毫克，0.18毫摩尔)在DMF(1毫升)中的溶液内，添 加TBAF(0. 18毫升，IM的THF溶液)。将其搅拌约10分钟，然后，在室温下添加碘化物 25al (40毫克，0. 06毫摩尔)、CuI(l. 1毫克，0. 006毫摩尔)、Et3N(0. 04毫升，0. 3毫摩尔) 和Pd(PPh3)4(6. 8毫克，0. 006毫摩尔)。将此混合物在微波中，于120°C搅拌12分钟。用水 将反应混合物终止，并用EtOAc萃取(3x)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥， 在真空下过滤，并浓缩。通过快速层析，使用(40 60至90 10)EtOAc/己烷纯化，得到 26a2。步骤2将化合物26a2溶于MeOH中，添加Pd/C (10 % w/w, 33毫克)，并将混合物以H2涤 气(3x)。将混合物于H2大气(气球)搅拌约1小时，过滤，并在减压下浓缩。将残留物溶 于MeOH中，且添加NaOH (1M的水溶液，1毫升)，接着添加LiOH (3当量)。将此混合物在室 温搅拌2小时，浓缩，溶于AcOH(2毫升)中，并通过制备型HPLC纯化。合并级分，并通过冻 干移除溶剂，得到化合物1102。实施例27A化合物1104的制备 步骤1使用实施例13A步骤1中的方法，将化合物3a6转化为化合物27al。步骤2将碘化物27al(90毫克，0. 13毫摩尔)、乙炔基吡啶(27毫克，0. 26毫摩尔)、 CuI (2. 5 毫克，0. 013 毫摩尔)、Pd(PPh3)4(15 毫克，0. 013 毫摩尔)禾Π Et3N(0. 09 毫升，0. 7 毫摩尔)在经脱气DMF中的混合物，于微波中，在120°C加热20分钟。将此混合物溶于 Et0Ac(50毫升)中，用水与盐水洗涤，干燥(MgSO4),并浓缩。通过快速层析纯化(1/2，接着 为Ι/lEtOAc/己烷)，得到27a2，为淡黄色泡沫物。步骤3向Me0H(2毫升)中的炔烃27a2 (70毫克，0. 10毫摩尔)内，添加Pd/C催化剂(10% w/w,70毫克)，然后，将其在室温以 15psi的H2氢化约2. 5小时。过滤催化剂，并将残留 物浓缩至干。分离粗产物27a3，且在后续反应中使用，无需进一步纯化。步骤4在室温下，在已溶于DMSO (2毫升)、MeOH(l毫升)和水(0.3毫升)中的酯27a3(68 毫克，0. 10毫摩尔)的溶液内，添加NaOH水溶液(10N，0. 06毫升)。将其在室温搅拌约5小 时，然后在0°C保持过夜。用TFA水溶液将反应终止，并通过制备型HPLC纯化。合并级分， 并冻干，得到1104。实施例28A化合物1105的制备
步骤1使用实施例13A步骤1的方法，化合物28al经过化合物10a2与化合物5a3的反 应而产生。步骤2使用实施例IlA步骤5的方法，将化合物28al转化为化合物28a2。步骤3将碘化物28a2(500毫克，0. 79毫摩尔)、丙烯酸苄基酯(1. 3克，7. 9毫摩尔)、 Pd (OAc) 2 (50毫克，0. 23毫摩尔)、Et3N (5. O毫升)和MeCN (20毫升)的混合物，在密封管中， 于60°C搅拌约4小时。将反应混合物冷却至室温，过滤，并浓缩。通过快速层析纯化(7 3 至1 1己烷EtOAc)，得到油状物，将其溶于EtOH(20毫升)中。添加Pd/C(10%，50毫 克)，然后于H2搅拌约30分钟。于Celite 上过滤反应混合物，并浓缩，得到28a3，为白色泡 沫物。步骤4与5 向DMF (2. O毫升)中的酸28a3 (50毫克，0. 09毫摩尔)内，添加Et3N(0. 06毫升， 0. 4毫摩尔)与HATU(40毫克，0. 11毫摩尔)。将反应物搅拌约10分钟；然后添加偕胺肟 (amidooxime) (8. 8毫克，0. 09毫摩尔)，并持续搅拌约2小时。将反应混合物倒入Et2O中， 用H2O (3x)、饱和NH4Cl (Ix)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在真空中浓缩。将残留物再溶THF (3 毫升)中；接着添加TBAF (0. 1毫升，1. OM的THF溶液)，并将其在45°C搅拌约1小时。将混 合物在真空中浓缩，然后，将残留物溶于DMS0(2毫升)中。添加NaOH水溶液(1M，1毫升)， 并将溶液在室温搅拌约1小时。添加AcOH，并通过制备型HPLC纯化，接着冷冻干燥，得到化 合物1105。
实施例29A化合物1109的制备 步骤1使用实施例8A步骤3的方法，化合物29al经过化合物5a7与24a2的反应而产生。步骤2使用实施例22A步骤2的方法，将化合物29al转化为化合物29a2。步骤3使用实施例22A步骤3的方法，将化合物29a2转化为化合物1109。实施例30A化合物1110的制备 步骤1与2 将化合物5a7与la6转化为化合物30al，使用实施例8A步骤2与3的方法产生， 接着使用实施例22A步骤2的方法，转化为化合物30a2。步骤3使用实施例22A步骤3的方法，将化合物30a2转化为化合物1110。实施例3IA
化合物1113的制备 步骤1使用实施例22A步骤2的方法，将化合物31al (使用实施例24步骤3中所述的方 法，根据5a3与24a2的缩合而产生)使用31a2 (根据实施例IA步骤6中所述的方法合成) 酰化，得到化合物31a3。步骤2使用实施例25A步骤2的方法，将化合物31a3转化为化合物31a4。步骤3与4 分别使用实施例5B步骤2与3的方法，将化合物31a4转化为31a5，接着转化为化 合物31a6。步骤5分别使用实施例9A步骤3的方法，将化合物31a6转化为化合物31a7。步骤6与7
在室温下，向氯化物31a7(56毫克，0. 09毫摩尔)在DMF(1毫升)中的溶液内，添 加Pd(PPh3)4(9. 9毫克，0.009毫摩尔)与5-(三-丁基锡烷基)噻唑(64毫克，0. 17毫摩 尔)。将此溶液于120°C搅拌约12分钟。添加MeOH(l毫升)与NaOH水溶液(1M，1毫升)， 并在室温下持续搅拌约3小时。将反应混合物浓缩，在AcOH(4毫升)中稀释，且通过制备 型HPLC纯化。合并级分，并通过冻干移除溶剂，得到化合物1113。实施例32A化合物1114与1118的制备 步骤1将氯化物32al (356毫克，0. 639毫摩尔)(其使用实施例9A步骤1至3中所述的 方法，从酚10a2制备)溶于DMSO (1毫升)中，并添加NaCN(63毫克，1. 28毫摩尔)。将反 应物在室温搅拌约1小时，接着添加水。用DCM萃取(3x)混合物，将有机物质干燥，并浓缩。 通过快速层析纯化(1 %至5% MeOH的DCM溶液)，得到腈32a2。步骤2将腈32a2 (42 毫克，0. 08 毫摩尔)溶于 THF (1 毫升)/MeOH (0. 5 毫升)/H2O (0. 5 毫 升)混合物中，并添加NaOH水溶液(10N，77微升，0.77毫摩尔)。当反应完成时，用AcOH 将反应物中和，且注射至制备型HPLC上，分离化合物1114。步骤3于0°C下，将腈32a2(49毫克，0.09毫摩尔)与碘甲烷(22毫升，0. 36毫摩尔)溶 于DMF(1毫升)中，并慢慢添加NaH(95 % w/w，4. 5毫克，0. 18毫摩尔)在DMF(0. 5毫升) 中的悬浮液。约2小时后，用水将反应物中和，用DCM萃取(3x)，且浓缩有机物质。将粗制 残留物再溶于THF (1毫升)/MeOH(0. 5毫升)/H2O (0. 5毫升)混合物中，并添加NaOH水溶液 (10N, 90微升，0. 90毫摩尔)。当反应完成时，用AcOH将反应物中和，并注射至制备型HPLC 上，分离化合物1118。实施例33A化合物1115的制备 步骤1向氯化物32al (75毫克，0. 14毫摩尔)在DMF(1.5毫升)中的溶液内，添加2_氨 基嘧啶(43毫克，0. 46毫摩尔)与催化量的KI (11毫克，0. 07毫摩尔)。将混合物在80°C温 热约2小时，然后冷却至室温。添加乙腈(1毫升)与NaOH水溶液(2. 5N，240微升，0.6毫 摩尔)，将混合物在50°C温热约2小时，接着，在室温下用AcOH中和，并注射至制备型HPLC 上，分离化合物1115。实施例34A化合物1116的制备 步骤1向缩酮3al (1.5克，3.6毫摩尔)在甲苯(7毫升)中的溶液内，添加TFA (7毫升)。 将此混合物搅拌约1小时，接着添加水(0. 4毫升)。持续搅拌过夜，并将混合物浓缩。将所 形成的残留物用EtOAc稀释，用Na2CO3(IM)、水和盐水洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，并浓 缩，得到34al。步骤2将酮34al(1.7克，4.6毫摩尔)悬浮于MeOH(40毫升)中，并将溶液冷却至0°C。 添加NaBH4 (87毫克，2. 3毫摩尔)，并将混合物搅拌约1小时。用IMHCl将反应终止，并将 MeOH在减压下蒸发。将残留物用EtOAc稀释，并用饱和NaHCO3水溶液、水和盐水洗涤。然 后，将残留物用Na2SO4干燥，过滤，蒸发，且在后续反应中使用，无需进一步纯化。步骤3将苄基醚34a2 (410毫克，1. 1毫摩尔)溶于MeOH(3毫升)与EtOAc (6毫升)中。 添加10% Pd/C(4毫克)，并将烧瓶置于氢大气下。约2小时后，于Celite 上过滤混合物， 并将DMSO (9毫升)添加至有机相中。在减压下移除MeOH。添加氯吡啶5a7 (258毫克，0. 98毫摩尔)与碳酸铯(448毫克，1.4毫摩尔)，并将混合物在70°C搅拌约4小时。然后，将反 应混合物用EtOAc稀释，用饱和NaHCO3水溶液与盐水洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并蒸发。通 过快速层析纯化(10 90至50 50Et0Ac 己烷)，得到34a3。步骤4将醇34a3(400毫克，1. 1毫摩尔)溶于DMF(10毫升)中，并添加碘甲烷(1. 7毫 升，27毫摩尔)。将此溶液冷却至0°C，然后添加氢化钠(133毫克，3.3毫摩尔，60%，于油 中)，并将混合物搅拌约4小时。添加饱和NH4Cl (10毫升)，接着添加EtOAc (100毫升)与 水(40毫升)，并将混合物在分液漏斗中振荡。分离液层，并将有机层用盐水洗涤，用MgSO4 干燥，过滤，蒸发，浓缩，并通过快速层析纯化(100%己烷至60%己烷/EtOAc)，得到34a4。步骤5使用实施例22A步骤2的方法，将化合物34a4转化为化合物34a5。步骤6使用实施例22A步骤3的方法，将化合物34a5转化为化合物1116。实施例35A化合物2001的制备 步骤1将硫酸(3毫升)添加至35al (16. 3克，57. 4毫摩尔)在MeOH(200毫升)中的溶 液内。将溶液在80°C搅拌过夜。将混合物冷却至室温，在减压下浓缩，用EtOAc (300毫升) 稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(3X100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤， 并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速层析纯化(10% EtOAc的己烷溶液)，得到甲酯 35a2，为油状物，在高真空下，其于静置时固化。步骤2将(S)-(+)_l-甲氧基-2-丙胺(1.90克，21. 3 毫摩尔)添加至 35a2 (4. 53 克，15. 2 毫摩尔)与碳酸钾(3. 15克，22. 8毫摩尔)的DMF(30毫升)溶液中。将混合物在75°C搅 拌过夜，冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液(200毫升)稀释，并用EtOAc (2 X 200毫升)萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(2X100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，用 Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速层析纯化(100%己烷，接着5% 至20% EtOAc的己烷溶液)，得到35a3，为油状物。步骤3将Pd (PPh3) 4 (297毫克，0. 26毫摩尔)添加至碘化物35a3 (2. 36克，6. 43毫摩尔) 与三丁基乙烯基锡(2. 06毫升，7. 07毫摩尔)在DMF (25毫升)中的混合物内。混合物通过 同时鼓泡Ar，并将溶液超声约15分钟而脱气。将混合物在90°C搅拌约30分钟，冷却至室 温，用饱和碳酸氢钠水溶液(200毫升)稀释，并用Et0Ac(2X200毫升)萃取。将合并的有 机相用饱和碳酸氢钠水溶液(2 X 100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤， 并在减压下浓缩。将粗制残留物通过快速层析纯化(100%己烷，接着5%至10% EtOAc的 己烷溶液)，得到35a4，为油状物。步骤4将乙烯基化合物35a4 (1. 45克，5. 42毫摩尔)溶于丙酮/叔丁醇/水的混合物(40 毫升10毫升9. 6毫升)中。将溶液冷却至0°C，添加NMO(956毫克，8. 14毫摩尔)，接 着OsO4 (2. 5%的叔丁醇溶液，276微升，0.027毫摩尔)。将溶液在0°C搅拌过夜，用10%硫 代硫酸钠水溶液(100毫升)稀释，并用Et0Ac(2X100毫升)萃取。将合并的有机相用10% 硫代硫酸盐水溶液(100毫升)、盐水(2 X 100毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压 下浓缩，得到粗制二醇，将其溶于THF(10毫升)与水(10毫升)中。将此溶液冷却至0°C， 添加NaIO4 (1. 60克，7. 47毫摩尔)，然后在0°C搅拌约4小时。将反应混合物用饱和碳酸氢 钠水溶液(100毫升)稀释，并用EtOAc (2 X 100毫升)萃取。将合并的有机相用饱和碳酸 氢钠水溶液(100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将 粗制物质通过快速层析纯化(100%己烷，接着5%至20% EtOAc的己烷溶液)，得到35a6， 为油状物。步骤5将硫酸(223微升，3. 56毫摩尔)添加至35a6 (640毫克，2. 38毫摩尔)的0°C的 MeOH (20毫升)溶液中，接着添加30%过氧化氢水溶液(404微升，3. 57毫摩尔)。将溶液 在0°C搅拌约1小时，然后用10% KH2PO4水溶液(50毫升)稀释，并用乙醚(2X100毫升) 萃取。将合并的有机相用IO^KH2PO4水溶液(2X100毫升)、盐水(2X100毫升)洗涤，用 Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制酚35a7直接使用于下一步骤中，无需进一步纯 化。步骤6使用实施例13A步骤1的方法，将化合物35a7转化为化合物35a8。步骤7使用实施例13A步骤2的方法，将化合物35a8转化为化合物2001。实施例36A化合物2002的制备 步骤1将硫酸(3毫升)添加至36al (15.0克，36. 9毫摩尔)在MeOH(200毫升)中的 溶液内，并将所形成的溶液在80°C搅拌过夜。将混合物冷却至室温，在减压下浓缩，用 EtOAc (300毫升)稀释，用饱和碳酸氢钠水溶液(3X100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，用 Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到甲酯36a2。步骤2将(S)-(+)_l-甲氧基-2-丙胺(1.49克，16. 8 毫摩尔)添加至 36a2 (3. 84 克，12. 9 毫摩尔)与碳酸钾(2. 67克，19. 3毫摩尔)的DMF(30毫升)溶液中。将混合物在75°C搅 拌过夜，冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液(200毫升)稀释，并用EtOAc (2 X 200毫升) 萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(2X100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，用 Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制混合物通过快速层析纯化(100%己烷，接着5% 至20% EtOAc的己烷溶液)，得到异构体36a3与36a4的混合物。步骤3将Pd (PPh3) 4(315 毫克，0. 272 毫摩尔)添加至碘化物 36a3 与 36a4(2. 00 克，5. 45 毫摩尔)及三丁基乙烯基锡(1. 91毫升，6. 54毫摩尔)在DMF (40毫升)中的混合物内。混合 物通过同时鼓泡Ar，并经由将溶液超声约15分钟而脱气。将混合物在100°C搅拌约2. 5小 时，冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液(200毫升)稀释，并用EtOAc (2 X 200毫升)萃取。 将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(2X100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，用Na2S04干 燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制残留物通过快速层析纯化(100%己烷，接着5%至10% EtOAc的己烷溶液)，得到化合物36a5与36a6的混合物。
步骤4将乙烯基化合物36a5与36a6 (1. 19克，4. 45毫摩尔)溶于丙酮/叔丁醇/水的混 合物(40毫升10毫升9. 6毫升)中。将溶液冷却至0°C，添加NMO(732毫克，6. 23毫 摩尔)，接着为OsO4 (2. 5%的叔丁醇溶液，226微升，0. 022毫摩尔)。将溶液在0°C搅拌过 夜，用10%硫代硫酸钠水溶液(100毫升)稀释，并用Et0Ac(2X100毫升)萃取。将合并的 有机相用10%硫代硫酸盐水溶液(100毫升)、盐水(2X100毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过 滤，并在减压下浓缩，得到粗制二醇，将其溶于THF (10毫升)与水(10毫升)中。将此溶液 冷却至0°C，并添加偏过碘酸钠(1. 38克，6. 45毫摩尔)。将溶液在0°C搅拌约2小时。用 饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)稀释反应混合物，且用EtOAc (2 X 100毫升)萃取。将合 并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过 滤，并在减压下浓缩。将粗制物质通过快速层析纯化(100%己烷，接着5%至10%Et0Ac的 己烷溶液)，得到化合物36a7 (第一个洗脱物)与36a8，为油状物。步骤5将硫酸(147微升，2. 35毫摩尔)添加至36a8 (400毫克，1. 49毫摩尔)的0°C的 Me0H(10毫升)溶液中，接着添加30%过氧化氢水溶液(252微升，2. 23毫摩尔)。将溶液 在0°C搅拌约1小时，然后用10% KH2PO4水溶液(50毫升)稀释，并用乙醚(2X100毫升) 萃取。将合并的有机相用IO^KH2PO4水溶液(2X100毫升)、盐水(2X100毫升)洗涤，用 Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制酚36a9直接使用于下一步骤中，无需进一步纯 化。步骤6使用实施例13A步骤1中所述的方法，将化合物36a9转化为化合物36al0。步骤7使用实施例13A步骤2中所述的方法，将化合物36al0转化为化合物2002。实施例37A化合物3001的制备 步骤1将酚2a5 (1. 0克，2. 54毫摩尔)与K2CO3 (878毫克，6. 35毫摩尔)及37al (586毫克，3. 05毫摩尔)在DMSO (15毫升)中混合。将混合物于Ar及60°C下加热，直到完全转化 为止，然后冷却至室温。接着添加饱和NaHCOyK溶液。将混合物用EtOAc萃取(3x)，将合 并的有机物质用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到粗制37a2，直接使用而无需进一步纯化。步骤2向37a2 (100毫克，0. 18毫摩尔)与3，3_ 二氟哌啶盐酸盐(31毫克，0. 20毫摩尔) 在DCE (1. 5毫升)中的溶液内，添加NaBH (OAc)3 (52毫克，0. 25毫摩尔)。将混合物在室温 搅拌过夜，然后添加水。用DCM萃取(3x)混合物，将有机物质干燥，并在减压下浓缩。通过 Combiflash纯化(15% EtOAc的己烷溶液)，得到37a3。步骤3使用实施例32A步骤2的方法，将化合物37a3转化为化合物3001。实施例38A化合物3002的制备 步骤1于0°C下，将醛37a2(1.30克，2. 30毫摩尔)溶于Me0H(25毫升)中，并添加 NaBH4 (104毫克，2. 76毫摩尔)。搅拌约1小时后，用饱和柠檬酸水溶液将反应终止，并用 EtOAc萃取(3x)。将有机物质用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。通过Combiflash纯化，得到醇 38al。步骤2将醇38al (700毫克，1. 23毫摩尔)溶于DCM(15毫升)与亚硫酰氯(0. 19毫升， 2. 59毫摩尔)中，并添加催化量的DMF(10微升)。将反应物在室温搅拌；然后用饱和柠檬 酸水溶液、NaHCO3和盐水依次洗涤。将有机物质用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将 粗制氯化物38a2原样使用，无需进一步纯化。步骤3于微波试管中，将氯化物38a2(75毫克，0. 13毫摩尔)，5_(三丁基锡基)噻唑(96 毫克，0. 26毫摩尔)置于经脱气的DMF(1毫升，通过使一体积的Ar鼓泡，同时超声约10分 钟而脱气)中。添加Pd(PPh3)4催化剂(15毫克，13微摩尔)，并将试管密封，且在微波中，于125°C放置20分钟。将混合物在EtOAc中稀释，并用水(2x)与盐水(2x)洗涤。将合并 的有机物质用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将粗制残留物通过短硅胶柱(20%至70% EtOAc 的己烷溶液)，以移除大部份杂质，并浓缩合并的级分。将所形成的黄色油再溶于THF(1毫 升)/MeOH(0.5毫升)/H2O (0.5毫升)中，且添加Na0H(10N，0. 13毫升，1. 3毫摩尔)。当完 成时，用AcOH将反应物中和，并注射至制备型HPLC上，分离3002。实施例39A化合物3005与3006的制备 步骤1将1，2，3-三唑(15微升，0. 13毫摩尔)添加至NaH(60% w/w，10毫克，0. 26毫摩 尔)在THF(0.5毫升)中的悬浮液内，并在室温搅拌约15分钟。将此混合物转移至氯化物 38a2 (75毫克，0.13毫摩尔)在无水DMF(1毫升)中的溶液，并搅拌过夜。将混合物在减压 下部份浓缩，并预吸附于硅胶上，通过Combiflash纯化(50%至100% EtOAc的己烷溶液)。 回收两种产物，相应于各异构体三唑中间体。合并并浓缩后，将各中间体分别再溶于THF(2 毫升)/MeOH(1毫升)中，并添加Na0H(10N，0. 13毫升，1.3毫摩尔)。当完成时，用AcOH将 各反应物中和，且注射至制备型HPLC上，分离3005与3006。实施例40A化合物1121的制备 步骤1使用实施例20A步骤1的方法，将化合物9a3转化为化合物40al。步骤2向MeOH与THF (1 1混合物，1毫升)中的甲酯40al (27毫克，41微摩尔)内，添 加NaOH水溶液(1. 0M，41微升，41微摩尔)。将混合物在室温搅拌约2天，然后添加水。用 Et2O洗涤(2x)水层，并冻干。化合物1121以其钠盐的形式定量获得。实施例4IA化合物1133的制备 步骤1将碘化物27al (72毫克，0. 104毫摩尔)溶于MeOH(5毫升)中，并添加10% Pd/ c(50毫克)。将混合物于氢气球大气搅拌约1小时，经过Celite 过滤此混合物，并在减压 下浓缩。将粗制残留物再溶于DMS0(3毫升)与水(0.5毫升)中，然后添加NaOH水溶液 (10N, 50微升，0. 50毫摩尔)。当完成时，用AcOH将反应物中和，且注射至制备型HPLC上， 分离1133。实施例42A化合物1139的制备 步骤1使用实施例16A步骤1的方法，化合物42al经由2a5(715毫克，2. 33毫摩尔)与 吡啶5a3 (879毫克，2. 23毫摩尔)的反应而产生。步骤2将碘化物42al (56. 7毫克，85微摩尔)、吗啉(42. 5毫克，0. 49毫摩尔)和碳酸铯 (184毫克，0. 57毫摩尔)的混合物在无水甲苯(3毫升)中制备。将此混合物超声，并用Ar 气球大气涤气约10分钟。向此混合物中，添加乙酸钯(1.9毫克，9微摩尔)与BINAP(8.0毫 克，13微摩尔)，并将不均勻混合物再超声/涤气约10分钟，在此时间下，其溶解。将反应物 于回流下放置约16小时，冷却至室温，然后添加EtOAc，并将混合物用饱和NaHCO3水溶液洗 涤(2x)。将有机物质用MgSO4干燥，并浓缩。将粗制残留物再溶于THF(1毫升)/Me0H(0.5 毫升)/水(0.5毫升)中，并添加NaOH (10N，85微升，0.85毫摩尔)。当完成时，用AcOH将 反应物中和，且注射至制备型HPLC上，分离1139。实施例43A化合物1160与1161的制备 步骤1将二醇lla5(221毫克，0. 57毫摩尔)溶于DMF(3毫升)中，并冷却至0°C。依次 添加烯丙基碘(0. 11毫升，1. 20毫摩尔)与氢化钠(95 %，30. 3毫克，1.20毫摩尔)，并将混合物在室温搅拌约1小时。添加水，并用DCM萃取(3x)混合物。将有机相干燥，并浓缩。 将粗制残留物通过Combiflash纯化(己烷/EtOAc，15%至25% )，得到苯胺43al。步骤2使用实施例7A步骤4的方法，将化合物43al转化为化合物43a2。步骤3使用实施例32A步骤2的方法，将化合物43a2转化为化合物1160。步骤4将化合物1160(18毫克，31微摩尔)溶于Me0H(3毫升)中，并添加经活化的阮尼 镍(在水中的50%浆液，20毫克)。将反应烧瓶涤气，且充填氢气。于搅拌约1小时后，经 过Celite 过滤混合物，并用MeOH充分冲洗。将滤液浓缩；将残留物再溶于水/MeCN中，经 过微盘过滤，然后冻干，得到1161。实施例44A中间体44a4的制备 参考Loren, J. C. ；Krasinski, A. ；Fokin, V. V. ；Sharpless, K. B. Synlett2005, 18,2847.步骤1向三甲基乙酸氯甲酯44al (20毫升，186毫摩尔)在水(37毫升)中的悬浮液内， 添加叠氮化钠(18. 1克，279毫摩尔)，并将混合物在90°C温热约12小时。然后再添加水， 并分离液相。将有机层通过含有MgSO4的过滤漏斗，得到叠氮化物44a2。步骤2将叠氮化物44a2 (100毫克，0. 64毫摩尔)与环丙基乙炔(54. 7毫克，0. 83毫摩尔) 溶于叔丁醇(0.5毫升)与水(0.5毫升)中。添加硫酸铜水溶液(0. 3M，0.43毫升，0. 13毫 摩尔)，接着添加抗坏血酸钠盐水溶液(1. 0M, 0. 51毫升，0. 51毫摩尔)。在室温搅拌约16 小时后，将混合物在EtOAc与水中稀释，并分离液相。将有机物质用5% NH4OH水溶液/盐 水溶液(2x)洗涤，然后用MgSO4干燥，并在真空中移除溶剂。将相应于44a3的油状物原样 使用于下一步骤。步骤3向MeOH(1毫升)中的酯44a3 (102毫克，0. 46毫摩尔)内，添加NaOH水溶液(1N， 1毫升，1毫摩尔)。将反应物在室温搅拌约30分钟，然后用HCl水溶液(1M，1毫升，1毫摩 尔)中和，并在水中稀释。将混合物用EtOAc萃取(3x)，用盐水洗涤，干燥，并在减压下移除 溶剂。将相应于44a4的粗制油状物原样使用。实施例44B化合物1167的制备
步骤1化合物44bl使用实施例9A步骤1的方法，经由IalO与氯吡啶5a4的反应而产生。步骤2向已在0°C下冷却的MeOH(20毫升)中的醛44bl (1. 25克，2. 14毫摩尔)内，添加 NaBH4 (98毫克，2. 6毫摩尔)。当反应完成时，添加饱和柠檬酸水溶液。将混合物用EtOAc 萃取(3x)，用MgSO4干燥，并浓缩。通过Combiflash纯化(己烷/EtOAc，15%至50% )，得 到 44b2。步骤3向含有醇44b2 (100毫克，0. 17毫摩尔)、PPh3 (54毫克，0. 21毫摩尔)和三唑 44a4 (28毫克，0. 21毫摩尔)的经冷却(OV ) THF溶液(2毫升)中，慢慢添加DEAD (38微升， 0. 21毫摩尔)。将反应物慢慢温热至室温，持续约16小时。当反应完成时，于真空中移除 溶齐U，并将粗制残留物通过Combiflash直接纯化(己烷/EtOAc，15%至50% )，得到44b3。步骤4使用1当量NaOH的皂化作用使用实施例32A步骤2中所述的方法进行，得到1167， 为钠盐。实施例44C中间体44c2的制备
步骤1于密封管中，将叠氮化物44a2 (1.50克，9. 54毫摩尔)与1_(三甲基硅基)_1_丙 炔(1. 61克，14. 32毫摩尔)在DCE(6毫升)中混合。将混合物在80°C温热约16小时，接 着在真空中浓缩溶剂，得到三唑44cl，将其使用直接于下一步骤中。步骤2将三唑44cl (1.9克，7. 05毫摩尔)溶于MeOH(14毫升)中，并添加NaOH溶液(10N， 1. 55毫升，15. 5毫摩尔)。将反应物在室温搅拌约16小时。在减压下浓缩溶剂，得到粗制 三唑44c2，为钠盐。
实施例45A 化合物1170的制备 步骤1向DCM(2毫升)中的醇44b2 (105毫克，0. 18毫摩尔)内，添加亚硫酰氯(28微升， 0.38毫摩尔)。向此溶液中，慢慢添加DMF(50微升)，并将反应在室温下进行约1小时。然 后添加饱和柠檬酸水溶液，分离液层。将有机物质用饱和NaHCO3溶液与盐水依次洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩，得到氯化物45al，将其原样使用于下一步骤。步骤2将氯化物45al (150毫克，0.25毫摩尔)与44c2 (53毫克，0. 30毫摩尔)在DMF (2 毫升)中混合，并于室温搅拌过夜。将混合物在EtOAc中稀释，并用水(2x)与盐水(Ix)洗 涤，用MgSO4干燥，过滤，并浓缩。在通过快速层析纯化(己烷/Et0Ac，15%至40% )之后， 所有异构体三唑中间体以相同级分分离。将此等异构体于制备型HPLC上再分离。较低极 性级分相应于45a2。步骤3向THF (1毫升)中的化合物45a2 (17毫克，23微摩尔)内，添加TBAF (1. OM的THF 溶液，70微升，70微摩尔)。当反应完成时，于真空中移除溶剂，并将含有45a3的粗制残留 物直接使用于下列步骤中。步骤4使用实施例32A步骤2的方法，将化合物45a3转化为化合物1170。实施例46A化合物4001的制备 步骤1向THF(2毫升)/MeOH(l毫升)/水(1毫升)中的化合物la9 (101毫克，0. 20毫摩 尔)内，添加NaOH水溶液(10N，0. 2毫升，2. 0毫摩尔)，并将混合物在室温搅拌。当反应完 成时，添加AcOH，将反应物中和，并在减压下移除溶剂，得到粗制46al，将其直接使用于下 一步骤中。步骤2将粗制46al (98毫克，0.2毫摩尔)溶于MeOH(3毫升)/EtOAc (5毫升)中，然后添 加经活化的Pd/c(10%w/w，10毫克)。将混合物涤气，并充填氢气。当反应完成时，将此混 合物经过Celite 垫过滤，用MeOH充分冲洗，浓缩滤夜。添加乙腈与水，并将混合物冻干，得 到 46a2。步骤3于0°C下，将甲脒乙酸盐(15. 3克，147毫摩尔)与1，3，3，3_四氟甲氧 基-2-(三氟甲基)丙-1-烯(20. 8克，98毫摩尔)在DCM(100毫升)与水(100毫升)中混合。向此激烈经搅拌的混合物中，慢慢添加NaOH水溶液(6N，71毫升，424毫摩尔)，持 续约30分钟期间。然后持续搅拌约35分钟。分离液层，并浓缩有机层。将粗制残留物通 过球型瓶蒸馏进行纯化(80°C，3毫米Hg)，并在减压下通过Vigreux蒸馏进一步纯化，得到 46a3。步骤4将嘧啶46a3(55毫克，0. 28毫摩尔)与酚46a2 (112毫克，0. 28毫摩尔)，K2CO3 (132 毫克，0.96毫摩尔)在DMSO (2毫升)中混合。将混合物在室温搅拌约15小时，然后在60°C 下持续搅拌约1小时。过滤混合物，移除固体残留物。用AcOH将滤液酸化，并注射至制备 型HPLC上，分离4001。实施例47A化合物4008的制备 步骤1将酚2a5 (100毫克，0.25毫摩尔)、3_羟基四氢呋喃(31毫克，0. 36毫摩尔)和 PPh3 (100毫克，0.38毫摩尔)的混合物在THF (2毫升)中混合，并在0°C下冷却。慢慢添加 DIAD (70微升，0. 38毫摩尔)，持续约10分钟，并将反应物在室温搅拌。若必要，则添加更多 试剂，以完全转化。然后直接添加硅胶，并在减压下移除溶剂。将粗产物迅速地通过硅胶柱， 用己烷/EtOAc的混合物(20%至70% )洗脱，以移除大部份三苯基氧膦。将合并的级分合 并，并在减压下浓缩。将残留物再溶于THF(2毫升)/MeOH(l毫升)中，接着添加NaOH(lN， 1毫升，1毫摩尔)。当完成时，用AcOH将反应物中和，并注射至制备型HPLC上，分离4008。实施例48A化合物4010的制备 步骤1将2，4-二氯-5-(三氟甲基)嘧啶(50毫克，0.22毫摩尔)、N-(2-甲氧基乙基) 甲胺(20毫克，0. 22毫摩尔)和K2CO3 (90毫克，0.65毫摩尔)的悬浮液在DMSO (2毫升)中 制备，并于室温搅拌。当反应完成时，添加酚46a2 (81毫克，0. 21毫摩尔)，并将混合物在 65°C下温热，直到反应完成为止。当完成时，将反应物冷却，并经过微盘过滤，以移除未溶解 的物质。然后，用AcOH使均勻溶液中和，并注射至制备型HPLC上，分离4010。实施例48B
化合物4021的制备 步骤1将2，6-二氯-3-(三氟甲基)吡啶(75毫克，0.35毫摩尔)、吗啉(33毫克，0.38 毫摩尔)和K2CO3(144毫克，1. 04毫摩尔)的悬浮液在DMSO(2毫升)中制备，并于60°C搅 拌约6小时。当反应完成时，添加酚IalO (30毫克，0. 073毫摩尔)，并将混合物在100°C温 热约20小时。当完成时，将反应物在水中稀释，并用DCM萃取(3x)混合物，并浓缩。然后， 将残留物溶于THF(2毫升)/MeOH(l毫升)/水(1毫升)中，且添加NaOH溶液(10N，75微 升，0. 75毫摩尔)。当完成时，过滤此混合物，并用AcOH使均勻溶液中和，并注射至制备型 HPLC 上，分离 4021。实施例49A化合物1124的制备 步骤1将碘化铜(I) (28毫克，0. 147毫摩尔)添加至碘化物42al (195毫克，0. 286毫摩 尔)、丙二酸二苄基酯(207微升，0. 829毫摩尔)、吡啶甲酸(35毫克，0. 286毫摩尔)和碳 酸铯(382毫克，1. 172毫摩尔)的二噁烷(2毫升)溶液中。将氩气鼓泡入反应混合物中， 持续约2分钟，并将反应容器密封，且在70°C加热约20小时。将反应混合物冷却至室温，加 入更多的碘化铜(I) (28毫克，0. 147毫摩尔)，然后再接受70°C，持续约20小时。将混合物 冷却至室温，用饱和氯化铵水溶液(50毫升)稀释，并用EtOAc (2 X 50毫升)萃取。将合并 的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(2X50毫升)、盐水(2X50毫升)依次洗涤，用Na2SO4干 燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制残留物溶于Et0H(10毫升)中，加入Pd/C(10% w/w，80 毫克)。将反应烧瓶抽气，并在大气压力下填充氢气。将混合物在室温搅拌约4小时，经过 Celite 过滤，用EtOH洗涤，且加热至80°C，持续约1小时。将反应混合物在减压下浓缩，得到粗制49al，将其直接使用于下一步骤中。步骤2将49al (214毫克，0.35毫摩尔)溶于DCM(8毫升)中，接着添加草酰氯(0. 3毫 升，0. 2M的DCM溶液，0. 60毫摩尔)与DMF (0. 01毫升)。将此混合物于40°C搅拌约1小时， 然后在真空中浓缩。将残留物再溶于DCM(10毫升)中，接着滴加CH2N2 (6.0毫升，0. 12M的 Et2O溶液，0.72毫摩尔)。将溶液搅拌约30分钟，然后在真空中浓缩。将黄色油状物再溶 THF (20毫升)中，冷却至O0C，并慢慢添加HBr (0. 1毫升，48 %，0. 93毫摩尔)。将其搅拌约 20分钟。慢慢添加饱和NaHCO3,接着，将反应物用EtOAc稀释，用H2O(Ix) ,NaHCO3(Ix)、盐水 (Ix)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，在真空中浓缩，得到黄色油49a2。步骤3将溴化物49a2 (80毫克，0. 12毫摩尔)溶于iPrOH(3毫升)中，并添加硫脲 49a3 (19毫克，0. 18毫摩尔)。将混合物在70°C加热约4小时。将混合物冷却至室温，然后 添加NaOH(0. 2毫升，0. 25M)，并搅拌约2小时。用AcOH稀释混合物，并通过制备型HPLC纯 化，得到所需的化合物1124。实施例50A化合物1127的制备 步骤1使用实施例28A步骤3的方法，将化合物42al转化为化合物50al。步骤2使用实施例49A步骤2的方法，将化合物50al转化为化合物50a2。步骤3使用实施例49A步骤3的方法，将化合物50a2转化为化合物1127。实施例5IA中间体51a3与51a4的制备 步骤1向碘化物5a3(191毫克，0. 62毫摩尔)在DMS0(3毫升)中的溶液内，添加 CsCO3 (216毫克，0.66毫摩尔)与23al (189毫克，0. 44毫摩尔)。将其在75°C搅拌约4小 时，然后冷却至室温。用水与盐水洗涤混合物，用无水Na2SO4干燥，在真空下过滤，并浓缩。 通过快速层析，使用(20 80至60 40)Et0Ac/己烷纯化，得到灰白色固体51al。步骤2在室温下，向5Ial (256毫克，0. 37毫摩尔)在二噁烷(3毫升)中的溶液内，添加 三丁基(乙烯基)锡(0. 14毫升，0.48毫摩尔)。溶液通过将Ar鼓泡入其中而脱气。添加 二氯化-双(三苯基膦)合钯(26毫克，0. 04毫摩尔)，并将反应混合物于回流下加热约 1.5小时。浓缩混合物，通过快速层析，使用(10 90至70 30) EtOAc/己烷纯化，得到 51a2。步骤3在室温下，向51a2(181毫克，0.30毫摩尔)在水(0. 5毫升)、丙酮(2毫升)和 Me0H(0.4毫升)中的溶液内，添加OsO4 (0.04毫升，2.5%的t-BuOH溶液)与NM0(40毫 克，0. 34毫摩尔)。将其在室温搅拌约1. 5小时。然后添加过碘酸钠(71毫克，0. 33毫摩 尔)，并将反应混合物在室温搅拌约16小时。将反应混合物倒入饱和Na2S2O3水溶液中，接 着用EtOAc萃取(4x)。合并有机层，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，在真空下过滤，并浓 缩。将残留物溶于MeOH(2毫升)中，且慢慢添加NaBH4(58毫克，1.5毫摩尔)，并在室温搅 拌约1小时。将反应混合物倒入饱和NH4Cl水溶液中，然后用EtOAc萃取(3x)。合并有机 层，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥，在真空下过滤，并浓缩。通过快速层析，使用(30 70 至80 20)EtOAc/己烷纯化，得到醛51a3与醇51a4的混合物。[1004]实施例5IB化合物1132的制备 步骤1使用实施例5A步骤5的方法，将化合物51a3转化为化合物1132。实施例5IC化合物1135的制备 步骤1使用实施例38A步骤2的方法，将化合物51a4转化为化合物51cl。步骤2使用实施例38A步骤3的方法，将化合物51cl转化为化合物1135。实施例52A化合物1147的制备 步骤1使用实施例28A步骤3的方法，将化合物25al转化为化合物52al。步骤2使用实施例49A步骤2的方法，将化合物52al转化为化合物52a2。步骤3使用实施例49A步骤3的方法，将化合物52a2转化为化合物1147。实施例53A化合物1152的制备 步骤1使用实施例49A步骤1的方法，将化合物25al转化为化合物53al。步骤2使用实施例49A步骤2的方法，将化合物53al转化为化合物53a2。步骤3使用实施例49A步骤3的方法，将化合物53a2转化为化合物1152。实施例54A[1035]化合物1165的制备 步骤1向已溶于无水DMF(1毫升)中的7-氮杂吲哚(15毫克，0. 13毫摩尔)的溶液内， 在室温下添加碳酸铯(55毫克，0. 17毫摩尔)，接着添加苄基型氯9a3 (已溶于无水DMF中， 0. 5毫升)，然后添加KI (3. 5毫克，0. 02毫摩尔)。将其在110°C下加热约14小时，接着冷 却至室温。添加THF(1毫升)、MeOH(l毫升)和NaOH(lM，1毫升)，然后，将其在室温搅拌 约24小时。接着，将混合物浓缩，用AcOH稀释，并通过制备型HPLC纯化，得到所需的产物 1165。实施例55A化合物1166的制备
步骤1
使用实施例54A步骤1中所述的方法，将化合物45al转化为化合物1166t 实施例56A 化合物1168的制备 步骤1使用实施例55A步骤1的方法，将化合物56al转化为化合物1168。实施例57A[1050]中间体57al的制备 步骤1使用实施例37A步骤1的方法，化合物57al经由化合物37al与46a2的反应而产生。实施例57B化合物3008的制备 步骤1使用实施例5A步骤5的方法，将化合物57al转化为化合物3008。实施例57C中间体57c2的制备 步骤1使用实施例9A步骤2的方法，将化合物57al转化为化合物57cl。步骤2使用实施例9A步骤3的方法，将化合物57cl转化为化合物57c2。[1066]实施例57D化合物3009与3010的制备 步骤1向57cl (49毫克，0.08毫摩尔)在THF (1毫升)中的溶液内，添加PPh3 (24毫克， 0. 09毫摩尔)与三唑(0. 005毫升，0. 08毫摩尔)。将溶液冷却至0°C，并添加DEAD (0. 017 毫升，0.09毫摩尔)。将其在0°C搅拌约45分钟，温热至室温，并再持续搅拌约72小时。添 加MeOH (1毫升)与NaOH (1毫升，在水中的IM溶液)，并将此混合物在室温搅拌约24小时。 然后，将反应混合物浓缩，溶于AcOH/MeOH(4毫升，1 1)中，并通过制备型HPLC纯化。合 并级分，且通过冻干移除溶剂，得到3010与3009。实施例58A化合物3011的制备 步骤1使用实施例38A步骤3的方法，将化合物57c2转化为化合物3011。实施例59A化合物3015的制备 [1081] [1082] [1083]
3015
步骤1
以实施例33A步骤1的方法，使用2-巯基嘧啶，将化合物57c2转化为化合物3015。 实施例60A 化合物4004的制备
步骤1
以实施例25A步骤1的方法，使用噻吩60al，将醇2a5转化为化合物4004。 实施例6IA 中间体61a5的制备
步骤
步骤2
I
0VVci
步骤·
61 a4
61 a5步骤1将二羟基吡啶61al(24克，216毫摩尔)、K2C03(29. 9克，216毫摩尔)和水(240毫 升)的混合物加热至100°c，直到其变得均勻为止。分批添加固体I2 (54. 8克，216毫摩尔) (注意气体释出！)。当消耗碘时，用硫酸氢钾(216毫升，216毫摩尔)将反应终止，其产 生沉淀物。通过过滤收集沉淀物，并于N2气流下干燥，得到61a2。步骤2将二醇61a2(49. 3克，208毫摩尔)、DMF(0. 161毫升，2. 08毫摩尔)和磷酰氯(252毫升，2704毫摩尔)的混合物加热至90°C过夜。浓缩反应混合物，用饱和NaHCO3水溶液将 反应终止，用DCM萃取，干燥，并浓缩，得到61 a3。步骤3将MeOH(550毫升)中的二 -氯化物61a3 (49克，179毫摩尔)与NaOMe (43. 2毫 升，233毫摩尔)于室温搅拌过夜。用EtOAc与水萃取反应混合物，并浓缩。于静置时，形成 结晶。收集结晶，且用少量异丙醚洗涤。将结晶用庚烷转移至玻璃滤器上，并在空气流下干 燥，得到61a4。步骤4将碘化物61a4 (1 克，3. 71 毫摩尔)、KF (0. 216 克，3. 71 毫摩尔)和 CuI (0. 707 克， 3. 71毫摩尔)在NMP (10毫升)中的溶液/悬浮液，于微波试管中用Ar脱气。添加2-氯-2， 2- 二氟乙酸甲酯(3. 64毫升，34. 5毫摩尔)，并将容器在Ar下密闭，且在微波中加热至 120°C，历经30分钟(注意发现压力增加，采取适当注意)。将混合物冷却至室温，并慢慢 释出过量压力。添加盐水溶液；然后，用Et2O萃取反应混合物。将合并的有机层用盐水洗 涤，干燥，并浓缩，接着通过快速柱层析多次纯化，得到61a5。实施例6IB化合物4013的制备 步骤1使用实施例16A步骤1的方法，化合物4013经由化合物61a5与3a6的反应而产生。实施例62A化合物1122的制备 步骤1将Pd/C(10%，50毫克)添加至化合物la6(640毫克，1.69毫摩尔)的EtOAc/ MeOH(2 1，9毫升)溶液中。将烧瓶用隔片密闭，置于真空下，在大气压力下充填氢气， 并于室温搅拌约2小时。将反应容器置于真空下，充填Ar，且将溶液于Celite 上过滤。将 DMS0(6毫升)添加至溶液中，然后，将其在减压下浓缩至最少体积。添加碳酸铯(661毫克， 2. 03毫摩尔)，接着添加氯吡啶5b5 (422毫克，1. 53毫摩尔)。将所形成的混合物在75°C下 加热约12小时，冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)稀释，并用EtOAc (2 X 100 毫升)萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(2X50毫升)、盐水(2X50毫升)洗 涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过柱层析纯化(10%至40% EtOAc/ 己烷)，得到化合物62al。步骤2将DMAP (7. 7毫克，0.063毫摩尔)与吡啶(0. 152毫升，1. 88毫摩尔)添加至苯胺 62al (166毫克，0. 315毫摩尔)与酰氯ld8 (299毫克，1. 259毫摩尔)的DCE (4毫升)溶液 中。将反应混合物在150°C下，于微波条件下加热1小时，冷却至室温，用EtOAc (100毫升) 稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2X50毫升)与盐水(2X50毫升)依次洗涤。有机相用 Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制残留物通过柱层析纯化(80% EtOAc/己烷)， 得到化合物62a2。步骤3将5M NaOH水溶液(0. 115毫升，0. 577毫摩尔)滴加至酯62a2 (63毫克，0. 086毫 摩尔)的0°c的MeOH/THF溶液(1 1，2毫升)中。将溶液在室温搅拌约2小时，用AcOH(1 毫升)酸化，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物1122。实施例63A化合物1136的制备 步骤1将碳酸钾(414毫克，3. 00毫摩尔)添加至氯吡啶5b5 (380毫克，1. 37毫摩尔)与 酚24a2(412毫克，1.53毫摩尔)的室温DMSO (10毫升)溶液中。将反应混合物在80°C下加 热过夜。将溶液冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液稀释，并用EtOAc (2X 50毫升)萃取。 将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(2X50毫升)、盐水(2X50毫升)洗涤，用Na2SO4 干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制残留物通过柱层析纯化(30%至75% EtOAc/己烷)， 得到63al。步骤2将DMAP (1.2毫克，0.010毫摩尔)与吡啶(0. 024毫升，0. 31毫摩尔)添加至苯胺 63al (52. 1毫克，0. 102毫摩尔)与酰氯ld8 (60. 6毫克，0. 255毫摩尔)的DCE (2毫升)溶液 中。将反应混合物在微波中，于150°C加热1小时，冷却至室温，用EtOAc (100毫升)稀释， 并用饱和碳酸氢钠水溶液(2X50毫升)与盐水(2X50毫升)依次洗涤。有机相用Na2SO4 干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制残留物通过柱层析纯化(80%至100% EtOAc/己烷)， 得到化合物63a2。步骤3将5M NaOH水溶液(0. 140毫升，0. 700毫摩尔)滴加至酯63a2 (50毫克，0. 070毫 摩尔)的0°c的MeOH/THF溶液(1 1，2毫升)中。将溶液在室温搅拌约2小时，用AcOH(1 毫升)酸化，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物1136。实施例64A化合物1143的制备 步骤 1将Pd/C(10%，24毫克)添加至化合物la6(715毫克，1.89毫摩尔)的EtOAc/ MeOH(2 1，9毫升)溶液中。将烧瓶用隔片密闭，置于真空下，在大气压力下充填氢气， 并于室温搅拌约2小时。将反应容器置于真空下，充填Ar，且将溶液于Celite 上过滤。将 DMS0(6毫升)添加至溶液中，然后，将其在减压下浓缩至最少体积。添加碳酸铯(739毫克， 2. 27毫摩尔)，接着添加氯吡啶5a6 (357毫克，1. 14毫摩尔)。将所形成的混合物在75°C下 加热约12小时，冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)稀释，并用EtOAc (2 X 100 毫升)萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(2X50毫升)、盐水(2X50毫升)洗 涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将残留物通过柱层析纯化(20%至60% EtOAc/ 己烷)，得到化合物64al。步骤2将DMAP (7. 7毫克，0.063毫摩尔)与吡啶(0. 078毫升，0. 973毫摩尔)添加至苯 胺64al(100毫克，0. 177毫摩尔)与酰氯lb8 (116毫克，0. 530毫摩尔)的DCE (4毫升)溶 液中。将反应混合物在150°C下，于微波条件下加热1小时，冷却至室温，用EtOAc (100毫 升)稀释，并用饱和碳酸氢钠水溶液(2X50毫升)与盐水(2X50毫升)依次洗涤。有机 相用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制64a2直接使用于下一步骤中。步骤3将5M NaOH水溶液(0. 695毫升，3. 475毫摩尔)滴加至粗制酯64a2的0°C的THF/ DMSO溶液(2 1，3毫升)中。将溶液在室温搅拌约2小时，用AcOH(1毫升)酸化，并通过 制备型HPLC纯化，得到化合物1143。实施例65A化合物1162的制备 步骤1将碳酸钾(103毫克，0. 744毫摩尔)添加至氯吡啶5a6(175毫克，0. 558毫摩尔) 与酚3b6(150毫克，0. 372毫摩尔)的DMS0(4毫升)溶液中。将反应混合物在80°C搅拌 过夜，冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)稀释，并用EtOAc (2 X 50毫升)萃 取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(2X50毫升)、盐水(2X50毫升)依次洗涤， 用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制残留物通过柱层析纯化(30% EtOAc/己烷 至 100% EtOAc)，得到 65al。步骤2将5M NaOH水溶液(0. 486毫升，2. 43毫摩尔)滴加至酯65al (166毫克，0. 243毫 摩尔)的0°c的THF/MeOH溶液(2 1，3毫升)中。将溶液在室温搅拌约5天，用AcOH(1 毫升)酸化，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物1162。实施例66A化合物1163的制备 步骤 1[1140]将乙酸钯(14毫克，0.021毫摩尔)添加至1，10-菲咯啉(3. 6毫克，0. 020毫摩尔) 在乙基乙烯基醚(5毫升)中的溶液内。将混合物在室温搅拌约15分钟，加入醇3b4 (500 毫克，1.04毫摩尔)在乙基乙烯基醚(5毫升)中的溶液。将反应混合物在60°C下加热约 46小时，并冷却至室温。添加硅胶，并将混合物在减压下浓缩。将固体施加至硅胶柱上，并 用20% EtOAc/己烷溶离，得到乙烯基醚66al。步骤2将Pd/C(10%，14毫克)添加至苄基醚66al (135毫克，0.267毫摩尔)的MeOH溶 液(10毫升)中。将反应容器用隔片密闭，置于真空下，并在大气压力下以氢气回填。将反 应混合物于氢搅拌过夜。将反应容器置于真空下，且以Ar回填。将反应混合物于Celite 上过滤，并用EtOAcdOO毫升)洗涤。将有机相在减压下浓缩，并将残留物66a2以粗品利 用于下列步骤中。步骤3将碳酸钾(71毫克，0. 512毫摩尔)添加至氯吡啶5a6 (89毫克，0. 282毫摩尔)与 酚66a2(107毫克，0. 256毫摩尔)的DMSO (2毫升)溶液中。将反应混合物在80°C搅拌过 夜，冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)稀释，并用EtOAc (2 X 50毫升)萃取。 将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(2X50毫升)、盐水(2X50毫升)依次洗涤，用 Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制残留物通过柱层析纯化(30%至80% EtOAc/己 烷)，得到66a3。步骤4将5M NaOH水溶液(0. 122毫升，0. 610毫摩尔)滴加至酯66a3 (85毫克，0. 122毫 摩尔)的0°c的THF/MeOH溶液(2 1，3毫升)中。将溶液在室温搅拌约5天，用AcOH(1 毫升)酸化，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物1163。实施例67A化合物1164的制备 步骤1将重氮甲烷(5毫升，0.6M的乙醚溶液)添加至乙烯基醚66al (170毫克，0.336毫 摩尔)与乙酸钯(10毫克，0. 045毫摩尔)的冰冷乙醚溶液(10毫升)中。将反应混合物在室温搅拌过夜，用Celite 过滤，用EtOAc (50毫升)洗涤，并在减压下浓缩。将残留物通过 柱层析纯化(10%至40% EtOAc的己烷溶液)，得到化合物67al。步骤2将Pd/C(10%，10毫克)添加至苄基醚67al(132毫克，0. 254毫摩尔)的MeOH溶液 (10毫升)中。将反应容器用隔片密闭，置于真空下，并在大气压力下以氢气回填。将反应 混合物于氢气下搅拌过夜。将反应容器置于真空下，且以Ar回填。将反应混合物于Celite 上过滤，并用EtOAc (100毫升)洗涤。将有机相在减压下浓缩，得到粗制67a2，将其以粗品 利用于下列步骤中。步骤3将碳酸钾(212毫克，1. 53毫摩尔)添加至氯吡啶5a6(241毫克，0. 768毫摩尔) 与粗酚67a2的DMSO (10毫升)溶液中。将反应混合物在80°C搅拌过夜，冷却至室温，用饱 和碳酸氢钠水溶液(100毫升)稀释，并用EtOAc (2 X 50毫升)萃取。将合并的有机相用饱 和碳酸氢钠水溶液(2X50毫升)、盐水(2X50毫升)依次洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在 减压下浓缩。将粗残留物通过柱层析纯化(30%至80% EtOAc/己烷)，得到67a3。步骤4将5M NaOH水溶液(0. 354毫升，1. 77毫摩尔)滴加至酯67a3 (125毫克，0. 177毫 摩尔)的0°c的THF/MeOH溶液(2 1，3毫升)中。将溶液在室温搅拌约5天，用AcOH(1 毫升)酸化，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物1164。实施例68A中间体68al的制备 步骤1将正-丁基锂(2. IM的己烷溶液，8. 82毫升，18. 5毫摩尔)滴加至N，N-二甲基乙 醇胺(0. 900毫升，9. 063毫摩尔)的冰冷己烷(10毫升)溶液中。将反应混合物在0°C搅 拌约30分钟，此时，添加2-环丙基吡啶(360毫克，3. 02毫摩尔)的己烷溶液(10毫升)。 将反应混合物在0°C搅拌约45分钟，然后冷却至_78°C，加入三丁基氯化锡(3. 44克，10. 5 毫摩尔)的己烷溶液(10毫升)。将混合物在_78°C搅拌约30分钟，温热至室温，持续约30 分钟期间，用水(100毫升)稀释，并用乙醚(2X50毫升)萃取。将合并的有机相用盐水 (2X50毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到粗制68al。实施例68B化合物1169的制备 步骤1于微波试管中，将氯化物57c2(102毫克，0. 169毫摩尔)，锡基68al (241毫克， 0. 177毫摩尔)置于经脱气的DMF(2毫升，通过将一体积的Ar鼓泡，同时超声约10分钟而 脱气)中。添加Pd (PPh3) 4 (49毫克，0. 017毫摩尔)，将试管密封，并在微波中，于125°C放置 20分钟。将混合物在EtOAc中稀释，并用水(2x)与盐水(2x)洗涤。将合并的有机物质用 MgSO4干燥，过滤，并浓缩。将粗制残留物通过短硅胶柱(20%至70% EtOAc的己烷溶液)， 得到化合物68b 1。步骤2将5M NaOH水溶液(0. 301毫升，1. 505毫摩尔)滴加至酯68bl (85毫克，0. 124毫 摩尔)的0°c的THF/DMS0溶液(2 1，3毫升)中。将溶液在室温搅拌约5天，用AcOH(1 毫升)酸化，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物1169。实施例69A化合物1172、1173和1174的制备 步骤1将双(三-叔丁基膦)钯(38毫克，0.075毫摩尔)添加至化合物25al (510毫克， 0. 747毫摩尔)与锡烷(285毫克，0. 822毫摩尔)的DMF溶液(4毫升)中。反应混合物通 过将Ar在溶液中鼓泡约15分钟而脱气，在10(TC搅拌约2小时，冷却至室温，用饱和碳酸 氢钠水溶液稀释，并用EtOAc (2 X 50毫升)萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液 (2X50毫升)、盐水(2X50毫升)依次洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗 残留物通过柱层析纯化(40%至60% EtOAc的己烷溶液)，得到化合物69al。步骤2将重氮甲烷(5毫升，0.6M)添加至化合物69al (100毫克，0. 163毫摩尔)与乙酸 钯(10毫克，0.045毫摩尔)的冰冷乙醚溶液(10毫升)中。将反应混合物在室温搅拌过 夜，于Celite 上过滤，用EtOAc (50毫升)洗涤，并在减压下浓缩。将残留物通过柱层析纯 化(50%至90% EtOAc的己烷溶液)，得到甲基醚69a3与醇69a2。步骤3将5M NaOH水溶液(0.112毫升，0.560毫摩尔)滴加至酯69a3 (36毫克，0.056毫摩 尔)的0°c的THF/MeOH溶液(2 1，3毫升)中。将溶液在室温搅拌约24小时，用AcOH(1 毫升)酸化，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物1172。[1179]步骤4将亚硫酰氯(12微升，0. 163毫摩尔)添加至醇69a2 (40毫克，0. 065毫摩尔)的 0°C的DMF溶液(2毫升)中，接着添加一滴DMF。将反应混合物在室温搅拌约3小时，用饱 和碳酸氢钠水溶液(50毫升)稀释，并用EtOAc (2 X 50毫升)萃取。将合并的有机相用饱 和碳酸氢钠水溶液(2X50毫升)、盐水(50毫升)依次洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减 压下浓缩。将粗化合物69a4直接使用于下列步骤中。步骤5将氢化钠(60%，在矿油中，5. 2毫克，0. 130毫摩尔)添加至1，2，3_三唑(8. 9毫 克，0.130毫摩尔)的冰冷溶液中。将溶液转移于氯化物69a4(41. 8毫克，0.065毫摩尔) 的冰冷DMF溶液上，并于室温搅拌过夜。用饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)稀释反应混合 物，并用Et0Ac(2X50毫升)萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(2X50毫升)、 盐水(50毫升)依次洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗残留物溶于THF/ MeOH(2 1，3毫升)中，且冷却至0°C。添加5N氢氧化钠水溶液(64微升，0.320毫摩尔)。 将溶液在室温搅拌约5天，用AcOH(l毫升)酸化，并通过制备型HPLC纯化，得到1174与 1173。实施例70A中间体的制备 步骤1将一氯化碘(5. OO克，30. 8毫摩尔)慢慢添加至2_羟基三氟甲苯(2-hydroxyben zotrifluoride)70al (5. OO克，30. 8毫摩尔)的室温冰乙酸溶液(40毫升)中。将反应混 合物在室温搅拌过夜，然后倾倒在水(200毫升)上。用EtOAc (3 X 100毫升)萃取混合物， 并将合并的有机相用水(100毫升)、盐水(100毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压 下浓缩。将粗残留物通过柱层析纯化(100%己烷，接着为2%至20%Et0Ac/己烷)，得到 化合物70a2。[1188]步骤2将氢化钠(60%，在矿油中，312毫克，7. 82毫摩尔)添加至酚70a2 (1. 50克，5. 21 毫摩尔)的0°c的DMF溶液中。将溶液在0°C搅拌约5分钟，并添加氯甲基甲基醚(514微 升，6. 77毫摩尔)。将反应混合物于室温搅拌过夜，用饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)稀 释，且用EtOAc (2 X 100毫升)萃取。将合并的有机相用水(2X50毫升)、盐水(100毫升) 洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制残留物通过柱层析纯化(100%己烷， 接着为2%至20% EtOAc/己烷)，得到化合物70a3。步骤3将正-丁基锂(2. 5M的己烷溶液，1.66毫升，4. 14毫摩尔)慢慢添加至碘酚 70a3(l. 18克，3. 54毫摩尔)的_78°C的乙醚溶液(35毫升)中。将反应混合物在_78°C搅 拌约15分钟，并添加DMF (418微升，5. 40毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌约1小时，用 饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)稀释，且用EtOAc (2 X 100毫升)萃取。将合并的有机相 用水(2X50毫升)、盐水(100毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗残 留物通过柱层析纯化(100%己烷，接着为2%至20% EtOAc/己烷)，得到化合物70a4。步骤4将硼氢化钠(143毫克，3. 79毫摩尔)添加至醛70a4(740毫克，3. 16毫摩尔)的 0°C的MeOH(30毫升)溶液中。将反应物在0°C搅拌约2小时，用饱和碳酸氢钠水溶液(50 毫升)稀释，在减压下浓缩，并用EtOAc (3X 50毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(100 毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗残留物通过柱层析纯化(100%己 烷，接着为2%至20% EtOAc/己烷)，得到化合物70a5。步骤5将亚硫酰氯(377微升，5. 17毫摩尔)添加至醇70a5(610毫克，2. 58毫摩尔)的 0°C的DCM(20毫升)溶液中。将反应混合物在室温搅拌约1小时，用饱和碳酸氢钠水溶液 (50毫升)稀释，并用Et0Ac(3X50毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(100毫升)洗涤， 用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗残留物70a6直接使用于下一步骤中。步骤6将氢化钠(60%，在矿油中，196毫克，4. 90毫摩尔)添加至1，2，3_三唑(336毫 克，4. 87毫摩尔)的0°C的DMF溶液(3毫升)中。将反应混合物在0°C搅拌约30分钟，并 转移于苄基氯70a6 (620毫克，2. 44毫摩尔)的0°C的DMF溶液(20毫升)上。将反应混合 物在室温搅拌约2小时，用饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)稀释，且用EtOAc (3 X 50毫升) 萃取。将合并的有机相用盐水(100毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将 粗残留物通过柱层析纯化(100%己烷，接着为20%至80% EtOAc/己烷)，得到化合物70a7 与70a8的混合物。步骤7将IN HCl水溶液(2. 0毫升)添加至化合物70a7与70a8 (699毫克，2. 44毫摩尔) 的0°C的THF溶液(10毫升)中。将反应混合物温热至室温，然后在65°C下加热约3小时。 将反应混合物冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)稀释，并用EtOAc (3 X 50毫 升)萃取。将合并的有机相用盐水(100毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。 将粗制残留物通过柱层析纯化(30% EtOAc/己烷至100% EtOAc)，得到化合物70a9(第一个洗脱物)与70al0的混合物c实施例70B化合物2003的制备 步骤 1将3-氟-2-甲基苯甲酸(5. O克，32. 4毫摩尔)溶于硫酸(35毫升)中，并将所形 成的混合物冷却至0°c。滴加硝酸(4. O毫升)，持续约10分钟期间。将反应混合物在0°C 搅拌约2小时，倾倒于冰上，且用Et0Ac(2X50毫升)萃取。将合并的有机相用Na2SO4干 燥，过滤，并在减压下浓缩，得到粗制70b 1。步骤2将碳酸钾(2. 05克，14. 8毫摩尔)添加至酸70bl (1. 48克，7. 32毫摩尔)的室温 DMF(60毫升)溶液中，接着为溴苄(1. 06毫升，8. 91毫摩尔)。将反应混合物在80°C搅拌 过夜，冷却至室温，倾倒于水上，并用EtOAc (2 X 100毫升)萃取。将合并的有机相用盐水 (2X100毫升)洗涤，用MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制残留物通过柱层析纯化 (20% EtOAc的己烷溶液)，得到酯70b2。[1207]步骤3将碳酸铯(1.41克，4. 36毫摩尔)添加至酯70b2 (1. 050克，3. 63毫摩尔)与酚 70a9 (883毫克，3. 63毫摩尔)的DMSO溶液中。将反应混合物在75°C搅拌约2小时。于冷 却至室温后，用饱和碳酸氢钠水溶液(100毫升)稀释溶液，并用Et0Ac(2X50毫升)萃取。 将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(2X50毫升)、盐水(50毫升)洗涤，用MgSO4干 燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制残留物通过柱层析纯化(20%至50% EtOAc/己烷)，得 到 70b3。步骤4将饱和氯化铵水溶液(20毫升)添加至硝基70b3 (855毫克，1. 67毫摩尔)的室温 2_丙醇(20毫升)溶液中。添加铁粉(652毫克，11. 5毫摩尔)，并将所形成的反应混合物 在60°C搅拌约3小时。将混合物冷却至室温，经过Celite 过滤，且用EtOAc洗涤。收集有 机相，用盐水(2X50毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。当使大约一半物 质皂化成酸时，将粗制残留物再溶于DMF (50毫升)中，并添加碳酸钾(461毫克，3. 37毫摩 尔)与溴苄(0. 245毫升，2. 02毫摩尔)。将反应混合物在80°C搅拌过夜，冷却至室温，倾倒 于水上，且用EtOAc (2 X 100毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(2 X 100毫升)洗涤，用 MgSO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制苯胺70b4直接使用于下一步骤中。步骤5将粗制苯胺70b4(550毫克，1. 14毫摩尔)溶于MeOH(l毫升)中，并添加2M HCl 的乙醚溶液(1毫升)。将混合物在室温搅拌约1小时，且在减压下浓缩。将所形成的残留 物溶于MeOH(10毫升)中，并添加二羟基丙酮(649毫克，7. 21毫摩尔)的MeOH(3毫升)溶 液。将反应混合物在室温搅拌约1小时，并添加氰基硼氢化钠(266毫克，4. 24毫摩尔)的 MeOH溶液(3毫升)。将反应混合物在室温搅拌约1小时，用饱和碳酸氢钠水溶液(50毫 升)稀释，在减压下浓缩至最少体积，且用Et0Ac(2X50毫升)萃取。将合并的有机相用饱 和碳酸氢钠水溶液(2X50毫升)、盐水(50毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下 浓缩。将粗制残留物通过柱层析纯化(50% EtOAc/己烷至100% EtOAc)，得到70b5。步骤6将氢化钠(95%，44毫克，1. 74毫摩尔)的DMF悬浮液(2毫升)添加至化合物 70b5(440毫克，0. 791毫摩尔)与碘甲烷(247微升，3. 95毫摩尔)的0°C的DMF溶液中。将 反应混合物在0°C搅拌约1小时，然后添加更多的氢化钠(95%，44毫克，1.74毫摩尔，在2 毫升DMF中)。将反应混合物在0°C搅拌约1小时，用饱和氯化铵水溶液(50毫升)稀释， 并用Et0Ac(2X50毫升)萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(2X50毫升)、盐 水(50毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制70b6直接使用于下一步 骤中，无需进一步纯化。步骤7将DMAP (1. 6毫克，0. 014毫摩尔)添加至苯胺70b6 (40毫克，0. 068毫摩尔)、酰氯 IaS (44毫克，0.27毫摩尔)和吡啶(32微升，0. 41毫摩尔)的DCE (1毫升)溶液中。将反 应混合物在微波中，于150°C下加热约45分钟。将反应混合物冷却至室温，然后添加吡啶 (32微升，0. 41毫摩尔)与酰氯IaS (44毫克，0. 27毫摩尔)。将反应混合物再进行微波条件 (45分钟，在150°C下)，冷却至室温，用IN HCl水溶液(10毫升)稀释，并用EtOAc (2 X 50毫升)萃取。将合并的有机相用IN HCl水溶液(50毫升)、饱和碳酸氢钠水溶液(2 X 50毫 升)、盐水(50毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制残留物通过柱层 析纯化(20% EtOAc/ 己烷至 100% EtOAc)，得至Ij 70b7。步骤8:将10%钯/炭(15毫克)添加至苄基酯70b7 (12毫克，0.017毫摩尔)的EtOAc/ MeOH(2 1，6毫升)溶液中。将反应混合物抽气，并在大气压力下以氢气回填。将反应混 合物在室温搅拌约15分钟，于Celite 上过滤，用EtOAc洗涤，并在减压下浓缩。将粗制残 留物通过制备型HPLC纯化，得到2003。实施例7IA 化合物4002的制备[1221] 将碳酸钾(277毫克，0.854毫摩尔)添加至酚2a5 (160毫克，0. 407毫摩尔)与氯 基异喹啉(73毫克，0.477毫摩尔)的DMSO溶液(5毫升)中。将反应混合物于150°C搅拌 约10分钟，冷却至室温，并过滤。于所形成的溶液中，添加2. 5N NaOH水溶液(0. 3毫升， 0.750毫摩尔)。将反应混合物在室温搅拌约3小时，用冰Ac0H(2毫升)酸化，并通过制备 型HPLC纯化，得到化合物4002。实施例72A化合物4003的制备 将碳酸铯(208毫克，0.640毫摩尔)添加至酚2a5 (120毫克，0. 305毫摩尔)与氯 喹啉(50毫克，0. 305毫摩尔)的DMSO溶液(5毫升)中。将反应混合物于150°C搅拌约10 分钟，冷却至室温，并过滤。于所形成的溶液中，添加2. 5N NaOH水溶液(0. 3毫升，0. 750毫 摩尔)。将反应混合物在室温搅拌约3小时，用冰Ac0H(2毫升)酸化，并通过制备型HPLC 纯化，得到化合物4003。实施例73A化合物4006的制备 步骤1将氯化铜(I) (13毫克，0. 13毫摩尔)添加至酚2a5(100毫克，0. 254毫摩尔)、碘化 物(77毫克，0. 35毫摩尔)、碳酸铯(166毫克，0. 508毫摩尔)和2，2，6，6-四甲基庚烷_3， 5_ 二酮(5微升，0.025毫摩尔)的NMP溶液(3毫升)中。将反应混合物抽气，并充填氮气。 重复5次循环，然后，将反应混合物于120°C搅拌约2小时，冷却至室温，用饱和碳酸氢钠水 溶液稀释，且用EtOAc (50毫升)萃取。将有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(2X50毫升)、盐 水(50毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制残留物通过柱层析纯化 (20% EtOAc/ 己烧至 60% EtOAc)，得到 73al。步骤2将5M NaOH水溶液(0.265毫升，1.32毫摩尔)滴加至酯73al (46毫克，0.089毫摩 尔)的0°c的THF/DMS0溶液(1 1，2毫升)中。将溶液在40°C搅拌约2小时，用AcOH(1 毫升)酸化，并通过制备型HPLC纯化，得到化合物4006。实施例74A化合物1175的制备 步骤 1在室温下，向氯化物57c2(200毫克，0. 33毫摩尔)在DMF(2毫升)中的溶液内， 添加三甲基硅基乙炔(162毫克，1. 65毫摩尔)、CuI (6. 3毫克，0. 033毫摩尔)、Et3N(0. 230 毫升，1. 65毫摩尔)和Pd (PPh3)4 (38毫克，0. 033毫摩尔)。将此混合物在微波中，于120 °C 搅拌10分钟。在室温下添加TBAF (1. 65毫升，在THF中的IM溶液)，并将反应混合物搅拌 约30分钟。添加饱和NH4Cl水溶液，且用Et2O萃取(3x)混合物。合并有机层，用盐水洗 涤，用无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。然后，将粗制残留物通过快速层析，使用(20 80至 60 40) EtOAc/己烷纯化，得到化合物74al。步骤2在室温下，向炔烃74al (123毫克，0.21毫摩尔)在水(1毫升)中的溶液内，添加 叠氮化物44a2 (97毫克，0. 62毫摩尔)。将此混合物于120°C搅拌约3小时，接着在85°C下 约16小时。用Et2O萃取(3x)反应混合物。合并有机层，用盐水洗涤，用无水Na2SO4干燥， 在真空下过滤，并浓缩。将粗制残留物通过快速层析，使用(20 80至70 30)Et0Ac/己 烷纯化，得到化合物74a2。步骤3在室温下，向酯74a2在MeOH中的溶液(1毫升)内，添加NaOH水溶液(5N，0. 024 毫升，0. 12毫摩尔)。将混合物搅拌约5小时，然后用IM HCl酸化，并用EtOAc萃取(4x)。 将合并的级分干燥，并浓缩。将残留物再溶于MeOH(2毫升)中，且于0°C下添加(三甲基 硅基)重氮甲烷(0.120毫升，2M的Et2O溶液)。将反应混合物在0°C搅拌约1小时，接着 浓缩。将残留物再溶于THF (1毫升)/MeOH(l毫升)混合物中，并在室温下添加NaOH水溶 液(5N，0.024毫升，0.12毫摩尔)。将混合物搅拌约3小时，然后浓缩。将残留物再溶于 MeOH(1毫升)/AcOH(1毫升)混合物中，且通过制备型HPLC纯化。合并级分，并通过冻干移 除溶剂，得到纯化合物1175。实施例75A化合物4016的制备 步骤1将碳酸铯(2. 48克，7. 62毫摩尔)添加至酚2a5 (1. 78克，6. 61毫摩尔)与4，5_ 二 溴_噻吩-2-甲醛(35毫升，5. 08毫摩尔)的DMSO溶液(10毫升)中。将反应混合物在 80°C搅拌约16小时，冷却至室温，倾倒于水上，并用Et20(3X50毫升)萃取。在减压下浓 缩合并的有机相。将粗制残留物通过柱层析纯化(30%至70% EtOAc的己烷溶液)，得到化 合物75al。步骤2将三氟乙酸钠(383毫克，2. 82毫摩尔)添加至溴化物75al (410毫克，0. 704毫摩 尔)与碘化铜(268毫克，1.41毫摩尔)的NMP溶液(2毫升)中。将反应混合物在微波中， 于160°C搅拌10分钟，然后于180°C下再10分钟，并冷却至室温。将反应混合物倾倒于水 上，且用EtOAc (3 X 50毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(2 X 50毫升)洗涤，用Na2SO4 干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制残留物通过柱层析纯化(40%至70% EtOAc的己烷溶 液)，得到化合物75a2与化合物75a3。
步骤3
使用实施例37A步骤2与3中的方法，将化合物75a3转化为化合物4016。 实施例76A 化合物4017的制备
步骤
步骤1
使用实施例75A步骤3中所述的方法，将化合物75a3转化为化合物4017t 实施例77A[1258]化合物4018的制备 步骤1使用实施例75A步骤3中所述的方法，将化合物75a2转化为化合物4018。实施例78A化合物4019与4020的制备 步骤Ia将Pd(PPh3)4(1. 35毫克，0. 005毫摩尔)与碳酸钠(2M的水溶液，0. 375毫 升，0. 750毫摩尔)添加至溴化物75a2(150毫克，0. 258毫摩尔)与三甲基环三硼氧烷(trimethylboroxine) (97毫克，0. 773毫摩尔)的DMF溶液(1毫升)中。将反应混合物在 微波中，于120°C搅拌20分钟，冷却至室温，倾倒于水上，并用Et20(3X50毫升)萃取。将 合并的有机相用盐水(2X50毫升)洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制残 留物通过柱层析纯化(40%至80% EtOAc的己烷溶液)，得到化合物78al。步骤2a:使用实施例37A步骤2与3中所述的方法，将化合物78al转化为化合物4019。步骤Ib 将Pd (PPh3)4 (1.35毫克，0.005毫摩尔)与碳酸钠(2M的水溶液，0. 386毫升，0. 773 毫摩尔)添加至溴化物75a2 (150毫克，0. 258毫摩尔)与环丙基硼酸(66毫克，0. 773毫摩 尔)的DMF溶液(1毫升)中。将反应混合物在微波中，于120°C搅拌20分钟，冷却至室温， 倾倒于水上，并用Et2O(3X50毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(2X50毫升)洗涤，用 Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制残留物通过柱层析纯化(40%至80% EtOAc的 己烷溶液)，得到化合物78a2。
步骤2b
使用实施例37A步骤2与3中所述的方法，将化合物78a2转化为化合物4020。 实施例79A
步骤1
使用实施例57C步骤1中所述的方法，将化合物75a2转化为化合物79al。 步骤2
使用实施例57D步骤1中所述的方法，将化合物79al转化为化合物4014与4015。 实施例80A 化合物1053的制备 步骤1将酚IalO (16. 8毫克，0.041毫摩尔)与K2CO3 (16. 9毫克，0. 122毫摩尔)禾口 2-氟-3-三氟甲基吡啶(39. 0毫克，0. 24毫摩尔)在DMSO (1毫升)中混合。将混合物于 Ar及75°C下加热，直到完全转化为止，接着冷却至室温。添加水与DCM，用DCM萃取(3x) 混合物，并将合并的有机级分在减压下浓缩。将粗制残留物溶于THF(1毫升)/Me0H(0. 5毫 升)/H2O (0. 5毫升)混合物中，且添加NaOH水溶液(10N，41微升，0. 41毫摩尔)。将混合 物搅拌过夜，然后用AcOH酸化，过滤，并注射至制备型HPLC上，分离化合物1053。实施例8IA化合物1171的制备 将碳酸钾(67毫克，0.488毫摩尔)添加至酸53al (150毫克)与溴苄(35微升， 0.293毫摩尔)的DMF溶液(2毫升)中。将反应混合物在80°C搅拌过夜，冷却至室温，倾 倒于水上，并用EtOAc (3X50毫升)萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(2X50 毫升)、盐水(2X50毫升)依次洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制残留物通过柱层析纯化(20% EtOAc的己烷溶液)，得到化合物81al。步骤2将氢化钠(13毫克，0. 511毫摩尔)添加至酯81al(120毫克，0. 170毫摩尔)的0°C 的DMF (12毫升)溶液中，接着添加碘甲烷(42微升，0.681毫摩尔)。将反应混合物在室温 搅拌约2小时，用饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)稀释，并用Et0Ac(2X50毫升)萃取。将 合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(2X50毫升)、盐水(2X50毫升)依次洗涤，用Na2SO4 干燥，过滤，并在减压下浓缩。将粗制残留物溶于己烷中的80% EtOAc内，且通过硅胶填充 柱。将所形成的有机相在减压下浓缩，得到残留物，将其再溶于Et0H(25毫升)中。将反应 烧瓶抽气，并在大气压力下以氢气回填。将混合物在室温搅拌约4小时，经过Celite 过滤， 用EtOH洗涤，并在减压下浓缩，得到粗制81a2，将其直接使用于下一步骤中。步骤3将氯甲酸异丁酯(30微升，0.23毫摩尔)添加至酸81a2 (100毫克，0. 156毫摩尔) 与三乙胺(39微升，0. 28毫摩尔)的0°C的THF (2毫升)溶液中。将反应混合物在0°C搅拌约 30分钟，并于硼氢化钠(18毫克，0. 467毫摩尔)的水(0.2毫升)悬浮液上直接过滤。将反 应混合物在0°C搅拌约20分钟，用饱和碳酸氢钠水溶液(50毫升)稀释，且用EtOAc (2 X 50 毫升)萃取。将合并的有机相用饱和碳酸氢钠水溶液(2X50毫升)、盐水(2X50毫升)依 次洗涤，用Na2SO4干燥，过滤，并在减压下浓缩，得到粗制81a3。步骤4将5M NaOH水溶液(1.0毫升，5.0毫摩尔)滴加至酯81a3 (20毫克，0.032毫摩 尔)的0°c的DMSO溶液(2毫升)中。将溶液在室温搅拌约2小时，用AcOH(1毫升)酸化， 并通过制备型HPLC纯化，得到化合物1171。实施例82NS5B RNA依赖性RNA聚合酶活性的抑制对于本发明的代表性化合物测试其关于抗C型肝炎病毒RNA依赖性聚合酶(NS5B) 的抑制活性，根据WO 2007/087717中所述的测试，将其引入作为参考。实施例83NS5B RNA依赖性RNA聚合酶抑制的特异性对于本发明的代表性化合物测试其脊髓灰质炎病毒RNA依赖性RNA聚合酶和小 牛胸腺 DNA 依赖性 RNA 聚合酶 II，如在 McKercher 等人，(2004)Nucleic Acids Res. 32 422-431中所述的那样，将其引入作为参考。实施例84基于细胞的萤光素酶报道子HCV RNA复制测试使用WO 2005/028501中所述的测试(将其引入作为参考)，在表达稳定的亚基因 组HCV复制子的细胞中，试验本发明的代表性化合物作为C型肝炎病毒RNA复制的抑制剂 的活性。化合物表列下表列示出了本发明的代表性化合物。下表1和4中所列的代表性化合物在实施 例82的测试中进行了测试，并发现IC5tl值小于30 μ M。下表1和4中所列的代表性化合物 在实施例84的测试中进行了测试，并发现EC5tl值小于30 μ Μ。[1307]各化合物的保留时间(tK)使用实施例中所述的标准分析型HPLC条件测得。如本 领域技术人员所熟知的，保留时间值对稳定的测量条件敏感。因此，即使使用相同的溶剂、 流速、线性梯度等条件，在例如不同的HPLC设备上测量时的保留时间值也可能不同。即使 在相同的设备上测量，当使用例如不同的个别HPLC柱时测量的值也可能不同，或在相同设 备上以及相同的个别柱上测量，该值可能因不同时机而在个别测量间有所不同。合成表1-4 中的各化合物的合成方法列于表中。本领域技术人员会认识到对于表1-4中各个具体化合 物可能需对该合成方法进行改良。表 1 表 4 于本申请案中列示之每一件参考数据，包括所有专利、专利申请案及公报，均以其 全文并于本文供参考，犹如其每一件系个别地被并入一般。再者，应明了的是，于本发明之 上文陈述内容中，熟谙此艺者可对本发明施行某些改变或修正，且此等等效事物系仍然在 通过本申请案之随文所附请求项所定义之本发明范围内。
权利要求
式(I)化合物的异构体、外消旋体、对映异构体或非对映异构体其中X选自O和S；R2为Het或芳基，其任选被1 5个R20取代基所取代，其中R20在各种情况下独立地选自a)卤素、氰基或硝基；b)R7、 C(＝O) R7、 C(＝O) O R7、 O R7、 S R7、 SO R7、 SO2 R7、 (C1 6)亚烷基 R7、 (C1 6)亚烷基 C(＝O) R7、 (C1 6)亚烷基 C(＝O) O R7、 (C1 6)亚烷基 O R7、 (C1 6)亚烷基 S R7、 (C1 6)亚烷基 SO R7或 (C1 6)亚烷基 SO2 R7；其中R7在各种情况下独立地选自H、(C1 6)烷基、(C2 6)烯基、(C2 6)炔基、(C1 6)卤代烷基、(C3 7)环烷基、(C3 7)环烷基 (C1 6)烷基、芳基和Het；其中该(C1 6)烷基、(C2 6)烯基、(C2 6)炔基、(C1 6)卤代烷基、(C3 7)环烷基、(C3 7)环烷基 (C1 6)烷基和(C1 6)亚烷基任选被1或2个各自独立地选自下列的取代基所取代 OH、 (C1 6)烷基(任选被 O (C1 6)烷基取代)、卤素、 (C1 6)卤代烷基、(C3 7)环烷基、 O (C1 6)烷基、氰基、COOH、 NH2、 NH(C1 4)烷基、 NH(C3 7)环烷基、 N((C1 4)烷基)(C3 7)环烷基、 N((C1 4)烷基)2、芳基、 (C1 6)烷基 芳基、Het、 (C1 6)烷基 Het；且其中每个芳基和Het任选被1 3个各自独立地选自下列的取代基所取代i)卤素、氰基、氧代基团、硫代基团、亚氨基、 OH、 O (C1 6)烷基、 O (C1 6)卤代烷基、(C3 7)环烷基、(C1 6)卤代烷基、 C(＝O) (C1 6)烷基、 SO2(C1 6)烷基、 C(＝O) NH2、 C(＝O) NH(C 1 4)烷基、 C(＝O) N((C 1 4)烷基)2、 C(＝O) NH(C3 7)环烷基、 C(＝O) N((C1 4)烷基)(C3 7)环烷基、 NH2、 NH(C1 4)烷基、 N((C1 4)烷基)2、 NH(C3 7)环烷基、 N((C1 4)烷基)(C3 7)环烷基或 NH C(＝O)(C1 4)烷基；ii)任选被 OH取代的(C1 6)烷基、 O (C1 6)卤代烷基或 O (C1 6)烷基；且iii)芳基或Het，其中每个芳基和Het任选被卤素或(C1 6)烷基取代；且c) N(R8)R9、 C(＝O) N(R8)R9、 O C(＝O) N(R8)R9、 SO2 N(R8)R9、 (C1 6)亚烷基 N(R8)R9、 (C1 6)亚烷基 C(＝O) N(R8)R9、 (C1 6)亚烷基 O C(＝O) N(R8)R9或 (C1 6)亚烷基 SO2 N(R8)R9；其中该(C1 6)亚烷基任选被1或2个各自独立地选自下列的取代基所取代 OH、 (C1 6)烷基、卤素、 (C1 6)卤代烷基、(C3 7)环烷基、 O (C1 6)烷基、氰基、COOH、 NH2、 NH(C1 4)烷基、 NH(C3 7)环烷基、 N((C1 4)烷基)(C3 7)环烷基和 N((C1 4)烷基)2；R8在各种情况下独立地选自H、(C1 6)烷基和(C3 7)环烷基；且R9在各种情况下独立地选自R7、 O (C1 6)烷基、 (C1 6)亚烷基 R7、 SO2 R7、 C(＝O) R7、 C(＝O)OR7和 C(＝O)N(R8)R7；其中R7和R8如上所定义；或R8与R9和与它们相连的N一起连接形成4 至7 员杂环，其任选进一步含有1 3个各自独立地选自N、O和S杂原子，其中各S杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化状态存在，从而再与1或2个氧原子连接形成基团SO或SO2；其中该杂环任选被1 3个各自独立地选自下列的取代基所取代(C1 6)烷基、(C1 6)卤代烷基、卤素、氧代基团、 OH、SH、 O(C1 6)烷基、 S(C1 6)烷基、(C3 7)环烷基、 NH2、 NH(C1 6)烷基、 N((C1 6)烷基)2、 NH(C3 7)环烷基、 N((C1 4)烷基)(C3 7)环烷基、 C(＝O)(C1 6)烷基和 NHC(＝O) (C1 6)烷基；R3、R3a和R3b选自H、卤素、CN、(C1 4)烷基、 OH、 O (C1 4)烷基、 S (C1 4)烷基、 NH2、 NH(C1 4)烷基、 NH(C3 7)环烷基、 N((C1 4)烷基)(C3 7)环烷基)和 N((C1 4)烷基)2；R5为被O R52单 、二 或三 取代的R51，其中R51为(C1 6)烷基、(C3 7)环烷基、(C1 6)烷基 (C3 7)环烷基、芳基、(C1 6)烷基 芳基、Het或(C1 6)烷基 Het，各R51任选被(C1 6)烷基、(C3 7)环烷基或(C1 6)烷基 (C3 7)环烷基取代；且R52为(C1 6)烷基、(C3 7)环烷基、(C1 6)烷基 (C3 7)环烷基、芳基、(C1 6)烷基 芳基、Het或(C1 6)烷基 Het，所述芳基和Het任选被(C1 6)烷基或O (C1 6)烷基取代；R6为(C3 7)环烷基、(C1 6)烷基 (C3 7)环烷基、芳基、(C1 6)烷基 芳基、Het或(C1 6)烷基 Het；其任选被1 5个各自独立地选自下列的取代基所取代卤素、(C1 6)烷基、(C1 6)卤代烷基、(C3 7)环烷基、 OH、 SH、 O (C1 4)烷基、 S (C1 4)烷基和 N(R8)R9；其中R8与R9如上文所定义；且Het为4 至7 员饱和、不饱和或芳香杂环，其具有1 4个各自独立地选自O、N和S的杂原子，或7 至14 员饱和、不饱和或芳香杂多环，其若可能具有1 5个各自独立地选自O、N和S的杂原子；其中各N杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化状态存在，从而再与氧原子键结形成基团N 氧化物基团，且其中各S杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化状态存在，从而再与1或2个氧原子连接形成基团SO或SO2；或其盐或酯。FPA00001161068200011.tif
2.权利要求1的化合物，其中X为0，且R2、R3、R3\R3\ R5和R6如权利要求1所定义。
3.权利要求1或2的化合物，其中R2为芳基，其任选被1-5个R2°取代基所取代，且R2° 如权利要求1所定义。
4.权利要求1或2的化合物，其中R2为苯基或Het，各自任选被1_3个R2°取代基所取 代，其中R2°如权利要求1所定义；且Het为含有1或2个N杂原子的5-或6-员芳香杂环， 或含有1或2个N杂原子的9-或10-员双环杂多环。
5.权利要求1或2的化合物，其中R2为Het；且Het为含有1或2个N杂原子的5-或 6-员芳香杂环，或含有1或2个N杂原子的9-或10-员双环杂多环；其中Het任选被1_3 个r2°取代基所取代，且R2°如权利要求1所定义。
6.权利要求5的化合物，其中R2为选自下列的Het且其中Het任选被1-3个如权利要求1所定义的R2°取代基所取代。
7.权利要求4的化合物，其中R2为下式 R21选自H、卤素、(C1^6)烷基、(C1^6)卤代烷基、(C3_7)环烷基和-O-(Cp6)卤代烷基；且 R20如权利要求1所定义。
8.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R2tl选自WR7U亚烷基K)亚烷基-O-R7U亚烷基-S-R7 ；其中R7在各种情 况下独立地选自H、(C1^6)烷基、(C1^6)卤代烷基、(C3_7)环烷基、(C3_7)环烷基-沁_6)烷基、 芳基和Het ；其中该(C1J烷基、(CV6)卤代烷基、(C3_7)环烷基、(C3_7)环烷基-((V6)烷基和 (CV6)亚烷基任选被1或2个各自独立地选自下列的取代基所取代-OH、任选被-O-(CV6) 烷基取代的-沁_6)烷基、卤素、-沁_6)卤代烷基、(C3_7)环烷基、-O-(CV6)烷基、氰基、 C00H、-NH2, -NH(Ch)烷基、"NH(C3^7)环烷基、-N((C1^4)烷基)(C3_7)环烷基、-N((C1^4)烷 基)^HetA-(Cb6)烷基-Het ；且其中每个芳基和Het任选被1-3个各自独立地选自下列的取代基所取代 i)卤素、(C3_7)环烷基、(C1^6)卤代烷基、_C( = 0)-NH2、-C( = 0)-ΝΗ((ν4)烷基、_C(= 0)-N((Ch)烷基)2、_C( = 0)-NH(C3_7)环烷基、_C( = 0)-N((C1^4)烷基)(C3_7)环烷 基、-NH2、-NH(Ch)烷基、-N (((V4)烷基)2、-NH(C3_7)环烷基、-N ((C1J 烷基)(C3_7)环烷基 或-NH-C ( = 0) (Ch)烷基； )任选被-OH取代的(C1J烷基、-O-(CV6)卤代烷基或-O-(CV6)烷基；和 iii)芳基或Het，其中每个芳基和Het任选被卤素或沁_6)烷基取代；和 c)-N(R8)R9或-(C1J亚烷基-N(R8)R9;其中该(C1J亚烷基任选被1或2个各自 独立地选自下列的取代基所取代-OH、-((V6)烷基、卤素、-(C1^6)卤代烷基、(C3_7)环烷 基、-O-(Ch6)烷基、-NH2、-NH(CV4)烷基、_NH(C3_7)环烷基、-N(^4)烷基)(C3_7)环烷基 和-Nd)烷基)2 ；R8在各种情况下独立地选自H、(CV6)烷基和(C3_7)环烷基；且R9如所R7定义，其中R7 如上所定义。
9.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R2tl选自 b) R7 或-((V6)亚烷基-R7其中R7在各种情况下独立地选自H、(CV6)烷基、(C3_7)环烷基、 (C3_7)环烷基-(C1J烷基、苯基和Het ；其中每个苯基和Het任选被1-3个各自独立地选自下列的取代基所取代 i)卤素、(C3_7)环烷基、(C1^6)卤代烷基、_C( = 0)-NH2、-C( = 0)-ΝΗ((ν4)烷基、_C(= 0)-N((Ch)烷基)2、_C( = 0)-NH(C3_7)环烷基、_C( = 0)-N((C1^4)烷基)(C3_7)环烷 基、-NH2、-NH(Ch)烷基、-N (((V4)烷基)2、-NH(C3_7)环烷基、-N ((C1J 烷基)(C3_7)环烷基 或-NH-C ( = 0) (Ch)烷基；和 )任选被-OH取代的沁_6)烷基、-O-(CV6)卤代烷基或-O-(CV6)烷基；其中该Het选自 c) -N (R8) R9 或-(C1^6)亚烷基-N (R8) R9 ；R8在各种情况下独立地选自H、(C1^6)烷基和(C3_7)环烷基；且R9如所R7定义，其中R7如上所定义。
10.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R2tl选自W-(C1^3)亚烷基-R7;其中R7为Het ；其中该Het为含有1_4个各自独立地选自N、0和S杂原子的5-或6-员 杂环，或Het为含有1-4个各自独立地选自N、0和S杂原子的9-或10-员杂多环；其中各 N杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化状态存在，从而再与氧原子键结形成N-氧化物 基团，且其中各S杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化状态存在，从而再与1或2个氧 原子连接形成基团SO或SO2;其中该Het任选被1-3个各自独立地选自下列的取代基所取代卤素、氰基、氧代基团、 亚氨基、-OH、-0- (C1^6)烷基、-0- (CV6)卤代烷基、(C3_7)环烷基、-NH2、-NH (CV4)烷基、_NH(C3_7)环烷基、-N((Ch)烷基)(C3_7)环烷基、-N(((V4)烷基)2、-NH-C( = 0) (Ch)烷基、(CV6)烷基和Het，其中该Het为含有 1-4个各自独立地选自N、0和S杂原子的5-或6-员杂环。
11.权利要求1-7中任一项的化合物，其中R2tl选自
12.权利要求的化合物7，其中R21为H或CF3,且R2°如权利要求8、9、10或11中任一项 所定义。
13.权利要求1-12中任一项的化合物，其中R3选自H、卤素、CN、(C1^4)烷基、-O-(CV4) 烧基和-Nd)烷基)2。
14.权利要求13的化合物，其中R3选自H、F、Cl和CH30
15.权利要求1-14中任一项的化合物，其中R3a选自H、卤素、(Cy)烷基和CN。
16.权利要求15的化合物，其中R3a选自H、F和CH30
17.权利要求1-16中任一项的化合物，其中俨选自H、卤素、CN、(CV4)烷基、-O-(CV4) 烧基和-Nd)烷基)2。
18.权利要求17的化合物，其中R3b选自H、F、C1、CH3*CN。
19.权利要求1-18中任一项的化合物，其中R5为被O-R52单-、二-或三-取代的R51， 其中R51为(C1^6)烷基、(C3_7)环烷基、(CV6)烷基_(C3_7)环烷基、芳基、(C1^6)烷基-芳基、 Het或(C1J烷基-Het，各R51任选被(C^6)烷基、(C3_7)环烷基或(C^6)烷基_(C3_7)环烷基 取代；且R52为(CV6)烷基、(C3_7)环烷基、(C1^6)烷基_(C3_7)环烷基、芳基、(C1^6)烷基-芳 基、Het或(C1J烷基-Het，所述芳基和Het任选被(C^6)烷基或O-(Ch)烷基取代。
20.权利要求19的化合物，其中R5被O-R52单-或二-取代的R51，其中R51为(C1^6)烧 基、(c3_7)环烷基或(C1^6)烷基_(C3_7)环烷基，各R51任选被(CV6)烷基、(C3_7)环烷基或 ((V6)烷基-(c3_7)环烷基取代；且R52为(C1^6)烷基、(C3_7)环烷基、(C1J烷基-(c3_7)环烷基、芳基或(C1^6)烷基-芳基， 所述芳基任选被(Cu)烷基或O-(Ch)烷基取代。
21.权利要求1-20中任一项的化合物，其中R6为(C3_7)环烷基、(CV6)烷基_(C3_7)环 烷基、芳基、(CV6)烷基-芳基、Het或沁_6)烷基-Het ；其任选被1-5个各自独立地选自下 列的取代基所取代卤素、(C1^6)烷基、沁_6)卤代烷基、(C3_7)环烷基、-Om-O-(CH)烷 基、-SO烷基和-N(R8)R9 ；其中R8在各种情况下独立地选自H、(C1^6)烷基和(C3_7)环 烷基；且R9在各种情况下独立地选自R7、-O-(Cp6)烷基、"(C1-B)亚烷基-R7、-SO2-R7、-C(= 0) -R7、-C ( = 0) OR7 和-C ( = 0) N (R8) R7 ；其中 R7 和 R8 如上所定义;或R8与R9和与它们相连的N —起连接形成4-至7-员杂环，其任选进一步含有1-3个 各自独立地选自N、0和S杂原子，其中各S杂原子可独立地且在可能的情况下以氧化状态 存在，从而再与1或2个氧原子连接形成基团SO或SO2 ；其中该杂环任选被1-3个各自独立地选自下列的取代基所取代((^6)烷基、(C1J卤 代烷基、卤素、氧代基团、HSI-CKCh)烷基、-S(Cp6)烷基、(C3-7)环烷基、-NH2、-NH(CV6) 烷基、-N(((V6)烷基)2、_NH(C3_7)环烷基、-N(((V4)烷基)(C3_7)环烷基、-C ( = 0) (C1^6)烷 基和-NHC ( = 0)-(C1J 烷基。
22.权利要求21的化合物，其中R6为(C5_6)环烷基、苯基或Het，其任选被1_3个各自 独立地选自下列的取代基所取代卤素、(C1^4)烷基和(CV4)卤代烷基；其中Het为具有1-3 个氮杂原子的4-至7-员饱和、不饱和或芳香杂环。
23.权利要求21的化合物、其中R6为苯基、环己基或吡啶，其任选被1-3个各自独立地 选自下列的取代基所取代卤素、(C1^4)烷基和(Cd卤代烷基。
24.权利要求1的化合物，其具有下式 其中R2°、R3、R5和R6如下定义
25其可药用盐或酯。
26.权利要求1的化合物，其具有下式 其中R2°、R3和R5如下定义 其可药用盐或酯。
27.权利要求1的化合物，其具有下式 其中R2、R3和R5如下定义 其可药用盐或酯。
28.药物组合物，其包含权利要求1-27中任一项的化合物或其可药用盐或酯，以及一种或多种可药用载体。
29.权利要求28的药物组合物，其还包含至少一种其他抗病毒剂。
30.权利要求29的药物组合物，其中所述至少一种其他抗病毒剂选自NNRTI、NRTI、蛋 白酶抑制剂、HIV进入抑制剂和整合酶抑制剂。
31.权利要求28-30中任一项的药物组合物在治疗已经感染或处于感染风险的哺乳动 物的HCV感染中的用途。
32.—种治疗已经感染或处于感染风险的哺乳动物的HCV感染的方法，该方法包括向 哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1-27中任一项的化合物，其可药用盐或酯，或权利要 求28-30中任一项的组合物。
33.一种治疗已经感染或处于感染风险的哺乳动物的HCV感染的方法，该方法包括向 哺乳动物给药治疗有效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其可药用盐或酯与至少一 种其他抗病毒剂的组合。
34.权利要求1-27中任一项的化合物或其可药用盐或酯在治疗已经感染或处于感染 风险的哺乳动物的HCV感染中的用途。
35.权利要求1-27中任一项的化合物或其可药用盐或酯在制备用于治疗已经感染或 处于感染风险的哺乳动物的HCV感染的药物中的用途。
36.制品，其包括有效治疗HCV感染的组合物；以及包装材料，该包装材料包括指示该 组合物可用于治疗HCV感染的标签；其中该组合物包含权利要求1-27中任一项的化合物或 其可药用盐或酯。
37.一种抑制HCV复制的方法，该方法包括在抑制HCV复制的条件下，将病毒暴露于有 效量的权利要求1-27中任一项的化合物或其盐或其酯中。
38.权利要求1-39中任一项的化合物或其盐或酯在抑制HIV复制中的用途。
全文摘要
式I化合物，其中X、R2、R3、R3a、R3b、R5和R6均如本文中所定义，其可用作C型肝炎病毒NS5B聚合酶的抑制剂。
文档编号C07D213/643GK101903351SQ200880121879
公开日2010年12月1日 申请日期2008年12月3日 优先权日2007年12月19日
发明者亚历山大·加格农, 帕斯奎尔·福吉奥尼, 琼·兰考特, 皮埃尔·L·博利厄, 茱莉·诺德, 蒙特西·里纳斯-布鲁内特, 锡德里克斯·戈德布特, 马丁·波伊里尔, 马克-安德烈·乔利 申请人:贝林格尔.英格海姆国际有限公司