组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂的制作方法

专利名称：组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂的制作方法
组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂本申请是申请号为200580039914. 8、国际申请日为2005年11月18日的发明专利
申请的分案申请。
背景技术：
人类和其它哺乳动物中的多种疾病都涉及或者与异常的骨吸收相关。这些疾病包括但不限于骨质疏松症、肾上腺糖皮质激素诱发的骨质疏松症、Paget' s病、异常升高的骨更新、牙周病、牙齿损害、骨折、风湿性关节炎、骨关节炎、假体周围溶骨症、骨脆症病、恶性肿瘤的高钙血症或者多发性骨髓瘤。这些疾病中最常见的一种疾病是骨质疏松症，它在绝经后的女性中发生最为频繁。骨质疏松症是一种系统骨骼疾病，其特征在于低骨重量和骨组织微结构退化，同时随之而来的使得骨骼脆性和易遭受骨折的性能增加。骨质疏松骨折是导致老年人群发病和致死的主要原因。多达50%的女性和三分之一的男性会遭受骨质疏松骨折。大部分老年人群已经具有低骨骼密度并且具有高骨折风险。显著需要预防和治疗骨质疏松症以及其它与骨吸收相关的症状。因为骨质疏松症以及其它与骨骼损害相关的疾病通常都是慢性症状，因此，人们确信适当的疗法一般将需要慢性处理。组织蛋白酶属于半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶总科。这些蛋白酶在正常生理学的结缔组织退化以及病理的结缔组织退化中起作用。组织蛋白酶在细胞内蛋白质降解、代谢回转和改造中起着举足轻重的作用。迄今为止，多种组织蛋白酶已经在多种来源中得到了鉴定和排序。这些组织蛋白酶天然地存在于多种组织中。例如，组织蛋白酶B、C、F、H、L、K、 0、S、V、W和Z已经得到了克隆。组织蛋白酶L与正常的溶菌酶蛋白质水解以及若干病态相牵连，包括但不限于黑素瘤转移。组织蛋白酶S与阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化症、慢性阻塞性肺病和某些自身免疫疾病相牵连，包括但不限于青少年发作糖尿病、多发性硬化、慢性天疱疮、Graves'疾病、重症肌无力、系统红斑狼疮、类风湿性关节炎和桥本氏甲状腺炎； 与变应性紊乱相牵连，包括但不限于哮喘；以及与外源性免疫反应相牵连，包括但不限于器官移植排斥或者组织移植排斥。升高的组织蛋白酶B水平和酶的重新分配在肿瘤中得到了发现，这表示它在肿瘤发病和转移中起作用。此外，异常的组织蛋白酶B活性与某类疾病状态相牵连，如类风湿性关节炎、骨关节炎、肺孢子虫肺炎、急性胰炎、炎性的气道疾病和骨与关节病症。哺乳动物组织蛋白酶与引起疾病的寄生虫表达的类木瓜蛋白酶半胱氨酸蛋白酶相关，所述寄生虫包括原生动物、扁蠕虫、植物线虫和节肢动物家族的寄生虫。这些半胱氨酸蛋白酶在这些有机体的生命周期中起着主要作用。人类I型胶原，骨中的主要胶原，是组织蛋白酶K的优良基质。参见Kafienah， W.等人，1988，Biochem J，331 :727_732，其全部内容在此引入作为参考。对组织蛋白酶K使用反义寡核苷酸的体外试验已经显示了降低的体外骨吸收，这可能是由于组织蛋白酶K信使RNA翻译的减少。参见hui，T.等人，1997，J Biol Chem，272 :8109_8112，其全部内容在此引入作为参考。组织蛋白酶K的晶体结构已经得到了解析。参见McGrath，M.E.等人， 1997，Nat Struct Biol,4 :105-109 ；Zhao, B.等人，1997，Nat Struct Biol,4 :109-11, 全部内容在此引入作为参考。同样，对基于组织蛋白酶K抑制剂的选择性缩氨酸已经进行了研究。参见 Bromme，D.等人，1996，Biochem J，315 :85-89 ；Thompson，S. K.等人，1997， Proc Natl Acad Sci USA，94 :1似49_14254，其全部内容在此引入作为参考。因此，组织蛋白酶K抑制剂可以降低骨吸收。这些抑制剂对治疗涉及骨吸收的病症将会有用，涉及骨吸收的病症例如骨质疏松症。发明概述本发明涉及能够在需要其的哺乳动物中治疗和预防组织蛋白酶依赖症状或者疾病状态的化合物。本发明的一种实施方案通过式I化合物和其药学上可接受的盐、立体异构体和N-氧化物衍生物进行说明其中R1和R2与它们连接的碳原子合起来形成C3_4环烷基，其任选被CV3烷基取代；R3为Cp6烷基，其任选被1 4个氟或者1 4个氯取代；R4是被1 5个卤素原子取代的CV6烷基；R5为氢或者Cp6烷基，其任选被1 5个卤素原子取代；D各自独立地为芳基或者杂芳基；R6为氢或者Cp6烷基，其任选被1 2个羟基或者2 6个卤素原子取代；R7为Cp6烷基，其任选被2 5个卤素原子取代；η 为 2;或者其药学上可接受的盐、立体异构体或者N-氧化物衍生物。在本发明的一种实施方案中，R1和R2与它们连接的碳原子合起来形成环丙基。在本发明的一种实施方案中，D为苯基。在本发明的一种实施方案中，R4为CF3。在本发明的一种实施方案中，R5为氢。在本发明的一种实施方案中，R7是被两个或者三个氟取代的Cu烷基。除非另有说明，如上所述的优选实施方案意指包括所有具体和优选基团的组合。本发明的具体实施方案包括但不限于^-(1-氰基环丙基)-炉-(1_{4' _[2，2_ 二氟-1-羟基乙基]联苯基-4-基}_2， 2，2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺；发明详述本发明涉及以下化学式的化合物
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-{2，2，2-三氟-1-[4' _ (2，2，2_ 三氟羟基乙基)联苯基-4-基]乙基} -L-亮氨酸酰胺；N1-G-氰基环丙基)-4-氟-N2-(2，2，2-三氟-1-{4 ‘ _[3，3，3_ 三氟羟 基-1-甲基丙基]联苯基-4-基}乙基)-L-亮氨酸酰胺；N1-G-氰基环丙基)-4-氟-N2-(2，2，2-三氟-1-{4 ‘ -[2，2，2_ 三氟羟 基-1-(三氟甲基)乙基]联苯基-4-基}乙基)-L-亮氨酸酰胺；N1-G-氰基环丙基)-4-氟-N2-{2，2，2-三氟-1- ‘ -(2，2，2_ 三氟羟 基-1-甲基乙基)联苯基-4-基]乙基}-L-亮氨酸酰胺；N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-(2，2，2-三氟-1-{4‘ _[1_羟基_1_(三氟甲基) 丙基]联苯基-4-基}乙基)-L-亮氨酸酰胺；N1-Q-氰基环丙基)-Ν2-(1-{4' _[2，2_ 二氟-1-羟基-1-甲基乙基]联苯基-4-基} -2，2，2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺；^-(1-氰基环丙基)-妒-(1-{4' _[2，2_ 二氟-1-羟基-1-(羟甲基)乙基]联苯基-4-基} -2，2，2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺；N2-[1- (4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-Q-氰基环丙基)_4_氟-L-亮氨酸酰胺；N1-Q-氰基环丙基)-N2-((lS)-l-{4' _[ (IR)_2，2_ 二氟羟基乙基]联苯基-4-基} -2，2，2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺；N1-Q-氰基环丙基)-N2-((lS)-l-{4' _[ (IS)_2，2_ 二氟羟基乙基]联苯基-4-基} -2，2，2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺；N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-KlS)-2，2，2-三氟-1-[4‘ - (2，2，2_ 三氟羟 基乙基)联苯基-4-基]乙基} -L-亮氨酸酰胺；N1-(1-氰基环丙基)-4-氟--N2-((IS)-2,2,2-三氟-1-{4'-[(is)-3,3,3-氟-1-羟基-1-甲基丙基]联苯基-4-基}乙基)-L-亮氨I酸酰胺
N1-(1-氰基环丙基)-4-氟--N2-((IS)-2,2,2-三氟-1-{4'-[(IR)-3,3,3-氟-1-羟基-1-甲基丙基]联苯基-4-基}乙基)-L-亮氨I酸酰胺
N1-(1-氰基环丙基)-4-■氟-N2-KlS) -2,2,2-三 氟-1--[4'-(R)-(2,2,2-
氟-1-羟基乙基)联苯基-4-基]乙基}-L-亮氨酸酰胺；N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-((IS)-2，2，2-三氟-1-{4‘ -[2，2，2_ 三氟羟 基-1-(三氟甲基)乙基]联苯基-4-基}乙基)-L-亮氨酸酰胺；N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-KlS)-2，2，2-三氟-1-[4‘ - (2，2，2_ 三氟羟 基-1-甲基乙基)联苯基-4-基]乙基}-L-亮氨酸酰胺；N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-((IS)-2，2，2-三氟-1-{4 ‘ _[1_ 羟基 _1_(三氟甲基)丙基]联苯基-4-基}乙基)-L-亮氨酸酰胺；N1-(1-氰基环丙基)-N2-((IS)-I-■{4'-[(IR) -2,2-二氟--1-羟基-1-甲基乙基]联苯基-4-基}-2,2,2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-((IS)-I-■{4'-[(IS) -2,2-二氟--1-羟基-1-甲基乙基]联苯基-4-基}-2,2,2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺；
N1-(1-氰基环丙基)-N2-((IS)-I--{4,‘-[(is) -2,2".二氟-1-羟基-1--(羟甲基)乙基]联苯基-4-基} -2，2，2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺；N1-(1-氰基环丙基)-N2-((IS)-I-{4 ‘ _[ (IR) _2，2_ 二氟羟基 (羟甲基) 乙基]联苯基-4-基} -2，2，2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺；N2-[ (IS)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-Q-氰基环丙基)_4_氟-L-亮氨酸酰胺；及其药学上可接受的盐、立体异构体和N-氧化物衍生物。在本发明范围内还包括含有如上所述的式I化合物和药学上可接受的载体的药物组合物。本发明还预期包括含有药学上可接受的载体和任何在本申请中明确公开的化合物的药物组合物。本发明的另一实施方案涉及含有式I化合物或者其药学上可接受的盐、立体异构体或者N-氧化物衍生物的口服药物组合物，其适于按照剂量间隔为每周一次、每两周一次、每半月一次或者每月一次的连续制度抑制骨吸收。根据在本文中包含的教导，本发明的这些和其它方面将是显而易见的。^M本发明化合物为组织蛋白酶抑制剂，并且因此可以用于治疗或者预防哺乳动物组织蛋白酶依赖疾病或者症状，优选人类。特别地，本发明化合物为组织蛋白酶K抑制剂，并且因此可以用于治疗或者预防哺乳动物组织蛋白酶K依赖性疾病或者症状，优选人类。与现有技术中已知的结构类似化合物相比，本发明化合物的优点在于它们具有显著的改良药物动力学分布。明确而言，本发明化合物具有优良的生物利用度，例如但不限于，在0. 5-1%甲基纤维素(methocel)中，剂量为10毫克/千克雄性Sprague Dawley大鼠。另外，本发明化合物提供了比本领域已知的结构类似化合物更长的药物系统曝置期。“组织蛋白酶依赖疾病或者症状”是指依赖一种或多种组织蛋白酶活性的病理情况。“组织蛋白酶K依赖疾病或者症状”是指依赖一种或多种组织蛋白酶K活性的病理情况。与组织蛋白酶K活性相关的疾病包括骨质疏松症、肾上腺糖皮质激素诱发的骨质疏松症、Paget's病、异常疾病、牙齿损害、骨折、风湿性关节炎、骨关节炎、假体周围溶骨症、骨脆症、动脉粥样硬化症、肥胖病、青光眼、慢性阻塞性肺病和癌症(包括转移性骨骼疾病、恶性肿瘤的高钙血症和多发性骨髓瘤)。在用本发明要求的化合物治疗这些症状中，需要的治疗剂量将根据具体疾病而不同，并且本领域熟练技术人员可以轻易确定该剂量。虽然治疗和预防都预期在本发明范围内，但是这些症状的治疗是优选的用途。本发明的一种实施方案是在需要其的哺乳动物中抑制组织蛋白酶活性的方法，包括给药所述哺乳动物治疗有效量的如上所述的任何化合物或者任何药物组合物。本发明的一类实施方案是方法，其中组织蛋白酶活性是组织蛋白酶K活性。本发明的另一实施方案是在需要其的哺乳动物中治疗或者预防组织蛋白酶依赖症状的方法，包括给药所述哺乳动物治疗有效量的如上所述的任何化合物或者任何药物组合物。本发明的一类实施方案是方法，其中组织蛋白酶活性是组织蛋白酶K活性。本发明的另一实施方案是在需要其的哺乳动物中抑制骨损害的方法，包括给药所述哺乳动物治疗有效量的如上所述的任何化合物或者任何药物组合物。本发明的另一实施方案是在需要其的哺乳动物中降低骨损害的方法，包括给药所述哺乳动物治疗有效量的如上所述的任何化合物或者任何药物组合物。本发明的另一实施方案是在需要其的哺乳动物中治疗异常升高的骨更新和骨折的方法，包括给药所述哺乳动物治疗有效量的如上所述的任何化合物或者任何药物组合物。组织蛋白酶K抑制剂在抑制骨吸收中的应用在文献中是已知的，参见 Stroup, G. B. , Lark, Μ. W. , Veber, DF. , Bhattacharrya, Α. , Blake, S. , Dare, L. C. , Erhard, K. F. , Hoffman, S. J. , James, I. Ε. , Marquis, R. w. , Ru, Y. , Vasko-Moser, J. Α. , Smith, B. R. , Tomaszek, Τ.禾口 Gowen, Μ. Potent and selective inhibition of human cathepsin K leads to inhibition of bone resorption in vivo in a nonhuman primate. J. Bone Miner. Res. , 16 :1739-1746 ；2001 ；禾口 Votta, B.J., Levy, Μ. A. , Badger, A. , Dodds, R. A. , James, I. Ε. , Thompson, S. , Bossard, M. J. , Carr, Τ. , Connor, J. R., Tomaszek, Τ.A. , Szewczuk, L. , Drake, F. H. , Veber, D.禾口 Gowen, M. Peptide aldehyde inhibitors of cathepsin K inhibit bone resorption both in vivo and in vitro. J.Bone Miner. Res. 12 :1396-1406 ；1997。本发明的另一实施方案是在需要其的哺乳动物中治疗或者预防骨质疏松症的方法，包括给药所述哺乳动物治疗有效量的如上所述的任何化合物或者任何上述药物组合物。组织蛋白酶K抑制剂在治疗或者预防骨质疏松症(包括肾上腺糖皮质激素诱发的骨质疏松症)中的应用在文献中是已知的，参见Saftig, P.，Hunziker，E.，Wehmeyer, 0.， Jones, S. ,Boyde,A. ,Rommerskirch, W. ,Moritz,J. D. ,Schu,P.禾口 Vonfigura,K. Impaired osteoclast bone resorption leads to osteopetrosis in cathepsin K~deficient mice.Proc. Natl. Acad. Sci. USA95 :13453-13458 ;1998。本发明的另一实施方案是在需要其的哺乳动物中治疗或者预防牙周病或者牙齿损害的方法，包括给药所述哺乳动物治疗有效量的如上所述的任何化合物或者任何上述药物组合物。组织蛋白酶K抑制剂在治疗或者预防牙周病或者牙齿损害中的应用已经在文献 Φ τΤτ ^ #JAL Sasaki, Τ. ,"Differentiation and functions of osteoclasts and osontoclasts in mineralized tissue resorption,，，Microsc Res Tech. 2003Aug 15; 61(6) :483-95o本发明的另一实施方案是在需要其的哺乳动物中治疗或者预防风湿性关节炎或者风湿性关节症状的方法，包括给药所述哺乳动物治疗有效量的如上所述的任何化合物或者任何药物组合物。在文献中，已知关节周的骨的渐进破坏是风湿性关节炎(RA)病人中关节机能障碍和关节无力的主要原因，参见Goldring SR,"Pathogenesis of bone erosions in rheumatoid arthritis，，· Curr. Opin. Rheumatol. 2002 ; 14 :406_10。患有 RA 患者的关节组织分析已经提供证据，组织蛋白酶K阳性破骨细胞是介导与风湿性滑液损害有关的病灶骨吸收的细胞类型，参见 Hou, W-S，Li，W，Keyszer, G，Weber, Ε, Levy, R，Klein, MJ, Gravallese,EM,Goldring,SR,Bromme,D,"Comparison of Cathepsin K and S expression within the Rheumatoid and Osteoarthritic Synovium", Arthritis Rheumatism 2002 ； 46 :663-74.此外，全身性骨损害是导致与严重RA有关的病状的主要原因。在患有慢性RA 的患者中，殿部和脊柱的骨折几率得到了显著增加，参见Gould A, Sambrook, P，Devlin J et al,"Osteoclastic activation is the principal mechanism leading to secondary osteoporosis in rheumatoid arthritis，，. J. Rheumatol. 1998 :1282—9。
^ΗΜ ΒΙ K抑制剂在关节下骨吸除和全身性骨损害的治疗或者预防中的应用表明了在风湿性关节炎增进上药理学介入的合理方法。本发明的另一实施方案是在需要其的哺乳动物中治疗或者预防骨关节炎加重的方法，包括给药所述哺乳动物治疗有效量的如上所述的任何化合物或者任何药物组合物。在文献中，已知骨关节炎(OA)伴随有明确的关节变化，包括关节软骨表面侵蚀、周围关节软骨内骨化/骨赘增生和软骨下骨硬化和孢囊形成，参见Oettmeier，R Mbendroth, K, "Osteoarthritis and bone :osteologic types of osteoarthritis of the hip，，， Skeletal Radiol. 1989 ；18 :165-74。最近，已经提出了软骨下骨硬化可能具有促使OA开始和加重的作用。当关节响应重复的冲动负载时，变硬的软骨下骨只能较差的减弱和分散通过关节的压力，使得该压力通过关节软骨表面成为更大的机械应力。这反过来也促进了软骨磨损和纤化，参见Radin，EL和Rose RM,"Role of subchondral bone in the initiation and progression of cartilage damageClin. Orthop. 1986 ；213 :34-40.通过抗吸收i式剂(例如组织蛋白酶K抑制剂)抑制过多的关节下骨吸收，将导致软骨下骨更新受到抑制， 由此可能会对进行性OA产生有利的影响。除上述假设之外，采自OA病人滑膜和关节软骨样品的滑液成纤维细胞、巨噬细胞相似细胞和软骨细胞中的组织蛋白酶K蛋白质表达最近得到了鉴定，参见Hou， ff-S, Li, W, Keyszer, G, Weber, Ε, Levy, R, Klein, MJ, Gravallese, EM, Goldring, SR, Bromme, D, "Comparison of Cathepsin K and S expression within the Rheumatoid and Osteoarthritic Synovium", Arthritis Rheumatism 2002；46 :663-74 ；禾口 Dodd, RA, Connor, JR, Drake, FH, Gowen, Μ, "Expression of Cathepsin K messenger RNA in giant cells and their precursors in human osteoarthritic synovial tissues". Arthritis Rheumatism 1999 ；42 :1588-93 ；禾口 Konttinen，YT, Mandelin, J, Li, T-F, Salo, J,Lassus, J等人"Acidic cysteine endoproteinase cathepsin K in the degeneration of the superficial articular hyaline cartilage in osteoarthritis", Arthritis Rheumatism 2002 ；46 :953_60。由此，这些近期研究涉及组织蛋白酶K在破坏与骨关节炎进行相关的关节软骨II型胶原中的作用。由此，如本发明所述的组织蛋白酶K抑制剂在骨关节炎治疗或者预防中的应用包括两种不同的机制，一种机制是抑制破骨细胞驱动的软骨下骨更新，和第二种机制是直接抑制患有OA的患者的滑膜和软骨中的II型胶原变性。本发明的另一实施方案是在需要其的哺乳动物中治疗假体周围溶骨症的方法， 包括给药所述哺乳动物治疗有效量的如上所述的任何化合物或者任何药物组合物。组织蛋白酶K抑制剂在治疗或者预防假体周围溶骨症中的应用已经在文献中进行了论述， 参见，Mandelin, J.，等人，“Interface tissue fibroblasts from loose total hip replacement prosthesis produce receptor activator of nuclear factor-kappaB ligand,osteoprotegerin and cathepsin K，”J Rheumatol. 2005Apr ；32 (4) :713_20o本发明的另一实施方案是在需要其的哺乳动物中治疗骨骼疾病(比如I^aget's疾病、骨脆症和由多发性骨髓瘤导致的骨骼病变)的方法，包括给药所述哺乳动物治疗有效量的如上所述的任何化合物或者任何药物组合物。组织蛋白酶K抑制剂用于治疗Paget’ s 疾病、骨脆症和由多发性骨髓瘤导致的骨骼病变的应用已经在文献中进行了论述，参见， Lipton, A. , "New therapeutic agents for the treatment of bone diseases,，，Expert Opin Biol Ther. 2005Jun ；5 (6) :817_32。
本发明的另一实施方案是在需要其的哺乳动物中治疗癌症的方法，包括给药所述哺乳动物治疗有效量的如上所述的任何化合物或者任何药物组合物。在文献中已知组织蛋白酶K在人类乳腺癌、前列腺癌和脊索癌中表达并且其具有基体分解能力，参见 Littlewood-Evans AJ,Bilbe G，Bowler WB,Farley D，Wlodarski B，Kokubo T，Inaoka Τ， Sloane JiEvans DB,Gallagher JA,"The osteoclast-associated protease cathepsin K is expressed in human breast carcinoma，，，Cancer Res 1997Dec 1 ；57 (23) :5386-90. Brubaker KD，Vessella RL,True LD，Thomas R，Corey E,"Cathepsin K mRNA and protein expression in prostate cancer progression,，，J Bone Miner Res 200318，222-30. Haeckel CiKrueger SiKuester D,Ostertag H,Samii MiBuehling FiBroemme DiCzerniak BiRoessner A，“Expression of cathepsin K in chordoma, , Hum Pathol 2000Jul ；31 (7) 834-40。本发明的另一实施方案是在需要其的哺乳动物中治疗动脉粥样硬化症的方法， 包括给药所述哺乳动物治疗有效量的如上所述的任何化合物或者任何药物组合物。下文献中已知组织蛋白酶K在人类动脉粥样化中表达并且具有显著的弹性蛋白酶活性，参见 Sukhova GK, Shi GP, Simon DI, Chapman HA, Libby P，“Expression of the elastolytic cathepsins S and K in human atheroma and regulation of their production in smooth muscle cells，”J Clin Invest 1998Aug 102，576-83。本发明的另一实施方案是在需要其的哺乳动物中治疗肥胖病的方法，包括给药所述哺乳动物治疗有效量的如上所述的任何化合物或者任何药物组合物。在文献中已知组织蛋白酶K mRNA在数种肥胖病鼠模型中的脂肪组织中和肥胖人类男性的脂肪组织中升高， 参见 Chiellini C，Costa M，Novelli SE, Amri EZ, Benzi L，Bertacca A，Cohen P，Del Prato S，Friedman JM，Maffei Μ, "Identification of cathepsin K as a novel marker of adiposity in white adipose tissue，，，J Cell Physiol2003，195，309-21。本发明的另一实施方案是在需要其的哺乳动物中治疗青光眼的方法，包括给药所述哺乳动物治疗有效量的如上所述的任何化合物或者任何药物组合物。组织蛋白酶K 在虹膜、睫状体和视网膜色素上皮细胞中高度表达并且由此可以用于治疗青光眼，参见 Ortega, J. ,et al. , "Gene Expression of Proteases and Protease Inhibitors in the HumanCiliary Epithelium and 0DM_2cells，” Exp. Eye Res (1997) 65，289-299 ；国际公开申请 WO 2004/058238 (Alcon，Inc.)。本发明的另一实施方案是在需要其的哺乳动物中治疗慢性阻塞性肺病的方法，包括给药所述哺乳动物治疗有效量的如上所述的任何化合物或者任何药物组合物。在文献中已知组织蛋白酶K在肺部纤维化中起作用，参见Buhling，F.等人，“Pivotal role of cathepsin K in lung fibrosis,"Am J Pathol. 2004Jun ； 164(6) :2203-16o本发明的另一实施方案是在需要其的哺乳动物中治疗寄生虫感染的方法，包括给药所述哺乳动物治疗有效量的如上所述的任何化合物或者任何药物组合物。在文献中已知哺乳动物组织蛋白酶与在这些寄生虫的生命周期中起着重要作用的类木瓜蛋白酶半胱氨酸蛋白酶相关。所述寄生虫涉及疟疾、美洲锥虫病、刚果锥虫病、利什曼病、贾第虫病、 滴虫病、变形虫病、血吸虫病、片吸虫病、肺吸虫病和肠蛔虫疾病，参见Lecaille F，Kaleta J, Bromme D.，Human and parasitic papain-like cysteine proteases their role inphysiology and pathology and recent developments in inhibitor design. Chem Rev 2002 102,4459-88。本发明的另一实施方案是在需要其的哺乳动物中治疗严重急性呼吸性综合症 (SARS)的方法，包括给药所述哺乳动物治疗有效量的如上所述的任何化合物或者任何药物组合物。本发明的另一实施方案是在需要其的哺乳动物中治疗转移性骨骼疾病的方法，包括给药所述哺乳动物治疗有效量的如上所述的任何化合物或者任何药物组合物。在文献中已知，破骨细胞引起骨吸收并且由转移性肿瘤诱发的骨组织破坏和高钙血症通过破骨细胞进行。据此，对破骨细胞的抑制可以预防骨组织破坏和骨骼转移，参见Miyamoto，Τ.和 Suda, Τ. ,"Differentiation and function of osteoclasts,，，Keio J Med 2003Mar ； 52(1) 1-7 ο本发明的另一实施方案是给药哺乳动物治疗有效量的如上所述的任何化合物或者任何组合物，以治疗与组织蛋白酶S相关的哺乳动物疾病，包括阿兹海默病、动脉粥样硬化症、慢性阻塞性肺病、癌症和某些自身免疫疾病，包括但不限于青少年发作糖尿病、多发性硬化、慢性天疱疮、Graves'疾病、重症肌无力、系统红斑狼疮、类风湿性关节炎和桥本氏甲状腺炎；变应性疾病，包括但不限于哮喘；和外源性免疫反应，包括但不限于器官移植排斥或者组织移植排斥。在文献中已知组织蛋白酶S活性与上述疾病状态相关，参见Munger JS,HaassC,Lemere CA,Shi GP,Wong WS,Teplow DB,Selkoe DJ,Chapman HA, "Lysosomal processing of amyloid precursor protein to A beta peptides -.a distinct role for cathepsin S, "Biochem J 1995311,299-305. Sukhova GK, Zhang Y, Pan JH, Wada Y, Yamamoto T, Naito M,Kodama T,Tsimikas S, Witztum JL,Lu ML,Sakara Y, Chin MT, Libby P, Shi GP, "Deficiency of cathepsin S reduces atherosclerosis in LDL receptor-deficient mice,，，J Clin Invest 2003111,897-906. Zheng T, Zhu Z, Wang Z,Homer RJ,Ma B,Riese RJ Jr,Chapman HA Jr,Shapiro SD,Elias JA, “Inducible targeting of IL_13to the adult lung causes matrixmetalloproteinase-and cathepsin-dependent emphysema,，，J Clin Invest 2000106,1081-93. Shi GP, Sukhova GK, Kuzuya M, Ye Q, Du J, Zhang Y, Pan JH, Lu ML, Cheng Xff Iguchi A, Perrey S, Lee AM,Chapman HA,Libby P,"Deficiency of the cysteine protease cathepsin S impairs microvessel growth,，，Circ Res 200392,493-500· Nakagawa TY,Brissette WH,Lira PD, Griffiths RJ, Petrushova N, Stock J, McNeish JD, Eastman SE, Howard ED, Clarke SR, Rosloniec EF,Elliott EA,Rudensky AY,“Impaired invariant chain degradation and antigen presentation and diminished collagen-induced arthritis in cathepsin S null mice, "Immunity 199910，207-17.本发明的例证是任何如上所述化合物在制备用于在需要其的哺乳动物中治疗和/ 或预防骨质疏松症的药物中的用途。本发明更进一步的例证是任何如上所述化合物在制备药物中的用途，所述药物用于治疗和/或预防骨损害、骨吸收、骨折、转移性骨疾病和/或与组织蛋白酶功能相关的病症。本发明的其它例证是本发明的组织蛋白酶K抑制剂或者其药学上可接受的盐、 立体异构体或者N-氧化物衍生物的用于制造药物的用途，所述药物是在需要其的哺乳动物中按照每周一次、每两周一次、每月两次或者每月一次的剂量间隔的连续给药方案治疗选自以下的疾病的口服单元剂型骨质疏松症、肾上腺糖皮质激素诱发的骨质疏松症、 Paget' s病、异常升高的骨更新、牙周病、牙齿损害、骨折、风湿性关节炎、骨关节炎、假体周围溶骨症、骨脆症、动脉粥样硬化症、肥胖病、青光眼、慢性阻塞性肺病、转移性骨骼疾病、恶性肿瘤的高钙血症或者多发性骨髓瘤。本发明的例证还是通过将本发明组织蛋白酶K抑制剂按照每周一次、每两周一次、每月两次、每月一次的连续给药方案给药至需要其的哺乳动物从而治疗选自以下的疾病骨质疏松症、肾上腺糖皮质激素诱发的骨质疏松症、Paget' s 疾病、异常升高的骨更新、牙周病、牙齿损害、骨折、风湿性关节炎、骨关节炎、假体周围溶骨症、骨脆症、动脉粥样硬化症、肥胖病、青光眼、慢性阻塞性肺病、转移性骨骼疾病、恶性肿瘤的高钙血症或者多发性骨髓瘤。本发明化合物可以单独给药或者优选协同药学上可接受的载体或者稀释剂联合给药至哺乳动物，优选人类，在药物组合物中，根据标准药物实践，任选与已知的辅剂联合， 辅剂例如明矾。所述化合物可以口服给药或者胃肠外给药，包括静脉内的、肌内的、腹膜内的、皮下的、直肠的和局部的给药途径。在用于口服使用的片剂的情况下，通常加入常规使用的载体，包括乳糖和玉米淀粉，和润滑剂，例如硬脂酸镁。对于胶囊形式的口服给药，有益的稀释剂包括乳糖和干玉米淀粉。对于根据本发明的治疗化合物的口服应用，选择的化合物可以通过以下方式给药， 例如以片剂或者胶囊形式，或者以水溶液或者悬浮液形式给药。对于片剂或者胶囊形式的口服给药，药物活性成分可以与口服的、无毒的、药学上可接受的惰性载体联合使用，惰性载体例如乳糖、淀粉、蔗糖、葡萄糖、甲基纤维素、硬脂酸镁、磷酸氢钙、硫酸钙、甘露醇和山梨糖醇等等；对于液态形式的口服给药，口服的药物组分可以与任何口服的、无毒的、药学上可接受的惰性载体联合使用，惰性载体例如乙醇、甘油和水等等。此外，当期望或者需要时，也可以将合适的粘合剂、润滑剂、崩解剂和着色剂结合入混合物中。适当的结合剂包括淀粉、明胶、天然糖类(例如葡萄糖或者乳糖)、玉米甜味剂、天然树胶和合成树胶(例如阿拉伯胶、西黄蓍胶或者海藻酸钠)、羧甲基纤维素、聚乙二醇和石蜡等等。用于这些剂型中的润滑剂包括油酸钠、硬脂酸钠、硬脂酸镁、苯甲酸钠、乙酸钠和氯化钠等等。崩解剂包括但不限于淀粉、甲基纤维素、琼脂、皂土和黄原胶等等。当含水混悬剂需要口服应用时，将活性成分与乳化剂和悬浮剂联合使用。如果需要，可以将某些甜味剂和/或增香剂加入其中。 对于肌内、腹膜内、皮下和静脉内应用，通常制备活性成分的无菌液，并且应当对溶液的PH 值进行适当地调节和缓冲。对于静脉内使用，应该对溶质的总浓度进行控制，以便使得制剂等渗。本发明化合物还可以以微脂粒输送系统的形式进行给药，微脂粒输送系统例如小单层囊、大单层囊和多层囊。脂质体可以由多种磷脂形成，例如胆固醇、十八胺或者卵磷脂。本发明化合物也可以通过利用单克隆抗体作为个体载体进行递送，所述化合物分子连接到单克隆抗体上。本发明化合物也可以与作为目标药物载体的可溶性聚合物结合。 上述聚合物可以包括聚乙烯吡咯烷酮、吡喃共聚物、多羟丙基甲基丙烯酰胺-苯酚、多羟基-乙基天冬酰胺-苯酚或者棕榈酰基取代的聚氧化乙烯-聚赖氨酸。此外，可以将本发明化合物结合到一类用于实现药物控释的可生物降解的聚合物上，可生物降解的聚合物例如聚丙醇酸、聚乙醇酸、聚丙醇酸和聚乙醇酸的共聚物、聚ε -己内酯、聚羟基丁酸、聚原酸酯、聚缩醛、聚二氢吡喃、聚氰基丙烯酸酯和交联的或者亲水疏水两重性的水凝胶嵌段共聚物。本发明化合物还可以用于与已知可以用于治疗或者预防以下疾病的试剂联合使用，所述疾病为骨质疏松症、肾上腺糖皮质激素诱发的骨质疏松症、Paget’ s病、异常升高的骨更新、牙周病、牙齿损害、骨折、风湿性关节炎、骨关节炎、假体周围溶骨症、骨脆症、转移性骨骼疾病、恶性肿瘤的高钙血症和多发性骨髓瘤。本发明公开的化合物与其它对治疗或者预防骨质疏松症或者其它骨病症有用的试剂的联合同样包括在本发明范围内。基于药物的特性以及所涉及的疾病，本领域普通技术人员将可以辨别哪些试剂的联合有效。所述试剂包括以下有机双膦酸酯；雌激素受体调节剂；雄激素受体调节剂；破骨细胞质子ATP酶抑制剂；HMG-CoA还原酶抑制剂；整联蛋白受体拮抗剂；维生素D ；合成维生素D类似物；合成代谢试剂，比如PTH ；非留族抗炎药物；选择性环加氧酶-2抑制剂；白细胞间介素-1 β抑制剂；L0X/C0X抑制剂；RANKL抑制剂；及其药学上可接受的盐和混合物。优选的联合为本发明化合物和有机双膦酸酯的联合。另一优选的组合为本发明化合物和雌激素受体调节剂的组合。另一优选的组合为本发明化合物和雄激素受体调节剂的组合。另一优选的组合为本发明化合物和成骨细胞合成代谢剂的组合。“有机双膦酸酯”包括但不限于下面化学式的化合物
权利要求
1.式I化合物
2.权利要求1的化合物，其中R1和R2与它们连接的碳原子合起来形成环丙基；或者其药学上可接受的盐、立体异构体或者N-氧化物衍生物。
3.权利要求2的化合物，其中D为苯基；或者其药学上可接受的盐、立体异构体或者 N-氧化物衍生物。
4.权利要求3的化合物，其中R5为氢和R4为CF3；或者其药学上可接受的盐、立体异构体或者N-氧化物衍生物。
5.权利要求4的化合物，其中R7是被两个或者三个氟取代的Cu烷基；或者其药学上可接受的盐、立体异构体或者N-氧化物衍生物。
6.权利要求1的化合物，所述化合物为^-(1-氰基环丙基)_炉-(1-{4' -[2，2_ 二氟-1-羟基乙基]联苯基-4-基}-2，2， 2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺；N1-G-氰基环丙基)-4-氟-N2-{2，2，2-三氟-1-[4' -(2，2，2-三氟-1-羟基乙基) 联苯基-4-基]乙基} -L-亮氨酸酰胺；NMl-氰基环丙基)-4-氟-N2-(2，2，2-三氟-1-{4‘ -[3,3, 3-三氟-I-羟基-I-甲基丙基]联苯基-4-基}乙基)-L-亮氨酸酰胺；NMl-氰基环丙基)-4-氟-N2-(2，2，2-三氟-1-{4‘ -[2,2, 2-三氟-I-羟基-I-(三氟甲基)乙基]联苯基-4-基}乙基)-L-亮氨酸酰胺；NMl-氰基环丙基)-4-氟-N2-{2，2，2-三氟-1-[4‘ -(2,2, 2-三氟-I-羟基-I-甲基乙基)联苯基-4-基]乙基} -L-亮氨酸酰胺；N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-(2，2，2-三氟-1-{4 ‘ _[1_羟基_1_(三氟甲基)丙基]联苯基-4-基}乙基)-L-亮氨酸酰胺；N1-G-氰基环丙基)-Ν2-(1-{4丨-[2,2- 二氟-1-羟基-1-甲基乙基]联苯基-4-基} -2，2，2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺；N1-G-氰基环丙基)-Ν2-(1-{4' _[2，2_ 二氟-1-羟基-1-(羟甲基)乙基]联苯基-4-基} -2，2，2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺；N2- [1- (4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-N1-G-氰基环丙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺； 或者其药学上可接受的盐、立体异构体或者N-氧化物衍生物。
7.权利要求6的化合物，所述化合物为NMl-氰基环丙基)-N2-((IS)-I-{4 ‘ -[(1R)_2，2- 二氟羟基乙基]联苯基-4-基} -2，2，2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺；N1-G-氰基环丙基)-N2-((IS)-I-{4 ‘ -[(1S)_2，2- 二氟羟基乙基]联苯基-4-基} -2，2，2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺；NMl-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(IS) -2，2，2-三氟-l-[4' -(2,2, 2-三氟-I-羟基乙基)联苯基-4-基]乙基} -L-亮氨酸酰胺；NMl-氰基环丙基)-4-氟-N2- ((IS) -2，2，2-三氟-1- {4‘ -[ (IS) -3，3，3-三氟-I-羟基-I-甲基丙基]联苯基-4-基}乙基)-L-亮氨酸酰胺；N1-(1-氰基环丙基)-4-氟-N2-((IS)-2，2，2-三氟-1-{4‘ -[ (IR) _3，3，3-三氟-1-羟基-1-甲基丙基]联苯基-4-基}乙基)-L-亮氨酸酰胺；NMl-氰基环丙基)-4-氟-N2- {(IS) -2，2，2-三氟-I-[4‘ - (R) - (2，2，2-三氟-I-羟基乙基)联苯基-4-基]乙基} -L-亮氨酸酰胺；N1-G-氰基环丙基)-4-氟-N2-((1S)_2，2，2-三氟-1-{4' -[2，2，2-三氟-1-羟基-1-(三氟甲基)乙基]联苯基-4-基}乙基)-L-亮氨酸酰胺；N1-G-氰基环丙基)-4-氟-N2-{(lS)-2，2，2-三氟-1-[4' -(2，2，2-三氟-1-羟基-1-甲基乙基)联苯基-4-基]乙基}-L-亮氨酸酰胺；N1-G-氰基环丙基)-4-氟-N2-((lS)-2，2，2-三氟-1-{4' _[1_羟基(三氟甲基) 丙基]联苯基-4-基}乙基)-L-亮氨酸酰胺；N1-(1-氰基环丙基)-N2-((IS)-I-{4‘ -[(1R)_2，2-二氟-1-羟基-1-甲基乙基]联苯基-4-基} -2，2，2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺；N1-(1-氰基环丙基)-N2-((IS)-I-{4‘ -[(1S)_2，2-二氟-1-羟基-1-甲基乙基]联苯基-4-基} -2，2，2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺；N1-(1-氰基环丙基)-N2-((IS)-I-{4 ‘ -[(1S)_2，2-二氟-1-羟基-1-(羟甲基)乙基]联苯基-4-基} -2，2，2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺；N1-(1-氰基环丙基)-N2-((IS)-I-{4 ‘ -[(1R)_2，2-二氟-1-羟基-1-(羟甲基)乙基]联苯基-4-基} -2，2，2-三氟乙基)-4-氟-L-亮氨酸酰胺；N2- [(IS)-1-(4-溴苯基)-2，2，2-三氟乙基]-NMl-氰基环丙基)_4_氟-L-亮氨酸酰胺；或者其药学上可接受的盐、立体异构体或者N-氧化物衍生物。
全文摘要
本发明涉及组织蛋白酶半胱氨酸蛋白酶抑制剂。本发明涉及新颖的一类化合物，它们是半胱氨酸蛋白酶抑制剂，包括但不限于组织蛋白酶K、L、S和B抑制剂。这些化合物可以用于治疗其中表明骨吸收抑制作用的疾病，比如骨质疏松症。
文档编号C07C255/46GK102391151SQ201110251559
公开日2012年3月28日 申请日期2005年11月18日 优先权日2004年11月23日
发明者C·梅隆, J·Y·戈捷, 李振声 申请人:默克弗罗斯特加拿大有限公司