半胱氨酸蛋白酶的环氧化物抑制剂的制作方法

专利名称：半胱氨酸蛋白酶的环氧化物抑制剂的制作方法
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本申请要求2006年6月13日提交的美国临时申请号60/813,639的权益，其公开内容通过引用全部结合到本文中。
关于联邦资助研究或开发的声明
本发明部分在政府支持下完成，国立卫生研究院(NationalInstitutes of Health)颁发的PHS授予号为U54RR020843和5P01CA072006-08。政府对本发明可具有一定权利。
背景 半胱氨酸蛋白酶和肽酶被其活性位点半胱氨酸的用途限定为亲核试剂。根据半胱氨酸蛋白酶催化二分体或三分体的结构，将其分为不同族(进化相关的蛋白质)，再分为不同家族。Barrett和Rawlings，Biol.Chem.382727-733，2001。半胱氨酸蛋白酶的木瓜蛋白酶家族成员显示多种活性，包括广谱和窄谱内肽酶、氨基肽酶、二肽基肽酶和具有外肽酶和内肽酶活性的酶。该家族成员分布广泛，可见于杆状病毒、真细菌、酵母和基本上所有原生动物、植物和哺乳动物。酶通常是溶酶体或分泌的酶。它们通常作为具有N-端前肽(propeptide)区的无活性前酶(proenzyme)被合成，所述N-端前肽区被蛋白水解性分裂以激活酶活性。
属于半胱氨酸蛋白酶木瓜蛋白酶家族的酶实例包括木瓜蛋白酶、菠萝蛋白酶、博来霉素水解酶和组织蛋白酶。人基因组编码至少11种组织蛋白酶，小鼠为19种，这些蛋白质各自显示不同的表达方式、水平和特异性。Turk等，Cancer Cell 5409-410，2004。这些蛋白酶的几种在正常生理学过程如抗原呈递(Villadangos等，Immun.Rev.172109-120，1999)、骨骼重塑(Gelb等，Science 2731236-1238，1996)和激素原加工(Beinfeld，Endocrine 81-5，1998)中起关键作用。此外，这些蛋白酶的几种涉及病理过程如类风湿关节炎(Iwata等，Arthritisand Rheumatism 40499-509，1997)、癌侵袭和转移(Yan等，Biol.Chem.379113-123，1998；Joyce等，Cancer Cell 5443-453，2004)和阿尔茨海默病(Golde等，Science 255728-730，1992；Munger等，Biochem.J.311299-305，1995)。
半胱氨酸蛋白酶木瓜蛋白酶家族使用的酶学机制已经得到广泛研究，是高度保守的。因此，只在该保守活性位点背景下反应的亲电子底物类似物可用作一般的功能探针。已有多种亲电子试剂被开发为以机制为基础的半胱氨酸蛋白酶抑制剂，包括重氮甲基酮(Shaw，Meth.Enzymol.244649-656，1986)、氟甲基酮(Shaw等.BiomedicaBiochimica Acta 451397-1403，1986)、酰氧基甲基酮(Pliura等，Biochem.J.288759-762，1992)、O-酰基羟胺(

等，Biochem.J.263861-866，1989)和乙烯基砜(Palmer等，J.Med.Chem.383193-3196，1995)。这些抑制剂通常由连接亲电子试剂(当靠近攻击的亲核试剂结合时使酶不可逆性烷化)的肽特异性决定子组成。
在20世纪70年代后期从日本曲霉(Aspergillus japonicus)中分离出能够不可逆性抑制半胱氨酸蛋白酶(包括组织蛋白酶B、H和L)的天然存在的环氧琥珀酰肽。Barrett等，Biochem.J.201189-198，1982。

L-反式-环氧琥珀酰基-亮氨酰氨基-(4-胍基)丁烷(″E-64″)虽然E-64是各种半胱氨酸蛋白酶的有效抑制剂，但其选择性有限。其后已报道和至少部分表征多种另外的环氧琥珀酰肽抑制剂。参阅如美国专利号4,333,879、4,418,075、4,507,297、4,596,803、4,732,910、5,556,853、5,679,708、5,883,121、6,110,967；美国专利申请公开号2003/212003；PCT国际公开号WO02/38540。还参阅Hashida等，J.Biochem.(Tokyo)881805-1811，1980；Buttle等，Biochem.J.281175-177，1992；Giordano等，Eur.J.Med.Chem.28917-926，1993；Kom等，Tetrahedron 508381-8392，1994；Meara和Rich，J.Med.Chem.393357-3366，1996；Schaschke等，Bioorg.&Med.Chem.51789-1797，1997；Schaschke等，FEBS Lett.42180-82，1998；Katunuma等，FEBSLett.4586-10，1999；Schirmeister，J.Med.Chem.42560-572，1999，Bogyo等，Chem.Biol.727-38，2000；Greenbaum等，Chem.Biol 91085-1094，2002；Schirmeister和Klockow，Mini Reviews Med.Chem.3585-596，2003。
由于半胱氨酸蛋白酶(特别是半胱氨酸蛋白酶木瓜蛋白酶家族)在病理过程中的重要性，所以开发具有抗这些酶的明确特异性的其它抑制剂非常重要。此类抑制剂可有助于识别细胞内的靶酶(特别是当细胞与特定适应症有关时)，可提供新的备选药物。因此需要半胱氨酸蛋白酶的其它抑制剂和抑制那些酶的新方法。
发明概述 本发明通过提供半胱氨酸蛋白酶的新的环氧化物抑制剂、组合物、包装药物及其使用方法解决这些问题。一方面，本发明提供结构式(I)代表的化合物

或其药学上可接受的衍生物或前药，其中Y1是O或N-R1′；A2是-C(R2)(R2″)-、亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基或亚杂环烷基，被1-3个J基团任选取代；R2和R2″独立是H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基链烯基、杂芳基、杂芳烷基、羧基烷基或羧酰氨基烷基，R2和R2″与它们连接的C原子结合一起形成环内具有4-8个原子的环状结构，或者R2和R2″与它们连接的C原子结合一起形成烯烃；其中R2和R2″独立被1-3个J基团任选取代，其中任何烷基碳原子可被杂原子置换；R1、R1′、R2′、R3和R3′独立是H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基链烯基、杂芳基、杂芳烷基、羧基烷基或羧酰氨基烷基，被1-3个J基团任选取代，其中任何烷基碳原子可被杂原子置换，其中R3和R3′与它们连接的N原子结合一起形成环内具有4-8个原子的环状结构；J是烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、酮基、羟基、硫代基、氨基、烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、羧基、碳酸基(carbonate)、氨基甲酸基(carbamate)、胍基、脲基、卤代基、氰基、硝基、甲酰基、酰基、磷酰基、磺酰基或磺酰氨基，被1-3个J1基团任选取代；J1是烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂环基、杂环基氧基、酮基、羟基、硫代基、氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、羧基、碳酸基、氨基甲酸基、胍基、脲基、卤代基、氰基、硝基、甲酰基、酰基、磷酰基、磺酰基或磺酰氨基；前提是当A2是-C(R2)(R2″)-、R2是天然存在的氨基酸侧链且R2″是H时，则-Y1-R1不是-OH、-OCH3或-OCH2CH3；当A2是-C(R2)(R2″)-、R2是-CH2-CH(CH3)2且R2″是H时，则R3不是-CH2-CH2-CH2-NH-C(＝NH)-NH2或-C(H)(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-C(＝NH)-NH2，且R3和R3′与它们连接的N原子一起不形成被羧基取代的5-元环；当A2是-C(R2)(R2″)-、R2是-CH2-苯基且R2″是H时，则R3和R3′不都是-CH3；和当A2是-C(R2)(R2″)-、R2是-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2且R2″是H时，则R3不是萘基。
本发明还提供结构式(II)代表的化合物

或其药学上可接受的衍生物或前药，其中Y1是O或N-H；A2是-C(R2)(R2″)-、亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基或亚杂环烷基，被1-3个J基团任选取代；R2和R2″独立是H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基链烯基、杂芳基、杂芳烷基、羧基烷基或羧酰氨基烷基，R2和R2″与它们连接的C原子结合一起形成环内具有4-8个原子的环状结构，或者R2和R2″与它们连接的C原子结合一起形成烯烃；其中R2和R2″独立被1-3个J基团任选取代，其中任何烷基碳原子可被杂原子置换；R1选自

R2′、R3和R3′独立是H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基链烯基、杂芳基、杂芳烷基、羧基烷基或羧酰氨基烷基，被1-3个J基团任选取代，其中任何烷基碳原子可被杂原子置换；J是烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、酮基、羟基、硫代基、氨基、烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、羧基、碳酸基、氨基甲酸基、胍基、脲基、卤代基、氰基、硝基、甲酰基、酰基、磷酰基、磺酰基或磺酰氨基，被1-3个J1基团任选取代；J1是烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂环基、杂环基氧基、酮基、羟基、硫代基、氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、羧基、碳酸基、氨基甲酸基、胍基、脲基、卤代基、氰基、硝基、甲酰基、酰基、磷酰基、磺酰基或磺酰氨基；前提是当Y1是O时，R1不是
在其它实施方案中，本发明提供结构式(II)代表的化合物

或其药学上可接受的衍生物或前药，其中Y1是O或N-R1′；A2是-C(R2)(R2″)-、亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基或亚杂环烷基，被1-3个J基团任选取代；R2″是H；R2选自

R1、R1′、R2′、R3和R3′独立是H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基链烯基、杂芳基、杂芳烷基、羧基烷基或羧酰氨基烷基，被1-3个J基团任选取代，其中任何烷基碳原子可被杂原子置换，其中R3和R3′与它们连接的N原子结合一起形成环内具有4-8个原子的环状结构；J是烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、酮基、羟基、硫代基、氨基、烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、羧基、碳酸基、氨基甲酸基、胍基、脲基、卤代基、氰基、硝基、甲酰基、酰基、磷酰基、磺酰基或磺酰氨基，被1-3个J1基团任选取代；J1是烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂环基、杂环基氧基、酮基、羟基、硫代基、氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、羧基、碳酸基、氨基甲酸基、胍基、脲基、卤代基、氰基、硝基、甲酰基、酰基、磷酰基、磺酰基或磺酰氨基； 在还有其它实施方案中，本发明提供结构式(II)代表的化合物

或其药学上可接受的衍生物或前药，其中Y1是O或N-R1′；A2是-C(R2)(R2″)-、亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基或亚杂环烷基，被1-3个J基团任选取代；R2和R2″独立是H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基链烯基、杂芳基、杂芳烷基、羧基烷基或羧酰氨基烷基，R2和R2″与它们连接的C原子结合一起形成环内具有4-8个原子的环状结构，或者R2和R2″与它们连接的C原子结合一起形成烯烃；其中R2和R2″独立被1-3个J基团任选取代，其中任何烷基碳原子可被杂原子置换；R3选自

R3′是H；R1、R1′和R2′独立是H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基链烯基、杂芳基、杂芳烷基、羧基烷基或羧酰氨基烷基，被1-3个J基团任选取代，其中任何烷基碳原子可被杂原子置换；J是烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、酮基、羟基、硫代基、氨基、烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、羧基、碳酸基、氨基甲酸基、胍基、脲基、卤代基、氰基、硝基、甲酰基、酰基、磷酰基、磺酰基或磺酰氨基，被1-3个J1基团任选取代；J1是烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂环基、杂环基氧基、酮基、羟基、硫代基、氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、羧基、碳酸基、氨基甲酸基、胍基、脲基、卤代基、氰基、硝基、甲酰基、酰基、磷酰基、磺酰基或磺酰氨基； 在还有其它实施方案中，本发明提供结构式(II)代表的化合物

或其药学上可接受的衍生物或前药，其中Y1是O或N-R1′；A2是-C(R2)(R2″)-、亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基或亚杂环烷基，被1-3个J基团任选取代；R2和R2″独立是H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基链烯基、杂芳基、杂芳烷基、羧基烷基或羧酰氨基烷基，R2和R2″与它们连接的C原子结合一起形成环内具有4-8个原子的环状结构，或者R2和R2″与它们连接的C原子结合一起形成烯烃；其中R2和R2″独立被1-3个J基团任选取代，其中任何烷基碳原子可被杂原子置换；R1、R1′、R3和R3′独立是H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基链烯基、杂芳基、杂芳烷基、羧基烷基或羧酰氨基烷基，被1-3个J基团任选取代，其中任何烷基碳原子可被杂原子置换，其中R3和R3′与它们连接的N原子结合一起形成环内具有4-8个原子的环状结构；R2′是烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基链烯基、杂芳基、杂芳烷基、羧基烷基或羧酰氨基烷基，被1-3个J基团任选取代，其中任何烷基碳原子可被杂原子置换；J是烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、酮基、羟基、硫代基、氨基、烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、羧基、碳酸基、氨基甲酸基、胍基、脲基、卤代基、氰基、硝基、甲酰基、酰基、磷酰基、磺酰基或磺酰氨基，被1-3个J1基团任选取代；J1是烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂环基、杂环基氧基、酮基、羟基、硫代基、氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、羧基、碳酸基、氨基甲酸基、胍基、脲基、卤代基、氰基、硝基、甲酰基、酰基、磷酰基、磺酰基或磺酰胺。
本发明还包括含有本发明化合物和药学上可接受的载体的药用组合物。
另一方面，本发明提供含有本发明药用组合物和该组合物用于哺乳动物宿主的使用说明书的包装药物。
本发明还包括在哺乳动物宿主中抑制木瓜蛋白酶家族半胱氨酸蛋白酶的方法，包括给予有需要的哺乳动物宿主本发明的药用组合物。
另一方面，提供治疗或预防哺乳动物宿主中与木瓜蛋白酶家族半胱氨酸蛋白酶有关的疾病的方法，包括给予有需要的哺乳动物宿主治疗有效量的本发明药用组合物。
还有另一方面，本发明提供抑制哺乳动物宿主免疫系统的方法，包括给予有需要的哺乳动物宿主本发明的药用组合物。
还有另一方面，本发明提供治疗或预防哺乳动物宿主中免疫相关性疾病、炎性疾病、组织重塑疾病、癌症或感染性疾病的方法，包括给予有需要的哺乳动物宿主治疗有效量的本发明药用组合物。
在某些实施方案中，免疫相关性疾病是变应性疾病、哮喘、器官/组织排斥或自身免疫性疾病。在更具体的实施方案中，自身免疫性疾病是糖尿病、狼疮、类风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化或炎性肠病。在甚至更具体的实施方案中，炎性肠病是溃疡性结肠炎或克罗恩病。
在某些实施方案中，炎性疾病是银屑病、肺病、进行性神经退行疾病或动脉粥样硬化。在更具体的实施方案中，肺病是慢性阻塞性肺病、支气管炎、肺气肿、急性呼吸综合征、囊性纤维化或哮喘。在其它更具体的实施方案中，进行性神经退行疾病是阿尔茨海默病。
在某些实施方案中，组织重塑疾病是肌肉消耗疾病、骨质疏松症、佩吉特病、骨折、异常增加的骨转换、关节炎、假体周围骨溶解、成骨不全、转移性骨病或恶性高钙血症。在更具体的实施方案中，肌肉消耗疾病是肌营养不良或恶病质。在其它更具体的实施方案中，关节炎是骨关节炎或类风湿性关节炎。
在一些实施方案中，疾病是癌症。在具体实施方案中，癌症是胰腺腺癌或乳腺癌。在一些实施方案中，所述方法还包括给予化疗剂。
在一些实施方案中，感染性疾病是病毒感染或寄生虫感染。在具体实施方案中，病毒感染是冠状病毒感染。在其它具体实施方案中，寄生虫感染是疟原虫感染、锥虫感染、利什曼原虫感染、肺囊虫感染、弓形体感染、内阿米巴感染或贾第虫感染。在甚至更具体的实施方案中，感染是恶性疟原虫感染、间日疟原虫感染、三日疟原虫感染、卵形疟原虫感染、克氏锥虫感染、布氏锥虫感染、亚马逊利什曼原虫感染、杜氏利什曼原虫感染、婴儿利什曼原虫感染、墨西哥利什曼原虫感染、卡氏肺囊虫感染、刚地弓形体(Toxoplasma gondii)感染、溶组织内阿米巴感染、侵袭性内阿米巴感染或兰氏贾第虫感染。
本发明各方面的细节在以下附图和描述中列出。从描述和权利要求中将清楚本发明的其它特点、目的和优点。


图1.粗大鼠肝脏提取物的库谱(profiling of library)。图2.在大鼠肝脏匀浆中两种组织蛋白酶B特异性化合物的竞争。图3.各种抑制剂在大鼠肝脏匀浆中的竞争测定。以25、5、1、0.2、0.04和0.008μM(A图)；10、2.5、0.63、0.04和0.01μM(B图)；5、1、0.2和0.04μM(C图)测定所示化合物。图4.各种抑制剂在大鼠肝脏匀浆中的竞争测定。以5、1和0.2μM(A图)；10、2、0.4、0.08、0.016和0.004μM(B图)测定所示化合物。
发明详述 本发明涉及抑制半胱氨酸蛋白酶活性的化合物。本发明的化合物是肽基环氧化物抑制剂化合物。本发明还涉及包含本发明的环氧化物抑制剂化合物和药学上可接受的载体或稀释剂的药用组合物以及包装药物。本发明还涉及抑制木瓜蛋白酶家族组织蛋白酶的方法和治疗或预防疾病的方法。
在进一步描述本发明之前，为方便起见，这里汇总在说明书、实施例和附属权利要求使用的某些术语。
术语“烷氧基”指有氧连接其上的烷基，在某些具体实施方案中，指有氧连接其上的低级烷基。代表性烷氧基包括甲氧基、乙氧基、丙氧基、叔丁氧基等。
术语“链烯基”用于本文指包含至少一个双键的脂族基团，意欲包括“未被取代的链烯基”和“取代的链烯基”，后者指链烯基的一个或多个碳上有取代基置换氢的链烯基部分。此类取代基可出现在包括在或不包括在一个或多个双键中的一个或多个碳上。而且，除非稳定性上是禁止的，否则此类取代基包括如下讨论的有关烷基所涵盖的所有取代基。例如，链烯基可被一个或多个烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代。
术语“烷基”指饱和脂族基团，包括直链烷基、支链烷基、环烷基(脂环族)基团、烷基取代的环烷基和环烷基取代的烷基。在一些实施方案中，直链或支链烷基的主链具有30个或更少碳原子(如C1-C30直链，C3-C30支链)，更特别是20个或更少。在具体实施方案中，烷基包含10个或更少碳原子。在甚至更具体的实施方案中，烷基包含6个或更少碳原子。同样，一些环烷基在环结构中具有3-10个碳原子，更特别是在环结构内具有5、6或7个碳。
而且，术语“烷基”(或“低级烷基”)通用于说明书、实施例和权利要求时，意欲包括“未被取代的烷基”和“取代的烷基”，后者指烃主链上一个或多个碳的氢被取代基置换的烷基部分。此类取代基可包括例如卤代基、羟基、羰基(如酮基、羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸基(phosphate)、膦酸基(phosphonate)、次磷酸基(phosphinate)、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、硫代基、烷硫基、硫酸基(sulfate)、磺酸基(sulfonate)、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基，或者芳族或杂芳族部分。本领域技术人员将清楚如果合适，烃链上取代的部分自身可以被取代。例如，取代烷基的取代基可包括取代或未被取代形式的氨基、叠氮基、亚氨基，酰氨基、磷酰基(包括膦酸基和次磷酸基)、磺酰基(包括硫酸基、磺酰氨基、氨磺酰基和磺酸基)和甲硅烷基，以及醚、烷硫基、羰基(包括酮、醛、羧酸基和酯)、-CF3，-CN等。例示性取代烷基如下描述。环烷基可进一步被烷基、链烯基、烷氧基、烷硫基、氨基烷基、羰基取代的烷基、-CF3、-CN等取代。
当术语“Cx-y”与化学部分如酰基、酰氧基、烷基、链烯基、炔基或烷氧基联合使用时，意欲包括链内包含x-y个碳的基团。例如，术语“Cx-y烷基”指取代或未被取代的饱和烃基，包括链内包含x-y个碳的直链烷基和支链烷基，包括卤代烷基如三氟甲基和2，2，2-三氟乙基等。“C0-烷基”表示氢(当该基团位于末端位置时)或键(如果位于内部)。术语“C2-y-链烯基”和“C2-y-炔基”指取代或未被取代的不饱和脂族基团，其长度和合理取代类似于上述烷基，但分别包含至少一个双键或三键。
术语“烷基氨基”用于本文指被至少一个烷基取代的氨基。
术语“烷硫基”用于本文指被烷基取代的巯基，可用通式烷基-S-表示。
术语“炔基”用于本文指包含至少一个三键的脂族基团，意欲包括“未被取代的炔基”和“取代的炔基”，后者指在炔基的一个或多个碳上的氢被取代基置换的炔基部分。此类取代基可出现在包括或不包括在一个或多个三键中的一个或多个碳上。而且，此类取代基包括如上讨论的有关烷基所涵盖的所有取代基，除非稳定性上禁止。例如，炔基可被一个或多个烷基、环烷基、杂环基、芳基或杂芳基取代。
术语“酰胺”用于本文指基团

其中R4和R5各自独立代表氢或烃基，或者R4和R5与它们连接的N原子结合一起形成环结构内具有4-8个原子的杂环。
术语“胺”和“氨基”是本领域公认的，指未被取代和取代的胺及其盐，如可用

代表的部分，其中R4、R5和R6各自独立代表氢或烃基，或者R4和R5与它们连接的N原子结合一起形成环结构内具有4-8个原子的杂环。
术语“氨基烷基”用于本文指被氨基取代的烷基。
术语“芳烷基”用于本文指被芳基取代的烷基。
术语“芳基”用于本文包括取代或未被取代的单环芳族基团，其中环的每个原子是碳。在某些实施方案中，环是5-7元环，在更具体的实施方案中是6元环。术语“芳基”还包括具有两个或多个环的多环系统，其中两个邻接的环共用两个或多个碳，例如其中至少一个环是芳环，其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。芳基包括苯、萘、菲、酚、苯胺等。
术语“氨基甲酸基”是本领域公认的，指基团

其中R4和R5独立代表氢或烃基，或者R4和R5与它们连接的原子结合一起形成环结构内具有4-8个原子的杂环。
术语“环烷基”用于本文指非芳族饱和或不饱和环，其中环的每个原子是碳。在某些实施方案中，环烷基环包含3-10个原子，在更具体的实施方案中，包含5-7个原子。
术语“碳酸基”是本领域公认的，指基团-OCO2-R4，其中R4代表烃基。
术语“羧基”用于本文指式-CO2H代表的基团。
术语“酯”用于本文指基团-C(O)OR4，其中R4代表烃基。
术语“醚”用于本文指通过氧与另一个烃基连接的烃基。因此，烃基的醚取代基可以是烃基-O-。醚可以是对称或不对称的。醚的实例包括但不限于杂环-O-杂环和芳基-O-杂环。醚包括“烷氧基烷基”，可用通式烷基-O-烷基表示。
术语“胍基”是本领域公认的，可用通式

表示，其中R4和R5独立代表氢或烃基。
术语“卤代基”和“卤素”用于本文指卤素，包括氯、氟、溴和碘。
术语“杂芳烷基”用于本文指被杂芳基取代的烷基。
术语“杂芳基”包括取代或未被取代的芳族单环结构，在某些具体实施方案中为5-7元环，更特别是5-6元环，其环结构包含至少一个杂原子，在一些实施方案中包含1-4个杂原子，在更具体的实施方案中包含1或2个杂原子。术语“杂芳基”还包括具有两个或多个环的多环系统，其中两个邻接的环共用两个或多个碳，其中至少一个环是杂芳环，例如其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂芳基包括例如吡咯、呋喃、噻吩、咪唑、噁唑、噻唑、吡唑、吡啶、吡嗪、哒嗪和嘧啶等。
术语“杂原子”用于本文指除了碳或氢之外的任何元素原子。代表性杂原子是氮、氧和硫。
术语“杂环基”、“杂环”和“杂环的”指取代或未被取代的非芳族环结构，在某些具体实施方案中为3-10元环，更特别是3-7元环，其环结构包含至少一个杂原子，在某些实施方案中包含1-4个杂原子，在更具体的实施方案中包含1或2个杂原子。术语“杂环基”和“杂环”还包括具有两个或多个环的多环系统，其中两个邻接的环共用两个或多个碳，其中至少一个环是杂环，如其它环可以是环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基。杂环基包括例如哌啶、哌嗪、吡咯烷、吗啉、内酯、内酰胺等。
术语“杂环基烷基”用于本文指被杂环基取代的烷基。
术语“烃基”用于本文指通过不具有＝O或＝S取代基的碳原子键合的基团，通常具有至少一个碳-氢键和基本的碳主链，但可任选包含杂原子。因此，基团如甲基、乙氧基乙基、2-吡啶基和三氟甲基视为用于本文目的的烃基，但取代基如乙酰基(在连接碳上具有＝O取代基)和乙氧基(通过氧而非碳连接)则不是。烃基包括但不限于芳基、杂芳基、碳环、杂环、烷基、链烯基、炔基及其组合。
术语“羟基烷基”用于本文指被羟基取代的烷基。
当术语“低级”与化学部分如酰基、酰氧基、烷基、链烯基、炔基或烷氧基联合使用时，意欲包括在取代基中有10个或更少非氢原子的基团，在某些实施方案中是有6个或更少非氢原子的基团。例如“低级烷基”指包含10个或更少(在具体实施方案中为6个或更少)碳原子的烷基。在某些实施方案中，本文限定的酰基、酰氧基、烷基、链烯基、炔基或烷氧基取代基分别是低级酰基、低级酰氧基、低级烷基、低级链烯基、低级炔基或低级烷氧基，无论是单独出现或与其它取代基组合出现，例如在提到羟基烷基和芳烷基时(在这种情况下，例如当计算烷基取代基中的碳原子时不将芳基内的原子计算在内)。
术语“多环基”、“多环”和“多环的”指两个或多个环(如环烷基、环烯基、环炔基、芳基、杂芳基和/或杂环基)，其中两个邻接的环共用两个或多个原子，例如所述环是“稠环”。多环的每个环都可被取代或未被取代。在某些实施方案中，多环的每个环在环内包含3-10个原子，更特别是5-7个原子。
术语“取代的”指主链一个或多个碳上的氢被取代基置换的部分。应理解“取代”或“被取代”包括的前提条件是此类取代与取代原子和取代基允许的化学价一致，取代产生稳定的化合物，例如在化合物将使用的条件下，例如不通过重排、成环、消除等自动发生转化的化合物。用于本文时，术语“取代的”意欲包括有机化合物所有允许的取代基。在广义方面，允许的取代基包括有机化合物的非环状和环状、分支和不分支、碳环和杂环、芳族和非芳族取代基。允许的取代基可以是一个或多个，对于合适的有机化合物可以相同或不同。用于本发明时，杂原子如氮可具有氢取代基和/或满足杂原子化学价的本文所述有机化合物的任何允许的取代基。取代基可包括本文所述任何取代基，例如卤素、羟基、羰基(如酮基、羧基、烷氧基羰基、甲酰基或酰基)、硫代羰基(如硫酯、硫代乙酸酯或硫代甲酸酯)、烷氧基、磷酰基、磷酸基、膦酸基、次磷酸基、氨基、酰氨基、脒、亚胺、氰基、硝基、叠氮基、巯基、烷硫基、硫酸基、磺酸基、氨磺酰基、磺酰氨基、磺酰基、杂环基、芳烷基或者芳族或杂芳族部分。本领域技术人员将理解如果合适，烃链上的取代部分可自身被取代。
除非特别描述为“未被取代的”，否则应理解本文提到的化学部分包括取代的变体。例如，提到“芳基”基团或部分意味着包括取代和未被取代的变体。
术语“硫酸基”是本领域公认的，指基团-OSO3H或其药学上可接受的盐。
术语“磺酰胺”是本领域公认的，指通式

代表的基团，其中R4和R5独立代表氢或烃基。
术语“亚砜”是本领域公认的，指基团-S(O)-R4，其中R4代表烃基。
术语“磺酸基”是本领域公认的，指基团SO3H或其药学上可接受的盐。
术语“砜”是本领域公认的，指基团-S(O)2-R4，其中R4代表烃基。
术语“巯基烷基(thioalkyl)”用于本文指被巯基取代的烷基。
术语“硫酯”用于本文指基团-C(O)SR4或-SC(O)R4，其中R4代表烃基。
术语“硫醚”用于本文等同于其中氧被硫置换的醚。
术语“脲基”是本领域公认的，可用通式

代表，其中R4和R5独立代表氢或烃基。环氧化物抑制剂化合物 一方面，本发明提供新的环氧化物抑制剂化合物。在一些实施方案中，环氧化物抑制剂由结构式(I)表示

或其药学上可接受的衍生物或前药，其中Y1是O或N-R1′；A2是-C(R2)(R2″)-、亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基或亚杂环烷基，被1-3个J基团任选取代；R2和R2″独立是H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基链烯基、杂芳基、杂芳烷基、羧基烷基或羧酰氨基烷基，R2和R2″与它们连接的C原子结合一起形成环内具有4-8个原子的环状结构，或者R2和R2″与它们连接的C原子结合一起形成烯烃；其中R2和R2″独立被1-3个J基团任选取代，其中任何烷基碳原子可被杂原子置换；R1、R1′、R2′、R3和R3′独立是H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基链烯基、杂芳基、杂芳烷基、羧基烷基或羧酰氨基烷基，被1-3个J基团任选取代，其中任何烷基碳原子可被杂原子置换，其中R3和R3′与它们连接的N原子结合一起形成环内具有4-8个原子的环状结构；J是烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、酮基、羟基、硫代基、氨基、烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、羧基、碳酸基、氨基甲酸基、胍基、脲基、卤代基、氰基、硝基、甲酰基、磷酰基、磺酰基或磺酰氨基，被1-3个J1基团任选取代；J1是烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂环基、杂环基氧基、酮基、羟基、硫代基、氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、羧基、碳酸基、氨基甲酸基、胍基、脲基、卤代基、氰基、硝基、甲酰基、磷酰基、磺酰基或磺酰氨基；前提是当A2是-C(R2)(R2″)-、R2是天然存在的氨基酸侧链且R2″是H时，则-Y1-R1不是-OH、-OCH3或-OCH2CH3；前提是当A2是-C(R2)(R2″)-、R2是-CH2-CH(CH3)2且R2″是H时，则R3不是-CH2-CH2-CH2-NH-C(＝NH)-NH2或-C(H)(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-C(＝NH)-NH2，R3和R3′与它们连接的N原子结合一起不形成被羧基取代的5元环；当A2是-C(R2)(R2″)-、R2是-CH2-苯基且R2″是H时，则R3和R3′不都是-CH3；当A2是-C(R2)(R2″)-、R2是-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2且R2″是H时，则R3不是萘基。
在本发明的一些实施方案中，环氧化物抑制剂由结构式(II)表示

或其药学上可接受的衍生物或前药，其中取代基如上限定，但R1选自

R3和R3′独立是H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基链烯基、杂芳基、杂芳烷基、羧基烷基或羧酰氨基烷基，被1-3个J基团任选取代，其中任何烷基碳原子可被杂原子置换，前提是当Y1是O时，R1不是
在本发明的其它实施方案中，抑制剂由结构式(II)或其药学上可接受的衍生物或前药表示，取代基全部如上限定，但R2″是H且R2选自
在本发明还有其它实施方案中，抑制剂由结构式(II)或其药学上可接受的衍生物或前药表示，取代基全部如上限定，但R3′是H且R3选自
在本发明还有其它实施方案中，抑制剂由结构式(II)或其药学上可接受的衍生物或前药表示，取代基全部如上限定，但R2′不是H。
在一些上述实施方案中，R2和R2″与它们连接的C原子结合一起形成环内具有5、6或7个原子的环状结构。在更具体的实施方案中，R2和R2″与它们连接的C原子结合一起形成环内具有5或6个原子的环状结构。
在一些上述实施方案中，R3和R3′与它们连接的N原子结合一起形成环内具有5、6或7个原子的环状结构。在更具体的实施方案中，R3和R3′与它们连接的N原子结合一起形成环内具有5或6个原子的环状结构。
在本发明的一些上述实施方案中，通过在下文显示的合成流程中使用不同R1-NH2和R3-NH2试剂或通过其它方法独立改变R1和R3。例如，可用任何市售获得的伯胺产生环氧化物抑制剂结构的附加多样性。可用包含胺标的(amine hit)的结构相关簇其它成员，将显示多样性活性的胺用于合成扩展的化合物库。这种方法允许进一步优化先导化合物(leads)，以鉴定具有最佳功效、选择性和药物相似性(drug-likeness)的化合物。
在某些具体实施方案中，R1和R3独立选自显示于表1的基团，其中所示结构对应于R1-NH2和R3-NH2。在某些具体实施方案中，R3′是H。本领域技术人员将清楚可通过任何方法而不只是下文提供的合成流程合成具有选自显示于表1的R1或R3的本发明化合物。表1R1和R3的实例。所示结构对应于R1-NH2或R3-NH2。
在一些实施方案中，Y1是O。但是本领域技术人员将清楚当Y1是O时，R1基团可选自显示于表1的R1实例。在其它实施方案中，Y1是N-R1′。
在本发明的一些实施方案中，A2是-C(R2)(R2″)-，其中R2和R2″如上文限定。例如，下列结构代表本发明的环氧化物抑制剂实例，其中A2部分是α-L-氨基酸残基。

具有这些结构的化合物包括其中R2是天然存在的氨基酸侧链的那些化合物。本领域众所周知天然存在的氨基酸侧链。参阅如Stryer，Biochemistry，第4版，1995，W.H.Freeman and Co.，New York。它们对应于甘氨酸、丙氨酸、缬氨酸、亮氨酸、异亮氨酸、蛋氨酸、苯丙氨酸、色氨酸、酪氨酸、丝氨酸、苏氨酸、半胱氨酸、天冬酰胺、谷氨酰胺、天冬氨酸、谷氨酸、组氨酸、赖氨酸和精氨酸的侧链。脯氨酸不被考虑为具有该定义内的侧链。在备选实施方案中，R2基团可以是非天然存在的氨基酸的侧链或者可以是另外的基团。在一些实施方案中，例如在上文显示的结构中，氨基酸是L-立体异构体。在其它实施方案中，氨基酸是D-立体异构体。
在本发明的一些实施方案中，A2部分是亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基或亚杂环烷基。在其它实施方案中，A2部分是-C(R2)(R2″)-，其中R2和R2″与它们连接的C原子结合一起形成环内具有4-8个原子的环状结构。在还有其它实施方案中，或者R2和R2″与它们连接的C原子结合一起形成烯烃。
在本发明的一些具体实施方案中，A2部分选自显示于表2的基团，其中所示结构对应于Fmoc-NH-A2-COOH。本领域技术人员将清楚可用其它Fmoc-氨基酸作为下文所示合成流程的构造单元。技术人员还清楚可通过任何方法而不仅是下文显示的合成流程合成具有选自表2所示A2部分的本发明化合物。表2天然和非天然氨基酸构造单元的实例。所示结构对应于Fmoc-NH-A2-COOH.

在本发明还有另一个实施方案中，R3是

其中R2如上文限定。
本发明的具体化合物实施方案归纳于以下表4。
本发明的化合物包含不对称碳原子，因此存在不同立体异构形式。在某些实施方案中，化合物包含(S，S)环氧化物。在其它实施方案中，化合物包含(R，R)环氧化物。可将本发明化合物提供为至少部分纯化的立体化学形式或者作为对映体和/或非对映体的混合物。除非标明具体的立体化学，否则应理解包括所有旋光异构体及其混合物。
在本发明的一些实施方案中，将化合物提供为至少部分纯化的立体化学形式。分别当一种对映体或非对映体的化学量大于另一种时，存在对映体过量或非对映体过量。用于本文时，“对映体比值”是混合物中两种对映体结构之间的摩尔比值。“非对映体比值”是混合物中两种具体非对映体结构之间的摩尔比值。对于本发明的对映体或非对映体环氧化物化合物，对映体或非对映体比值是混合物中两种立体异构体之间的摩尔比值，如(S，S)与(R，R)环氧化物立体异构体之间的比值。在化合物以至少部分纯化的立体化学形式存在的情况下，在一些实施方案中对映体比值或非对映体比值至少是2。在本发明的其它实施方案中，对映体比值或非对映体比值为至少4、至少8、至少20、至少50或甚至更高。
当指定结构的具体立体化学或几何异构体，或者标明具体的异构纯度时，可通过不对称合成、用旋光纯前体合成，或者通过拆分外消旋体或者立体化学或几何异构体的其它混合物获得具体形式。拆分外消旋体或其它混合物还可如下完成，例如通过常规方法如在拆分剂的存在下结晶，或者用例如手性HPLC柱层析。
用于本文时，限定本发明化合物包括其药学上可接受的衍生物或前药。“药学上可接受的衍生物或前药”指本发明化合物的任何药学上可接受的盐、酯、酯的盐或者其它衍生物，其在给予接受者后，能够提供或提供(直接或间接)本发明化合物。
因此，本发明还提供本发明化合物的前药，将其设计为增强生物学性能如口服吸收、清除、代谢或房室分布的衍生物。此类衍生在本领域众所周知。
如技术人员所知，可通过附加合适的官能度调节本发明的化合物以增强选择性生物性能。此类调节在本领域众所周知，包括增加向指定生物隔室(如血液、淋巴系统、中枢神经系统)内的生物学穿透、增加口服利用度、增加溶解度以允许通过注射给药、改变代谢或者改变排泄率。
某些衍生物和前药是那些当将该化合物给予个体时，可增加本发明化合物生物利用度(如允许口服给药的化合物更容易吸收入血中)，比母体具有更好的清除率或代谢曲线，或者更能促进母体化合物递送至生物隔室(如脑或淋巴系统)的衍生物和前药。前药实例包括其中结构上附加有增强水溶性或通过内脏膜的主动转运的基团的衍生物。
在一些实施方案中，将本发明化合物提供为药学上可接受的盐形式。含有胺的化合物可以是碱性的，因此可与任何无机和有机酸反应以形成药学上可接受的酸加成盐。常用于形成此类盐的酸包括无机酸如盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硫酸和磷酸，和有机酸如对甲苯磺酸、甲磺酸、草酸、对溴苯磺酸、碳酸、琥珀酸、枸橼酸、苯甲酸和乙酸，以及相关无机和有机酸。此类药学上可接受的盐因此包括硫酸盐、焦硫酸盐、硫酸氢盐、亚硫酸盐、亚硫酸氢盐、磷酸盐、磷酸一氢盐、磷酸二氢盐、偏磷酸盐、焦磷酸盐、氯化物、溴化物、碘化物、乙酸盐、丙酸盐、癸酸盐、辛酸盐、丙烯酸盐、甲酸盐、异丁酸盐、癸酸盐、庚酸盐、丙炔酸盐、草酸盐、丙二酸盐、琥珀酸盐、辛二酸盐、癸二酸盐、富马酸盐、马来酸盐、丁炔-1，4-二酸盐、己炔-1，6-二酸盐、苯甲酸盐、氯苯甲酸盐、甲基苯甲酸盐、二硝基苯甲酸盐、羟基苯甲酸盐、甲氧基苯甲酸盐、邻苯二甲酸盐、对苯二甲酸盐、磺酸盐、二甲苯磺酸盐、苯乙酸盐、苯丙酸盐、苯丁酸盐、枸橼酸盐、乳酸盐、β-羟基丁酸盐、乙醇酸盐、马来酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、丙磺酸盐、萘-1-磺酸盐、萘-2-磺酸盐、扁桃酸盐、马尿酸盐、葡糖酸盐、乳糖醛酸盐等盐。在某些具体实施方案中，药学上可接受的酸加成盐包括用矿酸如盐酸和氢溴酸形成的盐，和用有机酸如富马酸和马来酸形成的盐。
因此酸性的本发明化合物可与任何无机和有机碱反应以形成药学上可接受的碱式盐。具体的碱包括矿物碱如NaOH和KOH，但本领域技术人员将清楚也可使用其它碱。参阅Ando等，RemingtonThe Science and Practice of Pharmacy，20th ed.700-720(Alfonso R.Gennaro编辑)，2000。
本发明化合物药学上可接受的加成盐还可作为各种溶剂合物如与水、甲醇、乙醇、二甲基甲酰胺等的溶剂合物存在。还可制备此类溶剂合物的混合物。此类溶剂合物可来源于结晶的溶剂、制备或结晶的固有溶剂或者外加的此类溶剂。环氧化物抑制剂的合成 根据另一个实施方案，本发明提供制备上文限定的半胱氨酸蛋白酶环氧化物抑制剂的方法。所述化合物可用常规方法合成，如用下列固相合成流程。还参阅Verhelst和Bogyo，ChemBioChem6824-827，2005；2005年1月10日提交的美国临时专利申请号60/642,891；和2006年1月10日提交的美国专利申请号11/329,818；其通过引用全部结合到本文中。优选用很容易购买到的原料合成这些化合物。合成流程
根据用于合成的原料环氧化物，可将环氧化物抑制剂合成为(2S，3S)或(2R，3R)异构体。以上合成流程中显示(2S，3S)异构体，但可很容易地将其替换为(2R，3R)异构体。在本实施例中，虽然将含有R2的残基作为α-L-氨基酸加入，但技术人员将清楚在该位置使用其它非天然氨基酸残基在本发明范围之内。参阅上文表2中可用于合成流程的天然和非天然Fmoc-氨基酸构造单元的实例。
如技术人员所理解，本文公开的合成方法并非意欲列举可以合成本申请描述和要求的化合物的所有方法。本领域技术人员将清楚其它方法。另外，上述不同的合成步骤可按照交替顺序或次序进行以得到所需化合物。本领域已知可用于合成本文所述环氧化物抑制剂化合物的合成化学转换和方法，包括例如描述于R.Larock，Comprehensive Organic Transformations(综合有机转换)(1989)；T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protective Groups in Organic Synthesis(有机合成的保护基团)，第2版(1991)；L.Fieser和M.Fieser，Fieser and Fieser′sReagents for Organic Synthesis(有机合成的Fieser和Fieser′s试剂)(1994)；和L.Paquette编辑，Encyclopedia of Reagents for OrganicSynthesis(有机合成试剂全书)(1995)的方法。药用组合物 可将本发明化合物作为包含例如本发明化合物和药学上可接受的载体的药用组合物给药。本领域众所周知药学上可接受的载体，包括例如水溶液如水或生理缓冲盐水或其它溶剂或溶媒如二醇、甘油、油如橄榄油或可注射的有机酯。在具体实施方案中，当此类药用组合物用于人体给药时，水溶液是无热原或基本无热原的。可选择赋形剂，例如实现药物的延迟释放或选择性针对一种或多种细胞、组织或器官。药用组合物可采用剂量单位形式如片剂、胶囊剂、喷洒胶囊剂、粒剂、粉剂、糖浆剂、栓剂、注射剂等。组合物还可存在于透皮递药系统如皮肤贴剂中。
药学上可接受的载体可包含生理学上可接受的试剂，例如用于稳定或增加本发明化合物的吸收。此类生理学上可接受的试剂包括例如碳水化合物(如葡萄糖、蔗糖或葡聚糖)、抗氧化剂(如抗坏血酸或谷胱甘肽)、螯合剂、低分子量蛋白质或其它稳定剂或赋形剂。根据例如组合物的给药途径选择药学上可接受的载体包括生理学上可接受的试剂。药用组合物还可包含脂质体或其它聚合物骨架，可以例如将本发明化合物包裹其中。脂质体(例如由磷脂或其它脂质组成)是制备和给药相对简单的非毒性、生理学上可接受和可代谢的载体。
短语“药学上可接受”用于本文指在合理医学判断范围内，适合用于接触人和动物组织的那些化合物、材料、组合物和/或剂型，不产生过量毒性、刺激性、过敏反应或其它问题或并发症，具有合理的效益/风险比率。
短语“药学上可接受的载体”用于本文指药学上可接受的材料、组合物或溶媒，如液体或固体填充剂、稀释剂、赋形剂、溶剂或包囊材料，涉及将主题化合物从一处器官或身体部分携带或转运至另一处器官或身体部分。每种载体必须“可被接受”意味着可与制剂的其它成分相容且对患者无害。可充当药学上可接受的载体的材料的一些实例包括(1)糖，如乳糖、葡萄糖和蔗糖；(2)淀粉，如玉米淀粉和马铃薯淀粉；(3)纤维素及其衍生物，如羧甲基纤维素钠、乙基纤维素和乙酸纤维素；(4)黄蓍胶粉；(5)麦芽；(6)明胶；(7)滑石；(8)赋形剂，如可可豆脂和栓蜡；(9)油，如花生油、棉籽油、红花油、芝麻油、橄榄油、玉米油和大豆油；(10)二醇，如丙二醇；(11)多元醇，如甘油、山梨醇、甘露醇和聚乙二醇；(12)酯，如油酸乙酯和月桂酸乙酯；(13)琼脂；(14)缓冲剂，如氢氧化镁和氢氧化铝；(15)海藻酸；(16)无热原的水；(17)等渗盐水；(18)林格氏液；(19)乙醇；(20)磷酸盐缓冲溶液；和(21)药用制剂中应用的其它非毒性相容性物质。参阅RemingtonTheScience and Practice of Pharmacy，第20版(Alfonso R.Gennaro编辑)，2000。
可将含有本发明化合物的药用组合物通过任何给药途径给予宿主，如经口(如在水性或非水性溶液或混悬液中的药液、片剂、丸剂、散剂、粒剂、应用于舌的糊剂)；舌下；肛门，直肠或阴道(如作为阴道栓、霜剂或泡沫剂)；胃肠外(包括如作为无菌溶液或混悬液肌内、静脉内、皮下或鞘内给药)；鼻；腹膜内；皮下；经皮(如作为贴剂用于皮肤)；或局部(如作为霜剂、软膏剂或喷雾剂用于皮肤)给药。还可配制化合物用于吸入。在某些实施方案中，可使本发明化合物简单溶解或悬浮于无菌水中。关于合适的给药途径和适合所述给药途径的组合物的细节可参阅例如美国专利号6,110,973、5,763,493、5,731,000、5,541,231、5,427,798、5,358,970和4,172,896，以及本文引用的专利。
可方便地将本发明的制剂提供在单位剂型中，可通过制药领域众所周知的任何方法制备。可与载体材料合并以产生单一剂型的活性成分的量将根据待处理宿主和具体给药方式而改变。可与载体材料合并以产生单一剂型的活性成分的量将通常是产生治疗效果的化合物的量。通常，在100％中，该量将为约1％-约99％活性成分，在一些实施方案中为约5％-约70％，在更具体的实施方案中为约10％-约30％。
制备这些制剂或组合物的方法包括使本发明化合物与载体和任选一种或多种辅助成分混合。一般来讲，如下制备制剂使本发明化合物与液体载体或精细的固体载体(或两者)均匀和紧密地混合，然后如果需要则使产品成形。
适合口服给药的本发明制剂可采用胶囊剂、扁囊剂、丸剂、片剂、锭剂(使用调味基料，通常是蔗糖和阿拉伯胶或黄蓍胶)、散剂、粒剂，或者呈在水性或非水液体中的溶液或混悬液，或者呈水包油或油包水乳液，或者呈酏剂或糖浆剂，或者呈软锭剂(用惰性基料，如明胶和甘油，或蔗糖和阿拉伯胶)和/或呈漱口液等形式，各自包含预定量的本发明化合物作为活性成分。本发明化合物还可作为丸剂、干药糖剂或糊剂给药。
在口服给药的本发明固体剂型(胶囊剂、片剂、丸剂、糖锭剂、散剂、粒剂等)中，使活性成分与一种或多种药学上可接受的载体(如枸橼酸钠或磷酸二钙)和/或任何下列组分混合(1)填充剂或增量剂，如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；(2)粘合剂，如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或阿拉伯胶；(3)保湿剂，如甘油；(4)崩解剂，如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、海藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；(5)溶液阻滞剂，如石蜡；(6)吸收促进剂，如季铵化合物；(7)湿润剂，如鲸蜡醇和单硬脂酸甘油酯；(8)吸收剂，如高岭土和膨润土；(9)润滑剂，如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、月桂基硫酸钠，及其混合物；和(10)着色剂。在胶囊剂、片剂和丸剂的情况下，药用组合物还可包含缓冲剂。相似类型的固体组合物也可作为填充剂应用于用如乳糖以及高分子量聚乙二醇等作为赋形剂的软和硬填充胶囊剂中。
本发明药用组合物的片剂及其它固体剂型，如糖锭剂、胶囊剂、丸剂和粒剂可任选被刻痕或用包衣和外壳(如肠溶衣及药物配制领域众所周知的其它包衣)制备。它们还可如以下配制，以便可缓慢或控制释放其中的活性成分，例如用不同比例的羟丙基甲基纤维素以得到所需释放曲线、其它聚合物骨架、脂质体和/或微球。可以例如通过防菌滤器过滤，或者通过在使用前即时掺入可溶于无菌水或一些其它无菌的注射介质的无菌固体组合物形式的灭菌剂将其灭菌。这些组合物还可任选包含遮光剂，可以是只释放活性成分或者优选在某部分胃肠道、任选以延迟的方式释放活性成分的组合物。可使用的包埋组合物实例包括聚合物物质和蜡。如果合适，活性成分还可采用与一种或多种上述赋形剂一起的微囊形式。
用于口服给药的本发明化合物的液体剂型包括药学上可接受的乳液、微乳液、溶液、混悬液、糖浆剂和酏剂。除了活性成分之外，液体剂型可包含本领域常用的惰性稀释剂，如水或其它溶剂、增溶剂和乳化剂，如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苄醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1，3-丁二醇、油(特别是棉籽油、落花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢呋喃醇、聚乙二醇和脱水山梨醇的脂肪酸酯，及其混合物。
除了惰性稀释剂之外，口服组合物还可包括助剂如湿润剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、芳香剂和防腐剂。
除了活性化合物之外，混悬液可包含悬浮剂，如乙氧基化异十八烷醇、聚氧乙烯山梨醇和脱水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄蓍胶，及其混合物。
可将用于直肠、阴道或尿道给药的本发明药用组合物的制剂提供为栓剂，通过使一种或多种本发明化合物与一种或多种合适的无刺激赋形剂或载体(包括例如可可豆脂、聚乙二醇、栓蜡或水杨酸盐)混合可制备所述栓剂，该栓剂在室温下为固体，但在体温下为液体，因此将在直肠或阴道腔融化并释放活性化合物。
或者或另外，可配制组合物用于通过导管、支架、导丝或其它腔内装置递药。通过此类装置递药可特别用于递药至膀胱、尿道、输尿管、直肠或肠道。
适合阴道给药的本发明制剂还包括含有本领域已知适合的载体的阴道栓、棉栓、霜剂、凝胶剂、糊剂、泡沫剂或喷雾剂制剂。
本发明化合物用于局部或经皮给药的剂型包括粉剂、喷雾剂、软膏剂、糊剂、霜剂、洗剂、凝胶剂、溶液、贴剂和吸入剂。可在灭菌条件下使活性化合物与药学上可接受的载体和可能需要的任何防腐剂、缓冲剂或推进剂混合。
除了本发明的活性化合物之外，软膏剂、糊剂、霜剂和凝胶剂可包含赋形剂，如动物和植物脂肪、油、蜡、石蜡、淀粉、黄蓍胶、纤维素衍生物、聚乙二醇、硅酮、膨润土、硅酸、滑石和氧化锌，或其混合物。
除了本发明的化合物之外，散剂和喷雾剂可包含赋形剂如乳糖、滑石、硅酸、氢氧化铝、硅酸钙和聚酰胺粉，或这些物质的混合物。喷雾剂可另外包含常规推进剂(如氯氟烃)和挥发性的未被取代的烃(如丁烷和丙烷)。
透皮贴剂具有将本发明化合物控制递送至机体的附加优点。此类剂型可通过使化合物溶解或分散在合适介质中制备。还可用吸收增强剂增加化合物跨皮肤的流动。通过提供速率控制膜或使化合物分散在聚合物骨架或凝胶中可控制此类流动的速率。
眼部制剂、眼膏、粉剂、溶液等也包括在本发明范围之内。
短语“胃肠外的给药”和“胃肠外给药”用于本文指肠道和局部给药之外的给药方式，通常通过注射进行，包括但不限于静脉内、肌内、动脉内、鞘内、囊内、眶内、心内、皮内、腹膜内、经气管、皮下、表皮下、关节内、包膜下、蛛网膜下、椎管内和胸骨内注射和输注。
适合胃肠外给药的本发明药用组合物包含一种或多种本发明化合物，与其合并的是一种或多种药学上可接受的灭菌等渗水性或非水性溶液、分散液、混悬液或乳液，或者在使用前可即时重新配制成灭菌注射溶液或分散液的灭菌粉末，所述药用组合物可包含抗氧化剂、缓冲剂、制菌剂、使制剂与预期接受者的血液等渗的溶质或者悬浮剂或增稠剂。
可用于本发明药用组合物的水性和非水性载体的合适实例包括水、乙醇、多元醇(如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)及其合适的混合物，植物油(如橄榄油)和注射用有机酯(如油酸乙酯)。可以例如通过使用包衣材料(如卵磷脂)、维持所需粒度(在分散体的情况下)和使用表面活性剂维持合适的流动性。
这些组合物还可包含助剂如防腐剂、湿润剂、乳化剂和分散剂。通过加入各种抗细菌剂和抗真菌剂如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸、螯合剂等可确保预防微生物的作用。还可能需要将等渗剂如糖、氯化钠等包含在组合物内。此外，通过包含延缓吸收的试剂如单硬脂酸铝和明胶可延长注射药物形式的吸收。
在一些情况下，为了延长药物的作用，优选减缓皮下或肌内注射药物的吸收。这可通过用具有低水溶性的晶体或非晶体物质的液体混悬液完成。药物的吸收速率则取决于溶解速率，转而可取决于晶粒大小和晶形。或者，通过使药物溶解或悬浮在油性溶媒中延缓胃肠外给药的药物形式的吸收。
通过在生物可降解聚合物如聚丙交酯-聚乙交酯中形成主题化合物的微囊骨架制备可注射的储库形式。根据药物与聚合物的比率和所用具体聚合物的性质，可控制药物释放的速率。其它生物可降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酐)。也可通过将药物包埋在与身体组织相容的脂质体或微乳中制备储库型注射剂。
也可通过可再装填的或生物可降解的器械提供引入的方法。最近几年已经开发用于控制递送药物的各种缓慢释放聚合物器械并进行体内测试。包括生物可降解和不可降解聚合物在内的多种生物相容性聚合物(包括水凝胶)可用于形成植入物，在具体靶部位持续释放化合物。包装药物 可将本发明的药用组合物有效地提供为包装药物。由此将组合物单独或作为药剂盒的一部分与标签和给药说明书一起包括在容器、包装或分配器内。在一些情况下包装药物还可包含与提供的组合物联合使用的附加治疗剂。此类治疗剂可包括例如一种或多种化疗剂。化合物和组合物的用途 本发明还提供使用本文所述化合物和组合物的方法。一方面，将本发明的药用组合物用于抑制哺乳动物宿主中木瓜蛋白酶家族组织蛋白酶的方法。因此，所述方法包括给予有需要的哺乳动物宿主如上描述的药用组合物。
用本发明方法有效抑制的木瓜蛋白酶家族组织蛋白酶的实例包括例如组织蛋白酶B、C、H、K、L、S、F、O、P、V、W、X、Y和Z。参阅例如Schirmeister和Kaeppler，Mini Reviews Med.Chem.3361-373，2003，以及其中引用的文献。
接受公开的方法治疗的宿主是需要此类治疗的任何哺乳动物。此类哺乳动物包括例如人、羊、牛、马、猪、犬、猫、非人的灵长类、小鼠和大鼠。在某些具体实施方案中，宿主是人。在某些其它具体实施方案中，宿主是非人的哺乳动物。在一些实施方案中，宿主是家畜。在其它实施方案中，宿主是宠物。
另一方面，将本发明的药用组合物用于治疗或预防哺乳动物宿主中与木瓜蛋白酶家族组织蛋白酶有关的疾病的方法。此类方法可包括例如给予有需要的哺乳动物宿主治疗有效量的如上所述药用组合物。
用“治疗有效量”指足以产生所需治疗效果(如治疗或预防与木瓜蛋白酶家族组织蛋白酶有关的疾病等)的化合物浓度。人们普遍认为化合物的有效量将根据宿主的体重、性别、年龄和医疗史而改变。影响有效量的其它因素可包括但不限于患者疾病的严重度、正治疗的疾病、化合物的稳定性和(如果需要)与本发明化合物一起给予的另种治疗剂。通过多次给予药物可递送更大的总剂量。确定功效和剂量的方法已为本领域技术人员所知。参阅例如Roden，Harrison′s Principlesof Internal Medicine，第3章，McGraw-Hill，2004。
可改变活性成分在本发明药用组合物中的实际剂量水平以获得有效达到对于具体患者、组合物和给药方式的所需治疗效应且对患者不产生毒性的活性成分的量。
具有本领域普通技能的医生或兽医可以很容易确定和开出所需药用组合物的有效量的处方。例如，医生或兽医可以将用于药用组合物的本发明化合物的剂量从低于获得所需治疗效应的所需水平开始，逐渐增加剂量直至达到所需治疗效果。
一般来讲，本发明化合物的合适日剂量将是有效产生治疗效果的最低剂量的化合物的量。此类有效剂量将通常取决于上文描述的因素。
如果需要，可将活性化合物的有效日剂量任选以单位剂型作为1、2、3、4、5、6或多剂量在一天中以合适间隔分开给药。在本发明的某些实施方案中，可以每天2或3次给予活性化合物。在具体实施方案中，每天1次给予活性化合物。
将给予宿主(如哺乳动物，在一些实施方案中是人)的化合物的治疗有效量在1mg/天-100mg/天范围。在某些实施方案中，将给予宿主的化合物的治疗有效量在1mg/天-60mg/天范围。在更具体的实施方案中，将给予宿主的化合物的治疗有效量在5mg/天-30mg/天范围。
还有另一方面，将本发明的药用组合物用于治疗或预防具体疾病的方法。所述方法包括例如给予有需要的哺乳动物宿主治疗有效量的如上所述药用组合物。
组织蛋白酶在蛋白质的正常降解和加工中发挥主要作用，可见于多种组织中。因此，组织蛋白酶的畸变活性(如作为不适时表达或增强活化的结果)预期将具有病变结果。在这方面，某些组织蛋白酶与多种疾病有关，包括免疫相关性疾病、炎性疾病、组织重塑相关性疾病、癌症和感染性疾病。
细胞内蛋白分解产生小肽用于提呈至T淋巴细胞以诱导免疫反应。已经显示组织蛋白酶S、L、F和V全都加工MHC II类相关性抗原加工和提呈正常作用所需的恒定链(Nakagawa等，Science280450-453，1998；Shi等，Immunity 10197-206，1999)。免疫系统筛选被病毒感染或已产生致癌性转化的自体细胞。本发明的一个实施方案是抑制细胞中抗原提呈的方法，包括使细胞暴露于本文所述化合物或组合物。
本发明的化合物或组合物同样可用于治疗或预防免疫相关性疾病。此类疾病包括变态反应、哮喘、器官/组织排斥(移植物抗宿主病)和自身免疫性疾病，包括但不限于糖尿病、狼疮、类风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化和炎性肠病(如溃疡性结肠炎和克罗恩病)(Riese等，J.Clin.Invest.1012351-2363，1998；Maehr等，J.Clin.Invest.1152934-2943，2005)。因此，根据本发明的又一个实施方案中，提供抑制受试者免疫系统的方法，包括给予受试者有效量的本文所述化合物或组合物。
许多疾病利用多种信号途径。炎性过程在多种疾病的发病机制中发挥重要作用。银屑病是T细胞介导的炎性疾病，其特征在于过度增殖和畸变的分化。已显示组织蛋白酶D的蛋白质表达和酶活性在分化的角化细胞中增加(Egberts等，J.Cell Science 1172295-2307，2004)。
多种肺病如慢性阻塞性肺病(COPD)、支气管炎、肺气肿和多种其它炎性肺病包括急性呼吸综合征(ARDS)、囊性纤维化和哮喘，显示高水平的炎性介质和细胞。在感染和炎症时大量中性粒细胞聚集，释放组织蛋白酶G，靶向肺上皮细胞。受损的上皮细胞进而释放吸引更多中性粒细胞的趋化因子(chemokines)(Hiemstra等，Eur.Respir.J.121200-1208，1998)。然而在肺部炎症的鼠模型中，IL-13(多效细胞因子，是炎症的主要效应器)的减少导致组织蛋白酶B相关性下降(Lee等，J.Clin.Invest.116163-173，2006)。如肺病，许多肝损害包含炎症过程。TNF-R1(炎性介质TNF-α的受体)的活化导致组织蛋白酶B的活化(Ding等，J.Cell.Mol.Med.8445-454，2004)。
慢性炎症在阿尔茨海默病(AD)及其它进行性神经退行疾病中发挥重要作用。Microglia(脑内的定居巨噬细胞)被Aβ42激活时释放许多致炎细胞因子，Aβ42是与神经炎和血管淀粉样蛋白斑(AD的病理学标志)有关的肽。这种Aβ42介导的炎性反应诱导组织蛋白酶B的表达。以细胞为基础的研究还显示抑制组织蛋白酶B可减少对初级神经元的毒性作用(Gan等，J.Biol.Chem.2795565-5572，2004)。Golde等(Science 255728-730，1992)证实Aβ蛋白质前体通过内含体-溶酶体降解途径加工成活性淀粉样蛋白生成衍生物。因此，抑制溶酶体组织蛋白酶将抑制淀粉样蛋白斑形成。
动脉粥样硬化是炎性疾病，其特征也在于动脉壁的细胞外骨架的广泛重塑。表达组织蛋白酶S、K、L和V的巨噬细胞，浸润发炎的动脉以形成粥样硬化病变。大量存在的弹性蛋白酶和溶胶原组织蛋白酶使血管壁脆弱和破裂(Liu等，Arterioscler Thromb Vase Biol.241359-1366，2004；Yasuda等，J Biol Chem 27936761-36770，2004)。
因此，根据本发明的其它实施方案，提供用于治疗或预防炎性疾病的方法，包括给予受试者有效量的本文所述化合物或组合物。
本发明的其它实施方案涉及用于治疗或预防包含组织重塑或降解的疾病的方法。自噬作用是组织重塑时逆转细胞内不必要或功能异常的细胞器和细胞质蛋白的细胞降解过程。当细胞发生自噬作用时组织蛋白酶B和D增加(Yan等，PNAS 10213807-13812，2005)。然而，在一些情况如肌营养不良时，自噬作用变成过度蛋白质异化，导致肌肉蛋白减少。在疾病早期，组织蛋白酶B明显增加(Takeda等，Biochem J.288643-648，1992)。因此，可用本发明的组织蛋白酶抑制剂治疗或预防肌营养不良、恶病质或其它肌肉消耗疾病。
骨骼是每5-7年就更新一次的动力器官。骨组织中的主要细胞类型是负责合成骨基质组分的成骨细胞，和负责骨基质生理性降解但也负责病理性降解的主要的骨再吸收细胞即破骨细胞。组织蛋白酶K是破骨细胞中主要的蛋白水解活性。骨质疏松症的特征在于骨丢失和微结构破坏。也表现进行性骨再吸收的其它疾病包括佩吉特病、骨折、异常增加的骨转换、骨关节炎、假体周围骨溶解、成骨不全、转移性骨病、恶性高钙血症。用组织蛋白酶抑制剂抑制骨再吸收的功效已知于文献(Votta等，J.Bone Miner Res.121396-1406，1997)。
软骨组织的转换比骨慢很多。软骨组织无血管，主要由两种组分组成，提供抗拉强度的三螺旋状II型胶原，和负责抗压刚度的蛋白多糖，聚集蛋白多糖(aggrecan)，两者都是通过软骨包埋的软骨细胞合成。虽然胶原对一般的蛋白水解非常耐受，但组织蛋白酶K能够使其在多处断裂。包括骨关节炎和类风湿性关节炎在内的多种形式关节炎的主要特征在于关节软骨的进行性破坏。在病变关节形成损害，从而启动炎症过程。最终，通过位于关节内的滑膜成纤维细胞释放组织蛋白酶B、L和K，导致软骨降解(Yasuda等，Advanced DrugDiscovery Reviews 57973-993，2005)。
本发明的其它实施方案涉及治疗或预防组织重塑相关性疾病(如肌营养不良、骨吸收疾病和关节疾病)的方法，包括给予受试者有效量的本文所述化合物或组合物。
癌症是多种被认为是通过包括肿瘤抑制蛋白灭活和致癌肽激活在内的多级途径发生的增殖性疾病的总称。对人类肿瘤的调查已提示某些组织蛋白酶与恶性肿瘤有关(Yan等，Biol.Chem.379113-123，1998；Kos等，Int.J.Biol.Markers 1584-89，2000)。使用胰岛肿瘤的鼠类模型，Joyce等(Cancer Cell 5443-453，2004)证实组织蛋白酶抑制剂削弱肿瘤生长。而且，对胰腺腺癌和乳腺癌中预后分子标记物的寻找已证实组织蛋白酶D是上调的(Shen等，Cancer Res.649018-9026，2004；Esteva等，Breast Cancer Res.6109-118，2004)。本发明的其它实施方案由此涉及治疗或预防癌症的方法，包括给予受试者有效量的本文所述化合物或组合物。
在本发明的另一个实施方案中，将公开的化合物和组合物用于治疗或预防感染，如病毒或寄生虫感染。严重急性呼吸综合征(SARS)是由冠状病毒(SARS-CoV)引起的急性呼吸疾病。SAR-CoV感染被组织蛋白酶L抑制剂阻断(Simmons等，PNAS 10211876-11881，2005)。利什曼原虫(L.)是多种疾病表现的病原体。在许多热带和亚热带国家中杜氏利什曼原虫和恰氏利什曼原虫都产生严重的卫生问题。这种寄生虫具有只在感染性无鞭毛期表达的进行性调节的组织蛋白酶L样半胱氨酸蛋白酶，处于寄生虫的巨噬细胞感染和巨噬细胞内存活期间(Mundodi等，BMC Molecular Biology 63，2005)。因此，抑制L样组织蛋白酶可预防或减轻由选自下列的寄生虫所致感染的严重度疟原虫属(包括引起疟疾的恶性疟原虫、间日疟原虫、三日疟原虫和卵形疟原虫)、锥虫属(包括引起查格斯病的克氏锥虫和引起非洲昏睡病的布氏锥虫)、利什曼原虫属(包括亚马逊利什曼原虫、杜氏利什曼原虫、婴儿利什曼原虫、墨西哥利什曼原虫等)、卡氏肺囊虫(在AIDS及其它免疫抑制患者中引起肺炎的原生动物)、刚地弓形体、溶组织内阿米巴、侵袭性内阿米巴和兰氏贾第虫。
如上所述，在一些实施方案中可将本发明方法用于治疗或预防癌症。在某些实施方案中，此类方法还可包括给予化疗剂。可与本发明的药用组合物联合给药的化疗剂包括阿仑单抗、氨鲁米特、安吖啶、阿那曲唑、门冬酰胺酶、bcg、贝伐单抗、比卡鲁胺、博来霉素、硼替佐米、布舍瑞林、白消安、喜树碱、卡培他滨、卡铂、卡莫司汀、CeaVac、西妥昔单抗、苯丁酸氮芥、顺铂、克拉屈滨、氯膦酸盐、秋水仙碱、环磷酰胺、环丙孕酮、阿糖胞苷、达卡巴嗪、达克珠单抗、更生霉素、柔红霉素、双烯雌酚、己烯雌酚、多西紫杉醇、多柔比星、依决洛单抗、表柔比星、依帕珠单抗、埃罗替尼、雌二醇、雌莫司汀、依托泊苷、依西美坦、非格司亭、氟达拉滨、氟氢可的松、氟尿嘧啶、氟甲睾酮、氟他胺、吉西他滨、吉姆单抗、染料木素、戈舍瑞林、huJ591、羟基脲、伊莫单抗、伊达比星、异环磷酰胺、IGN-101、伊马替尼、干扰素、伊立替康、伊浓替康、来曲唑，、亚叶酸、醋酸亮丙瑞林、左旋咪唑、林妥珠单抗、洛莫司汀、MDX-210、双氯乙基甲胺、甲羟孕酮、甲地孕酮、美法仑、巯嘌呤、美司钠、甲氨蝶呤、丝裂霉素、米托坦、米托蒽醌、米妥莫单抗、尼鲁米特、诺考达唑、奥曲肽、奥沙利铂、紫杉醇、帕米膦酸、喷司他丁、帕妥珠单抗、普卡霉素、卟吩姆、甲基苄肼、雷替曲噻、利妥昔单抗、链脲佐菌素、舒尼替尼、苏拉明、他莫昔芬、替莫唑胺、替尼泊苷、睾酮、硫乌嘌呤、塞替派、二氯二茂钛、托泊替康、托西莫单抗、曲妥单抗、维甲酸、瓦他拉尼、长春碱、长春新碱、长春地辛和长春瑞滨。
与本发明化合物组合的其它有效化疗剂包括MDX-010、MAb、AME、ABX-EGF、EMD 72000、阿泊珠单抗、拉贝珠单抗、ior-t1、MDX-220、MRA、H-11scFv、Oregovomab、huJ591MAb、BZL、visilizumab、TriGem、TriAb、R3、MT-201、未共轭的G-250、ACA-125、Onyvax-105、CDP-860、BrevaRex MAb、AR54、IMC-1C11、GlioMAb-H、ING-1、Anti-LCG MAbs、MT-103、KSB-303、Therex、KW-2871、Anti-HMI.24、Anti-PTHrP、2C4抗体、SGN-30、TRAIL-RI MAb、CAT、前列腺癌抗体、H22xKi-4、ABX-MA1、Imuteran和Monopharm-C。
可根据这些化疗剂的作用机制将其分成例如以下种类抗代谢物/抗癌剂，如嘧啶类似物(如5-氟尿嘧啶、氟脲嘧啶脱氧核苷、卡培他滨、吉西他滨和阿糖胞苷)和嘌呤类似物，叶酸拮抗剂及相关抑制剂(如巯嘌呤、硫鸟嘌呤、喷司他丁和2-氯脱氧腺苷(克拉屈滨))；抗增殖/抗有丝分裂剂，包括天然产物如长春花碱类(如长春碱、长春新碱和长春瑞滨)，微管破坏剂如紫杉烷(紫杉醇、多西紫杉醇)，长春新碱，长春碱，诺考达唑，埃博霉素和诺维本，表鬼臼毒素(替尼泊苷)，DNA损伤剂(如放线菌素、安吖啶、蒽环类抗生素、博来霉素、白消安、喜树碱、卡铂、苯丁酸氮芥、顺铂、环磷酰胺、癌得星、更生霉素、柔红霉素、多西紫杉醇、多柔比星、表柔比星、六甲基三聚氰胺奥沙利铂，异磷酰胺、美法仑、双氯乙基甲胺、丝裂霉素、米托蒽醌、亚硝基脲、紫杉醇、普卡霉素、甲基苄肼、替尼泊苷、三乙烯硫磷酰胺和依托泊苷(VP 16))；抗生素如更生霉素(放线菌素D)，柔红霉素，多柔比星(阿霉素)，伊达比星，蒽环类抗生素，米托蒽醌，博来霉素，普卡霉素(光辉霉素)和丝裂霉素；酶(如L-门冬酰胺酶，全身性代谢L-天冬酰胺，消除不能合成其自身天冬酰胺的细胞)；抗血小板剂；抗增殖/抗有丝分裂烷化剂如氮芥(如双氯乙基甲胺、环磷酰胺和类似物、美法仑、苯丁酸氮芥)，氮丙啶和甲基三聚氰胺(如六甲基三聚氰胺和塞替派)，磺酸烷基酯-白消安，亚硝基脲(如卡莫司汀(BCNU)和类似物，链脲佐菌素)，三嗪-达卡巴嗪(DTIC)；抗增殖/抗有丝分裂抗代谢物如叶酸类似物(如甲氨蝶呤)；铂配位络合物(如顺铂、卡铂)，甲基苄肼，羟基脲，米托坦，氨鲁米特；激素、激素类似物(如雌激素、他莫昔芬、戈舍瑞林、比卡鲁胺、尼鲁米特)和芳香酶抑制剂(如来曲唑、阿那曲唑)；抗凝剂(如肝素、合成的肝素盐及其它凝血酶抑制剂)；纤溶剂(如组织纤溶酶原激活剂、链激酶和尿激酶)，阿司匹林，COX-2抑制剂，双嘧达莫，噻氯匹啶，氯吡格雷，阿昔单抗；抗迁移剂；抗分泌剂(如breveldin)；免疫抑制剂(如环孢菌素A，他克莫司(FK-506)，西罗莫司(雷帕霉素)，硫唑嘌呤，霉酚酸酯)；抗血管生成化合物(如TNP-470，染料木素)和生长因子抑制剂(如血管内皮生长因子(VEGF)抑制剂，成纤维细胞生长因子(FGF)抑制剂，表皮生长因子(EGF)抑制剂)；血管紧张素受体阻滞剂；一氧化氮供体；反义寡核苷酸；抗体(如曲妥单抗及上文列出的其它抗体)；细胞周期抑制剂和分化诱导剂(如维甲酸)；mTOR抑制剂，拓扑异构酶抑制剂(如多柔比星(阿霉素)，安吖啶，喜树碱，柔红霉素，更生霉素，eniposide，表柔比星，依托泊苷，伊达比星，伊立替康(CPT-11)和米托蒽醌，托泊替康，伊立替康)，皮质类固醇(如可的松、地塞米松、氢化可的松、甲基泼尼松龙、泼尼松和泼尼松龙)；生长因子信号转导激酶抑制剂；线粒体功能障碍诱导剂和半胱氨酸天冬氨酸酶激活剂；染色质破坏剂。
可将本发明的药用组合物与化疗剂分别或组合在一起联合给药。已经开发许多组合疗法，包括但不限于表3列出的那些组合疗法。表3治疗癌症的例示性组合疗法 除了常规化疗剂之外，本文所述环氧化物抑制剂还可与反义RNA、RNAi或其它多聚核苷酸使用以抑制引起不良细胞增殖的细胞组分的表达，所述细胞组分是常规化疗的目标。此类目标是(只用于举例说明)生长因子、生长因子受体、细胞周期调节蛋白、转录因子或信号转导激酶。
包含本发明环氧化物抑制剂和常规化疗剂的组合疗法可能优于本领域已知的组合疗法，因为组合允许常规化疗剂在较低剂量发挥较大功效。在具体实施方案中，当与本发明的环氧化物抑制剂组合使用时，化疗剂或常规化疗剂组合的有效剂量(ED50)比单独使用化疗剂的ED50小至少2倍，甚至更优选小5倍、10倍或甚至25倍。相反，当与本发明的环氧化物抑制剂组合使用时，此类化疗剂或此类化疗剂组合的治疗指数(TI)为单独使用常规化疗方案的TI的至少2倍，甚至更优选5倍、10倍或甚至25倍。
相关领域的技术人员很容易明白不脱离本发明或其任何实施方案的范围，即可对本文描述的方法和申请进行其它合适的修饰和变更。现在已经详细地描述本发明，通过参考下列实施例将更清楚地理解本发明，因此所述实施例的目的只用于举例说明，并非意欲限制本发明。
实施例 环氧化物抑制剂的结构和功能 根据上述流程或类似方法合成的化合物实例显示于表4。表中还包括用于比较的已知化合物JPMOEt和JPMOH(也称为JPM-565)。参阅Meara和Rich，J.Med.Chem.393357-3366，1996；Bogyo等，Chem.Biol.727-38，2000；和Joyce等，Cancer Cell 5443-453，2004。表中还列出具体化合物的组织蛋白酶目标和测量的IC50值。为了测定这些数值，将1mg/ml大鼠肝脏溶解物与一系列浓度的抑制剂培养20分钟。接着，将1ul放射性标记的通用组织蛋白酶探针DCG-04加入溶液内培养1小时。固定和干燥凝胶后，用ImageJ软件测量残留的酶活性。然后将测量值转移至GraphPad Prism 4以计算IC50值。
合成3个化合物库(library)，其中R1位通过一系列19种胺而改变。(所用胺的结构显示于以上表1)构成3个库，其中R2位是亮氨酸、4-甲基-苯基丙氨酸或硝基-酪氨酸。第一个库中的R3位是酪氨酸或Ig1(见表2)。用于鉴定前导化合物的初始库中的大部分化合物，用与Rink树脂的标准酰胺键合成，由此在R3位包含酰胺。用其中R1是酪胺且R2是亮氨酸的一个化合物库审视(scan)具有该组19胺的R3。这些化合物如上述流程所示合成，在R3不包含酰胺。简言之，使Rink树脂悬浮于DMF中15分钟。用20％哌啶/DMF使树脂进行Fmoc脱保护20分钟。接着，用DMF(3×)洗涤树脂。使所需氨基酸(3eq)、DIC(3eq)和HOBt(3eq)溶于DMF(0.4M)中，加入树脂内。将树脂震荡1.5小时，接着用DMF(3×)和DCM(3×)洗涤。重复以上步骤以延长分子的所需肽序列。将最后的残基脱保护后，使树脂与乙基-(对硝基苯基)-环氧乙烷-2，3-二羧酸酯(2S，3S)或(2R，3R)构象(3eq.；0.4M/DMF)反应1.5小时。然后，使树脂悬浮于THF中15分钟，排去溶剂，加入1M KOH/乙醇和THF的1∶4溶液。使树脂反应1小时，然后排去溶剂。将树脂用1％乙酸/乙醇、乙醇(3×)和DCM(3×)洗涤。然后将0.4M所需胺(3eq)、PyBop(3eq)和DIEA(6eq)溶液加入树脂内。将反应混合物震荡1.5小时。为了由树脂裂解产物，将树脂在TFA/水/TIS的95/2.5/2.5溶液中培养1小时。然后将所得溶液收集，减压浓缩，对残留物进行HPLC纯化。表4.环氧化物抑制剂的结构实例和活性.
















1组织蛋白酶Z(″CatZ″)也称为组织蛋白酶X(″CatX″)和组织蛋白酶P(″CatP″)。这些术语在本文互换使用。粗大鼠肝脏提取物库谱. 如图1显示，将其中R1位通过19种胺改变的化合物以所示浓度加入总的大鼠肝提取物中30分钟，然后加入125I-标记的JPM-OEt 30分钟。库化合物在R3位全部包含酪氨酸残基。它们在A2位包含亮氨酸残基(顶和中图)或4-甲基苯丙氨酸残基(底图)。各图上方标明在R1的胺，编号如表1所示。先后用SDS-PAGE和放射自显影分析样品。显示其中加入DMSO代替抑制剂的对照(C)。还包括母体化合物JPM-OEt(Et)和JPM-565(OH)作为阳性对照。注意所有(2R，3R)化合物反应性的丢失，和其中用(2R，3R)(中图-OH和Et)代替(2S，3S)(顶图-OH和Et)环氧化物的JPM类似物特异性的改变。还注意大部分R1胺产生高度选择性的组织蛋白酶B抑制剂(除胺6和17)。两种组织蛋白酶B特异性化合物在大鼠肝组织匀浆中的竞争. 图2显示的结果证实(R，R)-环氧化物化合物46和52与在RIP-Tag癌模型中显示具有功效的母体化合物JPM-565相比，保留对组织蛋白酶B的类似功效。Joyce等，Cancer Cell 5443-453，2004。化合物在高达50微摩尔的浓度对抗其它组织蛋白酶目标的活性很小或无活性。其它抑制剂化合物的表征. 图3和4显示各种浓度的本发明其它化合物的其它竞争性测定。将指定浓度的化合物加入总的大鼠肝提取物中，如上文描述，接着用125I-标记的JPM-OEt处理混合物以标记具有残留活性的蛋白质。一些这些化合物的体内药代动力学性质、功效和选择性进一步描述于Sadaghiani等，Chem.Biol.14499-511，2007，其通过引用全部结合到本文中。概述 表4概括的结果证实与肽链端解酶(H，C)相比，R，R构象通常将选择性转向肽链内切酶(B，X)，而(S，S)构象通常广泛抑制所有组织蛋白酶。该结果还允许识别使选择性趋向组织蛋白酶B或Z，或者显示对整个家族的通用反应性的主要侧基修饰(prime-sidemodifications)(即R1变体)。还可识别可用于使选择性趋向组织蛋白酶B的R3，或者产生总体靶向所有家族成员的抑制剂的R3。
上文引用的所有文献和公告都通过引用全部结合到本文中。
本领域技术人员将清楚，或者只用常规实验就能够确定本文所述具体方法和试剂的多种等同物。此类等同物视为在本发明范围之内，包括在以下权利要求中。
权利要求
1.结构式(I)代表的化合物
或其药学上可接受的衍生物或前药，其中
Y1是O或N-R1′；
A2是-C(R2)(R2″)-、亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基或亚杂环烷基，被1-3个J基团任选取代；
R2和R2″独立是H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基链烯基、杂芳基、杂芳烷基、羧基烷基或羧酰氨基烷基，R2和R2″与它们连接的C原子结合一起形成环内具有4-8个原子的环状结构，或者R2和R2″与它们连接的C原子结合一起形成烯烃；其中R2和R2″独立被1-3个J基团任选取代，其中任何烷基碳原子可被杂原子置换；
R1、R1′、R2′、R3和R3′独立是H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基链烯基、杂芳基、杂芳烷基、羧基烷基或羧酰氨基烷基，被1-3个J基团任选取代，其中任何烷基碳原子可被杂原子置换，其中R3和R3′与它们连接的N原子结合一起形成环内具有4-8个原子的环状结构；
J是烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、酮基、羟基、硫代基、氨基、烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、羧基、碳酸基、氨基甲酸基、胍基、脲基、卤代基、氰基、硝基、甲酰基、酰基、磷酰基、磺酰基或磺酰氨基，被1-3个J1基团任选取代；
J1是烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂环基、杂环基氧基、酮基、羟基、硫代基、氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、羧基、碳酸基、氨基甲酸基、胍基、脲基、卤代基、氰基、硝基、甲酰基、酰基、磷酰基、磺酰基或磺酰氨基；
前提是当A2是-C(R2)(R2″)-、R2是天然存在的氨基酸侧链且R2″是H时，则-Y1-R1不是-OH、-OCH3或-OCH2CH3；
当A2是-C(R2)(R2″)-、R2是-CH2-CH(CH3)2且R2″是H时，则R3不是-CH2-CH2-CH2-NH-C(＝NH)-NH2或-C(H)(NH2)-CH2-CH2-CH2-NH-C(＝NH)-NH2，R3和R3′与它们连接的N原子结合一起不形成被羧基取代的5元环；
当A2是-C(R2)(R2″)-、R2是-CH2-苯基且R2″是H时，则R3和R3′不都是-CH3；和
当A2是-C(R2)(R2″)-、R2是-CH2-CH2-CH2-CH2-CH2-NH2且R2″是H时，则R3不是萘基。
2.权利要求1的化合物，其中Y1是N-H且R1选自描述于表1的R1取代基。
3.权利要求1的化合物，其中R3′是H且R3选自描述于表1的R3取代基。
4.权利要求1的化合物，其中Y1是N-H，R3′是H，R1和R3独立选自描述于表1的R1和R3取代基。
5.权利要求1的化合物，其中A2是-C(R2)(R2″)-。
6.权利要求5的化合物，其中R2是天然存在的氨基酸侧链且R2″是H。
7.权利要求1的化合物，其中A2是亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基或亚杂环烷基。
8.权利要求1的化合物，其中A2选自描述于表2的A2部分。
9.权利要求8的化合物，其中Y1是N-H，R3′是H，R1和R3独立选自描述于表1的R1和R3取代基。
10.权利要求1的化合物，其中R3是
且R2如权利要求1限定。
11.权利要求1的化合物，其中R1选自
12.权利要求1的化合物，其中A2是-C(R2)(R2″)-，R2″是H，R2选自
13.权利要求1的化合物，其中R3′是H且R3选自
14.权利要求1的化合物，所述化合物选自
15.结构式(II)代表的化合物
或其药学上可接受的衍生物或前药，其中
Y1是O或N-H；
A2是-C(R2)(R2″)-、亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基或亚杂环烷基，被1-3个J基团任选取代；
R2和R2″独立是H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基链烯基、杂芳基、杂芳烷基、羧基烷基或羧酰氨基烷基，R2和R2″与它们连接的C原子结合一起形成环内具有4-8个原子的环状结构，或者R2和R2″与它们连接的C原子结合一起形成烯烃；其中R2和R2″独立被1-3个J基团任选取代，其中任何烷基碳原子可被杂原子置换；
R1选自
R2′、R3和R3′独立是H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基链烯基、杂芳基、杂芳烷基、羧基烷基或羧酰氨基烷基，被1-3个J基团任选取代，其中任何烷基碳原子可被杂原子置换；
J是烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、酮基、羟基、硫代基、氨基、烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、羧基、碳酸基、氨基甲酸基、胍基、脲基、卤代基、氰基、硝基、甲酰基、酰基、磷酰基、磺酰基或磺酰氨基，被1-3个J1基团任选取代；
J1是烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂环基、杂环基氧基、酮基、羟基、硫代基、氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、羧基、碳酸基、氨基甲酸基、胍基、脲基、卤代基、氰基、硝基、甲酰基、酰基、磷酰基、磺酰基或磺酰氨基；
前提是当Y1是O时，R1不是
16.权利要求15的化合物，其中R3’是H且R3选自描述于表1的R3取代基。
17.权利要求15的化合物，其中A2是-C(R2)(R2”)-。
18.权利要求17的化合物，其中R2是天然存在的氨基酸侧链且R2”是H。
19.权利要求15的化合物，其中A2是亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基或亚杂环烷基。
20.权利要求15的化合物，其中A2选自描述于表2的A2部分。
21.权利要求20的化合物，其中R3’是H，R3选自描述于表1的R3取代基。
22.权利要求15的化合物，其中R3是
且R2如权利要求15限定。
23.权利要求15的化合物，所述化合物选自
24.结构式(II)代表的化合物
或其药学上可接受的衍生物或前药，其中
Y1是O或N-R1′；
A2是-C(R2)(R2″)-、亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基或亚杂环烷基，被1-3个J基团任选取代；
R2″是H；
R2选自
R1、R1′、R2′、R3和R3′独立是H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基链烯基、杂芳基、杂芳烷基、羧基烷基或羧酰氨基烷基，被1-3个J基团任选取代，其中任何烷基碳原子可被杂原子置换，其中R3和R3′与它们连接的N原子结合一起形成环内具有4-8个原子的环状结构；
J是烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、酮基、羟基、硫代基、氨基、烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、羧基、碳酸基、氨基甲酸基、胍基、脲基、卤代基、氰基、硝基、甲酰基、酰基、磷酰基、磺酰基或磺酰氨基，被1-3个J1基团任选取代；
J1是烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂环基、杂环基氧基、酮基、羟基、硫代基、氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、羧基、碳酸基、氨基甲酸基、胍基、脲基、卤代基、氰基、硝基、甲酰基、酰基、磷酰基、磺酰基或磺酰氨基。
25.权利要求24的化合物，其中Y1是N-H且R1选自描述于表1的R1取代基。
26.权利要求24的化合物，其中R3′是H且R3选自描述于表1的R3取代基。
27.权利要求24的化合物，其中Y1是N-H，R3′是H，R1和R3独立选自描述于表1的R1和R3取代基。
28.权利要求24的化合物，其中R3是
且R2如权利要求24限定。
29.权利要求24的化合物，所述化合物选自
30.结构式(II)代表的化合物
或其药学上可接受的衍生物或前药，其中
Y1是O或N-R1′；
A2是-C(R2)(R2”)-、亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基或亚杂环烷基，被1-3个J基团任选取代；
R2和R2”独立是H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基链烯基、杂芳基、杂芳烷基、羧基烷基或羧酰氨基烷基，R2和R2”与它们连接的C原子结合一起形成环内具有4-8个原子的环状结构，或者R2和R2”与它们连接的C原子结合一起形成烯烃；其中R2和R2”独立被1-3个J基团任选取代，其中任何烷基碳原子可被杂原子置换；
R3选自
R3’是H；
R1、R1’和R2’独立是H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基链烯基、杂芳基、杂芳烷基、羧基烷基或羧酰氨基烷基，被1-3个J基团任选取代，其中任何烷基碳原子可被杂原子置换；
J是烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、酮基、羟基、硫代基、氨基、烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、羧基、碳酸基、氨基甲酸基、胍基、脲基、卤代基、氰基、硝基、甲酰基、酰基、磷酰基、磺酰基或磺酰氨基，被1-3个J1基团任选取代；
J1是烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂环基、杂环基氧基、酮基、羟基、硫代基、氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、羧基、碳酸基、氨基甲酸基、胍基、脲基、卤代基、氰基、硝基、甲酰基、酰基、磷酰基、磺酰基或磺酰氨基。
31.权利要求30的化合物，其中Y1是N-H且R1选自描述于表1的R1取代基。
32.权利要求30的化合物，其中A2是-C(R2)(R2”)-。
33.权利要求32的化合物，其中R2是天然存在的氨基酸侧链且R2”是H。
34.权利要求30的化合物，其中A2是亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基或亚杂环烷基。
35.权利要求30的化合物，其中A2选自描述于表2的A2部分。
36.权利要求35的化合物，其中Y1是N-H且R1选自描述于表1的R1取代基。
37.权利要求30的化合物，所述化合物选自
38.结构式(II)代表的化合物
或其药学上可接受的衍生物或前药，其中
Y1是O或N-R1′；
A2是-C(R2)(R2″)-、亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基或亚杂环烷基，被1-3个J基团任选取代；
R2和R2″独立是H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基链烯基、杂芳基、杂芳烷基、羧基烷基或羧酰氨基烷基，R2和R2″与它们连接的C原子结合一起形成环内具有4-8个原子的环状结构，或者R2和R2″与它们连接的C原子结合一起形成烯烃；其中R2和R2″独立被1-3个J基团任选取代，其中任何烷基碳原子可被杂原子置换；
R1、R1′、R3和R3′独立是H、烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基链烯基、杂芳基、杂芳烷基、羧基烷基或羧酰氨基烷基，被1-3个J基团任选取代，其中任何烷基碳原子可被杂原子置换，其中R3和R3′与它们连接的N原子结合一起形成环内具有4-8个原子的环状结构；
R2′是烷基、链烯基、炔基、芳基、芳烷基、芳烯基、环烷基、环烯基、杂环基、杂环基烷基、杂环基链烯基、杂芳基、杂芳烷基、羧基烷基或羧酰氨基烷基，被1-3个J基团任选取代，其中任何烷基碳原子可被杂原子置换；
J是烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、芳烷氧基、环烷基、环烷氧基、杂环基、杂环基氧基、杂环基烷基、杂芳基、杂芳烷基、酮基、羟基、硫代基、氨基、烷基氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、芳烷酰基氨基、羧基、碳酸基、氨基甲酸基、胍基、脲基、卤代基、氰基、硝基、甲酰基、酰基、磷酰基、磺酰基或磺酰氨基，被1-3个J1基团任选取代；
J1是烷基、芳基、芳烷基、烷氧基、芳氧基、杂环基、杂环基氧基、酮基、羟基、硫代基、氨基、烷酰基氨基、芳酰基氨基、羧基、碳酸基、氨基甲酸基、胍基、脲基、卤代基、氰基、硝基、甲酰基、酰基、磷酰基、磺酰基或磺酰氨基。
39.权利要求38的化合物，其中Y1是N-H且R1选自描述于表1的R1取代基。
40.权利要求38的化合物，其中R3′是H且R3选自描述于表1的R3取代基。
41.权利要求38的化合物，其中Y1是N-H，R3′是H，R1和R3独立选自描述于表1的R1和R3取代基。
42.权利要求38的化合物，其中A2是-C(R2)(R2″)-。
43.权利要求42的化合物，其中R2和R2″是H。
44.权利要求38的化合物，其中A2是亚芳基、亚环烷基、亚杂芳基或亚杂环烷基。
45.权利要求38的化合物，其中A2选自描述于表2的A2部分。
46.权利要求45的化合物，其中Y1是N-H，R3′是H，R1和R3独立选自描述于表1的R1和R3取代基。
47.权利要求38的化合物，其中R3是
且R2如权利要求38限定。
48.权利要求38的化合物，其中R1选自
49.权利要求38的化合物，其中R3′是H且R3选自
50.权利要求38的化合物，所述化合物选自
51.权利要求15-50中任一项的化合物，其中(R，R)-环氧化物与(S，S)-环氧化物非对映体比值至少是2。
52.权利要求15-50中任一项的化合物，其中(S，S)-环氧化物与(R，R)-环氧化物非对映体比值至少是2。
53.一种药用组合物，所述药用组合物包含权利要求1-52中任一项的化合物和药学上可接受的载体。
54.一种包装药物，所述包装药物包含权利要求53的药用组合物和在哺乳动物宿主中使用所述组合物的说明书。
55.一种在哺乳动物宿主中抑制木瓜蛋白酶-家族半胱氨酸蛋白酶的方法，包括给予有需要的哺乳动物宿主权利要求53的药用组合物。
56.权利要求55的方法，其中木瓜蛋白酶家族半胱氨酸蛋白酶是组织蛋白酶。
57.一种治疗或预防哺乳动物宿主中与木瓜蛋白酶家族半胱氨酸蛋白酶有关的疾病的方法，包括给予有需要的哺乳动物宿主治疗有效量的权利要求53的药用组合物。
58.权利要求57的方法，其中所述疾病与组织蛋白酶有关。
59.一种抑制哺乳动物宿主免疫系统的方法，包括给予有需要的哺乳动物宿主权利要求53的药用组合物。
60.一种治疗或预防哺乳动物宿主免疫相关性疾病、炎性疾病、组织重塑疾病、癌症或感染性疾病的方法，包括给予有需要的哺乳动物宿主治疗有效量的权利要求53的药用组合物。
61.权利要求60的方法，其中免疫相关性疾病选自变态反应、哮喘、器官/组织排斥和自身免疫性疾病。
62.权利要求61的方法，其中自身免疫性疾病选自糖尿病、狼疮、类风湿性关节炎、银屑病、多发性硬化和炎性肠病。
63.权利要求62的方法，其中炎性肠病选自溃疡性结肠炎和克罗恩病。
64.权利要求60的方法，其中炎性疾病选自银屑病、肺病、进行性神经退行疾病和动脉粥样硬化。
65.权利要求64的方法，其中肺病选自慢性阻塞性肺病、支气管炎、肺气肿、急性呼吸综合征、囊性纤维化和哮喘。
66.权利要求64的方法，其中进行性神经退行疾病是阿尔茨海默病。
67.权利要求60的方法，其中组织重塑疾病选自肌肉消耗疾病、骨质疏松症、佩吉特病、骨折、异常增加的骨转换、关节炎、假体周围骨溶解、成骨不全、转移性骨病和恶性高钙血症。
68.权利要求67的方法，其中肌肉消耗疾病选自肌营养不良和恶病质。
69.权利要求67的方法，其中关节炎选自骨关节炎和类风湿性关节炎。
70.权利要求60的方法，其中疾病是癌症。
71.权利要求70的方法，其中癌症选自胰腺腺癌和乳腺癌。
72.权利要求70的方法，所述方法还包括给予化疗剂。
73.权利要求60的方法，其中感染性疾病选自病毒感染和寄生虫感染。
74.权利要求73的方法，其中病毒感染是冠状病毒感染。
75.权利要求73的方法，其中寄生虫感染选自疟原虫感染、锥虫感染、利什曼原虫感染、肺囊虫感染、弓形体感染、内阿米巴感染和贾第虫感染。
76.权利要求75的方法，其中疟原虫感染选自恶性疟原虫感染、间日疟原虫感染、三日疟原虫感染和卵形疟原虫感染。
77.权利要求75的方法，其中锥虫感染选自克氏锥虫感染和布氏锥虫感染。
78.权利要求75的方法，其中利什曼原虫感染选自亚马逊利什曼原虫感染、杜氏利什曼原虫感染、婴儿利什曼原虫感染和墨西哥利什曼原虫感染。
79.权利要求75的方法，其中肺囊虫感染是卡氏肺囊虫感染。
80.权利要求75的方法，其中弓形体感染是刚地弓形体感染。
81.权利要求75的方法，其中内阿米巴感染选自溶组织内阿米巴感染和侵袭性内阿米巴感染。
82.权利要求75的方法，其中贾第虫感染是兰氏贾第虫感染。
全文摘要
本文提供半胱氨酸蛋白酶的新的环氧化物抑制剂、包含环氧化物抑制剂的组合物和包装药物。还提供通过给予包含本发明环氧化物抑制剂的组合物抑制木瓜蛋白酶家族半胱氨酸蛋白酶的方法和治疗或预防疾病的方法。所述组合物可与另外的治疗剂组合给药。
文档编号A61K31/335GK101808634SQ200780029699
公开日2010年8月18日 申请日期2007年6月13日 优先权日2006年6月13日
发明者M·S·博尤, A·M·萨达希亚尼, S·费尔赫尔斯特 申请人:利兰·斯坦福青年大学托管委员会