专利名称：一种广谱抗菌素氯霉素的合成方法
技术领域：
本发明涉及一种化合物的合成方法，具体涉及一种广谱抗菌素氯霉素的合成方法。
背景技术：
氯毒素是广谱抗菌素，主要用于伤寒杆菌，痢疾杆菌、脑膜炎球菌、肺炎球菌的感染，亦可用于立克次体感染。尽管其具有诸多副作用如抑制骨髓造血机能，引起粗细胞及血小板减少症或再生障碍性贫血，但仍是治疗伤寒的首选药物。氯霉素为白色或微带黄绿色的针状、长片状结晶或结晶性粉末。味苦。熔点 149 153°C。易溶于甲醇、乙醇和丙酮等有机溶剂，微溶于水。比旋度[α]/5 = +18. 5 +21.5° (无水乙醇)。关于氯霉素的合成路线报道有很多，但目前国内投入生产的主要合成工艺是以对硝基苯乙酮为原料，经溴化，氨化，乙酰化，羟醛缩合，异丙醇铝还原，手性拆分、然后二氯乙酰化等多步反应制得氯霉素。从上面可以看出，目前氯霉素的合成路线长，由于拆分的理论最高收率只有50%， 使得生产成本和三废增加，异丙醇铝还原过程也产生大量难于处理的三废，因此寻找更经济的合成方法始终是一个挑战。
发明内容
本发明的目的就是为氯霉素的合成提供一种原料易得，避免拆分，成本低，收率高的制备方法。本发明所述的合成方法如下以苯甲醛为起始原料，经与2-硝基乙醇进行不对称Henry反应，得到(1R， 2R)-2-硝基-1-苯基-1，3-丙二醇(II)，催化氢化将硝基还有为氨基得(lR，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇(III)，(lR，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇转化为氯霉素已有文献(Boruwa, J. ；Borah, J. C. ；Gogoi, S. ；Barua, N. C. Tetrahedron Lett. 2005,46,1743) 报道，但需通过酰化将化合物中的羟基和氨基保护起来，硝化后再脱去乙酰基，我们通过实验发现，将(lR，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇二氯乙酰化，得到(lR，2R)-2-二氯乙酰氨基-1-苯基-1，3-丙二醇(IV)，然后硝化得氯霉素(I)，这样，我们就将氯霉素的合成路线控制在四步反应。粗品经重结晶即可高收率地得到产品，HPLC纯度>98.0%。工艺路线
如下
权利要求
1.一种如结构式I所述的氯霉素的合成方法，其特征在于由(lR，2R)-2-二氯乙酰氨基-1-苯基-1，3-丙二醇硝化得氯霉素。
2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于硝化反应温度-40-10°C，在浓硫酸与硝酸的混合液中进行。
3.根据权利要求1所述的方法，其特征在于(1R，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇与二氯乙酸甲酯反应得到(1R，2R)-2- 二氯乙酰氨基-1-苯基-1，3-丙二醇。
4.根据权利要求3所述的方法，其特征在于(1R，2R)-2-硝基-1-苯基-1，3-丙二醇经催化氢化还原得到(1R，2R) -2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇。
5.根据权利要求4所述的方法，其特征在于催化氢化以钯碳为催化剂。
6.根据权利要求4所述的方法，其特征在于以苯甲醛与2-硝基乙醇为原料，在手性催化剂存在下合成得到(1R，2R) -2-硝基-1-苯基-1，3-丙二醇。
7.根据权利要求6所述的方法，其特征在于手性催化剂由铜盐与手性催化剂配体在二氧六环中制备。
8.根据权利要求7所述的方法，其特征在于铜盐为Cu(OTf)2手性催化剂配体为2， 6-双[(5)-4-异丙基-1-苯基-4，5-二氢-1!1-2-咪唑基]吡啶。
全文摘要
本发明涉及一种广谱抗菌素氯霉素的合成方法，该方法是以苯甲醛与2-硝基乙醇作为原料，在手性催化剂存在下合成得(1R，2R)-2-硝基-1-苯基-1，3-丙二醇，再经氢化还原得到(1R，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇，(1R，2R)-2-氨基-1-苯基-1，3-丙二醇二氯乙酰化，硝化得氯霉素，利用本发明提供的方法可避免目前工业上常用的手性拆分及异丙醇铝还原，减少了三废，原料及试剂价廉易得，合成步骤少，收率高，更适宜工业化生产。
文档编号C07C233/18GK102285896SQ201110277099
公开日2011年12月21日 申请日期2011年9月19日 优先权日2011年9月19日
发明者冯珂, 朱毅, 杨尚金, 潘季红, 谢国范 申请人:武汉武药制药有限公司