专利名称：2-酰基氨基-3-联苯基丙酸的制备及拆分方法
技术领域：
本发明涉及一种可用于合成药物活性化合物，尤其是中性内肽酶(NEP)抑制剂的新方法，新方法的步骤和新型中间体。
发明背景
本发明涉及一种制备联苯基丙氨酸的N-酰基衍生物的方法。在合成药物活性化合物，尤其是中性内肽酶(NEP)抑制剂如描述于美国专利号4，722，810、美国专利号 5，223，516、美国专利号4，610，816、美国专利号4，929，641、南非专利申请84/0670、UK 69578、美国专利号 5，217，996、EP00342850、GB 02218983、WO 92/14706、EP 00343911、JP 06234754,EP 00361365,WO 90/09374,JP 07157459,WO 94/15908、美国专利号 5，273，990、 美国专利号 5，四4，632、美国专利号 5，250，522、EP 00636621,WO 93/0910UEP 00590442、 WO 93/10773、WO 2008/031567和美国专利号5，217，996的那些中，联苯基丙氨酸的N-酰基衍生物是重要的中间体。
制备联苯基丙氨酸衍生物的合成方法通常使用昂贵的原料如非天然的D-酪氨酸。此外，所述方法需要使用三氟甲烷磺酸酐以活化酚式羟基从而以所需联苯基结构为导向进行芳基偶联反应，三氟甲烷磺酸酐也是昂贵的。该合成途径的一个实例描述于Journal of Medicinal Chemistry 1995，第 38 卷，第 10 期，1689-1700。方案 1 显示了这些方法中的一种
方案权利要求
1. 一种制备式(III)化合物或其盐的方法
2.根据权利要求1的方法，其中所述脱羧反应条件通过在80-250°C下加热而实现。
3.一种制备式(II)的手性化合物的方法
4.根据权利要求3的方法，其中所述式(V)的手性胺具有式(Va)或具有式(Vb) R2R2
5.根据权利要求3的方法，其中所述式(II)的手性化合物具有下式
6.根据权利要求3的方法，其中所述式(II)的手性化合物具有式(IIa).
7.根据权利要求3的方法，其中所述式(II)的手性化合物具有式(IIb)
8. 一种制备式(I)化合物或其盐的方法
9.根据权利要求8的方法，其中所述酸性试剂为无机酸或有机酸，如盐酸、硫酸、磷酸、 草酸、柠檬酸、甲酸或乙酸。
10.根据权利要求8或9的方法，其中所述式(I)的手性化合物具有式(Ia)
11.根据权利要求8或9的方法，其中所述式(I)的手性化合物具有式(Ib)
12.—种制备如权利要求8所定义的式(I)化合物的方法，包括下列步骤i)根据权利要求1或2中所定义的方法制备如权利要求1所定义的式(III)化合物； )根据权利要求3-7中任一项所定义的方法，优选根据权利要求6所定义的方法制备如权利要求3所定义的式(II)化合物；和iii)根据权利要求8-11中任一项所定义的方法，优选根据权利要求10所定义的方法得到式(I)化合物。
13.一种制备如权利要求8所定义的式(I)化合物的方法，包括下列步骤i)根据权利要求3-7中任一项所定义的方法，优选根据权利要求6所定义的方法制备如权利要求3所定义的式(II)化合物；和 )根据权利要求8-11中任一项所定义的方法，优选根据权利要求10所定义的方法得到式⑴化合物。
14.一种式(II)的手性化合物
15.根据权利要求14的化合物，其中R6为苯基。
16.根据权利要求14或15的化合物在合成NEP抑制剂或其前体药物，如包含γ-氨基-δ -联苯基-α -甲基链烷酸或酸酯主链的NEP抑制剂或其前体药物中的用途。
17.根据权利要求16的用途，其中所述NEP抑制剂为N-(3-羧基氧代丙基)-(4S)-对苯基苯基甲基)-4-氨基-QR)-甲基丁酸或其盐或前体药物。
18.根据权利要求16的用途，其中所述NEP抑制剂前体药物为N-(3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-QR)-甲基丁酸乙酯或其盐。
19.一种制备N- (3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-QR)-甲基丁酸乙酯或其盐的方法，包括制备如权利要求14或15所定义的式(II)化合物或其盐。
20. 一种制备N- (3-羧基-1-氧代丙基)-(4S)-(对苯基苯基甲基)-4-氨基-QR)-甲基丁酸乙酯或其盐的方法，包括制备如权利要求14或15所定义的式(IIa)化合物或其盐。
全文摘要
制备和拆分可用于合成药物活性化合物，尤其是中性内肽酶(NEP)抑制剂的2-酰基氨基-3-联苯基丙酸和中间体的方法。
文档编号C07C231/12GK102531944SQ20111042558
公开日2012年7月4日 申请日期2010年1月12日 优先权日2009年1月13日
发明者应杰, 朱国良, 杨利军, 林迎 申请人:浙江九洲药业股份有限公司, 诺瓦提斯公司