专利名称：一种高纯度左旋龙脑的制备方法
技术领域：
本发明属于药学领域，涉及一种药物的提纯方法，具体涉及一种高纯度左旋龙脑的制备方法。
背景技术：
左旋龙脑(又称左旋冰片、艾片、左旋天然冰片等)是从菊科植物艾纳香植物叶的升华物提纯加工所得的结晶体。其功效为开窍醒神，清热止痛；用于热病神昏、痉厥，中风痰厥，气郁暴厥，中恶昏迷，目赤，口疮，咽喉肿痛等症状。现市售左旋龙脑(艾片)的纯度不高，纯度一般仅为90%左右(《中国药典》2010年版一部规定本品含左旋龙脑以龙脑(C10H180)计不得少于85.0%)，杂质偏多，市售左旋龙脑(艾片)的杂质主要为樟脑和少量异龙脑(右旋龙脑)。目前，尚未见到有相关文献报道左旋龙脑(艾片)提纯的技术。本发明经过大量的试验和探索后，发现一种采用化学反应除去市售左旋龙脑(艾片)中的杂质并获得高纯度左旋龙脑(艾片)的方法。本方法相对于现有技术操作方便、简单易行，加入的化学试剂在最终产物中无残留，成品纯度高，符合中国药典2010年版标准的有机溶剂残留规定。采用本发明制取的高纯度左旋龙脑(艾片)纯度达98%以上，为左旋龙脑(艾片)的研究工作开展创造有利条件。
发明内容
本发明的目的在于提供一种左旋龙脑的制备方法。本发明主要采用化学反应的方法除去市售左旋龙脑(艾片)中的杂质并获得高纯度的左旋龙脑。本发明的制备方法，包括以下步骤步骤1，取市售左旋龙脑用1-10倍量的溶剂a溶解，备用，取试剂A、试剂B和试剂C中的任意两种或三种,用溶剂b溶解，备用；步骤2，将上述两种溶液混合，加热到50°C 80°C下，保温反应12小时 24小时，
冷却至室温；步骤3，上述冷却的反应液与溶剂c混合，降温至-10°c 20°C，保持O. 5小时 3小时,过滤得到固体；步骤4，固体用溶剂d加热至40°C 70°C溶解，放置，取上半层溶液，降温至-10°C 20°C，放置12小时 24小时，析出结晶，过滤，干燥，得高纯度左旋龙脑；其中，试剂A选自硫、亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、碳酸氢钠、羟胺、盐酸羟胺、肼、甲基肼、苯肼、氨基脲、硼氢化钾、硼氢化钠中的一种；试剂B选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲酸钠、乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫化钠中的一种；
试剂C选自二甲胺、二乙胺、乙腈、丙腈、盐酸二甲胺、盐酸二乙胺中的一种；溶剂a选自DMSO、DMF、HMDS、DMI、DMC、石油醚、水、乙醇、甲醇、丙酮、正丁醇、甲苯中的一种；溶剂a的加入量为市售左旋龙脑总重量的I 10倍；溶剂b选自DMSO、DMF、HMDS、DMI、DMC、石油 醚、水、乙醇、甲醇、丙酮、正丁醇、甲苯中的一种；溶剂c选自DMSO、DMF、HMDS、DMI、DMC、石油醚、水、乙醇、甲醇、丙酮、正丁醇、甲苯
中的一种；溶剂c的加入量为市售左旋龙脑总重量的10 25倍；溶剂d选自DMSO、DMF、HMDS、DMI、DMC、石油醚、水、乙醇、甲醇、丙酮、正丁醇、甲苯中的一种；其中，试剂A，试剂B，试剂C的用量根据市售左旋龙脑中樟脑的含量计算，樟脑和试剂A、试剂B或试剂C的物质的量比例为I : O 10 O 10。优选的，试剂A选自羟胺、盐酸羟胺、氨基脲、硼氢化钾中的一种；试剂B选自氢氧化钠、乙酸钠、碳酸钠中的一种；试剂C选自二甲胺、盐酸二甲胺、盐酸二乙胺中的一种。樟脑试剂A或试剂B或试剂C的物质的量比为I : O 5 O 5。溶剂a选自DMS0、石油醚、水、乙醇、甲醇中的一种；溶剂a的加入量为市售左旋龙脑总重量的3 5倍；溶剂b选自DMS0、石油醚、水、乙醇、甲醇中的一种；溶剂c选自DMS0、石油醚、水、乙醇、甲醇中的一种；溶剂c的加入量为市售左旋龙脑总重量的12 15倍；溶剂d选自DMS0、石油醚、正丁醇、甲苯中的一种。步骤2所述的温度为55°C 70°C，所述的时间为15小时 20小时。步骤3所述的温度为_5°C 10°C，所述的时间为0. 5小时 I小时，所述的过滤
方法为真空抽滤。步骤4所述的加热至温度为50°C 60°C，所述的降温至温度为_5°C 10°C，所述的放置时间为15小时 20小时。本发明的制备方法是经过筛选得到的，优选的本发明的精制方法在实施例中。本发明选用实施例I的方法对同一批市售左旋龙脑进行精制，并对精制后的产品进行了含量检测，实验结果显示，本发明可以有效的减少杂质，提高产品的纯度(附图1-4)。本发明仅列出实施例I的含量测定结果，本发明其他技术方案(如实施例2和3)与实施例I所解决的问题相同，效果相近，都能有效的提高有效成分的含量，减少杂质的产生，保证产品的质量。本发明的制备方法与现有技术相比较，操作更加简单，降低了成本，有效的去除了杂质(如樟脑)，提高了产品的纯度，保证了药品的质量，提高了药品的安全性。
图I :市售左旋龙脑含量检测图谱
图2 :市售左旋龙脑含量检测图谱分析结果图3:采用本发明实施例I精制获得的高纯度左旋龙脑含量检测图谱图4:采用本发明实施例I精制获得的高纯度左旋龙脑含量检测图谱分析结果图I和图2中，峰号I :未知杂质峰；峰号2 :樟脑峰；峰号3 :右旋龙脑峰；峰号4 左旋龙脑峰；图3和图4中，峰号I :樟脑峰；峰号2 :右旋龙脑峰；峰号3 :左旋龙脑峰；
具体实施例方式以下通过实施例进一步说明本发明，但不作为对本发明的限制。实施例I步骤I，取市售左旋龙脑用5倍量的DMSO加热溶解，备用，取氨基脲、乙酸钠和二甲胺用石油醚溶解，备用；步骤2，将上述两种溶液混合，搅拌并加热至60°C，补充少量DMSO至溶液完全澄清，60°C保温反应20小时以上,得反应液；步骤3，将反应液倒入市售左旋龙脑投料量12倍量的水中，降温至0°C，保持O. 5小时，真空抽滤；步骤4，用适量甲苯加热至55°C溶解，弃去下层的水层，上层的甲苯层降温至0°C，10°C以下冷藏过夜析晶，真空抽滤，滤饼真空抽干，得到纯度为98. 58%的左旋龙脑；其中，氨基脲、乙酸钠和二甲胺的加入量根据市售左旋龙脑中樟脑的含量计算，樟脑氨基脲乙酸钠二甲胺以物质的量比=I : 4 : 4 : 4。
权利要求
1.一种高纯度左旋龙脑的制备方法，其特征在于，包括以下步骤步骤I，取市售左旋龙脑用1-10倍量的溶剂a溶解，备用，取试剂A、试剂B和试剂C中的任意两种或三种，用溶剂b溶解，备用；步骤2，将上述两种溶液混合，加热到50°C 80°C下，保温反应12小时 24小时，冷却至室温；步骤3，上述冷却的反应液与溶剂c混合，降温至-10°C 20°C，保持O. 5小时 3小时，过滤得到固体；步骤4，固体用溶剂d加热至40°C 70°C溶解，放置，取上半层溶液，降温至-10°C 20°C，放置12小时 24小时，析出结晶，过滤，干燥，得高纯度左旋龙脑；其中，试剂A选自硫、亚硫酸氢钠、硫酸氢钠、碳酸氢钠、羟胺、盐酸羟胺、肼、甲基肼、苯肼、氨基脲、硼氢化钾、硼氢化钠中的一种；试剂B选自氢氧化钠、氢氧化钾、甲酸钠、乙酸钠、乙酸钾、碳酸钠、亚硫酸钠、硫化钠中的一种；试剂C选自二甲胺、二乙胺、乙腈、丙腈、盐酸二甲胺、盐酸二乙胺中的一种；溶剂a选自DMSO、DMF、HMDS、DMI、DMC、石油醚、水、乙醇、甲醇、丙酮、正丁醇、甲苯中的一种；溶剂a的加入量为市售左旋龙脑总重量的I 10倍；溶剂b选自DMSO、DMF、HMDS、DMI、DMC、石油醚、水、乙醇、甲醇、丙酮、正丁醇、甲苯中的一种；溶剂c选自DMSO、DMF、HMDS、DMI、DMC、石油醚、水、乙醇、甲醇、丙酮、正丁醇、甲苯中的一种；溶剂c的加入量为市售左旋龙脑总重量的10 25倍；溶剂d选自DMSO、DMF、HMDS、DMI、DMC、石油醚、水、乙醇、甲醇、丙酮、正丁醇、甲苯中的一种；其中，试剂A，试剂B，试剂C的用量根据市售左旋龙脑中樟脑的含量计算，樟脑和试剂A、试剂B或试剂C的物质的量比例为I : O 10 O 10。
2.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，试剂A选自羟胺、盐酸羟胺、氨基脲、硼氢化钾中的一种；试剂B选自氢氧化钠、乙酸钠、碳酸钠中的一种；试剂C选自二甲胺、盐酸二甲胺、盐酸二乙胺中的一种。
3.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，樟脑试剂A或试剂B或试剂C的质量比为I : O 5 O 5。
4.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，溶剂a选自DMSO、石油醚、水、乙醇、甲醇中的一种；溶剂a的加入量为市售左旋龙脑总重量的3 5倍；溶剂b选自DMSO、石油醚、水、乙醇、甲醇中的一种；溶剂c选自DMSO、石油醚、水、乙醇、甲醇中的一种；溶剂c的加入量为市售左旋龙脑总重量的12 15倍；溶剂d选自DMSO、石油醚、正丁醇、甲苯中的一种。
5.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，步骤2所述的温度为55°C 70°C，所述的时间为15小时 20小时。
6.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，步骤3所述的温度为_5°C 10°C，所述的时间为0. 5小时 I小时，所述的过滤方法为真空抽滤。
7.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，步骤4所述的加热至温度为50°C 60°C，所述的降温至温度为_5°C 10°C，所述的放置时间为15小时 20小时。
8.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，步骤如下步骤I，取市售左旋龙脑用5倍量的DMSO加热溶解，备用，取氨基脲、乙酸钠和二甲胺用石油醚溶解，备用；步骤2，将上述两种溶液混合，搅拌并加热至60°C，补充少量DMSO至溶液完全澄清，60°C保温反应20小时以上，得反应液；步骤3，将反应液倒入市售左旋龙脑投料量12倍量的水中，降温至0°C，保持O. 5小时，真空抽滤；步骤4，用适量甲苯加热至55°C溶解，弃去下层的水层，上层的甲苯层降温至0°C，10°C以下冷藏过夜析晶，真空抽滤，滤饼真空抽干，即得；其中，氨基脲、乙酸钠和二甲胺的加入量根据市售左旋龙脑中樟脑的含量计算，樟脑氨基脲乙酸钠二甲胺=I : 4 : 4 : 4。
9.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，步骤如下步骤1，取市售左旋龙脑用3倍量的乙醇加热溶解，备用，取盐酸羟胺和碳酸钠用水溶解，备用；步骤2，将上述两种溶液混合，搅拌并加热至70°C，补充少量乙醇至溶液完全澄清，70°C保温反应15小时以上，得反应液；步骤3，将反应液倒入左旋龙脑投料量15倍量的水中，降温至_5°C，保持I小时，真空抽滤；步骤4，用适量正丁醇加热至约60°C溶解，弃去下层的水层，上层的正丁醇层降温至_5°C，(TC以下冷藏过夜析晶，真空抽滤，滤饼真空抽干，即得；其中，氨基脲、乙酸钠和二甲胺的加入量根据市售左旋龙脑中樟脑的含量计算，樟脑盐酸羟胺碳酸钠=1:3:4。
10.根据权利要求I所述的制备方法，其特征在于，步骤如下步骤1，取市售左旋龙脑用4倍量的甲醇加热溶解，备用，取羟胺和氢氧化钠用DMSO溶解，备用；步骤2，将上述两种溶液混合，搅拌并加热至65°C，补充少量甲醇至溶液完全澄清，65°C保温反应18小时以上，得反应液；步骤3，将反应液倒入左旋龙脑投料量14倍量的水中，降温至3°C，保持I小时，真空抽滤；步骤4，用适量石油醚加热至55°C溶解，弃去下层的水层，上层的石油醚层降温至10°C，10°C以下冷藏过夜析晶，真空抽滤，滤饼真空抽干，即得；其中，氨基脲、乙酸钠和二甲胺的加入量根据市售左旋龙脑中樟脑的含量计算，樟脑羟胺氢氧化钠=1:4:4。
全文摘要
本发明提供一种采用化学反应的方法除去市售左旋龙脑(艾片)中的杂质并获得高纯度左旋龙脑(艾片)的的方法。该方法包括以下步骤市售左旋龙脑(艾片)用一定量溶剂a加热溶解，试剂A、试剂B和试剂C用溶剂b溶解后，加入左旋龙脑的溶液中，一定温度下保温反应一定时间，冷却后将反应液倒入一定量的溶剂c中，降温保持一定时间，过滤；滤饼用溶剂d加热溶解，弃去下层，取上层降温析晶，减压过滤，真空抽干，得高纯度左旋龙脑(艾片)。
文档编号C07C35/30GK102633603SQ20121005622
公开日2012年8月15日 申请日期2012年3月6日 优先权日2012年3月6日
发明者刘薇薇, 吴凌云 申请人:无锡济民可信山禾药业股份有限公司, 江西济民可信集团有限公司