专利名称：制备4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈的方法
制备4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙烯基)-2，6- 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈的方法本申请是申请号为“200910001327. X”，发明名称为“制备4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈的方法”的专利申请的分案申请。本发明涉及4- [ [4- [ [4- (2-氰基乙烯基)-2，6- 二甲基苯基]_氨基]_2_嘧啶基]氨基]苄腈、其N-氧化物、可药用加成盐、季铵或立体化学异构形式及其制备以及在所述制备中的关键中间体的制备。W099/50250公开了具有HIV(人免疫缺陷病毒)抑制活性的取代的二氨基嘧啶化合物及其制备。W003/16306公开了由[4-[(4-氯-2-嘧啶基)氨基]苄腈和3-(4-氨基-3，、5-二甲基苯基)-2-丙烯腈的熔化物制备4-[ [4-[ [4-(2-氰基乙烯基)-2,6- 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈。4-[ [4-[ [4- (2-氰基乙烯基)-2，6- 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]-苄腈、其N-氧化物、可药用加成盐、季铵或立体化学异构形式是新的、非常有效的HIV，尤其是HIV-I复制抑制化合物。它们具有高的抑制野生型人免疫缺陷病毒及其抗药性突变株的能力。因此，4_[ [4_[ [4_ (2_氛基乙稀基)-2,6_ 二甲基苯基]氛基]-2-卩密唳基]-氛基]苄腈、其N-氧化物、可药用加成盐、季铵或立体化学异构形式可用作药物。它们可用于预防或治疗HIV感染，包括预防或治疗突变株，即变得对本领域已知药物产生抗药性的株系(抗药性或多药抗药性HIV株)的HIV感染；它们可用于治疗感染了 HIV或感染了其存在由逆转录酶介导或依赖于逆转录酶的病毒的包括人在内的温血动物，或用于预防在这些温血动物中的病毒感染。因此，本发明涉及4-[[4_[[4-(2_氰基-乙烯基)-2,6- 二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈、其N-氧化物、可药用加成盐、季铵或立体化学异构形式在制备用于预防或治疗HIV感染的药物中的应用。本发明还涉及治疗患有病毒感染，尤其是HIV感染的包括人在内的温血动物的方法，或预防包括人在内的温血动物患有病毒感染，尤其是HIV感染的方法。所述方法包括给包括人在内的温血动物施用，优选口服施用有效量的式(I)化合物、其N-氧化物、可药用加成盐、季铵或可能的立体化学异构形式。本发明还提供了用于治疗病毒感染的组合物，所述组合物包含治疗有效量的4-[[4_[[4-(2_氰基乙烯基)-2,6-二甲基苯基]氨基]-2-卩密唳基]氨基]节臆、其N-氧化物、可药用加成盐、季铵或立体化学异构形式和可药用载体或稀释剂。可将本发明化合物或其任何亚组配制成用于给药的各种药物形式。可提及的适当组合物是用于全身施用药物的所有组合物。为了制备本发明药物组合物，将任选呈加成盐形式的有效量的特定化合物作为活性组分与可药用载体充分混和，所述载体可根据给药所需的制剂形式而呈多种形式。这些药物组合物理想地呈特别适于口服、直肠给药、经皮给药或胃肠外注射给药的单位剂型。例如，在制备口服剂型组合物时，可使用任何常规药物介质，对于口服液体制剂例如悬浮液、糖浆剂、酏剂、乳液和溶液，药物介质是例如水、二醇、油、醇等；或者对于粉剂、丸剂、胶囊和片剂，药物介质是固体载体例如淀粉、糖类、高岭土、稀释剂、润滑剂、粘合剂、崩解剂等。由于易于给药，片剂和胶囊是最有利的口服单位剂型，其中显然采用了固体药物载体。对于胃肠外给药用组合物，载体通常包含至少大部分无菌水，也可以包括其它组分以例如促进溶解。例如，可制备注射溶液，其中载体包括盐水溶液、葡萄糖溶液或盐水与葡萄糖溶液的混合物。也可以制备注射悬浮液，其中可采用合适的液体载体、悬浮剂等。还包括在临用之前转化成液体形式制剂的固体形式的制剂。在适合于经皮给药的组合物中，载体任选包括渗透促进剂和/或合适的润湿剂，任选与合适的任何性质的添加剂以小比例组合，这种添加剂对皮肤不会产生显著的有害作用。所述添加剂可以方便地给药于皮肤和/或对所需组合物的制备有帮助。这些组合物可以以各种方式给药，例如作为经皮贴剂、作为滴剂(spot-on)、作为软膏剂。本发明化合物也可以通过吸入或吹入法给药，采用本领域的经这种方式给药中使用的方法和制剂。因此，本发明化合物一般可以以溶液、悬浮液或干粉剂向肺部给药。任何为经口服或鼻吸入或吹入递送溶液、悬浮液或干粉剂而研制的系统都适用于本发明化合物的给药。可使用以下试验测定4-[[4-[[4-(2_氰基乙烯基)-2，6_ 二甲基-苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈、其N-氧化物、可药用加成盐、季铵或立体化学异构形式的HIV复制抑制活性。测定抗HIV活性采用快速、灵敏和自动的试验方法对抗-Hiv药物进行体外评价。以现有的(Koyanagi等,INT. T. Cancer, 36,445-451,1985)显示对HIV感染高度敏感和易感染的HIV-I转化的T4-细胞系MT-4作为靶细胞系。以对HIV-诱导的细胞病变效应的抑制作用作为终点。采用分光光度法通过溴化3-(4，5- 二甲基噻唑-2-基)-2，5- 二苯基四唑徵(MTT)在原位的减少量来对HIV-感染和伪-感染细胞的生存能力进行评价。50%的细胞毒害浓度(CC5tl以M为单位)定义为使伪-感染对照样品的吸收度降低50%时化合物的浓度。HIV-感染细胞中化合物实现的保护百分比通过以下公式进行计算
权利要求
1.制备式⑴所不4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)_2，6_ ニ甲基苯基]氨基]_2_啼唳基]氨基]苄腈、其N-氧化物、可药用酸加成盐、季铵或立体化学异构形式的方法，
全文摘要
本发明提供了制备式(I)所示4-[[4-[[4-(2-氰基乙烯基)-2，6-二甲基苯基]氨基]-2-嘧啶基]氨基]苄腈、其N-氧化物、可药用酸加成盐、季铵或立体化学异构形式的方法，所述方法包括将式(VI)中间体与式(III)中间体反应，然后将所由此获得的式(VII)中间体脱水。
文档编号C07C255/07GK102702111SQ20121015978
公开日2012年10月3日 申请日期2003年8月7日 优先权日2002年8月9日
发明者B·P·A·M·J·梅代尔, D·P·R·施尔斯, E·T·J·帕基耶, J·E·G·吉耶蒙特, J·J·M·威廉斯, J·赫雷斯, P·A·J·杨森, R·G·G·伦德斯 申请人:詹森药业有限公司