专利名称：作为β淀粉样肽产生的抑制剂的新型α-(N-磺酰氨基)乙酰胺化合物的制作方法
作为P淀粉样肽产生的抑制剂的新型a-(N-磺酰氨基)乙酰胺化合物本申请是以下申请的分案申请申请日2008年10月14日；申请号200880124010. 9 ;发明名称同上。相关申请的参考本申请要求保护2007年10月31日申请的美国临时申请序号60/984，118的权益。发明领域本发明涉及具有药物和生物影响特性的(2R)-2_[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1，2，4-噁二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]_5，5，5-三氟戊酰胺、其药物组合物、其工艺和使用方法。所述新型化合物具有独特的AP肽生产抑制作用，因此可用于预防 肽和/或淀粉样蛋白沉积物在脑中的累积，并可用于治疗或延迟阿尔茨海默病(AD)、唐氏综合症、轻度认知障碍和其它与P-淀粉样肽相关的病症的发生。
背景技术：
阿尔茨海默病(AD)是一种渐进性神经退化性疾病，其以记忆丧失开始，发展至包括严重认知障碍、行为改变和运动机能降低(Grundman, M.等人，Arch Neurol. (2004)61 59-66 ;Walsh，D.M.等人，Neuron (2004) 44 :181-193)。阿尔茨海默病是最常见的痴呆形式，并成为继心血管病和癌症之后的第三大死因。AD耗费巨大，给患者本人和家庭带来巨大损失，使患者丧失劳动力并需要他人护理。目前还没有能有效预防AD或逆转临床症状和基础性病理生理学的治疗。对痴呆患者的明确AD诊断需要尸检时对神经炎斑和神经原纤维缠结的数量和位置进行组织病理学评价(Consensus recommendationsfor the postmortem diagnosisof Alzheimer’s disease (对阿尔茨海默病的死后诊断的一致推荐)。NeurobiolAging (1997) 18 :S1_2)。在患有21三体症(唐氏综合症)的患者中观察到相似的改变。斑块主要由P -淀粉样(A P )肽组成，所述P -淀粉样(A P )肽由P -位点APP-切割酶(BACE)(以产生N-末端)和Y -分泌酶(以产生C-末端)分步蛋白水解淀粉样前体蛋白(APP)形成(Selkoe, D. J.，Physiol Rev. (2001)81 :741-766) 0 Y -分泌酶是一种跨膜蛋白复合物，其包含Nicastrin、Aph-l、PEN-2以及衰老蛋白-I(PS-I)或衰老蛋白-2 (PS-2)中的一种(Wolfe,M. S.等人，Science (2004) 305 :1119-1123)。PS-1 和 PS-2 被认为包含 Y _ 分泌酶的催化位点。A^ 40是合成的最丰富的AP形式(80-90% )，而AP 42与AD发病机理最紧密关联。具体地说，导致罕见的AD家族形式的APP、PS-1和PS-2基因突变暗示AP 42聚集体为主要的毒性物质(Selkoe,D. J. ,Physiol Rev.，(2001)81 =741-766) 目前，有证据显示，寡聚型、原纤维型和胞内AP 42在疾病过程中起显著作用(Cleary, J.P.等人,Nat Neurosci.(2005) 8 79-84)。针对形成A P 42的酶(如分泌酶)的抑制剂，代表了治疗AD的潜在疾病调修治疗剂。除APP之外，Y -分泌酶还切割多种I型跨膜蛋白(Pollack, S. J.等人,Curr OpinInvestig Drugs (2005) 6 :35-47)。尽管大部分这些切割事件的生理意义是未知的,但遗传证据表明，Notch信号转导需要Notch的Y-分泌酶切割(Artavanis-Tsakonas, S.等人，Science (1999) 284 (5415) :770-6 ;Kadesch，T. ；Exp Cell Res. (2000)260(1) :1_8)。在以Y-分泌酶抑制剂给药的啮齿动物中，已鉴别出胃肠(GI)道、胸腺和脾脏中的药物相关毒性(Searfoss, G. H. Jordan 等人，J Biol Chem. (2003)278 :46107-46116 ；ffong, G. T.等人，JBiol Chem. (2004)279 :12876-12882 ；Milano, J.等人，Toxicol Sci. (2004)82 341-358)。这些毒性可能与Notch信号转导的抑制相关联(Jensen, J.等人，Nat Genet.(2000)24 :36-44)。机理性毒性的鉴定提出了是否可以用Y-分泌酶抑制剂实现可接受的治疗指数的问题。在Notch加工、药代动力学、药物处置和/或组织特异性药效学当中选择性抑制
形成可能影响治疗范围(therapeutic margin)。证据表明，通过抑制Y-分泌酶降低脑A3水平可以防止AD的发生和发展(Selkoe，D. Physiol. Rev. (2001)81 :741-766 ；ffolfe, M.，J. Med. Chem. (2001)44 2039-2060)。有新的证据表WAP在其它疾病中也起作用，所述疾病包括轻度认知障碍(MCI)、唐氏综合症、淀粉样脑血管病(CAA)、Lewy小体痴呆(DLB)、肌萎缩性侧索硬化症(ALS-D)、包涵体肌炎(IBM)和年龄相关性黄斑退化。有利的是，抑制Y-分泌酶并减少A 3产生的化合物可用于治疗这些或其它AP依赖性疾病。AP的过量生产和/或减慢清除引起CAA(Thai,D.等人,J. Neuropath. Exp. Neuro.(2002)61 :282-293)。在这些患者中，血管淀粉体沉积引起血管壁退化和可能与10-15%的老年患者出血性中风有关的动脉瘤。与AD—样，编码AP的基因突变导致早期发病形式的CAA，称为带有Dutch型淀粉样变性的脑出血，表达该突变蛋白的小鼠发展出类似于患者的CAA。特异性靶向Y-分泌酶的化合物可以降低或预防CAA。DLB表现为视幻觉、错觉和帕金森病。令人感兴趣的是，引起AP沉积的家族AD突变也可以引起Lewy小体和DLB症状(Yokota,0.等人,Acta Neuropathol (Berl) (2002) 104 637-648)。此外，散发性DLB患者具有与AD类似的AP沉积物(Deramecourt, V.等人，JNeuropathol Exp Neurol (2006)65 :278-288) 基于该数据，A3 可能驱动 DLB 中的 Lewy小体病理学，因此Y -分泌酶抑制剂可能减轻或预防DLB。约25 %的ALS患者具有显著的痴呆或失语症(Hamilton，R. L.等人，ActaNeuropathol (Berl) (2004) 107 :515-522)。这些患者大部分(约 60% )称为 ALS-D,包含主要由TDP-43蛋白组成的遍在蛋白阳性包涵体(Neumann, M.等人，Science (2006) 314 130-133)。约30 %的ALS-D患者具有淀粉体斑，它们与引起他们痴呆的A P —致(Hamilton,R. L.等人,Acta Neuropathol (Berl) (2004) 107 :515-522)。这些患者应当用淀粉体成像剂鉴别，并有可能用Y -分泌酶抑制剂治疗。IBM是一种罕见的年龄相关性骨骼肌变性疾病。AP沉积物在IBM肌肉中的出现以及通过将APP过表达引导至转基因小鼠的肌肉再现该疾病的几方面，都表明八0在IBM中的作用(综述于Murphy, M. P.等人，Neurology (2006) 66 :S65_68)。特异性革巴向分泌酶的化合物可以减轻或预防IBM。在年龄相关性黄斑变性中，A3被鉴定为玻璃疣的几种组分之一，玻璃疣是视网膜色素上皮(RPE)之下的胞外沉积物(Anderson, D. H.等人，Exp Eye Res (2004) 78 243-256)。近来的研究已表明了小鼠中AP和黄斑变性之间的潜在关联(Yoshida，T.等人，J Clin Invest (2005) 115 =2793-2800) 已在AD患者中发现了 A P沉积和核上性内障(supranuclear cataracts)的增加(Goldstein, L. E.等人，Lancet (2003)361 1258-1265)。特异性靶向Y-分泌酶的化合物可以减轻或预防年龄相关性黄斑变性。基于Notch信号转导在肿瘤生成中的作用，抑制Y-分泌酶的化合物也可以用作治疗癌症的治疗剂(Shih, I. -M.等人，Cancer Research (2007) 67 :1879-1882)。Smith等人在2000年8月31日公布的国际申请WO 00/50391中公开了一系列磺酰胺化合物，这些磺酰胺化合物可用于调节淀粉体3蛋白的产生，其作为治疗多种疾病的手段，尤其是阿尔茨海默病和其它与淀粉体沉积相关的疾病。于1999年12月14日公布的日本专利号11343279公开了一系列磺酰胺衍生物，其为可用于治疗自身免疫病的TNF-a抑制剂。 Parker等人在于2003年7月3日公布的国际申请WO 03/053912中公开了一系列为淀粉体抑制剂的a-(N_磺酰氨基)乙酰胺衍生物，其可用于治疗阿尔茨海默病和与
淀粉样肽相关的其它病症。本发明新型化合物不属于Parker等人在WO 03/053912中公开或描述的化学式定义。令人惊奇的是，业已发现，(2R)-2_[ [ (4-氯苯基)横酸基][[2-氟-4-(I, 2,4-螺二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]_5，5，5-三氟戊酰胺具有独特的特性，使其可用于治疗阿尔茨海默病和其它与￠-淀粉样肽相关的病症。发明详述本发明涉及具有下式I的(2R) -2- [ [ (4-氯苯基)磺酰基][[2_氟_4_ (I，2，4_噁二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]_5，5，5-三氟戊酰胺、其药物制剂及其在罹患或易患阿尔茨海默病(AD)或其它与￠-淀粉样肽相关的疾病的患者中抑制AP产生的用途。
N、。,
I在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含治疗有效量的(2尺)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1,2,4-螺二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5,5，5-三氟戊酰胺和药学上可接受的佐剂、载体或稀释剂。在又一个实施方案中，本发明提供一种治疗、缓解或延迟与￠-淀粉样肽相关的病症(尤其是阿尔茨海默病、淀粉样脑血管病、轻度认知障碍和唐氏综合症)发生的方法，其包括与常规佐剂、载体或稀释剂一起给予治疗有效量的(2R)-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(1，2，4-曙、二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]_5，5，5-三氟戊酰胺或其溶剂化物或水合物。
另一方面，本发明提供一种制备(2R) -2-[ [ (4-氯苯基)磺酰基][[2_氟_4_ (I，2，4-_二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5，5，5_三氟戊酰胺的方法，其包括在碱(优选无机碱，如碳酸铯)存在下使(R)-2-(4-氯苯基磺酰氨基)-5，5，5-三氟戊酰胺与在惰性有机溶剂中的3- (4-(溴甲基)-3-氟苯基)- I，2，4- _二唑反应的步骤。再一方面，本发明提供制备(2幻-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(l，2，4-Ui二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5，5，5-三氟戊酰胺的方法，其包括以下步骤(a)使(R) -2- (4_氯-N- (4_氰基_2_氟苄基)苯基磺酰氨基)_5，5，5_三氟戊酰胺与羟胺反应，和(b)在酸性催化剂存在下，用在惰性有机溶剂中的原甲酸三乙酯处理所获的(R)-2-(4-氯-N-(2-氟-4-(N '-轻基甲脒基(carbamimi doyl))节基)苯基磺酰氨基)-5，5，5_三氟戊酰胺。由于本发明的化合物具有不对称的碳原子，所以本发明包括外消旋物以及式I化 合物的各个对映异构体形式，还包括如本文所述的手性和外消旋中间体。使用单个标记如(R)或(S)指包括主要的一种立体异构体。可以按照已知方法，例如分级结晶、吸附层析或其它合适的分离方法，将异构体的混合物分离为单个异构体。可以在引入合适的盐形成基团之后，例如通过形成非对映异构体盐与光学活性的成盐剂的混合物，将所述混合物分离为非对映体盐，并将分离的盐转变为游离化合物，以通常的方式将所获外消旋物分离为对映异构体。对映异构体形式还可以通过手性高压液相层析柱通过分级来分离。在本发明的方法中，术语“治疗有效量”是指方法中的每一活性组分足以显示出有意义的患者利益的总量，所述利益即与￠-淀粉样肽相关的病症的康复。当应用于单独给予的单一活性成分时，该术语是指该单独的成分。当应用于组合时，该术语是指产生疗效的活性成分的组合量，无论是组合给药、连续给药还是同时给药。本文和权利要求书使用的术语“治疗、处理、疗法”是指预防、延迟、抑制或改善与￠-淀粉样肽相关的疾病。在本发明的再一个实施方案中，式I的化合物可以与其它药物组合使用，所述其它药物用于治疗/预防/抑制或改善式I的化合物对其有效的疾病或病症。这样的其它药物可以通过某一途径并以常用于该途径的量与本发明的化合物同时或序贯给予。当式I的化合物与一种或多种其它药物同时使用时，优选含有这些药物外加式I化合物的药物组合物。因此，除式I化合物以外，本发明的药物组合物还包括那些含有一种或多种其它活性成分的药物组合物。可以单独地或在同一药物组合物中与(2幻-2-[[(4-氯苯基)磺酰基][[2-氟-4-(I, 2,4-螺二唑-3-基)苯基]甲基]氨基]-5, 5, 5-二氟戍酸胺组合给予以治疗阿尔茨海默病的其它活性成分的实例，包括但不限于为胆碱酯酶抑制剂的药物类型，例如多奈哌齐(Aricept )、利斯的明(Exelon )、加兰他敏(Reminyl ,现在为Razadyne )；为NMDA拮抗剂如美金胺(Namenda )和PDE4抑制剂如西洛司特(Ariflo )的其它药物；NSAID类，例如R-氟比洛芬(Flurizan );降低胆固醇的他汀类药物，例如普伐他汀、辛伐他汀和阿托伐他汀；抗淀粉体和抗-AP免疫治疗；抑制AP聚集的化合物，例如鲨肌醇和氯碘羟喹；抑制或修改A 3生产或加工的其它化合物，例如Y -分泌酶抑制剂、3 -分泌酶抑制剂、Y -分泌酶调节剂、A ^调节剂和GSK-3抑制剂；调节A ^周转的化合物，例如PAI-I抑制剂；调节tau磷酸化的化合物，例如GSK-3和CDK-5抑制剂；PPARY激动剂，例如罗格列酮；调节tau或磷-tau周转或者寡聚化的化合物，例如HSP90抑制剂、HDAC抑制剂和抗-tau免疫疗法；和稳定或结合微管的化合物，例如紫杉烷衍生物和埃坡霉素衍生物；和调节线粒体功能的化合物，例如Dimebon。在癌症治疗中，本发明的化合物可以与已知的抗癌剂或治疗一起使用。这样的药物和治疗包括细胞毒性剂/细胞抑制剂、雄激素受体调节剂、雌激素受体调节剂、类视黄醇受体调节剂、异戊二烯基-蛋白转移酶抑制剂、血管生成抑制剂、干扰细胞周期关卡的药物和放疗。另外，本发明的化合物可用于治疗免疫病症如狼疮。以上的治疗剂在与本发明的化合物组合使用时，在适用的情况下或者由本领域一般技术人员确定时，例如可以以医师临床指引(Physician’ s Desk Reference) (PDR)中指示的量使用。然而，要理解的是，实际给予的化合物的量将由医师根据相关的情况确定，包括要治疗的病症、选择给予的化合物、选定的给予途径、个体患者的年龄、体重、反应以及患者症状的严重性。 通用反应流程本发明的化合物可以有机合成领域技术人员众所周知的许多不同方法制备。式I的化合物可通过以下反应流程1-5中描述的方法制备。所述程序的合理变化，以及本领域技术人员应显而易见的合成方法，属于本发明的范围。反应流程I
权利要求
1.一种化合物，所述化合物为
2.一种化合物,所述化合物为
3.一种化合物,所述化合物为
4.一种制备化合物VIa的方法，
5.权利要求4的方法，其中所述溴化剂为N-溴代琥珀酰亚胺。
6.权利要求4的方法,其中所述自由基引发剂选自AIBN、紫外光和阿克苏(perkadox)。
7.权利要求6的方法，其中所述自由剂引发剂为AIBN。
8.权利要求4的方法，其中所述碱为二异丙基乙胺。
全文摘要
本发明提供一种新型α-(N-磺酰氨基)乙酰胺化合物、其药物组合物、其工艺以及治疗阿尔茨海默病和其它与β-淀粉样肽相关的病症的方法。
文档编号C07C255/50GK102718689SQ20121017808
公开日2012年10月10日 申请日期2008年10月14日 优先权日2007年10月31日
发明者J·E·小斯塔雷特, K·W·吉尔曼, R·E·奥尔森 申请人:百时美施贵宝公司