专利名称：一种高水溶性核磁共振成像造影剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种高水溶性核磁共振成像造影剂及其制备方法。
背景技术：
核磁共振成像(MRI)是一种利用生物体内水分子氢核在磁场 中的共振作用而产生信号，经空间编码、重建而获得图像的技术。作为无创伤诊断方法，MRI不仅能够极好地提供软组织3D图像，也能展现生物体内部器官生理过程的功能和生理学状态。相比于其他诊断方法，MRI的灵敏度较低，在检测中需要多次累加来克服这个缺点，但在医用MRI中，不可能进行长时间的累加测试。而采用核磁共振成像造影剂(MRI contrast agent, MRI CAs),则能够改变质子的弛豫率以提高对病变的诊断能力。在当前临床使用的商业化造影剂中，钆(III)配合物应用最为广泛。这类配合物的配体多为氨基羧酸类化合物，其中以二乙三胺五乙酸(DTPA)，1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7，10-四乙酸(DOTA)和乙二胺四乙酸(EDTA)及其衍生物为主。提高造影剂弛豫率主要有两种途径提高水合常数q以及增大旋转相关时间
:R。关于前者的工作已经开展了很多，实验结果发现q=2造影剂的弛豫率约为q=l造影剂
的两倍。到目前为止，由于这类配合物没有足够的动力学稳定性，其临床实际应用收到很大
限制。通过增大Ir来提高弛豫率是一种比较容易实现的途径，通常采用的策略是提高分子
量来减缓整个造影剂分子的翻转速度。通过设计两亲性钆(in)配合物形成胶束结构或者与大分子结合都可能成为其具体的实现方式。CN 101845112 A公开了一种基于Gd-DOTA衍生物的造影剂，其设计的配体包括DOTA躯干以及在一个氮原子上引出的一条长烷烃链，使其成为具有两亲性的金属表面活性剂。运用细乳液聚合聚合技术，依靠长烷烃链与高分子的疏水-疏水相互作用使得这种表面活性剂负载在高分子纳米球表面，从而形成一种高效核磁共振成像造影剂。但是，这种长链结构的配合物在水溶性方面并不理想，制约了其进一步应用。
发明内容
本发明目的在于制备一种具有良好水溶性的稳定的小分子造影剂。为了达到上述目的，本发明制备的造影剂的配体结构由两部分组成，一部分是三-N-羧甲基化的1,4, 7, 10-四氮杂环十二烷(D03A)，另一部分是含有季铵盐结构的烷烃侧链。所述的配合物结构如下
权利要求
1.一种高水溶性核磁共振成像造影剂，其化学结构式是
2.根据权利要求I所述的高水溶性核磁共振成像造影剂，其特征在于，是基于1,4, 7，10-四氮杂环十二烷_1，4，7-三乙酸(D03A)以季铵盐侧链修饰的钆(III)配合物。
3.根据权利要求I或2所述造影剂的制备方法，其特征在于，包含以下步骤 (I )、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-1，4，7-三乙酸三叔丁酯氢溴酸盐的制备，结构如下
4.(4)、加入适量三氟乙酸到(3)制得的前躯体中，氮气氛围中室温下反应6-24 h，反应完成后，抽干得到脱去叔丁基的配体，接下来进行钆配位反应，配体和氯化钆的摩尔当量比为I :0. 9-1. 2,将配体溶解在适量超纯水中，用盐酸和氢氧化钠调节pH为6. 5,之后加入氯化钆水溶液，再次调节pH为6. 5，之后每隔一定时间调节pH为6. 5，持续1_3天，再将pH升至9-11，将游离的钆离子沉淀下来，离心，过微孔滤膜，最后收集到钆配合物水溶液；结构式如下
全文摘要
本发明涉及一种高水溶性核磁共振成像造影剂及其制备方法。所述的高水溶性核磁共振成像造影剂是基于1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸(DO3A)以季铵盐侧链修饰的钆(III)配合物。用所述的钆(III)配合物制备的核磁共振成像造影剂具有良好的水溶性、稳定性和弛豫率，同时通过对侧链长短的控制，可以对其弛豫率进行可控调节。
文档编号C07D257/02GK102772807SQ201210287140
公开日2012年11月14日 申请日期2012年8月14日 优先权日2012年8月14日
发明者杨恒, 王伟, 胡爱国, 陈莹莹 申请人:华东理工大学