专利名称：甘露六烟酯的改进制备方法
技术领域：
本发明涉及一种药物化合物的制备方法，具体地说是甘露六烟酯的改进制备方法。
背景技术：
甘露六烟酯是一种心血管药物，具有扩张血管与降低血脂作用，临床用于治疗冠心病、脑血栓、动脉粥样硬化、高血压、高血脂症。甘露六烟酯与同类药物一肌醇烟酸酯和山梨醇烟酸酯比较，在体内比其它两者更易水解、药效发挥更快，并且还能缓解烟酸本身的 强烈扩张末梢作用产生的颜面潮红和胃肠不适等副作用。随着世界和中国老龄化现象越来越严重，甘露六烟酯作为高效降压降血脂药物，属于老年人最为需求的抗肿瘤药物、心血管药物、减肥药三类药品范畴，市场前景非常广阔。甘露六烟酯现有生产工艺是将烟酸、催化量吡啶和大幅过量的氯化亚砜反应，然后蒸馏去除过量氯化亚砜、分离提纯得到中间体烟酰氯盐酸盐；在烟酰氯盐酸盐和吡啶的混合液中，分次加入甘露醇进行反应，然后加水析出直接在PH3 4的体系中分离得到甘露六烟酯粗品；粗品经过干燥后再于大量溶剂N，N- 二甲基甲酰胺中脱色过滤，滤液减压浓缩得到甘露六烟酯精品。上述生产工艺操作步骤多，中间体烟酰氯盐酸盐的分离纯化和甘露六烟酯易溶于酸的性质都造成不必要的产物损失。另外，在精制工序使用大量N，N- 二甲基甲酰胺作为溶剂，存在以下问题1.甘露六烟酯在N，N-二甲基甲酰胺中溶解度不大，为了保证溶清必须使用大倍量溶剂，同时为了保证精制收率必须进行减压浓缩方式蒸出大部分溶剂。这样不仅增大了溶剂消耗，而且也降低了精制设备的批生产能力；2.N，N-二甲基甲酰胺为二类毒性溶剂，在原料药生产中限制使用，对操作人员的肝功能、肾功能毒害较大，并由于该溶剂在精制工序使用，势必影响甘露六烟酯的出口销售；3.工业化生产中，为了降低生产成本必须对减压蒸出的N，N- 二甲基甲酰胺母液进行蒸馏、脱水等处理，合格后套用。这样增大了溶剂回收岗位的负担。基于上述原因，有必要开发一种合成反应操作步骤简短、设备批生产能力大、在精制工序采用低毒或无毒溶剂代替N，N-二甲基甲酰胺的甘露六烟酯制备方法。
发明内容
本发明的目的就是针对现有技术的缺陷，提供一种甘露六烟酯的制备方法。本发明的甘露六烟酯制备方法包括下列步骤
酰氯化反应将含水分不超过O. 3%的吡啶200kg，加入预先烘干的1000L搪玻璃反应釜中，搅拌状态下加入烟酸100kg，搅拌均匀后在冷却条件下滴加氯化亚砜106 116kg，加完后控制I小时以上缓慢升温至60 65°C，保温反应4 6小时；
酯化反应在冷却条件下分次加入甘露醇27 29kg，加完甘露醇后加热升温至85 90°C，保温反应2 3小时，反应结束降温至50°C以下，滴加少量水，待体系温度下降后继续加水至加水总量为100kg，然后降温至10°C以下,再滴加质量百分比浓度为10%的氢氧化钠水溶液调pH至6. 7 7. O。然后离心，甩干后再用热纯化水洗，洗涤至基本无吡啶后继续甩干得甘露六烟酯粗品；
脱色精制将甘露六烟酯粗品湿料加至300kg纯化水中搅拌均匀，滴加质量百分比浓度为35%以上的精制盐酸至全部溶清，继续搅拌30分钟后，加活性炭脱色过滤，滤液降温后用质量百分比浓度为10%的碳酸钠水溶液调pH至6. 7 7. O。离心甩干，再用热纯化水洗，甩干、烘干得甘露六烟酯精品。本发明的有益效果是与现有技术相比，本发明具有以下优点
1.酰氯化反应仅用稍过量的氯化亚砜，可大幅降低氯化亚砜的原料消耗，节约原料成本，并有助于改善生产现场的环境；
2.酰氯化和酯化两步反应以“一锅法”完成，无需对中间体烟酰氯盐酸盐进行分离和提纯，减少了操作步骤和产物损失，从而缩短了生产周期，降低了生产成本；
3.酰氯化和酯化两步反应“一锅法”完成以后，采用加碱中和的后处理方式。甘露六烟酷易溶于fe，在后处理加水后反应体系的pH为3 4,加喊中和有助于体系中的广品充分析出，从而提闻了粗广品的收率；
4.精制工序采用水作为溶剂进行酸溶脱色、加碱析出的方式替代需要使用大量二类毒性溶剂N，N- 二甲基甲酰胺的传统脱色精制方式，不仅大幅降低了精制工序的原料消耗、改善了生产现场的操作环境，而且减轻了溶剂回收岗位的负担、避免了套用溶剂所带来产品质量的不稳定性，并使得精制设备的批生产能力提高了 4 5倍。
具体实施例方式为了简单和清楚的目的，下文恰当地省略了公知常规生产方法的描述，以免那些不必要的细节影响对本技术方案的描述。本发明所述的“一锅法”是指在酰氯化和酯化反应中，将参与反应的原料同时或先后加入到反应器中反应，且在获得目标产物前无需进行分离和纯化的制备方法。以下用实例对本发明做举例说明，这些实例旨在帮助了解本发明的技术手段。但应理解，这些实施例只是示例性的，本发明并不局限于此。实施例I
酰氯化反应将含水分不超过O. 3%的吡啶200kg，加入预先烘干的1000L搪玻璃反应釜中，搅拌状态下加入烟酸100kg，搅拌均匀后在冷却条件下滴加氯化亚砜106kg，加完后控制I小时以上缓慢升温至60 65°C，保温反应6小时；
酯化反应在冷却条件下分次加入甘露醇27kg，加完甘露醇后加热升温至85 90°C，保温反应3小时，反应结束降温至50°C以下，滴加少量水，待体系温度下降后继续加水至加水总量为100kg，然后降温至10°C以下，再滴加质量百分比浓度为10%的氢氧化钠水溶液调pH至6. 7 7. O。然后离心，甩干后再用热纯化水洗，洗涤至基本无吡啶后继续甩干得甘露六烟酯粗品；
脱色精制将甘露六烟酯粗品湿料加至纯化水300kg中搅拌均匀，滴加质量百分比浓度为35%以上的精制盐酸至全部溶清，继续搅拌30分钟后，加活性炭脱色过滤，滤液降温后用质量百分比浓度为10%的碳酸钠水溶液调pH至6. 7 7. O。离心甩干，再用热纯化水洗，甩干、烘干得甘露六烟酯精品79. 5kg，干含量99. 79%。
实施例2
酰氯化反应将含水分不超过O. 3%的吡啶200kg，加入预先烘干的1000L搪玻璃反应釜中，搅拌状态下加入烟酸100kg，搅拌均匀后在冷却条件下滴加氯化亚砜116kg，加完后控制I小时以上缓慢升温至60 65°C，保温反应4小时；
酯化反应在冷却条件下分次加入甘露醇29kg，加完甘露醇后加热升温至85 90°C，保温反应2小时，反应结束降温至50°C以下，滴加少量水，待体系温度下降后继续加水至加水总量为100kg，然后降温至10°C以下，再滴加质量百分比浓度为10%的氢氧化钠水溶液调pH至6. 7 7. O。然后离心，甩干后再用热纯化水洗，洗涤至基本无吡啶后继续甩干得甘露六烟酯粗品；
脱色精制将甘露六烟酯粗品湿料加至纯化水300kg中搅拌均匀，滴加质量百分比浓度为35%以上的精制盐酸至全部溶清，继续搅拌30分钟后，加活性炭脱色过滤，滤液降温后用质量百分比浓度为10%的碳酸钠水溶液调pH至6. 7 7. O。离心甩干，再用热纯化水洗，甩干、烘干得甘露六烟酯精品80. 1kg，干含量100. 03%。
权利要求
1.一种甘露六烟酯的制备方法，其特征在于所述的制备方法按照如下步骤进行 1)酰氯化反应将含水分不超过O.3%的吡啶200kg，加入预先烘干的1000L搪玻璃反应爸中，搅拌状态下加入烟酸100kg,搅拌均勻后在冷却条件下滴加氯化亚砜106 116kg,加完后控制I小时以上缓慢升温至60 65°C，保温反应4 6小时； 2)酯化反应在冷却条件下分次加入甘露醇27 29kg，加完甘露醇后加热升温至85 90°C，保温反应2 3小时，反应结束降温至50°C以下，滴加少量水，待体系温度下降后继续加水至加水总量为100kg，然后降温至10°C以下,再滴加质量百分比浓度为10%的氢氧化钠水溶液调pH至6. 7 7. 0，然后离心，甩干后再用热纯化水洗，洗涤至基本无吡啶后继续甩干得甘露六烟酯粗品； 3)脱色精制将甘露六烟酯粗品湿料加至300kg纯化水中搅拌均匀，滴加质量百分比浓度为35%以上的精制盐酸至全部溶清，继续搅拌30分钟后，加活性炭脱色过滤，滤液降温 后用质量百分比浓度为10%的碳酸钠水溶液调pH至6. 7 7. O,离心甩干，再用热纯化水洗，甩干、烘干得甘露六烟酯精品。
2.根据权利要求I所述的一种甘露六烟酯的制备方法，其特征在于酰氯化和酯化两步反应以“一锅法”完成，无需对中间体烟酰氯盐酸盐进行分离和提纯。
全文摘要
本发明公开了一种甘露六烟酯的制备方法,以烟酸、氯化亚砜、甘露醇为主要原料，经酰氯化、酯化、精制等工序制备，所述的酰氯化和酯化两步反应以“一锅法”完成，并在反应后处理中采用加碱中和方式使产品充分析出；在精制工序采用水作为溶剂进行酸溶脱色、加碱析出的方式替代现有的需要使用大量二类毒性溶剂N,N-二甲基甲酰胺进行脱色精制的传统工艺。本发明的合成方法无需对中间体进行分离和提纯，粗品不需烘干可直接进行精制，减少了操作步骤，缩短了生产周期，降低了生产成本，适合于工业化生产。
文档编号C07D213/803GK102964298SQ20121049944
公开日2013年3月13日 申请日期2012年11月30日 优先权日2012年11月30日
发明者王勇, 李新宇, 付林, 廖俊, 薛俊, 徐勇 申请人:华中药业股份有限公司