专利名称：一种半乳聚糖硫酸酯5-氟尿嘧啶复合物及其制备和应用的制作方法
一种半乳聚糖硫酸酯5-氟尿嘧啶复合物及其制备和应用技术领域
本发明属于化学合成药物领域中的药物载体部分，具体地说是一种以半乳聚糖硫 酸酯为载体的5-氟尿嘧啶复合物的制备以及在抗肿瘤药物中的应用。
背景技术：
肿瘤是一种基因病。它是指细胞在致癌因素作用下，基因发生了改变，失去对其生 长的正常调控，导致单克隆性异常增生而形成的新生物。这种新生物常形成局部肿块，因而 得名。目前，恶性肿瘤已成为严重威胁人类健康的常见病和多发病。它生长迅速，可转移到 身体其他部位，还会产生有害物质，破坏正常器官结构，使机体功能失调，威胁生命。人类因 恶性肿瘤引起的死亡率现已占所有疾病死亡率的第二位。目前肿瘤的治疗一般有手术治 疗、放射治疗和化学治疗的等，但仍然以化学治疗为主。目前临床常用抗肿瘤药物有60多 种，对大多数肿瘤起到一定的疗效。这些抗肿瘤药物一般为小分子药物，其特点是选择性 不高，治疗效率低，毒副作用大及癌细胞耐药性等问题。5-氟尿嘧啶(5-Fu)是一个广谱的 抗肿瘤药物，对消化系统肿瘤等其他实体瘤有显著疗效。但目前临床属于5-Fu存在诸多缺 点，如口服不宜吸收，体内代谢快，半衰期短(10 20min)及毒副作用大等，需要大剂量长 时间静脉滴注给药来达到体内的有效浓度及作用维持时间。因此对5-Fu的化学修饰以寻 找高效、低毒、缓释的抗肿瘤药成为研究的当务之急。
近几年来，用具有生物相容性和生物可降解的高分子材料作为载体的抗肿瘤药物 得到广泛研究。它们在病灶位置有选择性地释放药物，能极大地提高药物的生物利用率，有 效地降低药物的毒副作用和用药量。其中利用多糖作为药物载体，经交联或偶联成为高分 子前药是人类关注的热点。这种多糖复合物前药可以通过药物扩散、药物结合链断裂或聚 合物降解，以一定速度缓慢释放，可以减少用药次数，提高药物的生物利用度，从而降低毒 副作用。除了由于多糖形成的载体系统具有良好的缓释或控释效果之外，还因为它们作为 基本生命物质之一，具有高亲和性、生物可降解性、靶向性及抗炎抗病毒、增强免疫等生理 活性。现在通过与药物偶合而充当载体物质的主要见于甲壳质及其衍生物。另外纤维素、葡 聚糖、褐藻胶、支链淀粉、卡拉胶及琼脂糖等与前体药物的合成研究也有报道。例如Larsen 等于1989年就合成了葡聚糖、褐藻胶、琼胶糖、糖元及纤维素与萘普生结合的高分子前药， 它们具有良好的靶向性。
从海洋红藻中分离到的半乳聚糖硫酸酯硫酸酯，其基本结构单元为1，3连接的 β-D-半乳糖与1，4连接的α-L-半乳糖-6-硫酸基组成的二糖单位。其基本单元结构式如下
CH,OH发明内容
研究表明，具有上述结构的海洋红藻半乳聚糖硫酸酯硫酸酯在增强细胞和体液免 疫活性方面具有显著功能。作为良好的免疫促进剂，半乳聚糖硫酸酯硫酸酯具有其良好的 生物相容性，成为了一种良好的药物载体材料。本发明即是利用酰基键将半乳聚糖硫酸酯 硫酸酯的活泼羟基与5-Fu结合，以获得低毒和具缓释作用的前药复合物。
本发明目的在于提供一种以半乳聚糖硫酸酯为载体的5-Fu前药复合物及其制备 和应用。本发明把5-Fu负载在半乳聚糖硫酸酯上，延长5-Fu的释放时间，利于活性成分的 吸收，提高其生物利用度，并利用作为载体的半乳聚糖硫酸酯具有与5-Fu相似的药效，达 到提高药物的协同效应的目的。
一种半乳聚糖硫酸酯5-氟尿嘧啶复合物，其是以半乳聚糖硫酸酯为载体，在半乳 聚糖硫酸酯中5-30 %的β -D半乳糖的C6位通过共价结合5-氟尿嘧啶，形成半乳聚糖硫酸 酯5-氟尿嘧啶复合物，具有缓释作用；
其典型结构单元如下，
权利要求
1.一种半乳聚糖硫酸酯5-氟尿嘧啶复合物，其特征在于其是以半乳聚糖硫酸酯为载 体，在半乳聚糖硫酸酯中5-30%的β -D半乳糖的C6位通过共价结合5-氟尿嘧啶，形成半 乳聚糖硫酸酯5-氟尿嘧啶复合物，具有缓释作用。
2.—种权利要求1所述复合物的的制备方法，其特征在于(1)将半乳聚糖硫酸酯溶于有机溶液中，50-80°C加热使其充分溶解，使最终浓度达到 l-50mg/mL，加入0. 5-1倍半乳聚糖硫酸酯重量的氯乙酰化催化剂搅拌溶解；(2)然后向步骤1)溶液中分3-4次加入氯乙酰化试剂，最终浓度10-150mg/mL，在 65-80°C水浴中加热搅拌反应3- ；(3)反应完成后，向混合反应液中加入乙醇，出现沉淀；离心收集沉淀，并用无水乙醇 洗涤后，除去小分子反应物后浓缩冻干得酰化产物，即氯乙酰化多糖；(4)氯乙酰化多糖溶于有机溶剂中，60-70°C加热搅拌溶解，最终浓度达到5-50mg/mL； 将溶有5-氟尿嘧啶的甲酰胺溶液中缓慢滴入氯乙酰化多糖溶液中；5-氟尿嘧啶于甲酰胺 中的浓度为5-60mg/mL ；5-氟尿嘧啶与氯乙酰化多糖的质量比为3 1-5 ；(5)然后加入复合反应催化剂，复合反应催化剂最终浓度10-60mg/mL，在60-80°C水浴 反应M-40小时后，加入乙醇使沉淀，抽滤；沉淀用有机溶剂洗涤1-6次，真空干燥后得土黄 色粉末固体，即为产品。
3.按照权利要求2所述的复合物的制备方法，其特征在于步骤1)和4)所述有机溶液为甲酰胺；所述的氯乙酰化试剂为氯乙酸酐；氯乙酰化催 化剂为碱性催化剂吡啶、4- 二甲氨基吡啶或N-溴代琥珀酰亚胺；复合反应中所用催化剂为三乙胺；步骤幻洗涤复合物沉淀所用的有机溶剂为三氯甲 烷和/或乙醚。
4.一种权利要求1所述的复合物的应用，其特征如下所述半乳聚糖硫酸酯为载体的 5-氟尿嘧啶复合物可用于制备抗肿瘤药物中。
5.按照权利要求4所述的复合物的应用，其特征如下所述抗肿瘤药物为抗消化系癌 (胃癌、结肠癌、肝癌、胰腺癌、食管癌等)、乳腺癌、卵巢癌、宫颈癌、绒毛膜上皮癌、恶性葡 萄胎、膀胱癌、肺癌、皮肤癌或头颈部癌药物。
6.按照权利要求5所述的复合物的应用，其特征如下所述抗消化系癌药物为抗胃癌、 结肠癌、肝癌、胰腺癌或食管癌药物。
全文摘要
本发明是具有缓释作用的红藻半乳聚糖硫酸酯载体材料，它是半乳聚糖硫酸酯与5-氟尿嘧啶复合反应得到半乳聚糖硫酸酯5-氟尿嘧啶复合物，5-氟尿嘧啶载药率为5-30％。它是在有机溶剂中，先是半乳聚糖硫酸酯与氯乙酰化试剂反应得到氯乙酰化多糖，然后通过脱掉活泼的氯原子，与5-氟尿嘧啶复合而成。两者通过共价化学键结合，在中性缓冲液中容易降解释放出单体5-氟尿嘧啶，从而达到药物的缓释作用，降低毒副作用。此复合物的载体半乳聚糖硫酸酯是具有良好生物相容性和显著的增强细胞和体液免疫活性的优良材料，能与5-氟尿嘧啶达到提高药物的协同效应的目的。
文档编号A61P35/00GK102028952SQ20091001952
公开日2011年4月27日 申请日期2009年9月30日 优先权日2009年9月30日
发明者宋厚芳, 张全斌, 张忠山, 张虹, 牛锡珍, 王晶 申请人:中国科学院海洋研究所