岩藻聚糖硫酸酯及低分子量岩藻聚糖硫酸酯在制备抗代谢综合症的药物和保健品中的应用
【技术领域】
[0001] 本发明属于医药技术领域，具体涉及岩藻聚糖硫酸酯及低分子量岩藻聚糖硫酸酯 在制备抗代谢综合症的药物和保健品中的应用。
【背景技术】
[0002] 老年代谢综合症是一组以心脑血管疾病、糖尿病、高脂血症以及高血压等聚集发 病，严重影响机体健康的临床症候群，被称为"死亡四重奏"。近年来，随着经济迅速发展、生 活和饮食方式改变，老年代谢综合症的患病率急剧升高，已被广泛认同是一个影响全世界 人类健康的重大卫生问题。我国流行病学资料显示，大于45岁、55岁人群患病率分别是大 于35岁人群的2倍和2. 8倍，大于55岁人群患病率高达25. 5% ;老年代谢综合症已经成 为老年人的常见病，严重损伤心、脑、血管、肾等多靶器官，甚至威胁生命。
[0003] 目前药物治疗主要集中在噻唑烷二酮类、贝特类、他汀类、ACEI类等少数西药上， 而且西药主要针对某一单组分进行治疗，尚缺乏整体治疗的药物，因此通常需要合并服用 两种以上药物，同时老年人对这些药物更易存在适应性差和不良反应等问题，这进一步限 制了老年代谢综合症的临床治疗。由于目前尚无治疗代谢综合症的有效药物，各大医药公 司及政府投入巨资进行研发，如赛诺菲开发了一种利莫那班衍生物AM-251，被认为十分有 望的防治代谢综合症的药物；2010年我国首家代谢综合症新药重点实验室也落户于苏州 西交利物浦大学；默沙克、诺华等公司也发现了新型抗代谢综合症的药物靶标和潜在新药， 但均处于研发阶段。因此市场上急需疗效显著且副作用小、价格合理的抗老年代谢综合症 的一线药物。海洋来源的生物多糖原料丰富、易得，价格便宜并且安全可靠，极具新药开发 潜力。
[0004] 研究表明，胰岛素抵抗（IR)是代谢综合症的发病基础，代谢综合症称为胰岛素抵 抗综合征。胰岛素抵抗综合征主要表现为胰岛素抑制肝脏释放葡萄糖的能力及促进周围组 织摄取和利用葡萄糖的能力下降。肝脏和骨骼肌是胰岛素抵抗的关键器官。肝脏胰岛素抵 抗主要是指胰岛素抑制肝脏葡萄糖输出的能力下降。骨骼肌胰岛素抵抗是指骨骼肌组织吸 收利用葡萄糖并合成肌糖原的的能力下降。肝脏和骨骼肌是胰岛素作用的主要靶器官，维 持空腹状态下的内生性糖的产生和输出和进食、运动过程中的吸收、利用及存储。
[0005] 胰岛素发挥生理效应的主要信号转导通路包括IRS-2/PI3K传导途径。胰岛素受 体信号转导缺陷是IR发生的主要原因。在绝大多数IR中，发生胰岛素抵抗的关键部位是 IRS，作为胰岛素受体（InsR)后的主要信号蛋白，InsR基因和蛋白表达水平的降低及磷酸 化障碍都会造成PI3K的激活状态的明显下调，由此妨碍了胰岛素信号传导通路下游信号 的传导而导致IR。激活的胰岛素受体使胰岛素受体底物（IRS-2)的酪氨酸磷酸化位点的 活化，会激活磷脂酰肌醇3激酶（PI3K)，进而催化4, 5-二磷酸磷脂酰肌醇（PIP2)生成三 磷酸磷脂酰肌醇（PIP3)，其作为第二信使激活蛋白激酶B (Akt)，发挥胰岛素的代谢调节作 用：（1)促进细胞内葡萄糖运载体GLUT4囊泡的从细胞内池移动到细胞膜，然后与膜融合的 易位作用，而发挥转运葡萄糖的作用；（2)通过糖原合成酶激酶-3 (GSK-3)促进糖原合成。 GSK-3含有Akt的磷酸化位点，胰岛素通过磷酸化和失活GSK3促进糖原合成；（3)抑制糖异 生基因葡萄糖-6-磷酸酶（G6Pase)及磷酸烯醇式丙酮酸羧激酶（PEPCK)的表达及糖异生。
[0006] 能量代谢平衡失调是IR发生的重要原因。磷酸腺苷（AMP)激活的蛋白激酶（AMPK) 信号通路是调节细胞能量状态的中心环节，能感知细胞能量代谢状态的改变，并通过影响 细胞物质代谢的多个环节维持细胞能量供求平衡。AMPK磷酸化后激活，活性AMPK激活其 下游的多种靶分子，从而达到关闭合成代谢途径，开启分解代谢途径的效果。在骨骼肌，使 葡萄糖摄取和脂肪酸氧化增加，并促进线粒体的生物合成；在肝脏，抑制葡萄糖和脂质的合 成，促进脂质氧化；反之，当AMPK去磷酸化失活时，机体合成代谢占主导地位，细胞内脂质、 糖原合成增加。正常生理状态下，激活的AMPK调控其下游信号传导通路，可增加 GLUT4的 转位而增强骨骼肌对胰岛素的反应，并抑制羟甲基戊二酸单酰辅酶A还原酶（HMGCR)、乙酰 辅酶A羧化酶（ACC)等脂质合成酶活性而抑制脂肪合成，同时增加脂肪酸氧化途径，减少肝 脏内脂质含量。运动和二甲双胍就是通过激活AMPK途径改善2型糖尿病患者；此外，AMPK 途径激活后，下游可以通过增强线粒体功能、促进线粒体增殖而促进能量利用。因此，AMPK 途径损坏会导致机体IR和脂质异位沉积。
[0007] 海洋生物多糖不仅资源丰富，而且分子中含有羧基、硫酸酯基等功能基团，药理活 性广泛而毒性又很低。岩藻聚糖硫酸酯在1913年就已经被发现，是存在于褐藻中的一类带 负电荷的生物大分子，主要是由岩藻糖、半乳糖、甘露糖及硫酸基等组成。已有多篇文献公 开了岩藻聚糖硫酸酯的制备方法及其制药用途。除抗凝活性之外，研究较多的是岩藻聚糖 硫酸酯抗肿瘤、抗病毒、抗氧化、抗炎、调节免疫的作用。另外，2009-2012年报道了裙带菜 Undaria pinnatifida来源的岩藻聚糖硫酸酯以及低分子量组分具有降血糖作用。但尚未 有岩藻聚糖硫酸酯在抗代谢综合症方面的应用报道。
【发明内容】
[0008] 本发明的发明目的是提供了岩藻聚糖硫酸酯及低分子量岩藻聚糖硫酸酯在制备 抗代谢综症的药物和保健品中的应用，本发明经过系统实验证明，岩藻聚糖硫酸酯及低分 子量岩藻聚糖硫酸酯在治疗代谢综合症方面，具有意想不到的良好治疗效果。
[0009] 为实现上述发明目的，本发明采用以下技术方案予以实现：
[0010] 岩藻聚糖硫酸酯及低分子量岩藻聚糖硫酸酯在制备抗代谢综合症的药物和保健 品中的应用。
[0011] 所述岩藻聚糖硫酸酯及低分子量岩藻聚糖硫酸酯的制备方法为：
[0012] (1)将褐藻粉末用有机溶剂浸泡脱脂；
[0013] (2)然后经水提取，乙醇沉淀，干燥获得粗褐藻多糖硫酸酯；
[0014] (3)再去除粗褐藻多糖硫酸酯中的水溶性褐藻胶；
[0015] (4)经透析、浓缩后，再经乙醇沉淀，干燥后得到纯化的所述岩藻聚糖硫酸酯；
[0016] (5)将所述岩藻聚糖硫酸酯降解制得低分子量岩藻聚糖硫酸酯。
[0017] 所述岩藻聚糖硫酸酯200kD-2000kD，所述低分子量岩藻聚糖硫酸酯的分子量为 1000-200000 道尔顿。
[0018] 所述褐藻为墨角藻、泡叶藻、马尾藻、裙带菜、羊栖菜、鼠尾藻、海黍子、昆布或海带 中的一种或几种。
[0019] 所述岩藻聚糖硫酸酯和/或低分子量岩藻聚糖硫酸酯在浓度为50ug/ml以上显著 增加骨骼肌细胞胰岛素刺激的葡萄糖转运，激活AMPK-ACC信号通路。
[0020] 所述岩藻聚糖硫酸酯和/或低分子量岩藻聚糖硫酸酯在浓度为50ug/ml以上明显 抑制肝细胞的葡萄糖异生途径和增加糖原合成水平，上调IRS-2/PI3K信号途径，有效增加 胰岛素敏感性、改善胰岛素抵抗。
[0021] 与现有技术相比，本发明的优点和技术效果是：所述岩藻聚糖硫酸酯是将褐藻粉 经乙醇或者甲醇有机溶剂浸泡过夜脱脂后，沸水提取醇沉、干燥得粗褐藻多糖硫酸酯，再经 过CaCl 2或者MgCl 2存在下20%乙醇沉淀去除水溶性褐藻胶，再经透析、浓缩后75%乙醇沉 淀，干燥后得到纯化的岩藻聚糖硫酸酯。制得的所述岩藻聚糖硫酸酯通过合适的方式降解 制得低分子量岩藻聚糖硫酸酯，其分子量较未降解的岩藻聚糖硫酸酯分子量低