一种醋酸阿比特龙的制备方法
【专利摘要】本发明公开了一种醋酸阿比特龙的合成方法，包括下述步骤：1)在惰性气体保护、室温条件下，将钯催化剂和2-双环已基膦-2′，4′，6′-三异丙基联苯与3-吡啶硼酸混合，获得混合物I；2)在惰性气体保护、室温条件下，催化剂PTS水溶液在碱性条件下和化合物17-碘雄甾-5，16-二烯-3β-醇乙酸酯混合获得混合物II，将混合物II加入步骤1)所获得的混合物I中，在室温或加热条件下反应，获得醋酸阿比特龙粗品；3)用饱和食盐水萃灭反应，用有机溶剂I萃取水相，合并有机相干燥，减压浓缩，然后用有机溶剂II或有机溶剂II与水的混合液重结晶，得到醋酸阿比特龙精品。
【专利说明】一种醋酸阿比特龙的制备方法
【技术领域】
[0001]本发明属于化学合成领域，具体涉及化合物醋酸阿比特龙及其可药用盐的制备方法。
【背景技术】
[0002]FDA批准了药物Zytiga (醋酸阿比特龙)，用于治疗晚期前列腺癌。众所周知，前列腺癌患者分泌的男性荷尔蒙睾丸素会刺激前列腺肿瘤生长。因此，前列腺癌患者需要通过药物或手术来减少或阻止睾丸素生产的影响。但是，即使在睾丸素的水平很低的情况下，前列腺肿瘤依旧能够生长。细胞色素酶P4507A1在睾丸素的合成中起到了重要作用。Zytiga是一种靶向细胞色素酶4507A1(CYP17A1)的药物，通过抑制酶的活性从而降低激素的水平，以减少癌细胞的生长。
[0003]Zytiga得到了 FDA的优先待遇，通过六个月的快速检验，提前上市，其安全性和有效性试验涉及了 1195名晚期前列腺癌患者。这些患者都曾经接受多西紫杉醇的治疗。据FDA的药物评价和研究中心肿瘤药品办公室主任RichardPazdur说，Zytiga有效地延长了晚期前列腺癌患者的生存时间。通过与对照组的对比证明，每天两次接受Zytiga与强的松治疗的患者平均存活时间是14.8个月，高于对照组的10.9个月。
[0004]
【权利要求】
1.一种醋酸阿比特龙的合成方法，包括下述步骤: 1)在惰性气体保护、室温条件下，将钯催化剂和2-双环已基膦-2'，4'，6'-三异丙基联苯与3-吡啶硼酸混合，获得混合物I ; 2)在惰性气体保护、室温条件下，催化剂PTS水溶液在碱性条件下和化合物17-碘雄甾-5，16- 二烯-3 β -醇乙酸酯混合获得混合物II，将混合物II加入步骤I)所获得的混合物I中，在室温或加热条件下反应，获得醋酸阿比特龙粗品； 3)用饱和食盐水萃灭反应，用有机溶剂I萃取水相，合并有机相干燥，减压浓缩，然后用有机溶剂II或有机溶剂II与水的混合液重结晶，得到醋酸阿比特龙精品； 其反应路线为:
2.如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法包括下述步骤: 1)在惰性气体保护、常压、室温条件下，将钯催化剂和2-双环已基膦-2'A'，.6,-三异丙基联苯混合15-30分钟，再与3-吡啶硼酸混合30-60分钟，得混合物I ;其中所述钯催化剂、2-双环已基膦-2' Λ'，6'-三异丙基联苯和3-吡啶硼酸的混合摩尔比相对于每摩尔化合物17-碘雄留-5，16-二烯-3 β-醇乙酸酯为:0.02-0.10:0.02-0.10:.1.5-5: 2)在惰性气体保护、常压、室温条件下，催化剂PTS水溶液在碱性条件下，和化合物17-碘雄留-5，16- 二烯-3 β -醇乙酸酯混合获得混合物II，将混合物II加入步骤I)所获得的混合物I中，在室温或加热条件下反应4-20个小时，获得醋酸阿比特龙粗品；其中所述催化剂PTS水溶液中PTS与水的重量比(w/w)为:0.02~0.05:1 ;所述碱与17-碘雄甾-5，16-二烯-3 β-醇乙酸酯的摩尔比为:3~5:1 ;以每毫摩尔化合物17-碘雄甾-5，16-二烯-3 β -醇乙酸酯加入2-5ml体积的催化剂PTS水溶液； 3)用饱和食盐水萃灭反应，用有机溶剂I萃取水相，合并有机相，用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥2-24小时后，减压浓缩，然后用有机溶剂II或有机溶剂II与水的混合液重结晶，得到醋酸阿比特龙精品。
3.如权利要求2所述的方法，其特征在于，所述方法包括下述步骤: 1)在惰性气体保护、常压、室温条件下，将钯催化剂和2-双环已基膦-2' Λ'，.6,-三异丙基联苯混合15分钟，再与3-吡啶硼酸混合30分钟，得混合物I ;其中所述钯催化剂、2-双环已基膦-2' Λ'，6'-三异丙基联苯和3-吡啶硼酸的混合摩尔比相对于每摩尔化合物17-碘雄留-5，16- 二烯-3 β -醇乙酸酯为:0.02:0.04:2 ； 2)在惰性气体保护、常压、室温条件下，催化剂PTS水溶液在碱性条件下，和化合物17-碘雄留-5，16- 二烯-3 β -醇乙酸酯混合得混合物II，将混合物II加入步骤I)所获得的混合物I中，室温或加热条件下反应10个小时，获得醋酸阿比特龙粗品；其中所述催化剂PTS水溶液中PTS与水的重量比(w/w)为:0.02:1 ;所述碱与17-碘雄留-5，16- 二烯-3 β -醇乙酸酯的摩尔比为3:1 ;以每毫摩尔化合物17-碘雄甾-5，16- 二烯-3 β -醇乙酸酯加入2ml体积的催化剂PTS水溶液； 3)用饱和食盐水萃灭反应，用有机溶剂I萃取水相，合并有机相，用无水硫酸钠或无水硫酸镁干燥2小时后,减压浓缩,然后用有机溶剂II或有机溶剂II与水的混合液重结晶，得到醋酸阿比特龙精品。
4.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，步骤I)中所述的钯催化剂为选自PdCl2 (dtbpf)、[PdCl (allyl) ]2、Pd (amphos) 2C12、Pd (OAc) 2。
5.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述的惰性气体为氮气、氩气。
6.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)的反应温度为:22~40°C。
7.如权利要求6所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)的反应温度为40°C。
8.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤2)中碱选自三乙胺、氢氧化物、碳酸盐、有机或无机胺类化合物、四氢吡咯、哌啶、吡啶、吗啉、哌嗪中一种或其组合。
9.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述步骤3)有机溶剂I为选自甲苯、二氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯；所述有机溶剂II为选自甲醇、乙醇、正庚烷、正已烷、乙腈、乙酸乙酯、异丙醇。`
10.如权利要求1所述的制备方法，其特征在于，所述有机溶剂II为乙醇，或乙醇与水的混合液，体积比为1:1。
【文档编号】C07J43/00GK103864877SQ201210530142
【公开日】2014年6月18日 申请日期:2012年12月11日 优先权日:2012年12月11日
【发明者】唐田, 彭江华, 金峰, 吴婧, 刘小柔, 崔婧, 吴筱昆 申请人:深圳海王药业有限公司