专利名称：一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法
技术领域：
本发明涉及一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法。
背景技术：
胆道系统疾病是指肝内外输送胆汁的通道所发生的病变。该类疾病很多，也较常见。胆道是将肝细胞分泌的胆汁输送到肠道的惟一通路，胆道某一部位一旦发生疾病，即可导致胆汁引流不畅，对人体危害很大。一些胆道系统疾病如肝内结石、化脓性胆管炎、肿瘤等，治疗也较困难，可危及生命。其中，胆石症是指胆囊和胆管发生结石的疾病，其发病原因主要概括为胆道感染、胆汁淤积和胆汁成分异常改变三个因素，在我国常见而多发。去氢胆酸有利胆和促进胆汁分泌作用，它可刺激肝细胞分泌大量低比重、低黏度的胆汁，促进胆汁的引流而有利于胆道和胆囊内细菌、炎症性产物、毒素、胆砂和小结石的排出，起着冲洗清洁胆道系统的作用。临床上主要适用于胆囊及胆道功能失调、胆囊切除术后综合征、胆石症、慢性胆囊炎及某些肝脏疾病和促进胆囊造影剂的排出等。
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目前，有关去氢胆酸氧化合成的经典方法有两种:方法一，以丙酮作为溶剂，在搅拌的情况下，使胆酸在丙酮中分散均匀后，慢速滴加过量现配的浓硫酸一重铬酸钾氧化剂对胆酸进行氧化脱氢生成去氢胆酸。由于胆酸在丙酮中微溶，因此，当滴加氧化剂的时候，胆酸分子与氧化剂分子接触不够完全，造成最终收率较低；其次，由于反应引入了重金属铬，使得产品存在重金属残留的安全隐患。方法二，以乙酸溶液作为溶剂，加入缓冲盐，搅拌使胆酸分散均匀后，慢速通入氯气进行氧化。该方法与方法一同样存在分子间接触不均匀，造成反应收率低的问题，同时，反应过程中氯气的消耗量大，并且容易造成泄漏。美国专利US2651642公开了一种采用叔丁醇对胆酸进行溶解，在加入一定量浓硫酸后，慢速滴加重铬酸盐进行氧化的方法。该方法利用了胆酸在叔丁醇中有一定的溶解度，加大了反应过程中分子间的有效碰撞，提高了效率和产率。生成去氢胆酸后，因其在叔丁醇里的溶解度低而直接析出。但该方法所用到叔丁醇的体积较大而且使用了重金属铬试剂，仍然存在重金属残留的安全隐患。原料药的生产必须兼顾低成本、高产能、高收率、高纯度、高安全系数以及环保六大方面，综合设计合成工艺。方法一以及美国专利均使用了重铬酸盐作为氧化剂，引入了重金属铬，不仅反应后收集得到的铬渣对环境造成了压力，而且使得产品存在重金属残留的安全隐患，不符合《中华人民共和国药典》异常毒性检查对重金属铬残留量的规定。方法二的收率较低，而且运用氯气进行氧化容易造成氯气的泄漏。因此，上述方法均存在着不足。
发明内容
本发明的目的是为了克服现有技术中的不足之处，提供一种工艺简单，产品纯度高，收率高，生产成本相对较低，安全可靠的药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法。为了达到上述目的，本发明采用以下方案:
一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于包括以下步骤:A、用丙酮使胆酸分散均匀，然后加入浓硫酸溶解，滴加次氯酸钠，反应完毕加水挤兑，过滤，水洗至中性，烘干，得到氧化还原产物的粗品；B、将步骤A中的粗品以丙酮溶解后加入足够量的硅胶吸附粗品中的酸以及胆酸衍生物，吸附完毕后过滤得去氢胆酸的丙酮溶液，将所述丙酮溶液蒸干，加入氢氧化钠溶液溶解后，滴加乙酸溶液，结晶析出去氢胆酸晶体，过滤，干燥，即得。如上所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤A中浓硫酸的质量浓度为60%-70%。如上所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤A中浓硫酸的质量浓度优选为65%。如上所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤A中胆酸与丙酮、浓硫酸、次氯酸钠的用量比为:m (胆酸):v (丙酮):v (浓硫酸):v (次氯酸钠)=Ikg:2-3L:1-2L:5-15L0如上所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤A中胆酸与丙酮、浓硫酸、次氯酸钠的用量比优选为:m (胆酸):v (丙酮):v (浓硫酸):v (次氯酸钠)=Ikg:2.75L:1.5L:10L。如上所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤A中滴加次氯酸钠后，置于30-50°C下保温反应4-8小时。优选为40°C和6小时。如上所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤A中所述烘干为在70-90°C下鼓风烘干5小时。
如上所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤B中所述的硅胶为B型硅胶。如上所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于所述的硅胶加入量为被吸附对象即残余胆酸重量的30-70倍。如上所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤B中所述的氢氧化钠质量浓度为5%，氢氧化钠溶液的用量为去氢胆酸固体的1-3倍摩尔量。如上所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤B中所述乙酸溶液的体积浓度为10-30%。如上所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤B中滴加乙酸溶液至PH3-4即可停止滴加。本发明合成方法中经过纯化后的去氢胆酸钠溶液，边慢速搅拌边慢速滴加乙酸溶液进行结晶，可以得到颗粒极细的白色粉状结晶，过滤，鼓风干燥，挥去吸附的少量乙酸溶液即可得到干燥的产品，此干燥过程只需在70°C _90°C鼓风干燥箱进行4-5小时，干燥操作终点容易控制，当产品成自由流动状，干燥过程就可结束，获得的产品疏松且轻细。本发明合成方法中以丙酮、一定浓度浓硫酸的混合溶液对胆酸进行溶解，然后水浴保温，缓慢滴加次氯酸钠对胆酸进行氧化，得到的反应体系分两相，上层为溶有去氢胆酸的丙酮相，下层为盐水相；本发明合成方法中纯化阶段，氧化还原反应后的去氢胆酸粗品以丙酮溶解后，力口入硅胶对残留的胆酸及其他胆酸衍生物进行吸附，去氢胆酸则分散在丙酮中，达到分离纯化的目的。本发明以胆酸作为原料合成去氢胆酸的氧化反应
权利要求
1.一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于包括以下步骤: A、用丙酮使胆酸分散均匀，然后加入浓硫酸溶解，滴加次氯酸钠，反应完毕加水挤兑，过滤，水洗至中性，烘干，得到氧化还原产物的粗品； B、将步骤A中的粗品以丙酮溶解后加入足够量的硅胶吸附粗品中的胆酸以及胆酸衍生物，吸附完毕后过滤得去氢胆酸的丙酮溶液，将所述丙酮溶液蒸干，加入氢氧化钠溶液溶解后，滴加乙酸溶液，结晶析出去氢胆酸晶体，过滤，干燥，即得。
2.根据权利要求1所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤A中浓硫酸的质量浓度为60%-70%。
3.根据权利要求2所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤A中胆酸与丙酮、浓硫酸、次氯酸钠的用量比为:m (胆酸):v (丙酮):v (浓硫酸):v (次氯酸钠)=Ikg:2-3L:1-2L:5_15L。
4.根据权利要求1所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤A中滴加次氯酸钠后，置于30-50°C下保温反应4-8小时。
5.根据权利要求1所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤A中所述烘干为在70-90°C下鼓风烘干5小时。
6.根据权利要求1所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤B中所述的硅胶为B型硅胶。
7.根据权利要求1或6所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于所述的硅胶加入量为被吸附对象重量的30-70倍。
8.根据权利 要求7所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤B中所述的氢氧化钠溶液的质量浓度为5%，氢氧化钠溶液的用量为去氢胆酸固体的1-3倍摩尔量。
9.根据权利要求7所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤B中所述乙酸溶液的体积浓度为10-30%。
10.根据权利要求7所述的一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于步骤B中滴加乙酸溶液至pH3-4即可停止滴加。
全文摘要
本发明公开了一种药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法，其特征在于包括以下步骤A、用丙酮使胆酸分散均匀，然后加入浓硫酸溶解，滴加次氯酸钠，反应完毕加水挤兑，过滤，水洗至中性，烘干，得到氧化还原产物的粗品；B、将步骤A中的粗品以丙酮溶解后加入足够量的硅胶吸附粗品中的酸以及胆酸衍生物，吸附完毕后过滤得去氢胆酸的丙酮溶液，将所述丙酮溶液蒸干，加入氢氧化钠溶液溶解后，滴加乙酸溶液，结晶析出去氢胆酸晶体，过滤，干燥，即得。本发明的目的是为了克服现有技术中的不足之处，提供一种工艺简单，产品纯度高，收率高，生产成本相对较低，安全可靠的药用高纯度去氢胆酸的高效合成方法。
文档编号C07J9/00GK103073610SQ20121058740
公开日2013年5月1日 申请日期2012年12月30日 优先权日2012年12月30日
发明者阮宇峰, 张和平, 刘遗松, 霍延豪, 梁待亮, 周海香, 黄文军, 刘骅, 沈惠宾, 邱国华 申请人:中山百灵生物技术有限公司