专利名称：异丙安替比林的制备工艺的制作方法
技术领域：
本发明属于有机化学合成领域，涉及一种异丙安替比林的制备工艺。
背景技术：
异丙安替比林属吡唑酮类解热镇痛剂与安替比林、氨基比林有类似的药理作用，但毒性小。临床用于解热镇痛，疗效显著，是我公司“散利痛”得主要原料。国家药监局规定逐步取消复方制剂中的氨基比林成份，因此异丙安替比林将成为氨基比林的替代产品，具有广阔得发展前景。2009年底EDQM审计、2011年EUGMP审计通过后欧盟市场逐渐放大，但产品无明显的市场优势。为积极配合市场，我们只能降低生产成本。现有工艺为吡唑酮在金属还原剂的催化作用下，加H2反应得异丙吡唑酮反应液。氢化反应完后，压入异丙吡唑酮结晶罐，降温结晶、离心得异丙吡唑酮湿品，吸入双锥，真空干燥得异丙吡唑酮。氢化所得异丙吡唑酮投入甲基化罐，加入配量的甲基化试剂，升温甲基化反应，然后经水解、碱解、降温、离心得异丙安替粗品。此工艺有以下缺陷:异丙吡唑酮的离心、洗涤、干燥，不可避免的会影响溶剂的损耗；离心时母液中会带走一些物料，导致产率降低，而且离心干燥等过程都会增加人力物力和能耗，以及离心时对环保带来较大的压力，工作环境较差。
发明内容
本发明的目的是提供一种异丙安替比林的制备工艺，该工艺能够提高产品总收率，降低生产成本，改善工作环境，同时更加绿色环保。
本发明所述的异丙安替比林的制备工艺，包括以下步骤:吡唑酮在金属还原剂的催化作用下,加H2反应得异丙吡唑酮反应液。氢化反应完后，将异丙吡唑酮反应液直接压入甲基化罐，蒸溶媒，蒸完后，直接加入配量的甲基化试剂，升温反应，然后水解反应、碱解反应、降温结晶、离心得异丙安替粗品。所述的金属还原剂选用钠、镁、铝、铁、镍、锌等，金属还原剂优选锌、镍；所述的加氢反应时间为1-10小时，优选1-5小时；所述的甲基化试剂选用硫酸二甲酯、一卤代甲烷、甲醛与甲酸混合溶液、格氏试齐U、甲基锌试剂或甲基酮试剂，优选碘甲烷、硫酸二甲酯；甲醛与甲酸体积比为1:1.5-2。甲基化试剂加入量的配比为异丙吡唑酮理论量:甲基化试剂=1:0.2-2.0，两者为质量比，优选异丙吡唑酮理论量:甲基化试剂=1:0.5000-1.500 ；所述的甲基化反应温度为100-200°C，优选120_180°C ；所述的甲基化反应时间为1-20小时，优选5-10小时；所述的水解反应时间为1-10小时，优选1-5小时；所述的碱解反应时间为1-10小时，优选1-5小时；所述的降温结晶温度为10-100°C，优选20_60°C。
反应路线如下:
权利要求
1.一种异丙安替比林的制备工艺，包括加氢反应、离心分离母液和甲基化反应，其特征在于加氢反应得到的异丙吡唑酮反应液不经离心分离母液，直接进入甲基化反应。
2.根据权利要求1所述的异丙安替比林的制备工艺，其特征在于:加氢反应中采用金属还原剂，金属还原剂为钠、镁、铝、铁、镍或锌。
3.根据权利要求2所述的异丙安替比林的制备工艺，其特征在于:加氢反应时间为1-10小时。
4.根据权利要求1、2或3所述的异丙安替比林的制备工艺，其特征在于:甲基化试剂为硫酸二甲酯、一卤代甲烷、甲醛与甲酸混合溶液、格氏试剂、甲基锌试剂或甲基酮试剂。
5.根据权利要求4所述的异丙安替比林的制备工艺，其特征在于:甲基化试剂为碘甲烷或硫酸二甲酯。
6.根据权利要求4所述的异丙安替比林的制备工艺，其特征在于:异丙吡唑酮理论量与甲基化试剂的质量比为1:0.2-2.0。
7.根据权利要求5所述的异丙安替比林的制备工艺，其特征在于:甲基化反应温度为100-200°C,甲基化反应时间为1-20小时。
8.根据权利要求1所述的异丙安替比林的制备工艺，其特征在于:甲基化反应结束后进行水解反应，水解反应时间为1-10小时。
9.根据权利要求8所述的异丙安替比林的制备工艺，其特征在于:水解反应后进行碱解反应，反应时间为1-10小时。
10.根据权利要求9所述的异丙安替比林的制备工艺，其特征在于:碱解反应进行降温结晶，温度为10-10 0°c。
全文摘要
本发明属于有机化学合成领域，涉及一种异丙安替比林的制备工艺。所述的异丙安替比林的制备工艺如下吡唑酮在金属还原剂的催化作用下，加H2反应得异丙吡唑酮反应液。氢化反应完后，将异丙吡唑酮反应液直接压入甲基化罐，蒸溶媒，蒸完后，直接加入配量的甲基化试剂，升温反应，然后水解反应、碱解反应、降温结晶、离心得异丙安替粗品。本发明异丙吡唑酮不经离心分离，直接用于甲基化，减少了异丙吡唑酮离心母液回收所造成收率的损失，从而大幅提高了异丙粗品的收率。
文档编号C07D231/26GK103193709SQ20131012984
公开日2013年7月10日 申请日期2013年4月15日 优先权日2013年4月15日
发明者王兵, 曹忠诚, 王延伟, 王宜运, 范春伟, 沈平 申请人:山东新华制药股份有限公司