专利名称：N-取代苯甲基四氢吡啶连吲哚及其制备方法和应用的制作方法
技术领域：
本发明涉及一类具有高效、抗癌谱宽、代谢稳定的抗癌药物先导化合物:N-取代苯甲基四氢吡啶连-5-取代吲哚及其制备方法和应用。
背景技术：
癌症是人类的第一杀手，为当今世界死亡率最高的疾病之一。椐世界卫生组织预计，我国现有癌症病人300多万，每年新发病160 200万人，并以3%速率增加，且呈年轻化趋势。例如，血细胞癌症白血病，它好发于青少年，其发病率排在青少年肿瘤的第一位，所以对人类的危害更为明显和突出。恶性肿瘤中的原发性肝癌是世界上最常见的恶性肿瘤之一，由于我国HBV肝炎和相关肝炎后肝硬化病人众多，致使肝癌的发病率和病死率明显高于世界平均水平，全球50%以上的肝癌发生在中国。乳腺癌和卵巢癌是女性最常见的肿瘤疾病，严重影响妇女身心健康甚至危及生命。目前，除联合化疗外，大多数癌症缺乏特效的治疗手段，仍采用多种细胞毒性药物联合化疗的方法来治疗。由于目前所用的化疗药物多缺乏特异性，对正常细胞和肿瘤细胞具有几乎相同的杀伤作用，所以毒性较大，特别是对那些高度增殖的组织细胞，如骨髓中的造血细胞、消化道细胞和生殖细胞均有很强的杀伤作用。更棘手的是，大多数复发癌症患者的癌细胞常常对现有的化疗药物产生耐药。在我国“国家中长期发展纲要”中，将“重大新药创制”列为十六个专题之一，这是国民经济和社会发展中迫切需要解决的关键问题，也是保障人民健康和国家战略安全的需要。近年来，我国政府不断加大投资和政策的引导，希望加速我国创制新药的研究。然而，目前我国上市的抗癌新药，以及正处于临床前研究中的候选药物数量极少，特别是具有我国自主知识产权的候选药物的数量就更少。为此，寻找新型特异性高和毒性低的抗癌药物是目前面临的一大重要 课题。
发明内容
本发明的目的在于提供一类具有高效、低毒、广谱、代谢稳定的抗癌药物先导化合物:N-取代芳甲基四氢吡啶连-5-取代吲哚。本发明的另一个目的是提供N-取代芳甲基四氢吡啶连-5-取代吲哚的制备方法和应用。本发明的目的是通过以下技术方案来实现的:本发明所述的N-取代苯甲基四氢吡啶连-5-取代吲哚，其结构式如式(I )所
示:
权利要求
1.N-取代苯甲基四氢吡啶连-5-取代吲哚，其特征在于:其结构式如式(I )所示:
2.权利要求1所述N-取代苯甲基四氢吡啶连-5-取代吲哚的制备方法，其特征在于:其具体步骤如下: 1)室温下，将0.04mol式(I)化合物取代苄胺或取代苯乙胺溶于4mL甲醇溶液中，搅拌下滴加入0.16mol丙烯酸甲酯和7mL甲醇的混合液中，反应体系温度不超过50°C ;滴加完毕后，再加热回流6 7h，回流温度为60 65°C，薄层色谱跟踪反应进程。待反应结束后，回收甲醇和未反应的丙烯酸甲酯，减压蒸馏，得到浅黄色油状液体为式(2)化合物； 2)将0.04mol的式(2)化合物溶于20mL无水甲苯，搅拌下再滴入15mL无水甲苯和0.122mol金属钠溶液中；滴加完毕后，回流5 7h ;回流过程中，反应体系逐渐变得粘稠，需加大搅拌速度，并将20mL无水甲苯分批加入到反应容器中；反应结束后冷却至室温，力口A IOml甲醇除去未反应完的金属钠，将混合物用120mL 25%的盐酸溶液提取，油浴回流6 7h。冷却反应混合物，搅拌下加入浓NaOH溶液中和至pH=8.5，用30mL乙酸乙酯3次萃取，合并乙酸乙酯层，用无水硫酸钠干燥，蒸馏回收乙酸乙酯，减压蒸馏剩余物质，得到淡黄色油状液体为式(3)化合物； 3)将0.005mol 5-取代H引哚、5mL甲醇和5mL甲醇钠的混合液,冰水浴条件下搅拌加A 0.0lmol式(3)化合物和5mL甲醇的混合液。滴加完毕后室温搅拌20 30min,然后在60 65°C条件下加热回流5 7h，有黄色固体析出，薄层色谱跟踪反应进程。待反应结束后，用无水乙醇洗涤固体，用乙酸乙酯重结晶，得到目标物式(I )化合物。
3.权利要求1所述的N-取代苯甲基四氢吡啶连-5-取代吲哚或权利要求2制备方法所制备的N-取代苯甲基四氢吡啶连-5-取代吲哚，应用于制备抗肿瘤药物。
4.根据权利要求3所述N-取代苯甲基四氢吡啶连-5-取代吲哚的应用，其特征在于:应用于制备白血病K562，Jurkat, U937，THP-1细胞系；人食道癌ECA-109细胞系；人肝癌SMMC-7721细胞系，人卵巢癌H0-8910细胞系，人乳腺癌MCF-7细胞系和乳腺癌MDA-MB-231细胞系增殖类的抗肿瘤药物。
全文摘要
本发明公开了N-取代苯甲基四氢吡啶连-5-取代吲哚及其制备方法和应用，其结构通式为(Ⅰ)它以取代苯甲(乙)胺和丙烯酸甲酯为原料，依次经过Michael加成，Dieckmann缩合，水解脱羧等三步反应得到中间体N-取代苯甲(乙)基哌啶-4-酮，该中间体与5-取代吲哚进行缩合反应制得目标物(Ⅰ)。化合物(Ⅰ)高效抑制人白血病K562，Jurkat，U937，THP-1细胞系；人食道癌ECA-109细胞系；人肝癌SMMC-7721细胞系,人卵巢癌HO-8910细胞系,人乳腺癌MCF-7细胞系,乳腺癌MDA-MB-231细胞系增殖；在人和大鼠肝微粒体中代谢稳定性较好；对CYP3A4、CYP 2D6、CYP2C9、CYP1A2和CYP2C19等人肝微粒体的五种酶没有机制性抑制作用；通过诱导细胞周期G2/M阻滞和促进癌细胞凋亡而抑制癌细胞的增殖。
文档编号C07D401/04GK103232433SQ201310129680
公开日2013年8月7日 申请日期2013年4月15日 优先权日2013年4月15日
发明者孙传文, 郝志兵, 刘海燕, 李萍, 薛思佳, 肖笛 申请人:上海师范大学