一种4, 4-二取代-二氢-2(1h)-喹唑啉酮、合成方法及用途
【专利摘要】本发明涉及一种4,4-二取代的-3,4二氢-2(1H)-喹唑啉酮类化合物、合成方法及其用途。该化合物是具有如下结构式的化合物、或者立体异构形式、立体异构体混合物或药学可以接受的盐：该类化合物合成方法简便，可作为高效的HIV-1型逆转录酶抑制剂。
【专利说明】—种4, 4- 二取代-二氢-2 (1 H)-喹唑啉酮、合成方法及用途
[0001]本发明是申请号为201110078047.6、发明名称为“4，4_ 二取代-二氢-2 (IH)-喹唑啉酮或硫酮类化合物、合成方法及用途”的分案申请。
发明领域
[0002]本发明涉及一类4，4- 二取代的-3，4- 二氢-2 (IH)-喹唑啉酮或硫酮类化合物或其立体异构体形式，立体异构体混合物或者药学可接受盐，它可以用于制备HIV逆转录酶抑制剂，本发明还涉及这类化合物的一种独创的、简单的合成方法。
发明背景
[0003]两种独特的反应病毒即人类免疫缺陷病毒(HIV-1)或(HIV-2)型，与免疫抑制性疾病，获得性免疫缺陷综合症(AIDS )的病因有联系。HIV血清阳性的个体初期是无症状的，但常常逐步显出AIDS相关复征(ARC)，随后发展为AIDS被感染的个体出现严重的免疫抑制，使他们趋于衰弱最终引起致命的机会感染。
[0004]所述疾病AIDS是随着HIV-1或HIV-2病毒自生复杂的生活周期而致的最终结果。该病毒颗粒的生活周期始于病毒颗粒本身通过该病毒颗粒的保护性外壳的表面上的糖蛋白与淋巴细胞上的⑶4糖蛋白结合而粘附与T-4淋巴免疫细胞上。一旦黏附上，该病毒颗粒即脱去其糖蛋白外壳，穿透宿主细胞膜进入宿主细胞内，并脱除其RNA。该病毒颗粒酶，及逆转录酶，指导将所述RNA转录到单链DNA的过程。该病毒RNA降解并产生第二条DNA链。新生成的双链DNA整合到人类细胞的基因中，而且这些基因被用于病毒繁殖。
[0005]在这一点上，RNA聚合酶将整合的DNA转录到病毒的RNA中。将该病毒RNA翻译为前体gag-pol融合多蛋白前体。然后通过HIV蛋白酶裂解所述多蛋白产生成熟的病毒蛋白。因此，HIV蛋白酶负责调节一连串的裂解过程，从而导致病毒颗粒成熟为具有完全传染性的病毒。
[0006]在病毒生活周期中至少有三个关键点，其中被确定为抗病毒药物的可能的目标:(I)病毒颗粒与T-4淋巴或巨噬细胞位点的初始黏附；(2)病毒RNA到病毒DNA的转录(逆转录酶，RT)，以及(3)通过HIV蛋白酶产生gag-pol蛋白的过程。
[0007]在第二个关键点即病毒RNA到病毒DNA的转录过程，对病毒的抑制已提供了许多用于治疗AIDS的通用疗法。病毒颗粒繁殖必须有这种转录，通过采用阻止逆转录酶完成病毒DNA形成药物，就能阻止HIV-1复制。
[0008]已开发了许多干扰病毒复制的化合物来治疗AIDS。例如，核苷类药物，例如AZT, ddC, d4T，ddI，3TC，在逆转录酶(RT)阶段阻止HIV-1复制的过程中显示出相当的效用。
[0009]研究的活跃领域是在于非核苷类HIV逆转录酶抑制剂的发现。例如，已发现某些苯并噁嗪酮和喹啉酮在HIV逆转录酶的抑制，HIV感染的预防和治疗以及AIDS的治疗中具有活性。[0010]U.S.5，519，021描述了逆转录酶抑制剂，通式为下述苯并噁嗪酮
[0011]
【权利要求】
1.一种具有如下结构式的4，4- 二取代-二氢-2 (IH)-喹唑啉酮类化合物、或其立体异构体形式、立体异构体混合物或者药学上可接受的盐:
2.如权利要求1所述化合物，其特征是所述化合物具有如下结构式:
3.如权利要求1所述化合物，其特征是所述化合物具有如下结构式:
4.如权利要求1至3任一项所述化合物，其特征是Z1或Z2为H、F、Cl、Br、CF3、CN、CHF2、CF3O, CHF2O, CH3SO2, CH3CH2SO2, NO2、苯基、卤代苯基、呋喃基、噻吩基、批啶基、批唑基或苯并噻吩基； R1为环丁基、C2-C4的烯基、苄基、芳基或含R2的芳基、杂芳基或含R2的杂芳基； R2为氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、环丁基、甲氧基、乙氧基、异丙氧基、叔丁氧基、F、Cl、Br、NO2、CN、CF3O 或 CF3。
5.如权利要求1至3任一项所述化合物，其特征是Z1为F、Cl,CF3> CF30、苯基、卤代苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或吡唑基；z2为H、F、C1、CF3、CF30、苯基、卤代苯基、呋喃基、噻吩基、吡啶基或吡唑基； R1为环丁基、乙烯基、丙烯基、稀丙基、丁烯基、苯基、含R2的苯基、奈基基、咲喃基、睡吩基、吡咯基、噻唑基、吡唑基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、三氮唑基、四氮唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基或吲哚基； R2为氢、甲基、乙基、异丙基、叔丁基、环丙基、甲氧基、叔丁氧基、F、Cl、Br、NO2, CN、CF3O或 CF3。
6.如权利要求1至3任一项所述化合物，其特征是Z1或Z2为F、Cl、CF3或CF3O；Z2为H、F、Cl、CF3、CF3O ； R1为环丁基、乙烯基、丙烯基、丁烯基、苯基、含R2的苯基、咲喃基、唾吩基、吡略基、BlP坐基、吡唑基或吡啶基； R2为氢、甲基、异丙基、环丙基、甲氧基、F、Cl、Br、NO2, CN或CF3。
7.—种如权利要求1所述的4，4-二取代-3，4-二氢-2 (IH)-喹唑啉酮类化合物的合成方法，其特征是在非质子有机溶剂中和40-120°C下，用结构式为
8.如权利要求7所述的方法，其特征是所述非质子有机溶剂选自四氢呋喃、1，4-二氧六环、叔丁基甲基醚、N，N-二甲基甲酰胺、N，N-二甲基乙酰胺、甲苯(toluene)、1，2-二氯苯、二甲基亚砜或环丁砜。
9.如权利要求7所述的方法，其特征是所述酮亚胺:甲基酮类化合物:催化剂的摩尔比为1: (5-8):(0.1~0.5);所述非质子有机溶剂为四氢呋喃、1，4-二氧六环、叔丁基甲基醚、N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜；所述强质子酸为三氟乙酸。
10.如权利要求7所述的方法，其特征是所述脯氨酸或L-脯氨酸与醋酸钾的摩尔比是等摩尔量的。
11.如权利要求7所述的方法，其特征是当使用L-脯氨酸与醋酸钾作为催化剂时，反应的产物的结构如
12.—种如权利要求1所述的4，4- 二取代-二氢-2 (H)-喹唑啉酮类化合物、或其立体异构体形式、立体异构体混合物或者药学上可接受的盐用于制备治疗HIV感染的药物或含有该有效剂量药物的药盒。
13.如权利12所述的4，4-二取代-二氢-2 (H)-喹唑啉酮类化合物、或其立体异构体形式、立体异构体混合物或者药学上可接受的盐的用途，其特征是它包含药学上可接受的载体和治疗有效量的权利要求1-6任一项的化合物或其药学上可以接受的盐、或其药用组合物。
14.如权利13所述的用途，其特征是所述的药用组合物是权利要求1-8任一项的化合物或其立体异构体形式，立体异构体形式的混合物或其药学上可接受的盐，和至少一种用于HIV逆转录酶抑制剂。
15.如权利14所述的用途，其特征是其中所述的逆转录酶抑制剂选自依法韦仑和齐夫多定。
【文档编号】C07D405/06GK103848792SQ201410058735
【公开日】2014年6月11日 申请日期:2011年3月30日 优先权日:2011年3月30日
【发明者】姜标, 张琛, 李敬云, 滕诗蕾, 杜小龙, 庄道明, 张林杰, 姜海霞, 曹星, 王万军, 陈华 申请人:中国科学院上海有机化学研究所, 中国人民解放军军事医学科学院微生物流行病研究所