一种由红豆杉枝叶提取物制备光敏剂hpph的方法

文档序号:3496530阅读:594来源:国知局
一种由红豆杉枝叶提取物制备光敏剂hpph的方法
【专利摘要】本发明涉及一种由红豆杉枝叶提取物制备光敏剂HPPH的方法,包括如下步骤:(1)叶绿素-a的提取;(2)脱镁叶绿酸-a甲酯的制备;(3)焦脱镁叶绿酸-a甲酯的合成;(4)2-(1-氧-正己基乙基)-2-去乙烯基焦脱镁叶绿酸-a正己酯的合成;(5)2-[1-(氧-正己基)]-2-去乙烯基焦脱镁叶绿酸-a(HPPH)的合成。本发明通过对红豆杉枝叶的再提取综合利用获得叶绿素作为HPPH的合成原料,实现了红豆杉枝叶的合理利用。
【专利说明】一种由红豆杉枝叶提取物制备光敏剂HPPH的方法

【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种由红豆杉枝叶提取物制备光敏剂ΗΡΡΗ的方法。

【背景技术】
[0002] 一 类新药新型抗肿瘤光敏剂 2-[1-hexyloxyethyl]-2-devinyl pyropheophorbide-a,HPPH(Photochlor),又名红光吩,其为第二代光敏剂,属于二氢卩卜酚 类化合物,其结构式如下所示:
[0003]

【权利要求】
1. 一种由红豆杉枝叶提取物制备光敏剂HPPH的方法,所述方法包括如下步骤: (1) 叶绿素_a的提取: 从红豆杉枝叶中提取叶绿素 -a ; (2) 脱镁叶绿酸_a甲酯的制备: 取叶绿素-a加入硫酸甲醇溶液中溶解,室温搅拌,然后加饱和碳酸氢钠水溶液及碳酸 氢钠粉末,并调节pH至7?8,然后蒸发去除甲醇,分离得到有机相,干燥,过滤,浓缩得到墨 绿色油状物,重结晶,得到墨绿色固体,即脱镁叶绿酸_a甲酯; (3) 焦脱镁叶绿酸_a甲酯的合成 将脱镁叶绿酸_a甲酯溶于2, 4, 6-三甲基吡啶,在惰性气体保护下加热回流,待反应结 束后,去除溶剂,层析,将得到的洗脱液去除溶剂,抽滤,得到蓝黑色固体粉末,即焦脱镁叶 绿酸_a甲酯; (4) 2- (1-氧-正己基乙基)_2_去乙烯基焦脱缓叶绿酸_a正己酯的合成 向反应容器中加入HBr/HOAc溶液,然后在搅拌的条件下将焦脱镁叶绿酸-a甲酯缓 慢加入,室温下进行水解反应,待反应结束后,将去除冰醋酸后的产物冷却至室温,然后向 其中加入正己醇搅拌溶解,在惰性气体保护下,置于冰箱中冷藏过夜进行反应,待反应结束 后,再将产物放置于室温下进行反应,至2-(1-正己氧基乙基)-2-去乙烯基焦脱镁叶绿 酸-a -甲酯全部转化为2-(1-正己氧基乙基)-2_去乙烯基焦脱镁叶绿酸-a正己酯; (5) 2_[1_(氧-正己基)]_2_去乙烯基焦脱缓叶绿酸_a的合成 在惰性气体保护下,将2-(1-正己氧基乙基)-2-去乙烯基焦脱镁叶绿酸-a正己酯加 入THF中,搅拌溶解,然后加入1. 3%氢氧化钠/甲醇/水混合溶液,在室温下进行反应,待 反应结束后,得到2_[1_(氧-正己基)]_2_去乙烯基焦脱缓叶绿酸-a。
2. 如权利要求1所述的方法,其特征在于,步骤(1)叶绿素_a的提取方法为: 将红豆杉枝叶提取10-去乙酰基巴卡丁 III后的产物加入丙酮中,控制提取10-去乙 酰基巴卡丁 ΠΙ后的产物的重量g与丙酮的体积ml比为1:1?1:10,加热回流8?14h, 然后经过氧化铝层析,由二氯甲烷洗脱获得叶绿素-a。
3. 如权利要求1或2所述的方法,其特征在于,步骤⑵中每160g叶绿素-a加入2? 4升的硫酸甲醇溶液; 优选地,步骤(2)室温搅拌的时间为14?20h,优选16h ; 优选地,步骤(2)分离过程为:加入二氯甲烷,分液,水层用二氯甲烷萃取,至水层无 色,将有机相合并,得到有机相; 优选地,水层用二氯甲烷萃取3次。
4. 如权利要求1-3之一所述的方法,其特征在于,步骤(2)采用无水硫酸钠干燥; 优选地,步骤(2)利用甲醇和二氯甲烷的混合溶剂重结晶。 优选地,甲醇和二氯甲烷的体积比为5:1。
5. 如权利要求1-4之一所述的方法,其特征在于,步骤(3)中每16g脱镁叶绿酸-a甲 酯溶于240?480mL 2, 4, 6-三甲基吡啶; 优选地,步骤(3)中减压蒸发去除溶剂; 优选地,步骤(3)中采用中性氧化铝减压柱和二氯甲烷洗脱剂进行层析; 优选地,步骤(3)中将去除溶剂后的产物加入甲醇搅拌均匀,抽滤,得到蓝黑色固体粉 末。
6. 如权利要求1-5之一所述的方法,其特征在于,步骤(4)中HBr/HOAc溶液的浓度为 33% ; 优选地,步骤(4)中HBr/HOAc溶液的体积ml和焦脱镁叶绿酸-a甲酯的重量g比为 20 ?30 ; 优选地,步骤(4)中正己醇的体积ml和焦脱镁叶绿酸-a甲酯的重量g比为20?30 ; 优选地,采用HPLC监控反应进程,直至原料消失,视为反应结束。
7. 如权利要求1-6之一所述的方法,其特征在于,步骤(4)还包括如下分离过程:向室 温下的反应产物中加入880mL?1. 5L二氯甲烷稀释反应液,依次用水和10%碳酸氢钠水溶 液洗涤反应液至中性,将有机层加入无水硫酸钠干燥,过滤除去干燥剂,采用水泵减压浓缩 去除二氯甲烷后,以油泵减压浓缩去除正己醇,将残余物溶于二氯甲烷,中性氧化铝拌样, 过200-300目的硅胶柱,以乙酸乙酯和石油醚梯度洗脱,得到2-(1-正己氧基乙基)-2-去 乙烯基焦脱镁叶绿酸-a -正己酯; 优选地,以乙酸乙酯和石油醚体积比1/7 - 1/4梯度洗脱。
8. 如权利要求1-7之一所述的方法,其特征在于,步骤(5)采用TLC监控反应进程,其 中,展开剂为体积比为13:1的二氯甲烷和甲醇的混合溶剂; 优选地,步骤(5)中THF的体积ml和2-(1-正己氧基乙基)-2-去乙烯基焦脱镁叶绿 酸-a正己酯的重量g比为100?120 ; 优选地,氢氧化钠/甲醇/水混合溶液的体积ml和2-(1-正己氧基乙基)-2-去乙烯 基焦脱镁叶绿酸_a正己酯的重量g比为306. 25。
9. 如权利要求1-8之一所述的方法,其特征在于,步骤(5)反应结束后,还包括如下分 离过程: 待反应结束后,加入0-5°C的水,并用2 %的HOAc水溶液调节pH为6. 0,然后加入THF, 用二氯甲烷萃取反应液至水相无色,有机相加入无水硫酸钠干燥,约2小时后过滤去除干 燥剂,减压蒸干,将残物溶于二氯甲烷,硅胶柱层析,以二氯甲烷一1. 5%甲醇/二氯甲烷梯 度洗脱,再以甲醇重结晶,得到2-[1-(氧-正己基)]-2_去乙烯基焦脱镁叶绿酸-a。
10. 如权利要求9所述的方法,其特征在于,冷水的体积ml和2-(1-正己氧基乙 基)-2-去乙烯基焦脱镁叶绿酸-a正己酯g的重量比为100?120 ; 优选地,所述HOAc水溶液的浓度为1. 8?2. 5 %,优选2 % ; 优选地,梯度洗脱得到的产品的重量g和甲醇的体积ml比为1:25。
【文档编号】C07D487/22GK104193753SQ201410424925
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年8月26日 优先权日:2014年8月26日
【发明者】王琼, 喻琼林, 蔡强, 葛月兰 申请人:江苏红豆杉药业有限公司
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