专利名称：用交联高分子光敏剂敏化制备cis－维生素D或其衍生物的方法
技术领域：
本发明属于利用光化学方法合成维生素D及其衍生物领域，特别涉及用交联高分子光敏剂敏化制备cis-维生素D或其衍生物的方法。
背景技术：
trans-维生素D及其衍生物光敏异构化反应是活性维生素D合成中的一步重要反应，trans-维生素D或其衍生物在光敏剂的存在下转化为cis-维生素D或其衍生物，例如活性维生素D2和D3。
大量的研究已经表明，在合适的光敏剂存在下trans-维生素D或其衍生物可以通过光敏异构化反应转化为cis-维生素D或其衍生物，维生素D生产中生成的毒副产物速甾醇可以转化为预维生素D。
有机小分子光敏剂是最简单可直接使用的一种，由于光敏剂存在强烈的漂白作用，通常需要使用大大过量的敏化剂(敏化剂的量几倍于反应底物)来完成这一光敏异构化反应(J.W.J.Gielen等人，J.Rol.Netherlands Chem.Soc.1980，99，306)，反应后光敏剂以及光敏剂漂白产物与反应产物的分离只能通过柱层析分离完成，这种分离方法成本高，不适于大规模生产。K.H.Pfoertner等人发明了水溶性光敏剂(J.Chem.Soc.，Perkin Trans.1991，(2)，523-530)，反应结束后用水萃取的方法将光敏剂从反应体系中除去，虽然避免了柱层析分离除去光敏剂的麻烦，但这在大规模生产中会生成大量的废水，在工业生产中仍会带来很大的麻烦。
为了改进这一技术，Clarke E.Slemon(EP0 252 740/1988)发明了可溶性高分子光敏剂，并将其用于维生素D生产中生成的毒副产物速甾醇转化为预维生素D的光敏异构化反应，先使高分子光敏剂和反应底物溶解在溶剂中，光照进行光敏异构化反应，反应结束后，加入沉淀剂使高分子光敏剂沉淀，再经过过滤和洗涤使敏化剂与产物分离，这种方法虽然省去了柱层析分离过程，但高分子光敏剂沉淀过程中会将产物包结，部分产物与高分子光敏剂共沉淀，敏化剂与产物的彻底分离需要多次溶解、沉淀过程，使用大量的溶剂，而回收的混合溶剂必须经纯化处理将它们彼此分离才能重复使用，这给实际生产应用过程带来了很大的麻烦，而且有些溶剂形成共沸物根本无法分离，造成大量溶剂的浪费，并带来严重的环保问题。Eric Goethals等人(US5 035 783，US5 175 217)发明了另一种可溶性高分子光敏剂，将其用于维生素D生产中生成的毒副产物速甾醇转化为预维生素D和trans-维生素D转化为cis-维生素D的光敏异构化反应，反应结束后通过改变温度或加入盐酸等质子酸使高分子光敏剂沉淀，这种方法一方面存在原料和产物与光敏剂共沉淀的问题，另一方面由于维生素D类化合物对酸十分敏感，在酸性条件下会发生多种异构化反应，用酸作为沉淀剂时会在体系中生成较多的副产物。在研究中申请人还发现，可溶性高分子光敏剂的漂白速度与相应的小分子光敏剂类似，将小分子光敏剂连接在可溶性高分子上并不能增加光敏剂的稳定性，延长光敏剂的使用寿命。
发明内容
本发明的目的是提供一种经济、便捷的用交联高分子光敏剂敏化制备cis-维生素D或其衍生物的方法。利用此类交联高分子光敏剂可以高效率地完成trans-维生素D或其衍生物光敏异构化为cis-维生素D或其衍生物的反应，交联高分子光敏剂可以简单地通过过滤、洗涤过程与反应体系分离。
本发明的用交联高分子光敏剂敏化制备cis-维生素D或其衍生物的方法将trans-维生素D或其衍生物溶解在溶剂中，加入交联高分子光敏剂，其中交联高分子光敏剂的光敏基团与trans-维生素D或其衍生物分子摩尔比为1∶100至1000∶1，以大约300nm到1000nm的光照射，进行敏化反应，得到敏化反应产物cis-维生素D或其衍生物。
所述的交联高分子光敏剂的高分子可以是各种类型的高分子，光敏基团在高分子上的上载率可以在1×10-4毫摩尔/克至1毫摩尔/克范围；在敏化反应结束后，这些高分子光敏剂可以非常容易地通过过滤、洗涤从反应体系中除去，与敏化反应产物cis-维生素D或其衍生物分离。
所述的敏化反应是在氮气或氩气存在下进行的。
所述交联高分子光敏剂的光敏基团以共价键和高分子相连。
所述交联高分子光敏剂的高分子骨架可以是各种交联结构的聚烷烃，骨架上可以不带或带有各种取代基，并带有官能团。取代基可以是氰基、芳基、烷基或带有官能团的芳基或烷基，烷基可以是1至6个碳的烷基，官能团可以是卤素官能团、羟基、羧基、酯基、胺基、酰基、醚或醛等。
所述的高分子可以是均聚物，也可以是共聚物。例如聚苯乙烯和取代聚苯乙烯，取代聚苯乙烯中的取代基可以是一个或多个1至6个碳的烷基、卤素、羟基、羧基、酯基、胺基、酰基、醚或醛等取代基；聚甲基丙烯酸与1至6个碳醇形成的酯；聚丙烯酸与1至6个碳醇形成的酯；聚氰基丙烯酸与1至6个碳醇形成的酯。所述的共聚物是生成上述均聚物所用的两种或多种单体共聚合而成的共聚物，或以形成上述均聚物单体为主体与其它单体(更高碳醇的酯，如七至十八个碳醇的酯)共聚合形成的共聚物。
所述的光敏基团可以是曙红、荧光素或蒽等发色团，光敏基团可以没有取代基或者带有取代基。
所述的光敏基团上的取代基可以是1到6个碳的烷基、羟基、卤素、羧基、酯基、胺基、酰基、醚或醛基等。
所述的交联高分子光敏剂中曙红、荧光素或蒽等发色团可以通过直接与带有官能团的交联高分子反应连接在高分子骨架上，也可以通过带有曙红、荧光素或蒽等发色团的单体与其它不带有发色团的单体共聚合得到交联高分子光敏剂。
所述的溶剂是五到十八个碳的直链烷烃、支链烷烃或环烷烃；苯、甲苯、二甲苯，三甲苯等芳香烃；甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、己醇等低级醇；乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚等开链醚、环状醚和聚醚等醚类溶剂；以及这些溶剂相互间混合得到的混合溶剂。
本发明是在交联高分子光敏剂存在下进行光敏异构化反应，在反应结束后通过简单的过滤、洗涤，即可完成光敏剂与产物的彻底分离，大大简化了分离过程，而且固载在交联高分子上的光敏剂，由于可以通过控制上载量，避免光敏剂基团间的相互接触，阻止了光敏基团间的相互猝灭和二聚的发生，减弱了光敏剂的漂白作用，延长了光敏剂的使用寿命。这种使用交联高分子光敏剂的方法可以减少敏化剂的用量，简化了纯化分离过程，适用于大规模工业生产，有利于环保。
具体实施例方式
实施例1.以Merrifield树脂为骨架的交联高分子光敏剂的合成将0.3克氢化钠放入10毫升干燥重蒸过的N，N-二甲基甲酰胺中，搅拌下加入0.86克蒽甲醇，室温下搅拌1小时后，加入1.00克Merrifield树脂(交联度为1％，颗粒度为200-400目，氯含量为2.0-2.5毫摩尔·克-1)，升温至80℃，在此温度下反应48小时。反应结束后，过滤，将得到的树脂依次用1∶1的四氢呋喃/乙醇溶液，1∶1的四氢呋喃/甲醇溶液洗涤，再将树脂放入索式提取器中用甲醇提取48小时。树脂在真空箱中60℃干燥12小时。最终得到交联高分子光敏化剂，重量为0.92克。标定得到光敏化剂在交联高分子树脂上的含量为2×10-5摩尔·克-1。这种交联高分子光敏化剂称之为PS-An。
用类似的方法可以合成以Merrifield树脂为载体带有不同光敏基团的交联高分子光敏剂。实施例2.以甲基丙烯酸甲酯为骨架的交联高分子光敏化剂的合成将5毫升甲苯，3毫升甲基丙烯酸甲酯，0.3毫升二乙烯基苯，141.7毫克甲基丙烯酸蒽甲醇酯和38.8毫克过氧化苯甲酰放入聚合反应器中，通氮气40分钟以除去体系中的氧气，在80℃下反应24小时。将得到的高分子粉碎，依次用乙酸乙酯，乙醇，乙醚，石油醚洗涤，直至洗涤液中没有蒽的存在。将所得的高分子放入真空烘箱中，50℃下烘干12小时。标定蒽发色团在交联高分子中的含量为6×10-5摩尔·克-1。这种交联高分子光敏化剂称之为PMMA-An。实施例3.以Merrifield树脂为骨架的固相光敏剂PS-I，PS-II的合成在30ml干燥的N，N-二甲基甲酰胺中加入1.0克交联度为1％，颗粒度为200-400目，氯化率为2.0-2.5mmol/g的氯甲基化聚苯乙烯树脂(Merrifield树脂)，避光加热至回流，分别加入0.69克(1.0mmol)、1.38克(2.0mmol)曙红二钠盐。避光回流22小时后停止反应，静置至室温，抽滤。过滤物依次用甲苯，乙醇，乙醇-水(1∶1)，水，水-乙醇(1∶1)，乙醇各100ml循环洗涤2次。最后得到亮橙色细粉。真空干燥，分别得到两种带有曙红官能团但上载率不同的交联高分子光敏剂，这两种交联高分子光敏剂分别命名为PS-I和PS-II。实施例4.用实施例1中合成的交联高分子光敏化剂以乙醇为溶剂敏化trans-维生素D3得到cis-维生素D3的反应配制trans-维生素D3的乙醇溶液5毫升，浓度为8.8×10-4摩尔·升-1，加入10.2毫克实施例1中合成的交联高分子光敏剂，通氮气除氧20-30分钟后，以高压汞灯为光源进行光照，用滤光片滤掉300nm以下的光，光照过程中保持通氮气，氮气先用溶剂饱和，用高效液相色谱监测反应，cis-维生素D3和trans-维生素D3的含量通过外标法确定，结果列于表一。光照15分钟时，反应接近终点，得到cis-维生素D3浓度为8.02×10-4摩尔·升-1，反应的产率为90.7％。
表一光敏异构化反应动力学监测结果
实施例5.用实施例2中合成的交联高分子光敏化剂PMMMA-An敏化trans-维生素D3得到cis-维生素D3的反应配制5毫升浓度为7.8×10-4摩尔·升-1的trans-维生素D3的乙醇溶液，在其中加入26.6毫克在实施例2中合成的交联高分子光敏剂PMMA-An，通氮气除氧30分钟后，以高压汞灯为光源进行光照，用滤光片滤掉300nm以下的光，光照过程中保持通氮气，氮气先用溶剂饱和，用高效液相色谱监测反应，cis-维生素D3和trans-维生素D3的含量通过外标法确定。光照35分钟后，cis-维生素D3的产率为68％。实施例6.用实施例3中合成的交联高分子光敏化剂PS-I敏化trans-维生素D3得到cis-维生素D3的反应配制5毫升浓度为8.8×10-4摩尔·升-1的trans-维生素D3的乙醇溶液，在其中加入30毫克交联高分子光敏剂PS-I，通氮气除氧30分钟后，以高压汞灯为光源进行光照，用滤光片滤掉300nm以下的光，光照过程中保持通氮气，氮气先用溶剂饱和，用高效液相色谱监测反应，cis-维生素D3和trans-维生素D3的含量通过外标法确定。光照30分钟后，cis-维生素D3的反应产率为60％。实施例7.用实施例1中合成的交联高分子光敏化剂PS-An以甲苯为溶剂敏化trans-维生素D3到cis-维生素D3的反应配制交联高分子光敏化剂trans-维生素D3的甲苯溶液5毫升，浓度为8.8×10-4摩尔·升-1，加入10.2毫克实施例1中合成的交联高分子光敏剂，通氮气除氧20-30分钟后，以高压汞灯为光源进行光照，用滤光片滤掉300nm以下的光，光照过程中保持通氮气，氮气先用溶剂饱和，用高效液相色谱监测反应，cis-维生素D3和trans-维生素D3的含量通过外标法确定。光照15分钟时，反应接近终点，得到cis-维生素D3浓度为7.9×10-4摩尔·升-1，反应的产率为89.7％。
权利要求
1.一种用交联高分子光敏剂敏化制备cis-维生素D或其衍生物的方法，其特征是将trans-维生素D或其衍生物溶解在溶剂中，加入交联高分子光敏剂，其中交联高分子光敏剂的光敏基团与trans-维生素D或其衍生物分子摩尔比为1∶100至1000∶1，以300nm到1000nm的光照射，进行敏化反应，得到敏化反应产物cis-维生素D或其衍生物；所述的交联高分子光敏剂的高分子骨架是交联结构的聚烷烃，骨架上带有官能团；所述的光敏基团在高分子上的上载率在1×10-4毫摩尔/克至1毫摩尔/克范围；所述的高分子是均聚物或共聚物。
2.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的敏化反应是在氮气或氩气存在下进行的。
3.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的交联高分子光敏剂的光敏基团以共价键和高分子相连。
4.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的交联高分子光敏剂的高分子骨架上带有取代基。
5.如权利要求4所述的方法，其特征是所述的取代基是芳基、烷基、氰基或带有官能团的芳基或烷基，其中烷基是1至6个碳的烷基；所述的官能团是卤素官能团、羟基、羧基、酯基、胺基、酰基、醚或醛。
6.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的高分子均聚物是聚苯乙烯、取代聚苯乙烯、聚甲基丙烯酸与1至6个碳醇形成的酯、聚氰基丙烯酸与1至6个碳醇形成的酯或聚丙烯酸与1至6个碳醇形成的酯，其中取代聚苯乙烯中的取代基是一个或多个1至6个碳的烷基、卤素、羟基、羧基、酯基、胺基、酰基、醚或醛取代基；所述的共聚物是生成上述均聚物所用两种或多种单体共聚合而成的共聚物，或以形成上述均聚物单体为主体与七至十八个碳醇的酯共聚合形成的共聚物。
7.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的光敏基团是曙红、荧光素或蒽发色团。
8.如权利要求7所述的方法，其特征是所述的光敏基团带有取代基。
9.如权利要求8所述的方法，其特征是所述的光敏基团上的取代基是1到6个碳的烷基、羟基、卤素、羧基、酯基、胺基、酰基、醚或醛基。
10.如权利要求1所述的方法，其特征是所述的溶剂是五到十八个碳的直链烷烃、支链烷烃或环烷烃；苯、甲苯、二甲苯，三甲苯或芳香烃；甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、戊醇、己醇或低级醇；乙醚、丙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、四氢呋喃、二氧六环、乙二醇二甲醚、乙二醇二乙醚开链醚、环状醚或聚醚；以及这些溶剂相互间混合得到的混合溶剂。
全文摘要
本发明属于利用光化学方法合成维生素D及其衍生物领域，特别涉及用交联高分子光敏剂敏化制备cis－维生素D或其衍生物的方法。将trans－维生素D或其衍生物溶解在溶剂中，加入交联高分子光敏剂，其中交联高分子光敏剂的光敏基团与trans－维生素D或其衍生物分子摩尔比为1∶100至1000∶1，以大约300nm到1000nm的光照射，进行敏化反应，得到敏化反应产物cis－维生素D或其衍生物。本发明是在交联高分子光敏剂存在下进行光敏异构化反应，在反应结束后通过简单的过滤洗涤即可完成光敏剂与产物的彻底分离，这种方法可以减少敏化剂的用量，简化了纯化分离过程，适用于大规模工业生产，有利于环保。
文档编号C07C401/00GK1451655SQ02117440
公开日2003年10月29日 申请日期2002年4月19日 优先权日2002年4月19日
发明者李嫕, 高云燕, 游长江, 谢蓉, 陈金平, 刘白宁, 韩永滨 申请人:中国科学院理化技术研究所