专利名称：一种医用光敏剂及其制备方法
技术领域：
本发明涉及一种医用光敏剂及其制备方法，该种光敏剂可作为药物用于肿瘤的光 动力治疗。
背景技术：
据世界卫生组织报道，每年世界上有900万起新的癌症比例发生，500万人死于 癌症，癌症取代心脑血管病成为威胁人类生命的头号杀手。肿瘤特别是恶性肿瘤是人类 二十一世纪期待攻克的主要难题之一。因此，肿瘤预防药物的研究已成为目前国内外肿瘤 学和药学的研究热点之一。光动力疗法(photodynamic therapy,简称PDT)是上个世纪70年代后期开始用于 临床的一种新疗法。光动力疗法又称光辐射疗法(Photoradiation Therapy)或光化学疗 法(WiotochemotherapyY1’2]。这种治疗方法是基于对光敏剂的使用与控制，这些光敏剂能 选择性地滞留在癌细胞里，富集后，用一定波长的光激发产生光动力学反应，从而杀死癌细 胞。与传统疗法如外科手术、化疗、放射治疗等相比，光动力学治疗最大的优点是可以对癌 组织进行选择性破坏，副作用较小。卟啉类光敏剂是目前已应用于临床的抗肿瘤光敏剂，其 主要缺点是最大吸收波长，不在对人体组织透过率较佳的红光区，故药效不够理想，且它从 皮肤内自动排除的速度慢，光毒性大，使其临床应用受到限制 ]。因此开发新型高效的抗癌 光敏剂一直是国内外PDT研究的热点。理想的光敏剂应具有以下特性⑴肿瘤选择性摄取率高，而且易于代谢；⑵由 η跃迁引起的Q带的最大吸收波长应位于穿透组织能力强的红光区(670-850nm) ； (3) 在红光激发下三重态量子产率高，寿命长；(4)对自然光吸收弱，对皮肤的光毒性小；(5)化 学性质稳定，低毒[4]。作为第二代光敏剂酞菁类化合物符合上述要求，因此是较为理想的光 敏剂。但酞菁类光敏剂均有一个共同的缺点，即它在水溶性溶剂和脂溶性溶剂中的溶解性 都不高，这影响了它在体内的转运及在肿瘤组织上的富集能力。自1985年Ben-Hur等[5]首先报道了磺化酞菁铝对肿瘤细胞的光灭活作用以来， 酞菁类化合物作为抗癌光敏剂的研究已成为一个热点。国内外的研究较多注意在带有磺 酸基的酞菁锌和铝(MPcSn)，如刘尔生等合成了磺酸基邻苯二甲酰亚氨甲基酞菁锌[6]，以及 Svetlanakudievich合成的三磺酸基取代酞菁配合物等[7]。但可是磺化后的金属酞菁光敏 剂稳定性差，分子间易聚合，削弱了光动力杀伤肿瘤细胞的能力，且产物是磺化程度不一的 混合物，难以分离需要高效液相制备柱的分离纯化，这些缺陷使这类配合物开发和在临床 上的应用受到限制。但近年来国内外有些学者开始对溶解性能比较好的多氟烷氧基取代金 属酞菁配合物的合成及光敏杀伤作用进行研究。如高林东等合成了四_(三氟乙烷氧基)酞 菁锌[8]。Wesley Μ. airman等合成了多氟取代酞菁M。据高林东等的文献_报道四_(三 氟乙烷氧基)酞菁锌混溶在乳化剂Pluronic F68中，在红光(> 610nm)放射下有较好的抗 骨髓瘤的作用。该产物作为光敏剂应用于肿瘤的临床治疗具有光明的前景和巨大的潜力。参考文献
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发明内容
本发明主要目的在于提供一种新的方法合成四-(三氟乙烷氧基)金属酞菁锌，其 合成条件比现有的方法更为温和，合成的产率提高。该方法提供一种溶解性良好的，且与磺 化酞菁相比更易于分离纯化的新型医用光敏剂四_(三氟乙烷氧基)金属酞菁。本发明的第二个目的在于提供这种新型的四_(三氟乙烷氧基)金属酞菁作为医 用光敏剂在光动力治疗方面的应用。本发明的医用光敏剂为下式(I)的酞菁衍生物
式中酞菁环上有四个三氟乙烷氧基(F3CH2CO-)取代基，且分别位于酞菁环上的2 或3位置，9或10位置，16或17位置，23或M位置。本项发明提供一种在较为温和的条件下，合成新型抗肿瘤治疗医用光敏剂 四_(三氟乙烷氧基)金属酞菁和其中间体的技术。该方法为用4-硝基邻苯二腈和和三 氟乙醇在氢氧化锂存在下，于干燥的DMSO中合成中间体4-三氟乙烷氧基邻苯二腈。然后 用该中间体和无水金属氯化物，在强有机碱DBU(1，8-二氮杂二环[5，4，0]7-十一烯)存在 下，于干燥正戊醇中反应得到光敏剂四_(三氟乙烷氧基)金属酞菁。根据上述技术方案，本发明合成该类酞菁光敏剂的方法中还包含合成所述的中间 体4-三氟乙烷氧基邻苯二腈时，反应温度为20-30°C，优选25°C，反应时间为48-7 。根据上述技术方案，本发明合成该类酞菁光敏剂中间体的方法中还包含反应完成 后，在混合反应液中，缓慢滴入去离子水中，得到混浊液体，冷冻后取出。将其静置一段时间 后，过滤，用去离子水洗至中性，抽滤得固体，用甲醇重结晶，以得到纯化的中间体。根据上述技术方案，本发明合成该类酞菁光敏剂的方法中还包含用中间体合成所 述的四_(三氟乙烷氧基)金属酞菁时，反应混合液在60-80°C温度、优选70°C的温度下进 行反应，同时通入氮气，冷凝回流M-4 !。根据上述技术方案，本发明合成该类酞菁光敏剂的方法中还包含反应完成后，在 混合反应液中，缓慢滴入去离子水，得到混浊液体，过滤混合反应液得墨绿色固体。将墨绿 色固体置于真空冷冻干燥机中干燥，得粗品。根据上述技术方案，本发明合成该类酞菁光敏剂的方法中还包含而后将干燥后的 粗品用中性氧化铝层析柱，以甲醇氯仿=1 100为流动相进一步纯化。本项发明是采用了新的方法合成的新型医用光敏剂四_(三氟乙烷氧基)酞菁锌。 与高林东_的合成方法相比，其合成条件更为温和，反应的最高温度由200°C降至70°C，由 于反应温度的降低，合成反应中的副产物减少，合成的产率由11%提升至78%。合成的产 物的溶解性能得到较大的提高，且与磺化酞菁相比其产物更易于分离纯化。本发明所述的式(I)的酞菁衍生物——四_(三氟乙烷氧基)酞菁锌作为肿瘤的 光动力治疗用的光敏剂药物中的应用。体外实验中，所述肿瘤为人急性髓性白血病细胞系 HL-60细胞、结肠癌细胞SW-1116、乳腺癌细胞MCF-17、肝癌细胞!fepG2 ；在体实验中，所述肿 瘤为宫颈癌U14移植瘤。本发明的优点该方法是一种制备抗肿瘤治疗的新型医用光敏剂的新的简便的制备方法。该方法采用温和的条件，反应温度只要70°C左右，产率较高，达78%，易于操作。同 时，合成出的产物与该类磺酸化的酞菁光敏剂相比异构体少，物质易于纯化分离，且产物溶 解性较好。经体外细胞实验证明四_(三氟乙烷氧基)酞菁锌(SiPcF)对1-60及51-1116 细胞杀伤能力强，而对乳腺癌细胞MCF-17、肝癌细胞HepG2光敏杀伤能力弱，且作用呈浓度 依赖效应。在体内光动力治疗试验结果表明，ZnPcF对小鼠U14移植瘤有PDT的作用，给药 剂量ang/kg时，其对U14移植瘤抑制率达79. 1%。该产物作为光敏剂应用于肿瘤的临床治 疗具有光明的前景和巨大的潜力。
具体实施例方式下面结合实施例对本发明进行详细说明本发明采用了新的条件，较为温和的方法合成的抗肿瘤治疗的新型医用光敏剂中 间体4-三氟乙烷氧基邻苯二腈，以及光敏剂四_(三氟乙烷氧基)金属酞菁。该化合物的 特征为在酞菁锌大环上引入四个三氟乙烷氧基，增加了酞菁的溶解性，有利于光敏剂在体 内的转运，且可能有利于提高肿瘤组织的选择性摄取率。实施例1 (一)4-三氟乙烷氧基邻苯二腈的合成
权利要求
1. 一种医用光敏剂，其特征在于为下式(I)的酞菁衍生物
2.权利要求1所述的酞菁衍生物的制备方法，包括下列步骤 (i)用4-硝基邻苯二腈(II )及三氟乙醇(III)合成中间体4-三氟乙烷氧基邻苯二 腈(IV )；
3.根据权利要求2所述的制备方法，其特征在于所述的步骤(i)是在氢氧化锂LiOH 的存在下，在干燥的DMSO溶剂中合成中间体4-三氟乙烷氧基邻苯二腈(IV)；所述步骤(i) 的反应温度为20-30°C，反应时间为48-72h，完成反应。
4.根据权利要求2或3所述的制备方法，其特征在于所述步骤(i)是在反应开始后 的2小时内分3-4次加入氢氧化锂。
5.根据权利要求3或4所述的制备方法，其特征在于所述步骤(i)在反应完成后，缓 慢地将反应完成后的反应液滴入去离子水中，得到混浊液体，冷冻后取出；冷冻后的·混浊 液体静置后，过滤，用去离子水洗至中性，抽滤得固体，用甲醇重结晶，得到纯化的中间体。
6.根据权利要求2或3或5所述的制备方法，其特征在于所述步骤(ii)是步骤(i) 的中间体在强有机碱1，8- 二氮杂二环[5，4，0] 7-十一烯的存在下，与无水氯化锌在干燥的 戊醇溶剂中合成；所述中间体、强有机碱1，8_ 二氮杂二环[5，4，0]7_十一烯和无水氯化锌 的反应混合液在60-80°C的温度下进行反应，同时通入氮气，冷凝回流M-4 !，完成反应。
7.根据权利要求6所述的制备方法，其特征在于所述步骤(ii)在反应完成后，将反 应混合液冷至60°C，缓慢滴入去离子水，得到混浊液体，过滤得墨绿色固体；将墨绿色固体 置于真空冷冻干燥机中干燥，干燥得粗品。
8.根据权利要求7所述的制备方法，其特征在于所述粗品用中性氧化铝层析柱，以甲 醇氯仿=1 100为流动相进一步纯化，得四_(三氟乙烷氧基)酞菁锌纯品。
9.权利要求1所述的式(I)的酞菁衍生物在制备作为肿瘤的光动力治疗用的光敏剂药 物中的应用。
10.根据权利要求9所述的应用，其特征在于所述肿瘤为人急性髓性白血病细胞系 HL-60细胞、结肠癌细胞SW-1116、乳腺癌细胞MCF-17、肝癌细胞!fepG2或宫颈癌U14。
全文摘要
本发明公开一种医用光敏剂及其制备方法，所述光敏剂为四-(三氟乙烷氧基)金属酞菁；所述制备方法为用4-硝基邻苯二腈和和三氟乙醇在氢氧化锂存在下，于干燥的DMSO中合成中间体4-三氟乙烷氧基邻苯二腈。然后用该中间体和无水金属氯化物，在强有机碱DBU存在下，于干燥正戊醇中反应得到光敏剂四-(三氟乙烷氧基)金属酞菁。该方法采用温和的条件，反应温度只要70℃左右，产率较高，达78％。经体外细胞实验证明四-(三氟乙烷氧基)酞菁锌对HL-60及SW-1116细胞杀伤能力强。体内光动力治疗试验结果表明，ZnPcF对小鼠U14移植瘤有PDT的作用，对U14移植瘤抑制率可达79.1％。
文档编号A61P35/02GK102134244SQ201010562170
公开日2011年7月27日 申请日期2010年11月26日 优先权日2010年11月26日
发明者吴晓珊, 林新华, 王勇, 罗红斌, 黄丽英 申请人:福建医科大学