专利名称：一种光敏剂组合物、其使用方法及用途的制作方法
技术领域：
本发明属于药物学领域；更具体地，本发明涉及一种含5-氨基酮戊酸或其衍生物的组合物及其使用方法，还涉及该组合物用于制备诊断或治疗粘膜部位疾病的药物的用途。
背景技术：
光动力治疗(TOT)是一种比较新的技术手段，已经用于治疗各种疾病。目前已经上市的用于光动力治疗和诊断的活性成份主要是5-氨基酮戊酸(5-ALA)或其酯。已有文献报道，5-ALA或其衍生物能够用于治疗包括宫颈癌前病变、宫颈癌等在内的各种恶性或非恶性的皮肤、结膜、呼吸道消化道及阴道粘膜、子宫内膜、膀胱上皮病变和肿瘤性疾病。例如，由Photocure ASA (Oslo, Norway)开发的5-ALA的甲酯Metvix 和5-ALA的己酯Hexvix I DUSA Pharmaceuticals (Canada)开发的 5-ALA Levulan Kerastick 其中Metvix 是一种乳剂，用于治疗基底细胞瘤；Hexvix⑩是溶液剂，用于灌注到膀胱诊断膀胱癌^LevulanKerastk.k 则是一个由两个腔室构成的制剂，一个腔室中含有5-ALA另一个含有水溶液，使用时挤压破坏腔室中隔就能将5-ALA迅速溶解，用于治疗皮肤病。然而，上述通常的乳剂或溶液剂产品虽然具有很好的临床疗效，但却难以治疗身 体某些粘膜部位的病变，比如消化腔的病变，以及女性生殖系统(如尿道、宫颈和阴道)病变。因为，若以乳剂或溶液剂向上述粘膜部位施药，药物在病灶表面停留时间短，且粘膜受刺激会分泌粘液，冲淡甚至冲走涂敷在病灶部位的药物，导致病灶部位药物吸收量不够，给治疗带来困难。因此，近年来市场上出现了采用凝胶形式进行给药的产品。比如，公开号为CN1435261A的中国专利公开了一种用于光动力诊断治疗的粘膜给药系统，由热凝剂、促渗剂以及纤维素类化合物的成胶材料组成，在低温状态下为液体，给药后体温时转变成凝胶状态。凝胶剂系指药物与能形成凝胶的辅料制成溶液、混悬或乳状液型的稠厚液体或半固体制剂，适合于局部用于皮肤及体腔入鼻腔、阴道和直肠。凝胶剂基质有水性和油性之分，水性凝胶基质一般由水、甘油或丙二醇与纤维素衍生物、卡波姆和海藻酸盐、西黄蓍胶、明胶、淀粉等构成。美国专利US20080069857公开了一种能够快速溶解的亲水原位凝胶制剂前体，包括两种不同的多糖类材料，例如HA的衍生物和纤维素类化合物。然而，这两种多糖类材料须分别独立保存，在使用时进行混合，使其在水中快速交联形成凝胶。因此，本领域有必要进一步开发5-氨基酮戊酸的凝胶给药剂型，以克服现有技术中的药剂存在的问题。
发明内容
本发明的目的之一在于提供一种含5-氨基酮戊酸或其衍生物的组合物，该组合物配方简单，在水中能迅速溶胀，形成凝胶状的溶胀体。
为实现上述目的，本发明提供一种光敏剂组合物，所述组合物包含由5-氨基酮戊酸(5-ALA)或其药学上可接受的盐或酯，或它们的衍生物构成的活性成分；和 羟丙基甲基纤维素(HPMC)；其中，所述活性成分与羟丙基甲基纤维素的质量比为2:1 5:1。在一个优选例中，所述活性成份为5-氨基酮戊酸的盐酸盐。
在另一优选例中，所述的羟丙基甲基纤维素的型号是HPMC KlOO或HPMC K4M。在另一优选例中，所述活性成分与羟丙基甲基纤维素的质量比为3:1 4:1。在另一优选例中，所述的光敏剂组合物还包含如下组分中的至少一种金属螯合剂、促渗剂、抑菌剂、润滑剂或黏合剂。在另一优选例中，所述金属螯合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)、环己二胺四乙酸(⑶TA)、二乙三胺五乙酸(DTPA)、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N-四乙酸(DOTA)或乙二醇；所述促渗剂选自二烷基取代亚砜、脱氧胆酸纳、油酸、二甲亚砜或氮酮；所述抑菌剂选自对羟基苯甲酸酯类化合物、阳离子表面活性剂或尼泊金酯类化合物；所述的润滑剂选自聚乙二醇(PEG)；所述的黏合剂选自聚维酮(PVP)。在另一优选例中，所述的金属螯合剂是乙二胺四乙酸(EDTA)的钠盐依地酸二钠(EDTA-2Na);较佳地，所述的金属螯合剂与所述活性成分的质量比是0. 0001:1-0. 0009: I。在另一优选例中，所述的抑菌剂是羟苯乙酯；较佳地，所述的抑菌剂与所述活性成分的质量比是:0. 002:1-0. 004:1。在另一优选例中，所述的润滑剂是聚乙二醇；较佳地，所述的润滑剂与所述活性成分的质量比是:0.01:1-0. 05:1。在另一优选例中，所述的粘合剂是聚维酮；较佳地，所述的粘合剂与所述活性成分的质量比是:0. 02:1-0. 2:1。在另一优选例中，所述的组合物还包括溶剂；较佳地，所述的溶剂是乙醇。本发明的光敏剂组合物，其配方简单，由于5-ALA与HPMC不会发生反应，故无配伍禁忌，且可将该两种主要组分置于同一容器内保存，降低了生产、包装和保存的成本。本发明的光敏剂组合物制成药物并施药后，可保证药物在粘膜部位的附着性及药物的良好渗透性，从而提高光动力疗法的疗效。特别是针对女性生殖系统病变，与传统的手术疗法相比，大大减轻了患者的痛苦。本发明的目的之二在于提供一种光敏剂给药制剂的方法，包括提供所述的光敏剂组合物，将所述光敏剂组合物与水混合形成溶胀物，该溶胀物中的所述活性成分与水的质量比为1:9 1:3。在一个优选例中，所述的给药制剂可直接给药于患者的患处(如粘膜部位)。 在另一优选例中，所述的给药制剂是凝胶剂。在另一优选例中，所述溶胀物中的所述活性成分与水的质量比为1:4。采用本发明的方法制备的光敏剂给药制剂状态稳定，储存方便。本发明的目的之三在于提供一种技术方案一中的组合物用途，用于制备诊断或治疗粘膜部位疾病的药物。
在另一优选例中，所述粘膜部位疾病包括消化道下方疾病和女性生殖系统疾病。在另一优选例中，所述女性生殖系统疾病为宫颈癌前病变(CIN)。本发明的目的之四在于提供一种诊断或治疗粘膜部位疾病的药盒。所述药盒包括第一容器，其中装有由5-氨基酮戊酸或其衍生物构成的活性成分；以及第二容器，其中装有羟丙基甲基纤维素。更佳地，所述的第二容器中还装有如下组分中的至少一种金属螯合剂、促渗剂、抑菌剂、润滑剂或黏合剂。更佳地，所述金属螯合剂选自乙二胺四乙酸(EDTA)、环己二胺四乙酸(⑶TA)、二乙三胺五乙酸(DTPA)、1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N-四乙酸(DOTA)或乙二醇；所述促渗剂选自二烷基取代亚砜、脱氧胆酸纳、油酸、二甲亚砜或氮酮；所述抑菌剂选自对羟基苯甲酸酯类化合物、阳离子表面活性剂或尼泊金酯类化合物；所述的润滑剂选自聚乙二醇(PEG);所述的黏合剂选自聚维酮(PVP)。
图I、药物体外释放试验的取样放置图示。图2、待测制剂(实施例3)和参比制剂(对照例2)各时间点的单位面积累积透过量的比较。
具体实施例方式本发明人经过深入地研究，首次揭示一种由5-氨基酮戊酸(5-ALA)和羟丙基甲基纤维素(HPMC)配伍制备成的光敏剂组合物，该组合物能在水中能迅速溶胀，形成凝胶状的溶胀体；且状态稳定，储存方便，无配伍禁忌。本发明人评价了一些高分子聚合物与5-ALA配伍的适用性。对高分子聚合物的选择不仅需要根据其性质，也要结合生产条件的实际综合考虑。高分子聚合物的选择应满足以下基本要求(I)能满足制剂对黏度的需求；(2)符合药用辅料的要求；(3)不与制剂中的其他成份发生反应；(4)溶解时间相对快，易于控制生产过程；(5)水化时间短，不能有沉
淀产生。结合以上要求，本发明人试验了聚维酮(PVP)、聚乙烯醇(PVA)、卡波姆(Carbomer)、轻丙基甲基纤维素(HPMC)、瓜耳胶和泊洛沙姆(Poloxamer)等高分子聚合物。对这几种高分子材料分别进行研究，比较其溶胀溶解时间、溶解后的黏度、与盐酸氨酮戊酸混合后水化的快慢及溶解状态等特性。研究结果显示，卡波姆940与盐酸氨酮戊酸发生有沉淀反应；聚乙烯醇溶解过于缓慢；聚维酮K30黏度不能满足要求(30%聚维酮K30水溶液的黏度约为60mPa *s);泊洛沙姆407复溶时，相转变温度提高；瓜耳胶溶解略慢，形成的凝胶黏度较高；羟丙基甲基纤维素能满足快速水化并形成凝胶的要求。羟丙基甲基纤维素在现有技术中常被用于制备口服和局部用制剂。在口服制剂中，羟丙基甲基纤维素主要作为片剂黏合剂、薄膜包衣材料和缓释片剂的骨架材料。羟丙基甲基纤维素也可作为局部用凝胶剂。
本发明中提及的HPMC KlOO和K4M两种型号主要用于缓释片剂的骨架材料。本发明人发现该两种材料可作为局部用凝胶剂，而且，与溶液剂型相比，该凝胶剂不延缓盐酸氨酮戊酸的释放。本发明的组合物的一个优点是制剂遇水后能很快形成凝胶剂，这是由于高亲水的盐酸氨酮戊酸大大加快了羟丙基甲基纤维素的溶胀速度。羟丙基甲基纤维素等高分子聚合物在溶剂中的溶解需先溶胀，然后再溶解，溶胀 到溶解往往需要很长时间才能达到平衡。因此，制备高分子聚合物溶液一般需要很长时间。为了缩短时间，常采用分散、加热和搅拌等方法加速完成高分子聚合物溶液的制备过程。对于羟丙基甲基纤维素，常用的加快其溶胀的方法为高浓度乙醇分散法和热水分散法。而本发明中，通过羟丙基甲基纤维素与盐酸氨酮戊酸按适当方式和比例的混合，即可遇水后快速形成具有一定黏度的凝胶剂。黏度为表征液体抵抗剪切变形特性的物理量，以动力黏度、运动黏度或特性黏度等表示。《中国药典》2010版二部附录VI G “黏度测定法”收载了三种黏度测定法，其中，第一法以平氏黏度计测定运动黏度或动力黏度，第二法以旋转式黏度计测定动力黏度，第三法以乌氏黏度计测定特性黏度。其中第二法适用于非牛顿流体的黏度测定。使面积各为I平方厘米相距I厘米的两层液体，以厘米每秒的速度作相对运行时，液体质点内部所产生的阻力即为动力黏度，以Pa s为单位。为了达到更好的技术效果，可选择地，本发明的组合物中还可以加入(但不限于)以下组分金属螯合剂、促渗剂、抑菌剂、润滑剂或黏合剂。所述的金属螯合剂能提高本发明组合物中光敏剂的活性，从而增加药物疗效。其作用机理是铁离子与Pp结合在亚铁鏊和酶的作用下形成血红素，从而增加了 PpIX的累积，因此使光敏剂的活性得到提高。所述的润滑剂的作用为提高制粒后物料的流动性。本发明的组合物中还可以加入各种常规载体或辅料，如抗氧化剂、香料、色素、助流剂、PH缓冲物质等。这些添加剂都是本领域人员所熟知的。本发明的组合物可以被制成适合于与水混合形成凝胶剂的各种剂型，例如散剂(粉剂)、颗粒剂。此外，本发明的组合物中还可以含有来自于其它对于粘膜部位疾病的预防或治疗作用的药物。在得知所用的原料及其配方以后，可以方便地制备得到本发明的光敏剂组合物。制备方法包括将所述光敏剂组合物与水混合形成溶胀物，该溶胀物中的所述活性成分与水的质量比为1:9 1:3。该溶胀物可直接作为给药制剂给药于患者的粘膜部位。本发明还提供了一种药盒，它含有诊断或治疗粘膜部位疾病的药盒，包括本发明所述的光敏剂组合物；更佳地，所述的药盒中还包含了指导临床患者使用该药盒的使用说明书，其中可以记载光敏剂组合物与水配伍的方法、比例等。下面结合具体实施例，进一步阐述本发明。应理解，这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。除非另外说明，否则百分比和份数按重量计算；液体浓度按w/v计算。(一 )凝胶液的配制
(I)取盐酸氨基酮戊酸(5-ALA)，以及型号分别为KlOO及K4M的HPMC，待用。(2)按工艺处方比例(见表I)，将5-ALA和HPMC混合，加入水中，配制成实施例1-7及对照例I的凝胶液。其中，5-ALA浓度仅指排除掉HPMC后的5-ALA浓度。( 二)溶胀试验分别记录各实施例及对照例的凝胶液，在配制过程中，HPMC完全溶胀所需要的时间，并根据药典规定的黏度测定方法(中国药典》2010版二部附录VIG “黏度测定法”第二种测定法)测定各凝胶液的粘度。完全溶胀指HPMC在水中形成了均一的凝胶，无颗粒或固形物存在。测试结果见表I。表I
权利要求
1.一种光敏剂组合物，其特征在于，所述组合物包含 由5-氨基酮戊酸或其药学上可接受的盐或酯，或它们的衍生物构成的活性成分；和 羟丙基甲基纤维素； 其中，所述活性成分与羟丙基甲基纤维素的质量比为2:1 5:1。
2.根据权利要求I所述的光敏剂组合物，其特征在于，所述活性成份为5-氨基酮戊酸的盐酸盐。
3.根据权利要求I或2所述的光敏剂组合物，其特征在于，所述活性成分与羟丙基甲基纤维素的质量比为3:1 4: I。
4.根据权利要求I或2所述的光敏剂组合物，其特征在于，还包含如下组分中的至少一种金属螯合剂、促渗剂、抑菌剂、润滑剂或黏合剂。
5.根据权利要求4所述的光敏剂组合物，其特征在于， 所述金属螯合剂选自乙二胺四乙酸、环己二胺四乙酸、二乙三胺五乙酸、.1，4，7，10-四氮杂环十二烷-N-四乙酸或乙二醇； 所述促渗剂选自二烷基取代亚砜、脱氧胆酸纳、油酸、二甲亚砜或氮酮； 所述抑菌剂选自对羟基苯甲酸酯类化合物、阳离子表面活性剂或尼泊金酯类化合物； 所述的润滑剂选自聚乙二醇； 所述的黏合剂选自聚维酮。
6.一种制备光敏剂给药制剂的方法，其特征在于，包括 提供权利要求1-5任一所述的光敏剂组合物，将所述光敏剂组合物与水混合形成溶胀物，该溶胀物中的所述活性成分与水的质量比为1:9 1:3。
7.权利要求1-5任一所述的光敏剂组合物在制备诊断或治疗粘膜部位疾病的药物中的用途。
8.根据权利要求7所述的用途，其特征在于所述粘膜部位疾病包括消化道下方疾病和女性生殖系统疾病。
9.根据权利要求8所述的用途，其特征在于所述女性生殖系统疾病为宫颈癌前病变。
10.一种诊断或治疗粘膜部位疾病的药盒，其特征在于，所述药盒包括 第一容器，其中装有由5-氨基酮戊酸或其衍生物构成的活性成分；以及 第二容器，其中装有羟丙基甲基纤维素；更佳地，所述的第二容器中还装有如下组分中的至少一种金属螯合剂、促渗剂、抑菌剂、润滑剂或黏合剂。
全文摘要
本发明公开了一种光敏剂组合物、其使用方法及用途。所述的光敏剂组合物包含由5-氨基酮戊酸或其衍生物构成的活性成分，以及羟丙基甲基纤维素(HPMC)。其中，活性成分与羟丙基甲基纤维素的质量比为2:1～5:1。该组合物配方简单，将其按一定比例与水混合即可快速形成凝胶状的溶胀体。由于5-ALA与HPMC不会发生反应，故无配伍禁忌，且可将该两种主要组分置于同一容器内保存，降低了生产、包装和保存的成本。本发明还公开了该组合物用于制备诊断或治疗粘膜部位疾病的药物的用途。
文档编号A61K41/00GK102670577SQ20121016253
公开日2012年9月19日 申请日期2012年5月18日 优先权日2012年5月18日
发明者张思佳, 张鹰峰, 苏勇, 蒋剑平, 陈毓婷 申请人:上海复旦张江生物医药股份有限公司