一种利伐沙班的制备方法
【专利摘要】本发明涉及一种利伐沙班的制备方法，包括在室温至65℃的温度下，将如式(1)化合物与如式(2)化合物进行反应，得到如式(3)化合物，所述如式(3)化合物进行水解，之后再进行酰基化，得到如式(4)化合物利伐沙班。本发明的有益效果在于，提供一种利伐沙班的制备方法，该制备方法为高效低成本，低毒低污染的合成利伐沙班的方法，该制备方法具有显著降低利伐沙班的商业生产成本的潜力，具有更短的循环时间；该制备方法使目前已知的方法所使用的溶剂体积得以减少，因此该制备方法为一种环保的方法；同时使用的试剂均为低毒低危险，降低了安全防护成本。
【专利说明】一种利伐沙班的制备方法
【技术领域】
[0001] 本发明涉及一种利伐沙班的制备方法。
【背景技术】
[0002] 血栓是人类健康的一大杀手，但与其他更加引人关注的疾病相比，普通民众对血 栓造成的危害却知之甚少。仅静脉血栓栓塞症（VTE)每年就夺去欧盟地区50万人的生命。 静脉血栓栓塞症（VTE)是深静脉血栓形成（DVT)和肺栓塞（PE)的统称，危险性最大的是已 经接受了全髋关节置换手术（THR)或全膝关节置换手术（TKR)的病人。据估计，50%的THR 病人以及60%的TKR病人在手术后会发生血栓。
[0003] 在美国，华法林是目前唯一的一种获得美国FDA批准，用来预防手术后静脉血栓 栓塞症及心房颤动的口服抗血栓药物。经过50多年的临床使用，已被证明是安全有效的。 但是，华法林在使用时受到诸多限制，例如该药与许多常用药物及食品一起服用时会产生 相互作用；该药的治疗作用必须由全科医生利用国际标准化比率（INR)血液测试方法进行 监测，以确保病人使用恰当而又安全的剂量。
[0004] 目前，以拜耳的利伐沙班为代表的一大批新型药物正陆续走向市场。拜耳公司生 产的利伐沙班于2008年10月在欧洲上市。利伐沙班是一种口服Xa因子抑制剂。目前已 在欧洲、美国及其他一些国家获得了批准，用来防治全膝关节或髋关节置换手术后出现的 血栓。利伐沙班具有以下优点：在疗效和安全性上与华法林媲美，又不会产生药物间的相互 作用，而且不需治疗监测。用以治疗两种情况下引发的血栓：一是手术之后发生的血栓；二 是由心房_动（AF)引起的血栓。
[0005] 专利W02005/068456公开报道了以2-氯-噻吩-5-甲酸为原料与三氯化磷发生 酰化反应制得2-氯-噻吩-5-甲酰氯，经缩合，溴化，与4-吗啉酮基反应后环合得到利伐 沙班。溴化试剂对人体有危害，对环境污染较大。
[0006] 专利W02009/023233公开了吗啉与对氟硝基苯缩合得到4-吗啉硝基苯，用高锰酸 钾氧化制得4-吗啉酮基硝基苯，催化加氢制得4-吗啉酮基苯胺，然后与（R)-环氧氯丙烷 反应，环合，经Geberiel合成法制得手性氨基化合物，与2-氯-噻吩-5-甲酰氯反应制得 利伐沙班。催化加氢易引起着火和爆炸，Geberiel合成法会使用水合肼，对环境和人体的 危害较大。
[0007] 专利US2007/157456和W02006/055951报道了以氯乙酸乙酯和氨基乙醇为原料， 经缩合，还原，环合制得消旋的利伐沙班后，以手性柱分离得到手性利伐沙班。拆分会浪费 至少一半的产物，成本较高。
[0008] 专利CN1852902A报道了以苯胺为原料的制备方法，同样得到消旋的利伐沙班后， 经手性柱拆分制得手性利伐沙班。缺点同上。
[0009] 专利W00147919公开了以4-(4-氨基苯基）-3_吗啉酮为起始原料，经缩合，肼解 制得手性胺，与与2-氯-噻吩-5-甲酰氯反应制得利伐沙班。水合肼污染环境，危害人体。
【发明内容】
[0010] 鉴于现有技术中存在的上述问题，本发明的主要目的在于解决现有技术的缺陷， 本发明提供一种利伐沙班的制备方法，该制备方法为高效低成本，低毒低污染的合成利伐 沙班的方法，该制备方法具有显著降低利伐沙班的商业生产成本的潜力，具有更短的循环 时间；该制备方法使目前已知的方法所使用的溶剂体积得以减少，因此该制备方法为一种 环保的方法；同时使用的试剂均为低毒低危险，降低了安全防护成本。
[0011] 本发明提供了一种利伐沙班的制备方法，包括在室温至65°c的温度下，将如式 (1)化合物，
【权利要求】
1. 一种利伐沙班的制备方法，其特征在于：在室温至65°c的温度下，将如式（1)化合 物，
与如式（2)化合物，
进行反应，得到如式（3)化合物，
所述如式（3)化合物进行水解，之后再进行酰基化，得到利伐沙班化合物，
其中，所述X为氯苯基、溴苯基或2,4-二氯苯基，所述R为苄基或叔丁氧基。
2. 根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述式（1)化合物为 (S) -1-氯-3- [ (4-氯-E-亚苄基）-氨基]-丙-2-醇。
3. 根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述式（1)化合物为 (S) -1-氯-3- [ (4-溴-E-亚苄基）-氨基]-丙-2-醇。
4. 根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述式（1)化合物为 (S) -1-氯_3_ [ (2,4-二氯-E-亚节基）-氨基]-丙_2_醇。
5. 根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述式（3)化合物为 ⑶-5-{[(4-氯-亚苄基）-氨基]-甲基}-3-[4-(吗啉-3-酮-4-基）-苯基]-恶唑 烷-2-酮。
6. 根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述式（3)化合物为 ⑶-5-{[(4-溴-亚苄基）-氨基]-甲基}-3-[4-(吗啉-3-酮-4-基）-苯基]-恶唑 烷-2-酮。
7. 根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述式（3)化合物为 (S) -5- {[ (2，4-二氯-亚苄基）-氨基]-甲基} -3- [4-(吗啉-3-酮-4-基）-苯基]-恶唑 烷-2-酮。
8. 根据权利要求1所述的利伐沙班的制备方法，其特征在于：所述在室温至65°C的温 度下将如式（1)化合物与如式（2)化合物进行反应中所述室温至65°C为30至65°C。
【文档编号】C07D413/14GK104193739SQ201410460582
【公开日】2014年12月10日 申请日期:2014年9月11日 优先权日:2014年9月11日
【发明者】张捷, 刘雪松, 王文龙, 王凯, 于凯 申请人:北京诺泓医药科技有限公司