一种制备α,α-二甲基-4-(2-卤乙基)苯乙酸酯及合成比拉斯汀的方法
【专利摘要】本发明公开一种制备α,α-二甲基-4-(2-卤乙基)苯乙酸酯及合成比拉斯汀的方法。首先，提供一种α,α-二甲基-4-(2-卤乙基)苯乙酸酯的制备方法；再次，提供利用该α,α-二甲基-4-(2-卤乙基)苯乙酸酯制备比拉斯汀的方法。该方法避免了现有技术中苛刻的反应条件，且原料和试剂简单、廉价易得，原料和中间体性质稳定；反应条件温和，反应时间短，后处理简单，环境相对友好；简化了现有比拉斯汀的合成路线，降低了生产成本，符合工业化的生产的需要。
【专利说明】-种制备α, α-二甲基-4-(2-卤乙基）苯乙酸酯及合成 比拉斯汀的方法
【技术领域】
[0001] 本发明属于药物合成领域，涉及一种比拉斯汀的制备方法，具体涉及一种制备 α，α-二甲基-4-(2-卤乙基）苯乙酸酯的方法，以及合成比拉斯汀的方法。
【背景技术】
[0002] 比拉斯汀（Bilastine)，为第2代口服非镇静性组胺H1受体拮抗剂，由西班牙FAES 制药公司开发，于2010年获欧盟批准，用于治疗变应性鼻炎及慢性特发性荨麻疹。本品具 有需要剂量小，安全范围大，无常用抗组胺药物常见的镇静作用及心脏毒性等优点。其化学 结构式见式1。
[0003]
【权利要求】
1. 一种a，a-二甲基-4-(2-卤乙基）苯乙酸酯的制备方法，其特征在于包括以下步 骤： (1) 在无溶剂或溶剂中，a，a-二甲基-苯乙酸酯与卤乙酰卤在催化剂作用下发生傅 克酰基化反应，得到a，a-二甲基-4-(2-卤乙酰基）苯乙酸酯； (2) 在溶剂中，a，a-二甲基-4-(2-卤乙酰基）苯乙酸酯在三氟乙酸及三乙基硅烷作 用下发生还原反应，得到a，a-二甲基-4-(2-卤乙基）苯乙酸酯。
2. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于： 步骤⑴中所述的a，a-二甲基-苯乙酸酯、卤乙酰卤与催化剂的摩尔比为I :(1.2? 2) :(1. 5 ?3)。
3. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于： 步骤⑴中所述的卤乙酰卤为溴乙酰溴、氯乙酰氯、溴乙酰氯和氯乙酰溴中的任一种； 步骤（1)中所述的催化剂为三氯化铝、三氟化硼、三氯化铁和氯化锌中的任一种。
4. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于： 步骤（1)中所述的反应的条件为-KTC?0°C反应1?20h ; 步骤（2)中所述的还原反应的条件为50?100°C反应20?40h。
5. 根据权利要求1所述的制备方法，其特征在于： 步骤⑴中所述的溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、N，N-二甲基甲酰胺和四氯化碳中的任 一种； 步骤（1)中所述的a，a _二甲基-苯乙酸酯的结构式如下式所示：
其中，R1为碳链长度是Cl、C2的烷基； 步骤（2)中所述的溶剂为二氯甲烷。
6. 利用权利要求1?5任一项所述的制备方法获得的a，a-二甲基-4-(2-卤乙基） 苯乙酸酯制备比拉斯汀的方法，其特征在于包括以下步骤： (I )在溶剂中，a，a-二甲基-4-(2-卤乙基）苯乙酸酯和2_(哌啶-4-基）-IH-苯 并咪唑在碱的催化下发生亲核取代反应，得到4-[2-[4-(1H苯并咪唑-2基]哌啶-1基） 乙基]-a，a二甲基苯乙酸酯； (II )在溶剂中，4-[2-[4_(lH苯并咪唑-2基]哌啶-1基）乙基]-a，a二甲基苯乙 酸酯和2-卤乙基乙醚在碱的催化下发生亲核取代反应，得到酯化比拉斯汀； (III)在溶剂中，酯化比拉斯汀在催化剂作用下发生水解反应，得到比拉斯汀。
7. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于： 步骤（I )中所述的2_(哌啶-4-基）-IH-苯并咪唑、a, a-二甲基-4-(2-卤乙基） 苯乙酸酯和碱的摩尔比为I :1. 2 : (1. 5?2)。
8. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于： 步骤（II )中所述的4-[2-[4_(1H苯并咪唑-2基]哌啶-1基）乙基]-a, a二甲基 苯乙酸酯、2-卤乙基乙醚和碱的摩尔比为I :(1. 2?2) :(2?3); 步骤（III)中所述的酯化比拉斯汀与催化剂的摩尔比为1 : (2?3)。
9. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于： 步骤（I )中所述的反应的条件为20?70°C反应7?24h ; 步骤（II )中所述的反应的条件为20?80°C反应5?24h ; 步骤（III)中所述的水解反应的条件为50?100°C反应3?20h。
10. 根据权利要求6所述的方法，其特征在于： 步骤（I )中所述的溶剂为四氢呋喃、乙腈、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺和丙酮中的任一 种； 步骤（I )中所述的碱为吡陡、N，N-二异丙基乙胺、三乙胺、氢氧化钠、碳酸钾和碳酸 钠中的任一种； 步骤（II )中所述的溶剂为四氢呋喃、乙腈、乙醇、N，N-二甲基甲酰胺、丙酮和氢氧化 钠水溶液中的任一种； 步骤（II )中所述的2-卤乙基乙醚为2-氯乙基乙醚； 步骤（II )中所述的碱为氢化钠、氢氧化钠、乙醇钠和碳酸钠中的任一种； 步骤（III)中所述的溶剂为甲醇、乙醇、丙酮、水、异丙醇和四氢呋喃中的至少一种； 步骤（III)中所述的催化剂为氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、碳酸锂和硫酸中的 任一种。
【文档编号】C07C69/65GK104326909SQ201410486112
【公开日】2015年2月4日 申请日期:2014年9月22日 优先权日:2014年9月22日
【发明者】孙平华, 郭嘉亮, 陈卫民, 梅玉丹, 何宇轩, 谭沛鸿 申请人:暨南大学