制备缩酮和乙缩醛的方法
【专利摘要】本发明涉及制备缩酮和乙缩醛的方法，具体涉及一种制备式(3)化合物的方法。醇与氧代羧酸酯反应形成乙缩醛或缩酮可通过意外的低水平质子酸进行催化。通过使用与常规用量相比低用量的酸催化剂，可促进快速形成乙缩醛或缩酮，同时将氧代羧酸酯的形成降至最小。此外，使用显著摩尔过量的氧代羧酸酯与低水平酸催化剂结合能够达到由氧代羧酸酯和醇快速完全形成乙缩醛和缩酮。
【专利说明】制备缩酮和乙缩醛的方法
[0001] 本申请是国际申请号为PCT/US2008/079083,国际申请日为2008年10月7日的 PCT国际申请进入中国国家阶段后的申请，申请号为200880120611. 2，发明名称为"制备缩 酮和乙缩醛的方法"的发明专利申请的分案申请。
[0002] 本申请是以希凯迪斯股份有限公司（Segetis，Inc.，美国公司）名义于2008年10 月7日提交的PCT国际专利申请，该公司是除了美国外的所有指定国的 申请人:，S.塞利冯 弗（Sergey Selifonov)是俄罗斯公民，S.D.罗思坦（Scott David Rothstein)和 B.D.马 伦（Brian Daniel Mullen)都是美国公民，指定只是美国的 申请人:，本申请要求于2007年 10月7日提交的美国专利申请No. 60/960, 629和2008年4月28日提交的美国临时专利申 请No. 61/048, 339的优先权，这些申请的全文通过参考结合于本文。
【技术领域】
[0003] 本发明涉及通过醇与酮酸、半醛和其酯的酸催化反应制备缩酮和乙缩醛化合物的 方法。
【背景技术】
[0004] 酮酸、半醛和其酯含有两个羰基部分、一个羧酸酯部分和一个氧代部分（0X0 moiety)。酮酸中的氧代部分是酮，半醛中的氧代部分是醛。醇可以与一种类型或两种类型 羰基部分反应。与氧代部分的反应导致形成缩酮或乙缩醛；与羧酸酯部分的反应导致形成 酯或酯交换反应。当最好是醇与一个羰基部分而不与另一个羰基部分反应时，要求选择性 以提供所需产物的良好产率。
[0005] 使醇与酮酸、半醛或其酯反应形成缩酮或乙缩醛可以是有利的。但是，酮酸和半醛 结构中的羧酸或酯部分提供了醇的另外的反应位点。当试图形成缩酮或乙缩醛时，最好是 排除酯化或者酯交换反应。
[0006] 醇与氧代部分反应形成缩酮和乙缩醛的反应速度一般较慢；为此这类反应 通常在酸催化剂的存在下进行，通常采用均相催化，使用质子酸（Br0nsted-L〇 Wry 酸）。例如，已知硫酸、盐酸、磷酸、对甲苯磺酸以及它们的混合物能催化缩酮和乙缩醛的 形成。路易斯酸如质子惰性酸也可以用来催化由醇形成缩酮和乙缩醛。例如，Clerici 等，Tetrahedron54, 15679-90 (1998)使用四氯化钛影响在氨或胺的存在下甲醇与各种醛 的反应。但是，还熟知在缩酮化和乙缩醛化反应中使用的同样催化剂也是酯化和酯交换反 应的催化剂。在这两类反应中酸的常规用量在根据限定反应物计算酸的摩尔当量时在相同 的范围。因此，通过酸催化剂对醇与酮酸、半醛或其酯的反应进行催化可导致酯化副反应。 例如，3摩尔的醇如甲醇可与1摩尔酮酸如丙酮酸在硫酸存在下反应，产生丙酮酸甲酯的缩 二甲醇，或2, 2-二甲氧基丙酸甲酯。
[0007] 众所周知具有1，2和1，3羟基结构的多羟基醇或多元醇能够与酮或醛反应形 成环状缩酮或乙缩醛（F.A.凯里和R.J.森得伯格，高等有机化学B部：反应和合成， 第二版，1983，普利能出版公司，纽约州纽约市，第544页（Carey, F. A. and Sundberg、 R. J. , "Advanced Organic Chemistry Part B!Reactions and Synthesis" 2nd ed. , ? 1983, Plenum Press, NY, NY, p. 544))。羟基在烃链上的1，2和1，3的构型分别如下式（a) 和（b)所示。
[0008]
【权利要求】
1. 一种制备式（3)化合物的方法，
其中， &、馬和R3独立地是氢、直链烷基、支链烷基、环烷基、直链烯基、支链烯基、环烯基、芳 基、或烷芳基，各自任选地包含一个或多个杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮、卤素原 子、硫、硅和磷； R4是直链烷基、支链烷基、环烷基、直链烯基、支链烯基、环烯基、芳基、或烷芳基，各自 任选地包含一个或多个杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮、卤素原子、硫、硅和磷； a为0或1-12的整数； b为0或整数；和 1?5选自下组：聚合多元醇、羟基官能化表面、硅烷、硅氧烷、硅烷醇或具有下式的烃基，
其中，c为0或1，R6、R7、R8、R9、R1(l和Rn独立地是氢、直链烷基、支链烷基、环烷基、直 链烯基、支链烯基、环烯基、芳基、或烷芳基，各自任选包含一个或多个杂原子； 所述方法包括： a) 提供包含以下组分的反应混合物：
1. 下式⑵的化合物
其中，&、R2、R3、&和a按上面定义，和 ii. 式⑷化合物
其中，RjPb按照上面定义， iii. 以化合物⑷的摩尔数为基准，lxKT6-lxl(T3摩尔当量的酸催化剂；和 b) 使化合物⑵和⑷反应。
2. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，以化合物（4)的摩尔数为基准，提供大于或 等于2. 5摩尔当量的化合物（2)。
3. 如权利要求1所述的方法，该方法还包括去除水。
4. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，使化合物（2)和（4)反应包括在足以蒸馏 水、水共蒸馏物或含水共沸物的温度和压力下加热所述反应混合物。
5. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，所述方法还包括： 通过将中和剂加入到所述反应混合物中来中和酸催化剂，所述中和剂包括：金属氧化 物、金属碳酸盐、金属磷酸盐、金属氢氧化物或阴离子交换树脂；和 接着，从中和的反应混合物中分离化合物（3)。
6. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，以化合物（4)的摩尔数为基准，提供 lxl0_6-lX10_4摩尔当量酸催化剂。
7. 如权利要求6所述的方法，其特征在于，所述方法还包括通过蒸馏从反应混合物中 分离化合物（3)，其中，所述分离在未中和或去除酸催化剂的条件下进行。
8. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，以化合物（4)的摩尔数为基准，提供 lxl0_5-lX10_4摩尔当量酸催化剂。
9. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，酸催化剂包括固体载体，其包含与固体载体 共价键合的磺酸基团，所述固体载体包括交联的苯乙烯-二乙烯基苯树脂。
10. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，通过GC-MS测量至少约95%化合物（4)转 化为化合物（3)。
11. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物（2)是乙酰丙酸乙酯或乙酰丙酸丁 酯。
12. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物（4)是甘油或1，2-丙二醇。
13. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，化合物（2)是乙酰丙酸乙酯或乙酰丙酸丁 酯；化合物（4)是甘油或1，2-丙二醇；以甘油的摩尔数为基准，乙酰丙酸乙酯或乙酰丙酸 丁酯的量为约3-6摩尔当量。
14. 一种制备式（3)化合物的方法，
其中， &、R2、馬和R4独立地是氢、直链烷基、支链烷基、环烷基、直链烯基、支链烯基、环烯基、 芳基或烷芳基，各自任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子独立地选自氧、氮、卤素原子、 硫、硅和磷； a为0或1-12的整数； b为0或整数；和 1?5选自下组：聚合多元醇、羟基官能化的表面、硅烷、硅氧烷、硅烷醇，或具有下式的烃 基，
其中，c为0或1，R6、R7、R8、R9、R1(l和Rn独立地是氢、直链烷基、支链烷基、环烷基、直 链烯基、支链烯基、环烯基、芳基或烷芳基，各自任选包含一个或多个杂原子，所述杂原子独 立地选自氧、氮、卤素原子、硫、硅和磷； 该方法包括： a) 提供包含以下组分的反应混合物： i. 以化合物（4)的摩尔数为基准，大于或等于约2. 5摩尔当量的下式（2)的化合物，
其中，&、R2、R3、&和a按上面定义，和 ii. 约1摩尔当量式⑷化合物，
其中，RjPb按上面定义，和 iii. 以化合物⑷的摩尔数为基准，1x10_6-5X1(T3摩尔当量的酸催化剂；和 b) 使化合物⑵和⑷反应， 其中，按GC-MS测量，小于5%化合物（2)发生酯化或酯交换反应。
15. 如权利要求14所述的方法，该方法还包括去除水。
16. 如权利要求14所述的方法，其特征在于，使化合物（2)和（4)反应包括在足以蒸馏 水、水共蒸馏物、含水共沸物的温度和压力下加热所述反应混合物。
17. 如权利要求14所述的方法，其特征在于，所述方法还包括： 通过将中和剂加入到所述反应混合物中来中和酸催化剂，所述中和剂包括：金属氧化 物、金属碳酸盐、金属磷酸盐、金属氢氧化物或阴离子交换树脂；和 接着，从中和的反应混合物中分离化合物（3)。
18. 如权利要求14所述的方法，其特征在于，以化合物（4)的摩尔数为基准，提供 lxl0_6-lX10_4摩尔当量酸催化剂。
19. 如权利要求18所述的方法，其特征在于，所述方法还包括通过蒸馏从反应混合物 中分离化合物（3)，其中，所述分离在未中和或去除酸催化剂的条件下进行。
20. 如权利要求14所述的方法，其特征在于，以化合物（4)的摩尔数为基准，提供 lxl0_5-lX10_4摩尔当量酸催化剂。
21. 如权利要求14所述的方法，其特征在于，酸催化剂包括固体载体，其包含与固体载 体共价键合的磺酸基团，所述固体载体包括交联的苯乙烯-二乙烯基苯树脂。
22. 如权利要求14所述的方法，其特征在于，通过GC-MS测量至少约95%化合物（4) 转化为化合物（3)。
23. 如权利要求14所述的方法，其特征在于，化合物（2)是乙酰丙酸乙酯或乙酰丙酸丁 酯。
24. 如权利要求14所述的方法，其特征在于，化合物（4)是甘油或1，2-丙二醇。
25. 如权利要求14所述的方法，其特征在于，化合物（2)是乙酰丙酸乙酯或乙酰丙酸丁 酯；化合物（4)是甘油或1，2-丙二醇；以甘油的摩尔数为基准，乙酰丙酸乙酯或乙酰丙酸 丁酯的量为约3. 5-6摩尔当量。
26. -种制备乙酰丙酸或它们的酯的环状缩酮的方法，该方法包括： a. 提供包含以下组分的反应混合物： i. 甘油， ii. 以甘油摩尔数为基准，约2. 5-5摩尔当量选自下组的乙酰丙酸烷基酯：乙酰丙酸乙 酯和乙酰丙酸丁酯，和 iii. 以甘油摩尔数为基准，lX10_6-lxl0_3摩尔当量选自下组的酸催化剂：硫酸、氨基磺 酸和磺酸； b. 收集乙酰丙酸或其酯的环状缩酮； 其中，按GC-MS测量，小于5%乙酰丙酸烷基酯发生酯化或酯交换反应。
27. 如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：在收集环状缩酮之前， 加热所述反应混合物至约80-140°C; 调节该反应混合物压力至约10-50托； 将包含水、乙酰丙酸酯和乙醇的共蒸馏物蒸馏约10-60分钟；和 通过蒸馏去除过量的乙酰丙酸酯。
28. 如权利要求27所述的方法，其特征在于，乙酰丙酸烷基酯是乙酰丙酸乙酯，温度约 为 90-12CTC。
29. 如权利要求27所述的方法，该方法进一步包括在蒸馏之前向反应混合物加入中 和剂，所述中和剂包括金属氧化物、金属碳酸盐、金属磷酸盐、金属氢氧化物、阴离子交换树 脂。
30. -种制备乙酰丙酸或它们的酯与多元醇的环状缩酮的方法，该方法包括： a. 提供包含以下组分的反应混合物： i. 1，2_ 丙二醇， ii. 以1，2-丙二醇摩尔数为基准，约2. 5-5摩尔当量选自下组的乙酰丙酸烷基酯：乙 酰丙酸乙酯和乙酰丙酸丁酯，和 iii. 以1，2_丙二醇摩尔数为基准，lxl(T6-lXl(r3摩尔当量选自下组的酸催化剂：硫 酸、氨基磺酸和磺酸； b. 收集乙酰丙酸或其酯的环状缩酮； 其中，按GC-MS测量，小于5%乙酰丙酸烷基酯发生酯化或酯交换反应。
31. 如权利要求30所述的方法，其特征在于，所述方法还包括：在收集环状缩酮之前， 加热所述反应混合物至约80-140°C; 调节该反应混合物压力至约10-50托； 将包含水、乙酰丙酸酯和乙醇的共蒸馏物蒸馏约10-60分钟；和 通过蒸馏去除过量的乙酰丙酸酯。
32. 如权利要求31所述的方法，其特征在于，乙酰丙酸烷基酯是乙酰丙酸乙酯，温度约 为 90-12CTC。
33. 如权利要求31所述的方法，该方法进一步包括在蒸馏之前向反应混合物加入中 和剂，所述中和剂包括金属氧化物、金属碳酸盐、金属磷酸盐、金属氢氧化物、阴离子交换树 脂。
34. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，通过GC-MS测量，小于2%化合物⑵发生 酯化或酯交换反应。
35. 如权利要求1所述的方法，其特征在于，通过GC-MS测量，小于1 %化合物⑵发生 酯化或酯交换反应。
36. 如权利要求10所述的方法，其特征在于，通过GC-MS测量，在等于或小于2小时的 时间内，至少约95%化合物（4)转化成化合物（3)。
37. 如权利要求10所述的方法，其特征在于，通过GC-MS测量，在等于或小于30分钟的 时间内，至少约98%化合物（4)转化成化合物（3)。
38. 如权利要求14所述的方法，其特征在于，通过GC-MS测量，小于2%化合物⑵发 生酯化或酯交换反应。
39. 如权利要求14所述的方法，其特征在于，通过GC-MS测量，小于1 %化合物⑵发 生酯化或酯交换反应。
40. 如权利要求14所述的方法，其特征在于，通过GC-MS测量，在等于或小于4小时的 时间内，至少约95%化合物（4)转化成化合物（3)。
41. 如权利要求21所述的方法，其特征在于，通过GC-MS测量，在等于或小于2小时的 时间内，至少约98%化合物（4)转化成化合物（3)。
42. 如权利要求26所述的方法，其特征在于，通过GC-MS测量，小于2%乙酰丙酸烷基 酯发生酯化或酯交换反应。
43. 如权利要求26所述的方法，其特征在于，通过GC-MS测量，小于1 %乙酰丙酸烷基 酯发生酯化或酯交换反应。
44. 如权利要求26所述的方法，其特征在于，通过GC-MS测量，在等于或小于2小时的 时间内，至少约95%甘油转化成乙酰丙酸的环状缩酮或者它们的酯。
45.如权利要求26所述的方法，其特征在于，通过GC-MS测量，在等于或小于30分钟的 时间内，至少约98%甘油转化成乙酰丙酸的环状缩酮或者它们的酯。
46. 如权利要求26所述的方法，其特征在于，所述酸催化剂是硫酸或氨基磺酸。
【文档编号】C07D317/30GK104478844SQ201410486923
【公开日】2015年4月1日 申请日期:2008年10月7日 优先权日:2007年10月9日
【发明者】S·塞利冯弗, S·D·罗斯斯塔, B·D·穆勒 申请人:希凯迪斯股份有限公司