新的β-氨基-α羟基羧酸及其用途的制作方法

专利名称：新的β-氨基-α羟基羧酸及其用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及在反转录病毒感染的治疗中，特别是在爱滋病(AIDS)的治疗中具有特殊价值的一系列新的β-氨基-α-羟基羧酸衍生物以及它们的生产方法和在这类治疗中该化合物的用途。
人体免疫缺乏病毒(HIV)已经多年成为各种研究工作的对象。但对于获得性免疫缺损综合症(爱滋病)所引起的病理情况还没有确定的治疗方法。
研究工作仍必须揭示对于爱滋病的治疗或处理的一个主要原因是该病毒属于那类被称为反转录病毒的病毒。这些病毒不能象正常病毒那样进行复制。正常病毒感染有机体并取代该宿主细胞的机构，然后宿主细胞被迫大量地产生病毒。
另一方面，反转录病毒再深入一步。对侵入细胞的第一作用是把病毒的遗传物质引入到细胞的遗传物质中去。然后，这两类遗传物质就变得不可能辨别了。因此，当通过正常病毒感染时，那里就存在摧毁侵袭者的可能;当感染因子是反转录病毒时，由于该病毒成为宿主的一部分，则不存在摧毁侵袭者的可能。
然而，反转录病毒必须使用对它本身特有的酶，以便把它的传遗物质插入到宿主的遗传物质中去。当成熟的病毒在细胞里集合时，反转录病毒还必须提供特有的产物。因此，这些特有的产物就提供了一种能够攻击反转录病毒的途径。
在反转录病毒中的复制包括，通过由病毒产生的蛋白水解酶而进行的前体多蛋白质的大范围的后转译过程。对于病毒集合和功能所必需的成熟病毒的蛋白质是该过程的产物。这已表明，中断该过程对病毒颗粒的产生具有抑制作用。
HIV蛋白酶由pol基因在HIV基因组上进行编码，就如同核酸内切酶和核糖核酸酶是反向转录酶一样。在缺少这些酶中的任何一个时，HIV就不能成功地进行复制。
叠氮胸苷(AZT)是熟知的抗HIV剂，并已在爱滋病的治疗中得到证实。AZT是通过干扰HIV反向转录酶起作用的。HIV的这种功能对反转录病毒是特有的，并通过病毒把病毒遗传物质掺入到宿主染色体中而使用的。那么，干扰这种功能应该阻止感染。然而，同样熟知的是，AZT与某种不希望有的副作用例如血液毒性有关。因此，仍存在进一步识别有用的抗HIV剂的需要。
当HIV-1蛋白酶分裂在前体gag和pol蛋白质中的特殊的键以便产生用于产生传染性病毒颗粒所需要的成熟的蛋白质时，在HIV的复制中发生了关键的一步。在爱滋病的治疗中，HIV蛋白酶作为可能的干扰点已经被摧毁，并已为制备抑制这种蛋白酶的化合物作出了努力。
具有HIV蛋白酶抑制活性的化合物已描述在例如J.Med.Chem.[33，2687(1990)]中，其中C2对称同型二聚体被称作在体外具有高的特异性和良好的抗HIV活性。在J.Med.Chem.(34，1222(1991)]中描述的化合物包括由苯丙氨酰脯氨酸衍生的羟乙胺，显然，其具有良好的HIV蛋白酶抑制活性。羟乙胺二肽基等配物描述在J.Med.Chem.[33，1285(1990)和Science[248，358(1990)]中，它是用来模拟由HIV蛋白酶分裂成部分序列的酪氨酰脯氨酸或苯丙氨酰脯氨酸的四面体水解中间体。
具有HIV蛋白酶抑制活性的另外的氨基酸衍生物描述在欧洲专利公开346847、356223、337714、374098和386611中。
在欧洲专利公开357332和374094中公开了已知的氨基酸衍生物，其具有与HIV蛋白酶抑制活性相同的肾素抑制剂活性。
具有HIV蛋白酶抑制活性的其他物质如胃酶抑素A公开在下述文献中。日本专利公开平-2-42048、平-2-117615、平-2-145515、平-2-152949、平-2-202898、平-2-202899和平-2-209854;Proceedings of the National Academy of the United States of America 85，6612(1988);Biochemical and Biophysical Research Communications 159，420(1988);Biochemistry 29，264(1990);Proceedings of the National Academy of the United States of America 86，9752(1989);Nature 343，90(1990);Science 246，1149(1989);Science 247，454(1990);和Science 249，527(1990)。
现在，我们已经发现一系列新的β-氨基-α-羟基羧酸衍生物，其具有明显地抑制HIV蛋白酶活性的能力，具有良好的酶特异性及具有小的毒性。
因此，本发明的目的是提供一系列新的有价值的治疗活性的β-氨基-α-羟基羧酸衍生物。
本发明另外的和更具体的目的是提供一系列具有抑制从人体免疫缺乏病毒中衍生的蛋白酶的能力的新的β-氨基-α-羟基羧酸衍生物。
本发明另一个目的是提供应用这些化合物的方法和组合物。
随着说明的进行，其他的目的和优点将变得明显了。
本发明的化合物是可由通式(Ⅰ)表示的β-氨基-α-羟基羧酸衍生物和其药物上可接受的盐和酯。
式中R1代表式R(Z)xA-的基团，其中R代表氢原子，具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子和被至少一个选自下述取代基(a)中的取代基取代的烷基，具有2至7个碳原子的链烯基，具有2至7个碳原子和被至少一个选自下述取代基(a)中的取代基取代的链烯基，具有2至7个碳原子的炔基，具有2至7个碳原子和被至少一个选自下述取代基(a)中的取代基取代的炔基，具有3至10个碳原子的环烷基，
具有3至10个碳原子和被至少一个选自下述取代基(b)中的取代基取代的环烷基，具有6至14个碳原子的碳环芳基，具有6至14个碳原子和被至少一个选自下述取代基(b)中的取代基取代的碳环芳基，或具有3至10个环原子(其中1至4个是选自氮、氧和硫的杂原子)的杂环基，所说的杂环基未被取代或被至少一个选自下述取代基(b)中的取代基取代，或R代表式-NRaRb的基团，其中Ra和Rb独自选自下述取代基氢原子，具有1至4个碳原子的烷基，具有3至10个碳原子的环烷基，具有3至10个碳原子和被至少一个选自下述取代基(b)中的取代基取代的环烷基，具有3至10个环原子(其中1至4个是选自氮、氧和硫的杂原子)的杂环基，所说的杂环基未被取代或被至少一个选自下述取代基(b)中的取代基取代，具有6至14个碳原子的碳环芳基，具有6至14个碳原子和被至少一个选自下述取代基(b)中的取代基取代的碳环芳基，芳链烯基(其中芳基具有6至14个碳原子，和链烯基具有2至7个碳原子)，和芳烷基(其中芳基具有6至14个碳原子和烷基具有1至3个碳原子);
Z代表氧或硫;
A代表式-CO-、-COCO-、-SO-、-SO2-或-CS-基;和X是0或1;
R2代表氢原子，具有1至6个碳原子的烷基，或具有1至6个碳原子和被至少一个下述取代基(a)中的取代基取代的烷基;
R3代表氢原子，具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子和被至少一个下述取代基(c)中的取代基取代的烷基，具有3至10个碳原子的环烷基，具有3至10个碳原子和被至少一个选自下述取代基(b)中的取代基取代的环烷基，具有2至7个碳原子的链烯基，具有2个7个碳原子和被至少一个选自下述取代基(a)中的取代基取代的链烯基，具有2至7个碳原子的炔基，具有2至7个碳原子和被至少一个选自下述取代基(a)中的取代基取代的炔基，具有6至14个碳原子的碳环芳基，具有6至14个碳原子和被至少一个选自下述取代基(b)中的取代基取代的碳环芳基，或具有3至10个环原子(其中1至4个是选自氮、氧和硫的杂原子)的杂环基，所说的杂环基未被取代或被至少一个选自下述取代基(b)中的取代基取代;
R4代表氢原子，具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子和被至少一个下述取代基(a)中的取代基取代的烷基，具有3至10个碳原子的环烷基，具有3至10个碳原子和被至少一个选自下述取代基(b)中的取代基取代的环烷基，具有6至14个碳原子的碳环芳基，具有6至14个碳原子和被至少一个下述取代基(b)中的取代基取代的碳环芳基，或具有3至10个环原子(其中1至4是选自氮、氧和硫的杂原子)的杂环基，所说的杂环基未被取代或被至少一个选自下述取代基(b)中的取代基取代;和R5代表式-B-(CO)-Y-Rcy基团其中B代表具有3至10个环原子(其中1至4个是选自氮、氧和硫的杂原子)的杂环基，所说的杂环基未被取代或被至少一个具有1至6个碳原子的烷基取代;
Y代表氧原子、氮原子或硫原子;
当Y代表氧原子或硫原子时，y是1，或当Y代表氮原子时，y是2;和
Rc代表氢原子，具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子和被至少一个选自下述取代基(a)中的取代基取代的烷基，具有3至10个碳原子的环烷基，具有3至10个碳原子和被至少一个选自下述取代基(b)中的取代基取代的环烷基，具有2至7个碳原子的链烯基，具有2至7个碳原子和被至少一个选自下述取代基(a)中的取代基取代的链烯基，具有2至7个碳原子的炔基，具有2至7个碳原子和被至少一个选自下述一组取代基(a)中的取代基取代的炔基，具有6至14个碳原子的碳环芳基，具有6至14个碳原子和被至少一个选自下述取代基(b)中的取代基取代的碳环芳基，或具有3至10个环原子(其中1至4个环原子是杂原子，选自氮、氧和硫杂原子)的杂环基，所说的杂环基未被取代或被至少一个选自下述取代基(b)中的取代基取代;
和当有由Rc代表的两个基团或原子时，它们是相同或不同的;
和取代基(a)羟基、C3-C10环烷基、C1-6烷氧基、C1-C6脂族酰氧基、C1-C6脂族酰基、羧基、C2-C6烷氧羰基、磺基、卤原子、氨基、C2-C4脂族酰氨基、烷氨基(其中烷基部分是C1-C6烷基)、二烷氨基(其中每个烷基部分是C1-C3烷基)、具有6至14个碳原子的碳环芳基、具有6至14个碳原子和被至少一个选自下述取代基(b)中的取代基取代的碳环芳基、具有6至14个碳原子的碳环芳氧基、具有6至14个碳原子和被至少一个选自下述取代基(b)中的取代基取代的碳环芳氧基，和具有3至10个环原子(其中1至4个是选自氮、氧和硫的杂原子)的杂环基，所说的杂环基未被取代或被至少一个选自下述取代基(b)中的取代基取代;
取代基(b)具有0至3个取代基(a)的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、具有0至3个取代基(a)的C1-C6脂族酰基、C1-C6亚烷二氧基、芳烷基(其中烷基部分是C1-C6烷基和芳基部分是具有0至3个取代基(b)的C6-C14碳环芳基)、芳烷氧羰基(其中烷基部分是C1-C6烷基和芳基部分是具有0至3个取代基(b)的C6-C14碳环芳基)、羟基、C1-C6烷氧基、具有0至3个取代基(b)的C6-C14碳环芳基、芳烷氧基(其中烷基部分是C1-C6烷基和芳基部分是具有0至3个取代基(b)的C6-C14碳环芳氧基、具有3至10个环原子(其中1至4个是选自氮、氧和硫杂原子)的杂环基，所说的杂环基未被取代或被至少一个取代基(b)取代、卤原子、硝基、氰基、羧基、具有总数为2至7个碳原子的烷氧羰基、氨基、C1-C6烷氨基、二烷氨基(其中每个烷基部分是C1-C6烷基)、脂族或碳环芳族羧酸酰氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基(其中烷基部分是C1-C6烷基)、二烷基氨基甲酰基(其中每个烷基部分是C1-C6烷基)、巯基、C1-C6烷硫基、C6-C14碳环芳硫基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C14碳环芳基磺酰基(其中芳基部分具有0至3个C1-C6烷基取代基)、氨基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基和C6-C14碳环芳基亚磺酰基(其中芳基部分具有0至3个C1-C6烷基取代基);
取代基(c)羟基、C1-C6烷氧基、具有0至3个取代基(b)的C6-C14碳环芳基、芳烷氧基(其中的烷基部分是C1-C6烷基和碳环芳基部分是具有0至3个取代基(b)的C6-C14碳环芳基)、具有0至3个取代基(b)的碳环芳氧基、具有3至10个环原子(其中1至4个是选自由氮、氧和硫的杂原子)的杂环基，所说的杂环基未被取代或被至少一个取代基(b)取代、卤原子、硝基、氰基、羧基、具有总数为2至7个碳原子的烷氧羰基、氨基、C1-C6烷氨基、二烷基氨基(其中每一个烷基部分是C1-C6烷基)、脂族或碳环芳族羧酸酰氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基(其中烷基部分是C1-C6烷基)、二烷基氨基甲酰基(其中每个烷基部分是C1-C6烷基、巯基、C1-C6烷硫基、C6-C14碳环芳硫基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C14碳环芳基磺酰基(其中芳基部分具有0至3个C1-C6烷基取代基)、氨基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基和C6-C14碳环芳基亚磺酰基(其中芳基部分具有0至3个C1-C6烷基取代基);条件是，当取代基(a)被取代基(b)取代时，那么，取代基(b)就不再被取代基(a)取代;当取代基(b)被取代基(a)取代时，那么，取代基(a)就不再被取代基(b)取代;当取代基(b)是被它本身的另外的取代基(b)取代时，那么，另外的取代基(b)就不被它本身取代;并且当取代基(c)被取代基(b)取代时，那么，另外的取代基(b)就不再被它本身取代。
本发明也提供了用于人或非人的哺乳动物治疗获得性免疫缺损综合症的式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐或其酯的用途。
本发明还进一步提供了用于动物特别是人或非人的哺乳动物治疗获得性免疫缺损综合症的药物组合物，其包括以与药物上可接受的载体、稀释剂或赋形剂的混合形式的治疗有效量的式(Ⅰ)化合物、或其药物上可接受的盐或酯。
本发明进一步提供了在用于治疗获得性免疫缺损综合症的药物生产中的式(Ⅰ)化合物、或其药物上可接受的盐或其酯的用途。
本发明还更进一步提供了治疗获得性免疫缺损综合症的方法，该方法包括对动物特别是人或非人的哺乳动物在其需要时服用无毒性的治疗有效量的式(Ⅰ)化合物或其药物上可接受的盐或酯。
总的来说，在本文中术语“无毒性的”是用来表明，本发明化合物用于治疗具有提高患者寿命的特性。
在用于肽合成的常规条件下，将两种适合的前体化合物(一种具有末端羧基或其反应衍生物，且另一种具有末端氨基或其反应衍生物)一起反应可制备本发明化合物。制备该化合物的优选方法更详细地描述于下文中。
附图
以曲线图形式描述了表示来自通过本发明化合物的慢性感染的细胞系的病毒释放的抑制作用的试验结果。
在本发明的化合物中，当R、Ra、Rb、R2、R3、R4、Rc或取代基(b)中的任意一个代表烷基时，除非另有说明，它可以是直链的或支链的含有1～6个，较好是1～5个碳原子的烷基，例子包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、2-甲基丁基、1-乙基丙基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基、2-乙基丁基、己基和异己烷。这些例子中，较好的是含有1～4个碳原子的烷基(Ra和Rb代表的烷基被限制在此范围)，更可取的为甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、叔丁基和异丁基，最好的是R、Ra、Rb、R2、R3、R4或取代基(b)为甲基，Rc为叔丁基。
包括在R、R2、R3、R4、Rc或取代基(b)定义中的这些烷基可以被选自下列基团中的一个或多个所取代，对于R、R2、R4、Rc或取代基(b)，从取代基(a)，或者，对于R3，从取代基(c)中进行选择，二者如上定义。在取代基(a)、取代(b)和取代基(c)下定义的基团和原子的例子包括羟基、羧基、磺基、氨基、硝基、氰基、氨基甲酰基、巯基、氨基磺酰基;
卤原子、例如氟原子、氯原子、溴原子和碘原子，较好的是氟原子、氯原子或溴原子，最好的是氟原子或氯原子;
烷氧基，可以是直链或支链基团，含有1～6个碳原子，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、异丙氧基、丁氧基、异丁氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、戊氧基、异戊氧基、2-甲基丁氧基、新戊氧基、己氧基、4-甲基戊氧基、3-甲基戊氧基、2-甲基戊氧基、3，3-二甲基丁氧基、2，2-二甲基丁氧基、1，1-二甲基丁氧基、1，2-二甲基丁氧基、1，3-二甲基丁氧基或2，3-二甲基丁氧基，这些基团中较好的是含有1～4个碳原子的直链或支链烷氧基，最好的是甲氧基或乙氧基;
卤代烷基，其中烷基部分含有1～6、较好的是1～4、更好是1～2个碳原子，为直链或支链的，例如三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、氯甲基、溴甲基、碘甲基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基或2，2-二溴乙基;
脂族羧酸酰基，含有总数为1～6个碳原子的饱和或不饱和(指碳-碳键)基团;较好的是烷基羰基，其中烷基部分含有1～6个碳原子，更好的是含有1～4个碳原子;这些基团的例子包括乙酰基、丙酰基、丙烯酰基、甲基丙烯酰基、丙炔酰基、巴豆酰基、丁酰基、异丁酰基、戊酰基、异戊酰基、2-甲基丁酰基和新戊酰基，其中较好的是乙酰基。
脂族羧酸基，含有1～6个，较好的是1～4个碳原子，例如甲酸基、乙酸基、丙酸基、丁酸基、异丁酸基、戊酸基、异戊酸基、新戊酸基、己酸基、2-甲基戊酸基和2-乙基丁酸基，较好这些基团含有2或3个碳原子。
含有总数为2～7个碳原子的烷氧羰基(即烷氧基部分有1～6个碳原子)，较好的是含有2～5个碳原子的烷氧羰基，例如甲氧羰基、乙氧羰基、丙氧羰基、异丙氧羰基、丁氧羰基、异丁氧羰基、仲丁氧羰基、叔丁氧羰基、戊氧羰基和己氧羰基;
含有2～4个碳原子的脂族羧酸酰胺基，它可以是直链或支链基团，较好的是烷基羧酸酰胺基;例子包括乙酰胺基、丙酰胺基、丁酰胺基、异丁酰胺基、丙烯酰胺基、甲基丙烯酰胺基、丙炔酰胺基和巴豆酰胺基，较好为乙酰胺基和丙酰胺基;
碳环芳香族羧酸酰胺基，含有6～14个碳原子，例如苯甲酰胺基和萘甲酰胺基，它们可以是被取代的或未被取代的，如果被取代，可被如上定义和如下举例的取代基(b)中的一个或多个取代，但较好的是未被取代的;
烷基氨基和二烷基氨基，按照说明，其中每一烷基部分含有1～6，较好的是1～4个碳原子，例如甲氨基、乙氨基、丙氨基、异丙氨基、二甲基氨基、二乙基氨基、N-丁基-N-甲基氨基、N-叔丁基-N-甲基氨基、N-甲基-N-丙基氨基、N-乙基-N-丙基氨基、二丙氨基、二异丙基氨基、丁氨基、异丁氨基、二丁氨基和二异丁氨基;
碳环芳氧基，其中芳基部分可如同下文关于用R、R3、R4、Rc、取代基(a)、取代基(b)、取代基(c)表示的芳基所定义和举例说明的。未被取代的基团的例子包括苯氧基、茚氧基、萘氧基(1-或2-萘氧基)、菲氧基和蒽氧基、其中较好的是苯氧基和萘氧基，最好的是苯氧基;取代基团的例子包括在上文中举例的被取代芳基对应的芳氧基，取代基的例子在下文给出;
亚烷基二氧基，其中亚烷基部分含有1～4个，较好的是1～2个碳原子，例如亚甲二氧基、1，2-亚乙二氧基、1，2-亚丙二氧基、1，3-亚丙二氧基、1，4-亚丁二氧基、1-甲基-1，3-亚丙二氧基、乙基亚甲二氧基，其中较好的是亚甲二氧基和亚乙二氧基;
芳烷基，其中烷基部分含有1～6个碳原子，芳基部分可如同下文R、R3、R4、Rc、取代基(a)、取代基(b)、取代基(c)表示的芳基所定义和举例的。例子包括苄基、α-萘甲基、β-萘甲基2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、3，4，5-三甲基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰基苄基、萘甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、2-苯乙基、1-萘乙基、2-萘乙基、1-苯丙基、2-苯丙基、3-苯丙基、1-萘丙基、2-萘丙基、3-萘丙基、1-苯丁基、2-苯丁基、3-苯丁基、4-苯丁基、1-萘丁基、2-萘丁基、3-萘丁基、4-萘丁基、1-苯戊基、2-苯戊基、3-苯戊基、4-苯戊基、5-苯戊基、1-萘戊基、2-萘戊基、3-萘戊基、4-萘戊基、5-萘戊基、1-苯己基、2-苯己基、3-苯己基、4-苯己基、5-苯己基、6-苯己基、1-萘己基、2-萘己基、3-萘己基、4-萘己基、5-萘己基或6-萘己基;较好的是苄基、α-萘甲基、β-萘甲基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、3，4，5-三甲基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰基苄基、萘甲基、二苯甲基、三苯甲基、2-苯乙基、1-萘乙基或2-萘乙基;最好的是苄基、2-甲基苄基和4-甲基苄基;就可由R、R3、R4、Rc、取代基(a)、取代基(b)和取代基(c)表示的芳基而言，其它的取代基被举例说明如上;
芳烷基部分含有1～6个碳原子的芳烷氧基，就芳烷基而言可被定义和举例说明如上。例如苄氧基、α-萘甲氧基、β-萘甲氧基、2-甲基苄氧基、3-甲基苄氧基、4-甲基苄氧基、2，4，6-三甲基苄氧基、3，4，5-三甲基苄氧基、2-甲氧基苄氧基、3-甲氧基苄氧基、4-甲氧基苄氧基、3，4-二甲氧基苄氧基、2-硝基苄氧基、4-硝基苄氧基、2-氯苄氧基、3-氯苄氧基、4-氯苄氧基、4-溴苄氧基、4-氰基苄氧基、2-蒽甲氧基、二苯基甲氧基、三苯基甲氧基、2-苯乙氧基、1-萘乙氧基、2-萘乙氧基、1-苯丙氧基、2-苯丙氧基、3-苯丙氧基、1-萘丙氧基、2-萘丙氧基、3-萘丙氧基、1-苯丁氧基、2-苯丁氧基、3-苯丁氧基、4-苯丁氧基、1-萘丁氧基、2-萘丁氧基、3-萘丁氧基、4-萘丁氧基、1-苯戊氧基、2-苯戊氧基、3-苯戊氧基、4-苯戊氧基、5-苯戊氧基、1-萘戊氧基、2-萘戊氧基、3-萘戊氧基、4-萘戊氧基、5-萘戊氧基、1-苯己氧基、2-苯己氧基、3-苯己氧基、4-苯己氧基、5-苯己氧基、6-苯己氧基、1-萘己氧基、2-萘己氧基、3-萘己氧基、4-萘己氧基、5-萘己氧基或6-萘己氧基;较好的是苄氧基、α-萘甲氧基、β-萘甲氧基、2-甲基苄氧基、3-甲基苄氧基、4-甲基苄氧基、2，4，6-三甲基苄氧基、3，4，5-三甲基苄氧基、2-甲氧基苄氧基、3-甲氧基苄氧基、4-甲氧基苄氧基、3，4-二甲氧基苄氧基、2-硝基苄氧基、4-硝基苄氧基、2-氯苄氧基、3-氯苄氧基、4-氯苄氧基、4-溴苄氧基、4-氰基苄氧基、萘甲氧基、二苯基甲氧基、三苯基甲氧基、2-苯乙氧基、1-萘乙氧基、2-萘乙氧基;更好的是未取代的苄氧基或2-苯乙氧基;
芳烷氧羰基，其芳烷氧基部分可如同上述关于芳烷氧基所定义和举例说明的;
烷基氨基甲酰基和二烷基氨基甲酰基，其中每一烷基部分独立地选自含1～6个，较好的含1～4个碳原子的烷基，例如甲基氨基甲酰基、乙基氨基甲酰基、丙基氨基甲酰基、异丙基氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、N-丁基-N-甲基氨基甲酰基、N-叔丁基-N-甲基氨基甲酰基、N-甲基-N-丙基氨基甲酰基、N-乙基-N-丙基氨基甲酰基、二丙基氨基甲酰基、二异丙基氨基甲酰基、丁基氨基甲酰基、异丁基氨基甲酰基、二丁基氨基甲酰基和二异丁基氨基甲酰基;
含有1～6个碳原子的支链或直链烷硫基，这些基团的例子包括甲硫基、乙硫基、丙硫基、异丙硫基、丁硫基、异丁硫基、仲丁硫基、叔丁硫基、戊硫基、异戊硫基、2-甲基丁硫基、新戊硫基、1-乙基丙硫基、己硫基、4-甲基戊硫基、3-甲基戊硫基、2-甲基戊硫基、1-甲基戊硫基、3，3-二甲基丁硫基、2，2-二甲基丁硫基、1，1-二甲基丁硫基、1，2-二甲基丁硫基、1，3-二甲基丁硫基、2，3-二甲基丁硫基和2-乙基丁硫基，其中较好的是甲硫基和乙硫基;
芳硫基，其中的芳基部分，可如同用R、R3、R4、Rc、取代基(a)、取代基(b)、取代基(c)所表示的芳基定义和举例说明的;
含有1-6个碳原子的直链或支链的烷基磺酰基，这些基团的例子包括甲磺酰基、乙磺酰基、丙磺酰基、异丙磺酰基、丁磺酰基、异丁磺酰基、仲丁磺酰基、叔丁磺酰基、戊磺酰基、异戊磺酰基、2-甲基丁磺酰基、新戊磺酰基、1-乙基丙磺酰基、己磺酰基、4-甲基戊磺酰基、3-甲基戊磺酰基、2-甲基戊磺酰基、1-甲基戊磺酰基、3，3-二甲基丁磺酰基、2，2-二甲基丁磺酰基、1，1-二甲丁磺酰基、1，2-二甲基丁磺酰基、1，3-二甲基丁磺酰基、2，3-二甲基丁磺酰基和2-乙基丁磺酰基，其中较好的是甲磺酰基和乙磺酰基;
芳基磺酰基，其中芳基部分如同下述R、R3、R4、Rc、取代基(a)、取代基(b)和取代基(c)表示的芳基所定义的，芳基部分可进一步任意被0～3个C1-C6烷基取代基取代，此处的烷基取代基可如上举例说明的，例子包括苯磺酰基、4-甲基苯磺酰基、3，4-二甲基苯磺酰基、2，3-二甲基苯磺酰基、3，5-二甲基苯磺酰基、2，4-二甲基苯磺酰基、4-乙基苯磺酰基、4-丙基苯磺酰基和萘磺酰基，其中较好的为苯磺酰基和萘磺酰基;
含有1～6个碳原子、直链或支链的烷基亚磺酰基，这些基团的例子包括甲亚磺酰基、乙亚磺酰基、丙亚磺酰基、异丙亚磺酰基、丁亚磺酰基、异丁亚磺酰基、仲丁亚磺酰基、叔丁亚磺酰基、戊亚磺酰基、异戊亚磺酰基、2-甲基丁亚磺酰基、新戊亚磺酰基、1-乙基丙亚磺酰基、己亚磺酰基、4-甲基戊亚磺酰基、3-甲基戊亚磺酰基、2-甲基戊亚磺酰基、1-甲基戊亚磺酰基、3，3-二甲基丁亚磺酰基、2，2-二甲基丁亚磺酰基、1，1-二甲基丁亚磺酰基、1，2-二甲基丁亚磺酰基、1，3-二甲基丁亚磺酰基、2，3-二甲基丁亚磺酰基和2-乙基丁亚磺酰基，较好的为甲亚磺酰基和乙亚磺酰基;
芳亚磺酰基，其中的芳基部分如同下面R、R3、R4、Rc、取代基(a)、取代基(b)和取代基(c)代表的芳基所定义的;芳基部分可进一步被0～3个C1-C6烷基取代基取代，此处烷基取代基可被举例说明如上，例子包括苯亚磺酰基、4-甲基苯亚磺酰基、3，4-二甲基苯亚磺酰基、2，3-二甲基苯亚磺酰基、3，5-二甲基苯亚磺酰基、2，4-二甲基苯亚磺酰基、4-乙基苯亚磺酰基、4-丙基苯亚磺酰基和萘亚磺酰基，其中较好的是苯亚磺酰基和萘亚磺酰基;
本发明的化合物中，R3较好的是含有1～6个碳原子的烷基或含有1～6个碳原子并被选自下列取代基中至少一个取代基取代的烷基，这些取代基有氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6一或二烷基氨基甲酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基和氨基磺酰基，例如氨甲酰甲基、2-氨甲酰乙基、二甲基氨甲酰甲基、羟甲基、2-羟乙基、氰甲基、2-氰乙基、羧甲基、2-羧乙基、甲硫基甲基、2-甲硫基乙基、甲磺酰甲基、2-甲磺酰乙基、氨磺酰甲基和2-氨磺酰乙基，较好的是氨甲酰甲基、2-氨甲酰乙基、二甲基氨甲酰甲基、羟甲基、氰甲基、羧甲基、甲硫甲基、甲磺酰甲基和氨磺酰甲基。
包括在取代基(a)中的环烷基和包括在取代基(a)、取代基(b)及取代基(c)中的碳环芳基和杂环基团，均如同在下文相应于由R、R3、R4和Rc表示的基团被举例说明的。
在本发明的化合物中，R、Ra、Rb、R3、R4、Rc或取代基(a)中的任意一个代表环烷基时，该基团为含有3～10，较好的为5～10环碳原子的饱和环烃基，该环烃基可以是单环或桥环(包括某些环萜烯基)或是由至少两个稠合环组成，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、降莰烷基和金刚烷基，较好的是环戊基和环己基。
包含在R、Ra、Rb、R3、R4或Rc的定义中的这些环烷基可被选自由如上定义的取代基(b)组成的基团组中的一个或更多个取代基取代。这些取代基的例子已在上文给出。当该基团被取代时，较好的取代基为烷基，特别是甲基;但是，未取代的基团也是较好的。
在本发明的化合物中，当R、R3、R4、Ra、Rb、Rc、取代基(a)、取代基(b)或取代基(c)中任意一个代表碳环芳基时，其是单环，例如苯环，或具有总数为6～14，较好为6～10，最好为6或10个环碳原子的稠环体系。稠环体系或者由一个芳环与另一个芳环稠合形成，例如并环戊二烯基、萘基、蒽基、菲基、薁基、庚搭烯基、as-indacenyl、s-indacenyl和苊基，较好的是萘基、菲基或蒽基;或者由至少一个芳环与至少一个环烷或杂环稠合形成，例如茚基、2，3-二氢化茚基、芴基或phenalenyl，其中较好的是2，3-二氢化茚基。但是，苯基和萘基(α-或β-萘基)也是较好的。
包括在R、R3、R4、Ra、Rb、Rc、取代基(a)、取代基(b)或取代基(c)的定义中的碳环芳基可被取代，对于R、R3、R4、Ra、Rb、Rc、取代基(a)和取代基(c)，可被选自由取代基(b)组成的基团组中的一个或多个基团取代;对于取代基(b)，可被选自由取代基(a)组成的取代基组中的一个或多个取代基所取代，所有这些取代基已被定义如上。至于烷基的取代基已在上文给出这些取代基的例子。碳环芳基的具体取代基包括取代和未取代的芳烷基，例如苄基、α-萘甲基、β-萘甲基、2-甲基苄基、3-甲基苄基、4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、3，4，5-三甲基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰苄基、萘甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、2-苯乙基、1-萘乙基、2-萘乙基、1-苯丙基、2-苯丙基、3-苯丙基、1-萘丙基、2-萘丙基、3-萘丙基、1-苯丁基、2-苯丁基、3-苯丁基、4-苯丁基、1-萘丁基、2-萘丁基、3-萘丁基、4-萘丁基、1-苯戊基、2-苯戊基、3-苯戊基、4-苯戊基、5-苯戊基、1-萘戊基、2-萘戊基、3-萘戊基、4-萘戊基、5-萘戊基、1-苯己基、2-苯己基、3-苯己基、4-苯己基、5-苯己基、6-苯己基、1-萘己基、2-萘己基、3-萘己基、4-萘己基、5-萘己基和6-萘己基;烷基氨基甲酰基，例如甲氨基甲酰基、乙氨基甲酰基、丙氨基甲酰基、异丙氨基甲酰基、丁氨基甲酰基、异丁氨基甲酰基、仲丁氨基甲酰基、叔丁氨基甲酰基、戊氨基甲酰基、异戊氨基甲酰基、2-甲基丁氨基甲酰基、新戊氨基甲酰基、己氨基甲酰基、4-甲基戊氨基甲酰基、3-甲基戊氨基甲酰基和2-甲基戊氨基甲酰基;二烷基氨基甲酰基，例如3，3-二甲基丁氨基甲酰基、2，2-二甲基丁氨基甲酰基、1，1-二甲基丁氨基甲酰基、1，2-二甲基丁氨基甲酰基、1，3-二甲基丁氨基甲酰基、2，3-二甲基丁氨基甲酰基、二甲基氨基甲酰基、二乙基氨基甲酰基、二丙基氨基甲酰基、二异丙基氨基甲酰基、二丁基氨基甲酰基、二异丁基氨基甲酰基、二仲丁基氨基甲酰基和二叔丁基氨基甲酰基;卤原子;在此之前举例说明的C1-C6烷基;在此之前举例说明的C1-C6烷氧基;在此后被举例说明的芳烷氧基;含有1～6个，较好的是1～4个，最好的是1或2个碳原子和1～3个卤原子的卤代烷基，例如三氟甲基、三氯甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基和2，2-二溴乙基;在此之前被举例说明的脂族酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、戊酰基和异戊酰基;卤代烷羰基，例如氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基和三氟乙酰基;烷氧基烷羰基，例如甲氧基乙酰基;链烯基羰基，例如(E)-2-甲基-2-丁烯酰基、丙烯酰基、甲基丙烯酰基和巴豆酰基;或C1-C4的亚烷基二氧基，例如亚甲二氧基、1，2-亚乙基二氧基、1，2-亚丙基二氧基、1，1-亚乙基二氧基和1，1亚丙基二氧基，较好的取代基是C1-C6烷基，C1-C6烷氧基或卤原子。
用R、R3、R4、Rc、取代基(a)、取代基(b)或取代基(c)表示的芳基的例子包括如苯基或萘基的芳基;至少被一个卤原子取代的芳基，例如2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氯苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3，5-二氟苯基、2，5-二氟苯基、2，6-二氟苯基、2，4-二氟苯基、3，5-二溴苯基、2，5-二溴苯基、2，6-二氯苯基、2，4-二氯苯基、2，3，6-三氟苯基、2，3，4-三氟苯基、3，4，5-三氟苯基、2，5，6-三氟苯基、2，4，6-三氟苯基、2，3，6-三溴苯基、2，3，4-三溴苯基、3，4，5-三溴苯基、2，5，6-三氯苯基、2，4，6-三氯苯基、1-氟-2-萘基、2-氟-1-萘基、3-氟-1-萘基、1-氯-2-萘基、2-氯-1-萘基、3-溴-1-萘基、3，8-二氟-1-萘基、2，3-二氟-1-萘基、4，8-二氟-1-萘基、5，6-二氟-1-萘基、3，8-二氯-1-萘基、2，3-二氯-1-萘基、4，8-二溴-1-萘基、5，6-二溴-1-萘基、2，3，6-三氟-1-萘基、2，3，4-三氟-1-萘基、3，4，5-三氟-1-萘基、4，5，6-三氟-1-萘基或2，4，8-三氟-1-萘基;被C1-C6卤代烷基取代的芳基，例如2-三氟甲基苯基、3-三氟甲基苯基、4-三氟甲基苯基、2-三氯甲基苯基、3-二氯甲基苯基、4-三氯甲基苯基、2-三溴甲基苯基、3-二溴甲基苯基、4-二溴甲基苯基、3，5-二-三氟甲基苯基、2，5-二-三氟甲基苯基、2，6-二-三氟甲基苯基、2，4-二-三氟甲基苯基、3，5-二-三溴甲基苯基、2，5-二-二溴甲基苯基、2，6-二-二氯甲基苯基、2，4-二-二氯甲基苯基、2，3，6-三-三氟甲基苯基、2，3，4-三-三氟甲基苯基、3，4，5-三-三氟甲基苯基、2，5，6-三-三氟甲基苯基、2，4，6-三-三氟甲基苯基、2，3，6-三-三溴甲基苯基、2，3，4-三-二溴甲苯基、3，4，5-三-三溴甲苯基、2，5，6-三-二氯甲苯基、2，4，6-三-二氯甲苯基、1-三氟甲基-2-萘基、2-三氟甲基-1-萘基、3-三氟甲基-1-萘基、3，8-二-三氟甲基-1-萘基、2，3-二-三氟甲基-1-萘基、4，8-二-三氟甲基-1-萘基、5，6-二-三氟甲基-1-萘基、3，8-二-三氯甲基-1-萘基、2，3-二-二氯甲基-1-萘基、4，8-二-二溴甲基-1-萘基、5，6-二-三溴甲基-1-萘基、2，3，6-三-三氟甲基-1-萘基、2，3，4-三-三氟甲基-1-萘基、3，4，5-三-三氟甲基-1-萘基、4，5，6-三-三氟甲基-1-萘基或2，4，8-三-三氟甲基-1-萘基;被至少一个C1-C6烷基取代的芳基，例如2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-乙基苯基、3-丙基苯基、4-乙基苯基、2-丁基苯基、3-戊基苯基、4-戊基苯基、3，5-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2，6-二甲基苯基、2，4-二甲基苯基、3，5-二丁基苯基、2，5-二戊基苯基、2，6-二丙甲基苯基、2，4-二丙基苯基、2，3，6-三甲基苯基、2，3，4-三甲基苯基、3，4，5-三甲基苯基、2，5，6-三甲基苯基、2，4，6-三甲基苯基、2，3，6-三丁基苯基、2，3，4-三戊基苯基、3，4，5-三丁基苯基、2，5，6-三丙甲基苯基、2，4，6-三丙基苯基、1-甲基-2-萘基、2-甲基-1-萘基、3-甲基-1-萘基、1-乙基-2-萘基、2-丙基-1-萘基、3-丁基-1-萘基、3，8-二甲基-1-萘基、2，3-二甲基-1-萘基、4，8-二甲基-1-萘基、5，6-二甲基-1-萘基、3，8-二乙基-1-萘基、2，3-二丙基-1-萘基、4，8-二戊基-1-萘基、5，6-二丁基-1-萘基、2，3，6-三甲基-1-萘基、2，3，4-三甲基-1-萘基、3，4，5-三甲基-1-萘基、4，5，6-三甲基-1-萘基或2，4，8-三甲基-1-萘基;被至少一个C1-C6烷氧基取代的芳基，例如2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧苯基、2-乙氧基苯基、3-丙氧基苯基、4-乙氧基苯基、2-丁氧基苯基、3-戊氧基苯基、4-戊氧基苯基、3，5-二甲氧基苯基、2，5-二甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、2，4-二甲氧基苯基、3，5-二丁氧基苯基、2，5-二戊氧基苯基、2，6-二丙氧甲氧基苯基、2，4-二丙氧基苯基、2，3，6-三甲氧基苯基、2，3，4-三甲氧基苯基、3，4，5-三甲氧基苯基、2，5，6-三甲氧基苯基、2，4，6-三甲氧基苯基、2，3，6-三丁氧基苯基、2，3，4-三戊氧基苯基、3，4，5-三丁氧基苯基、2，5，6-三丙氧基苯基、2，4，6-三丙氧基苯基、1-甲氧基-2-萘基、2-甲氧基-1-萘基、3-甲氧基-1-萘基、1-乙氧基-2-萘基、2-丙氧基-1-萘基、3-丁氧基-1-萘基、3，8-二甲氧基-1-萘基、2，3-二甲氧基-1-萘基、4，8-二甲氧基-1-萘基、5，6-二甲氧基-1-萘基、3，8-二乙氧基-1-萘基、2，3-二丙氧基-1-萘基、4，8-二戊氧基-1-萘基、5，6-二丁氧基-1-萘基、2，3，6-三甲氧基-1-萘基、2，3，4-三甲氧基-1-萘基、3，4，5-三甲氧基-1-萘基、4，5，6-三甲氧基-1-萘基或2，4，8-三甲氧基-1-萘基;被至少一个氨基取代的芳基，例如2-氨基苯基、3-氨基苯基、4-氨基苯基、3，5-二氨基苯基、2，5-二氨基苯基、2，6-二氨基苯基、2，4-二氨基苯基、2，3，6-三氨基苯基、2，3，4-三氨基苯基、3，4，5-三氨基苯基、2，5，6-三氨基苯基、2，4，6-三氨基苯基、1-氨基-2-萘基、2-氨基-1-萘基、3-氨基-1-萘基、3，8-二氨基-1-萘基、2，3-二氨基-1-萘基、4，8-二氨基-1-萘基、5，6-二氨基-1-萘基、2，3，6-三氨基-1-萘基、2，3，4-三氨基-1-萘基、3，4，5-三氨基-1-萘基、4，5，6-三氨基-1-萘基或2，4，8-三氨基-1-萘基;被至少一个羟基取代的芳基、例如2-羟基苯基、3-羟基苯基、4-羟基苯基、3，5-二羟基苯基、2，5-二羟基苯基、2，6-二羟基苯基、2，4-二羟基苯基、2，3，6-三羟基苯基、2，3，4-三羟基苯基、3，4，5-三羟基苯基、2，5，6-三羟基苯基、2，4，6-三羟基苯基、1-羟基-2-萘基、2-羟基-1-萘基、3-羟基-1-萘基、3，8-二羟基-1-萘基、2，3-二羟基-1-萘基、4，8-二羟基-1-萘基、5，6-二羟基-1-萘基、2，3，6-三羟基-1-萘基、2，3，4-三羟基-1-萘基、3，4，5-三羟基-1-萘基、4，5，6-三羟基-1-萘基或2，4，8-三羟基-1-萘基;被至少一个氰基取代的芳基，例如2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3，5-二氰基苯基、2，5-二氰基苯基、2，6-二氰基苯基、2，4-二氰基苯基、2，3，6-三氰基苯基、2，3，4-三氰基苯基、3，4，5-三氰基苯基、2，5，6-三氰基苯基、2，4，6-三氰基苯基、1-氰基-2-萘基、2-氰基-1-萘基、3-氰基-1-萘基、3，8-二氰基-1-萘基、2，3-二氰基-1-萘基、4，8-二氰基-1-萘基、5，6-二氰基-1-萘基、2，3，6-三氰基-1-萘基、2，3，4-三氰基-1-萘基、3，4，5-三氰基-1-萘基、4，5，6-三氰基-1-萘基或2，4，8-三氰基-1-萘基;被至少一个脂族酰基取代的芳基，例如2-乙酰苯基、3-乙酰苯基、4-乙酰苯基、3，5-二乙酰苯基、2，5-二乙酰苯基、2，6-二乙酰苯基、2，4-二乙酰苯基、2，3，6-三丙酰苯基、2，3，4-三丙酰苯基、3，4，5-三丙酰苯基、2，5，6-三丁酰苯基、2，4，6-三丁酰苯基、1-乙酰基-2-萘基、2-乙酰基-1-萘基、3-乙酰基-1-萘基、3，8-二乙酰基-1-萘基、2，3-二丙酰基-1-萘基、4，8-二丁酰基-1-萘基、5，6-二丁酰基-1-萘基、2，3，6-三乙酰基-1-萘基、2，3，4-三乙酰基-1-萘基、3，4，5-三丙酰基-1-萘基、4，5，6-三丁酰基-1-萘基或2，4，8-三丁酰基-1-萘基;至少被一个羧基取代的芳基，例如2-羧基苯基、3-羧基苯基、4-羧基苯基、3，5-二羧基苯基、2，5-二羧基苯基、2，6-二羧基苯基或2，4-二羧基苯基;至少被一个氨基甲酰基取代的芳基、例如2-氨基甲酰基苯基、3-氨甲酰基苯基、4-氨甲酰基苯基、3，5-二氨甲酰基苯基、2，5-二氨甲酰基苯基、2，6-二氨甲酰基苯基或2，4-二氨甲酰基苯基;或被至少一个亚烷基二氧基取代的芳基，例如;3，4-亚甲二氧基苯基。
在本发明的化合物中，当B代表一个杂环基时，该杂环基有3～10个环原子，其中有1～4个是选自氮、氧和硫杂原子，而且至少有一个氮杂原子。该基团可以是未被取代的或被至少一个C1-C6烷基取代的，例如在此之前举例说明的。当有四个杂原子时，最好四个均为氮原子。当有三个杂原子时，较好的是有一个(更好是有两个)为氮原子，并且有一个或两个为氮、氧或硫原子(当有两个时，它们可以相同，也可以不同)。当有两个杂原子时，它们可以相同或不同，并从氮原子、氧原子或硫原子中选择;但更好的是一个为氮原子或氧原子，另一个为氮原子或氧原子或硫原子。当只有一个杂原子时，它可是氮、氧、硫原子中的任意一种。这些基团的例子包括氮杂环丁烷基、吗啉基、硫代吗啉基、吡咯烷基、吡咯啉基、咪唑烷基、咪唑啉基、吡唑烷基、吡唑啉基、噻唑烷基、噁唑烷基、哌啶基、哌嗪基、喹啉基、异喹啉基、1H，2H，3H，4H-四氢喹啉基、十氢喹啉基、1H，2H，3H，4H-四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、4-甲基氮杂环丁烷基、4-甲基吗啉基、4-甲基硫代吗啉基、2-甲基吡咯烷基、2-甲基吡咯啉基、4-甲基咪唑烷基、4-甲基咪唑啉基、4-甲基吡咯烷基、4-甲基吡咯啉基、4-甲基噻唑烷基、4-甲基噁唑烷基、4-甲基哌啶基、4-甲基哌嗪基和5，5-二甲基噻唑烷基。有4～6个环原子的杂环基较好，更好的是吡咯烷基、噻唑烷基或噁唑烷基。
在本发明的化合物中，当R、R3、R4、Ra、Rb、Rc、取代基(a)、取代基(b)或取代基(c)中任一个代表杂环基团时，该基团为具有3～10个环原子的饱和或不饱和杂环基团，其中的1～4个杂原子选自氮，氧和硫杂原子。较好的该基团有0～3个氮原子，0、1或2个氧原子和0、1或2个硫原子，其条件是杂原子总数不少于1并且不多于4。当该基团不饱和时，可以是适当的芳基或非芳基。该基团可以是单环或者它可被稠合为一个或两个芳基、杂环基或环烷基以形成一个双环或三环，其中的杂环部分可以是适当的芳基或非芳基。这些基团的例子包括呋喃基、噻吩基、吡喃基、吡咯基、氮杂
基、咪唑基、噁唑基、吡唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、三唑基、四唑基、异噁唑基、吡啶基、吡嗪基、嘧啶基、哒嗪基、吡咯烷基、咪唑烷基、吡唑烷基、吡唑啉基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基;较好的是吡咯基、氮杂
基、吡唑基、咪唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、异噻唑基、1，2，3-噁二唑基、三唑基、四唑基、噻二唑、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、苯并吡喃基、呫吨基、苯并氧硫杂环己烯基、中氮茚基、吲哚基、吲唑基、异吲哚基、喹啉啶基(quinolidinyl)、萘定基(naphthylidinyl)、喹啉基、异喹啉基、2，3-二氮杂萘基、喹喔啉基、喹唑啉基、噌啉基、苯并二氢吡喃基、1，2，3，4-四氢异喹啉基、十氢异喹啉基、1，2，3，4-四氢喹啉基、十氢喹啉基、异二氢吲哚基、二氢吲哚基、嘌呤基或1，5-二氮杂萘基。更好的是嘌呤基、苯并呋喃基、苯并咪唑基、吲哚基、喹啉基、异喹啉基和喹喔啉基，最好的是苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基和喹喔啉基。
包含在R、R3、R4、Rc、取代基(a)、取代基(b)或取代基(c)的定义中的这些杂环基团可被取代，对于R、R3、R4、Rc、取代基(a)和取代基(c)，可被选自由取代基(b)组成的基团组中的一个或多个取代基所取代，对于取代基(b)，可被选自由取代基(a)组成的基团组中的一个或多个取代基所取代，所有取代基己被定义如上。烷基取代基的例子已在上文给出。
在本发明的化合物中，当R，R3或Rc中的任一个代表链烯基时，它是含有2～7个，较好是含有3～6个碳原子的直链或支链烯基，例如2-丙烯基、1-甲基-2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、2-乙基-2-丙烯基、2-丁烯基、1-甲基-2-丁烯基、2-甲基-2-丁烯基、1-乙基-2-丁烯基、3-丁烯基、1-甲基-3-丁烯基、2-甲基-3-丁烯基、1-乙基-3-丁烯基、2-戊烯基、1-甲基-2-戊烯基、2-甲基-2-戊烯基、3-戊烯基、1-甲基-3-戊烯基、2-甲基-3-戊烯基、4-戊烯基、1-甲基-4-戊烯基、2-甲基-4-戊烯基、2-己烯基、3-己烯基、4-己烯基、5-己烯基、3-庚烯基、1-甲基-3-己烯基、2-甲基-3-己烯基、1-乙基-3-戊烯基、2-庚烯基、1-甲基-2-己烯基、2-甲基-2-己烯基、4-庚烯基、1-甲基-3-己烯基、2-甲基-3-戊烯基、5-庚烯基、1-甲基-4-庚烯基、2-甲基-4-庚烯基和6-庚烯基。
包括在R、R3和Rc定义中的这些链烯基可被定义如上的取代基(a)中的一个或多个取代基取代。与烷基有关的取代基(a)的例子如上所述。
在本发明的化合物中，当R，R3或Rc中每一个代表炔基时，其含有2～7个，较好是3～6个碳原子，是直链或支链的炔基，例子包括乙炔基、炔丙基(2-丙炔基)、1-丙炔基、1-丁炔基、2-丁炔基、3-丁炔基、1-戊炔基、2-戊炔基、3-戊炔基和4-戊炔基。
包括在R、R3或Rc定义中的炔基可不被取代，或可被定义在如上的取代基(a)中的一个或多个所取代，与烷基有关的取代基(a)的例子已在上文给出。
在本发明的化合物中，当Ra或Rb代表芳烷基时，对于与取代基(b)有关的芳烷基，则其可如上举例说明的。
在本发明的化合物中，当Ra或Rb代表一个芳链烯基时，该基团的链烯基部分含有2～7个碳原子，芳基部分如同上述定义和举例说明的。例子包括2-苯乙烯基、1-萘乙烯基、2-萘乙烯基、1-苯丙烯基、2-苯丙烯基、3-苯丙烯基、1-萘丙烯基、2-萘丙烯基、3-萘丙烯基、1-苯丁烯基、2-苯丁烯基、3-苯丁烯基、4-苯丁烯基、1-萘丁烯基、2-萘丁烯基、3-萘丁烯基、4-萘丁烯基、1-苯戊烯基、2-苯戊烯基、3-苯戊烯基、4-苯戊烯基、5-苯戊烯基、1-萘戊烯基、2-萘戊烯基、3-萘戊烯基、4-萘戊烯基、5-萘戊烯基、1-苯己烯基、2-苯己烯基、3-苯己烯基、4-苯己烯基、5-苯己烯基、6-苯己烯基、1-萘己烯基、2-萘己烯基、3-萘己烯基、4-萘己烯基、5-萘己烯基、6-萘己烯基、1-苯庚烯基、2-苯庚烯基、3-苯庚烯基、4-苯庚烯基、5-苯庚烯基、6-苯庚烯基、7-苯庚烯基、1-萘庚烯基、2-萘庚烯基、3-萘庚烯基、4-萘庚烯基、5-萘庚烯基、6-萘庚烯基和7-萘庚烯基。
本发明中较好的化合物包括那些A代表式-CO-或-SO2-基，特别是为-CO-的式(Ⅰ)的化合物。
本发明中其它较好的化合物如下Ⅰ.化合物、其中R1代表下式基团
其中R代表氢原子，具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子和被至少一个选自下述取代基(a′)中的取代基取代的烷基，具有6至14个碳原子的碳环芳基，具有6至14个碳原子和被至少一个选自下述取代基(b′)中的取代基取代的碳环芳基，或具有3至10个环原子(其中1至4个是选自氮、氧和硫的杂原子)的杂环基，所说的杂环基未被取代或被至少一个选自下述取代基(b′)中的取代基取代;
z代表氧;
A代表式-CO-或-SO2-的基;和x为0或1;
取代基(a′)羟基、C3-C10环烷基、C1-6烷氧基、C1-C6脂族酰氧基、C1-C6脂族酰基、羧基、C2-C6烷氧羰基、磺基、卤原子、氨基、C2-C4脂族酰氨基、烷氨基(其中烷基部分是C1-C3烷基)、二烷氨基(其中每个烷基部分是C1-C3烷基)、具有6至14个碳原子的碳环芳基、具有6至14个碳原子和被至少一个下述取代基(b′)中的取代基取代的碳环芳基、具有6至14个碳原子的碳环芳氧基、具有6至14个碳原子和被至少一个下述取代基(b′)中的取代基取代的碳环芳氧基，和具有3至10个环原子(其中1至4个是选自氮、氧和硫的杂原子)的杂环基，所说的杂环基未被取代或被至少一个选自下述取代基(b′)中的取代基取代;
取代基(b′)具有0至3个取代基(a′)的C1-C6烷基、C1-C2卤代烷基、具有0至3个取代基(a′)的C1-C6脂族羧酸酰基、羟基、C1-C6烷氧基、具有0至3个取代基(b′)的C6-C14碳环芳基、卤原子、硝基、氰基、羧基、氨基、氨基甲酰基、巯基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基和氨基磺酰基;条件是，当取代基(a′)被取代基(b′)取代时，那么，取代基(b′)就不再被取代基(a′)取代;当取代基(b′)被取代基(a′)取代时，那么，取代基(a′)就不再被取代基(b′)取代;和当取代基(b′)是被它本身的另外的取代基(b′)取代时，那么，另外的取代基(b′)就不再被它本身取代。
Ⅱ.化合物，其中R1代表下式基团其中R代表具有1至6个碳原子和被至少一个选自下述取代基(a′)的取代基取代的烷基，具有6至14个碳原子的碳环芳基，具有6至14个碳原子和被至少一个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和羟基中的取代基取代的碳环芳基，具有3至10个环原子(其中1至4个是选自氮、氧和硫的杂原子)的杂环基，所说的杂环基未被取代或被至少一个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和羟基中的取代基取代，Z代表氧，A代表式-CO或-SO2-基;和X是0或1。
Ⅲ.化合物，其中R1代表下式基团
式中R代表式-NRaRb的基其中Ra和Rb独自选自下述取代基具有3至10个环原子(其中1至4个是选自氮、氧和硫的杂原子)的杂环基，所说的杂环基未被取代或被至少一个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基的取代基取代;具有6至14个碳原子的碳环芳基;和芳烷基(其中芳基部分具有6至14个碳原子和烷基部分具有1至3个碳原子);
A代表式-CO-基;和X是0。
Ⅳ.化合物，其中R1代表下式基团
其中R代表具有1至6个碳原子和被至少一个选自苯基、萘基、苯氧基和萘氧基的取代基取代的烷基，且上述的苯基、萘基、苯氧基和萘氧基被至少一个选自甲基、羟基、甲氧基和苯氧基的取代基取代，具有6至14个碳原子的碳环芳基，具有3至10个环原子(其中1至4个是选自氮、氧和硫的杂原子)的杂环基，所说的杂环基未被取代或被至少一个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和羟基的取代基取代，A代表式-CO-;
Z代表氧原子;和X是0或1。
Ⅴ.化合物，其中R′代表下式的基团，
其中R代表具有1-6个碳原子和被至少一个选自苯基、苯氧基、4-甲氧基苯基、4-甲氧基苯氧基、3-苯基苯氧基、萘基和萘氧基的取代基取代，
具有6至14个碳原子的碳环芳基，选自苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基和喹喔啉基的杂环基，所说的杂环基未被取代或被至少一个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和羟基的取代基取代，A代表式-CO-基;
Z代表氧原子;和X是0或1。
Ⅵ.化合物，其中R2代表氢原子、具有1～4个碳原子的烷基或具有1～4个碳原子并被上述取代基(a′)中的至少一个取代基取代的烷基。较好的是其中R2代表氢原子的化合物。
Ⅶ.化合物，其中R3代表具有1～6个碳原子的烷基;或具有1～6个碳原子并被下述取代基(c′)中的至少一个基团取代的烷基;
取代基(c′)羟基、C1-C6烷氧基、具有0至3个取代基(b′)的C6-C14碳环芳基、具有3至10个环原子(其中1至4个是选自氮、氧和硫的杂原子)的杂环基，所说的杂环基未被取代或被至少一个取代基(b′)、卤原子、氰基、羧基、氨基、C1-C6烷氨基、二烷氨基(其中每个烷基部分是C1-C6烷基)、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基(其中烷基部分为C1-C6烷基)、二烷基氨甲酰基(其中每个烷基部分为C1-C6烷基)、C1-C6烷硫基、C6-C14碳环芳硫基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C14碳环芳基磺酰基(其中芳基具有0～3个C1-C6烷基取代基)、氨基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基和C6-C14碳环芳基亚磺酰基(其中芳基部分有0～3个C1-C6烷基取代基);
条件是，当取代基(c′)被取代基(b′)取代时，那么，取代基(b′)就不再被它本身取代。
Ⅷ.化合物，其中R3代表具有1至6个碳原子的烷基;或具有1至6个碳原子和被至少一个下述取代基取代的烷基氰基、氨基甲酰基、具有3至10个碳原子的环烷基、具有6至14个碳原子的碳环芳基、具有3至10个环原子(其中1至4个是选自氮、氧和硫的杂原子)的杂环基、羟基、卤原子、氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基和羧基。
特别好的化合物，其中R3代表具有1-6个碳原子并被至少一个下述取代基取代的烷基氰基、羟基、氨基甲酰基、C1-C6一或二烷基氨基甲酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基和羧基。
Ⅸ.化合物，其中R4代表具有1～6个碳原子的烷基;或具有1～6个碳原子并被上述取代基(a′)中至少一个基团取代的烷基。
Ⅹ.化合物，其中R4代表具有1～6个碳原子并被至少一个选自下述取代基的取代基取代中的烷基具有3～10个碳原子的环烷基、具有6～14个碳原子的碳环芳基、杂环基(具有3～10个环原子，其中的1～4个选自由氮、氧和硫组成的杂原子组)、羟基、卤原子和氨基。
Ⅺ.化合物，其中R4代表具有1～6个碳原子并被选自下述取代基中的至少一个取代基所取代的烷基，该取代基组包括具有3～10个碳原子的环烷基、具有6～14个碳原子的碳环芳基、和具有3～10个环原子(其中1～4个是选自氮、氧和硫的杂原子)。
Ⅻ.化合物，其中的R4代表具有1～6个碳原子并被具有3～10个碳原子的环烷基和具有6～14个碳原子的碳环芳基中至少一个取代的烷基，尤其是R4代表具有1～6个碳原子并被含有6～14个碳原子的碳环芳基取代的烷基那些的化合物，特别是R4代表苄基或环己基甲基的那些化合物。
ⅩⅢ.化合物，其中R5代表下式的基团，
其中B代表具有3～10个环原子(其中的1～4个是选自由氮、硫和氧的杂原子并至少有一个为氮原子)的杂环基，所述的杂环基不被取代或被含1～6个碳原子的烷基中的至少一个烷基取代;
Y代表氧原子或氮原子;
当Y代表氧原子时y是1，当Y代表氮原子时y是2;和Rc代表氢原子、具有1～6个碳原子的烷基，具有1～6个碳原子并被选由上述取代基(a′)中的至少一个所取代的烷基;和当有Rc代表两个基团或原子时，它们是相同或不同的。
ⅩⅣ.化合物，其中R5代表下式的基团，
其中B代表具有3～10个环原子(其中1～4个是选自由氮、氧和硫的杂原子，其中至少一个为氮原子)的杂环基，所述的杂环基不被取代或被至少一个具有1～6个碳原子的烷基取代;
Y代表氧原子;和Rc代表具有1～6个碳原子的烷基、或具有1～6个碳原子并被选自如下取代基中的至少一个取代基所取代的烷基具有3～10个碳原子的环烷基、具有6～14个碳原子的碳环芳基、具有3～10个环原子(其中的1～4个是选自氮、氧和硫的杂原子)的杂环基和羟基。
ⅩⅤ.化合物，其中R5代表下式的基团，
其中B代表含有3～10个环原子(其中1～4个是选自氮、氧和硫的杂原子，其中至少一个为氮原子)的杂环基，所述的杂环基不被取代或被至少一个具有1～6个碳原子的烷基所取代;
Y代表氮原子;
y为2;和Rc代表具有1～6个碳原子的烷基;或具有1～6个碳原子并被选自如下取代基中的至少一个取代基所取代的烷基，该取代基包括具有3～10个碳原子的环烷基、具有6～14个碳原子的碳环芳基、具有3～10个环原子(其中1～4个是选自氮、氧和硫的杂原子)的杂环基，和羟基;
当有Rc代表两个基团或原子时，它们是相同或不同的。
ⅩⅥ.化合物，其中R1代表下式的基团，
其中R代表氢原子、具有1～6个碳原子的烷基、具有1～6个碳原子并被选自由上述取代基(a′)中的至少一个取代基所取代的烷基、具有6～14个碳原子的碳环芳基、具有6～14个碳原子并被选自由上述取代基(b′)中的至少一个取代基所取代的碳环芳基，具有3～10个环原子，(其中1～4个是选自氮、氧和硫的杂原子)的杂环基。
所述的杂环基被选自由上述取代基(b′)中的至少一个取代基所取代、A代表基团-CO-;
Z代表氧原子;并且
x为零或1;
R2代表氢原子;
R3代表具有1～6个碳原子的烷基、具有1～6个碳原子并被上述取代基(c′)中的至少一个所取代的烷基;
R4代表具有1～6个碳原子并被选自含6～14个碳原子的碳环芳基和含6～14个碳原子并被至少一个C1-C6烷基取代的碳环芳基中的至少一个取代基所取代的烷基;和R5代表下式的基团，
其中B代表具有3～10个环原子(其中1～4个是选自氮、氧和硫的杂原子并至少有一个为氮原子)的杂环基，所述的杂环基不被取代或被至少一个含1～6个碳原子的烷基所取代;
Y代表氧或氮原子;
当Y代表氧原子时y为1，当Y代表氮原子时y为2;和Rc代表具有1～6个碳原子的烷基、具有1～6个碳原子并被选自如下取代基中的至少一个取代基所取代的烷基，该取代基包括具有3～10个碳原子的环烷基、具有6～14个碳原子的碳环芳基、
具有3～10个环原子(其中1～4个是选自氮、氧和硫的杂原子)的杂环基羟基、卤原子、氨基;
当有Rc代表的两个基团或原子时，它们是相同或不同的。并且其药物上可接受的盐和酯更好。
当然，本发明的化合物的分子中含有一些不对称碳原子，从而形成旋光异构体，尽管此处只用单个分子结构式来代表这些化合物，本发明包括了被分离的单一异构体和包括其外消旋体的混合物。当使用立体定向合成技术或以旋光活性物质做起始原料时，可直接制备单一的异构体;另一方面，如果制备的是异构体的混合物，可通过常规的拆分技术获得单一的异构体。
本发明的化合物可形成盐，对于这些盐的性质没有特别的限制，倘若它们被用于治疗，应当是药用上可接受的。尚若它们不用于治疗，例如做为合成其它和可能更具活性的化合物的中间体，则这条限制就不要。当本发明的化合物包含一个酸性基团时，可与碱形成盐。这些盐的例子包括碱金属盐，例如钠盐、钾盐或锂盐;碱土金属盐，例如钡盐或钙盐;其它金属，例如镁盐和铝盐;有机碱的盐，例如，二环己氨盐;及与碱性氨基酸形成的盐，例如赖氨酸盐或精氨酸盐。同样，当本发明的化合物分子式中含有碱性基团时，可形成酸加成盐。这些酸加成盐的例子包括无机酸，特别是氢卤酸(例如氢氟酸、氢溴酸、氢碘酸或盐酸)、硝酸、碳酸、硫酸或磷酸形成的加成盐;与低级烷基磺酸，例如甲磺酸、三氟甲磺酸或乙磺酸形成的加成盐;与芳磺酸，例如苯磺酸、对-甲苯磺酸形成的加成盐;与有机羧酸，例如乙酸、富马酸、酒石酸、草酸、马来酸、苹果酸、琥珀酸或柠檬酸形成的酸加成盐;与氨基酸，例如谷氨酸或天冬氨酸形成的加成盐。
本发明各个化合物的具体例子用如下结构式表示
在上述结构式中，各种取代基的含义在下表中给出，在表中使用如下缩写Ac 乙酰基Azt 氮杂环丁烷基tBOc 叔丁氧羰基Boz 苯甲酰基Bu 丁基iBu 异丁基tBu 叔丁基Bfur 苯并呋喃基Bz 苄基Bzc 苄氧羰基Bzhy 二苯甲基Bzim 苯并咪唑基
Car 氨基甲酰基Et 乙基cHx 环己基Dhiq 十氢异喹啉基Imid 咪唑基Ind 吲哚基Indi 二氢吲哚基Me 甲基Mes 甲磺酰基Mor 吗啉代Mph 对甲氧苯基Np 萘基Npo 萘甲酰基Ph 苯基Pip 哌啶基Pr 丙基iPr 异丙基Prc 丙氧羰基Pyr 吡啶基Pyrd 吡咯烷基Pyz 吡嗪基Quix 喹喔啉基Sam 氨磺酰基Sfo 磺基Thi 噻吩基Thiz 噻唑基Thiq 1H，2H，3H，4H-四氢异喹啉基Thz 噻唑烷基表1
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
表1(续)
上述化合物中，较好的化合物的号是1，3，4，6，7，8，9，10，11，19，20，21，22，23，24，25，27，28，29，30，32，33，43，44，45，46，49，50，51，52，53，79，80，81，114，115，116，117，118，128，129，130，132，133，135，和139～215;
更好的化合物号是1，3，4，7，8，9，10，19，20，21，22，23，24，25，44，45，46，50，52，53，79，81，114，116，128，129，130，132，135，和139～215;
同样更好的化合物号是1，3，4，7，8，9，10，19，20，21，22，23，24，25，116，132，135，142，147，150，155，156，157，165，166，167，170，171，172，173，174，178，181，182，183，184，191，192，196，202，205和207;
最好的化合物是3.[3-(N-2′-喹啉羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯;
4.[3-(N-3′-喹啉羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯;
8.[3-(N-2′-苯并呋喃羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯;
9.[3-(N-2′-吲哚羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯;
20.N-｛[3-(N-2′-喹啉羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-叔丁胺;
21.N-｛[3-(N-3′-喹啉羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-叔丁胺;
23.N-｛[3-(N-2′-喹喔啉羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-叔丁胺;
116.N-｛[3-(N-对甲氧苯氧乙酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-叔丁胺;
135.N-｛[3-(N-喹喔啉-2′-羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-2-甲基丙氨酸醇;
142.4-叔丁氨基羰基-1-[3-(N-2′-吲哚羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]噻唑烷;
147.4-叔丁氨基羰基-5，5-二甲基-1-[3-(N-喹喔啉-2′-羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]噻唑烷;
150.4-叔丁氨基羰基-5，5-二甲基-1-[3-(N-2′-吲哚羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]噻唑烷;
165.4-叔丁氨基羰基-1-[3-(N-2′-吲哚羰基-L-3-甲硫基丙氨酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-噻唑烷;
171.N-｛[2-羟基-3-(N-对甲苯氧基乙酰基-L-3-甲磺酰基丙氨酰基)氨基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-叔丁胺;
182.N-｛[2-羟基-4-苯丁酰基-3-(N-2′-喹啉羰基-L-3-甲磺酰基丙氨酰基)氨基]-L-脯氨酰基｝-N-叔丁胺;
183.4-叔丁氨基羰基-1-[2-羟基-4-苯丁酰基-3-(N-2′-喹啉羰基-L-3-甲磺酰基丙氨酰基)氨基]-噻唑烷;
196.4-叔丁氨基羰基-5，5-二甲基-1-｛3-[N-(1-萘氧基)乙酰基-L-3-氨磺酰基丙氨酰基]氨基-2-羟基-4-苯丁酰基｝-噻唑烷。
本发明的化合物可用各种方法制备，其中一些方法在制备该类型化合物的现有技术中是已知的。例如，一般而言，化合物可用方法A或B进行制备，这些方法是新的，而且方法本身就构成了本发明的一部分。
方法A
上述结构式中R1、R2、R3、R4和R5如上述定义，R6代表氨基保护基。由于该保护基在最终产物中不存在，对它的种类并不苛求并可以仅根据它在反应中的功能，从范围很广的已知的保护基团中选择。这些基团的例子包括脂族酰基，较好的是具有1～25个碳原子的链烷酰基、更好的是含1～20个碳原子的链烷酰基，最好的是含1～6个碳原子链烷酰基(例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、异丁酰基、新戊酰基、戊酰基、异戊酰基、己酰基、庚酰基、辛酰基、月桂酰基、肉豆蔻酰基、十三烷酰基、十六烷酰基和硬脂酰基);具有2～6个碳原子的卤代链烷酰基，特别是卤代乙酰基(例如氯乙酰基、二氯乙酰基、三氯乙酰基和三氟乙酰基);低级烷氧基链烷酰基(其中烷氧基部分较好的具有1～3个碳原子，链烷酰基部分具有2～6个碳原子，较好的是乙酰基，例如甲氧基乙酰基);和这些基团的不饱合类似物，特别是具有3～6个碳原子的烯酰基或炔酰基(例如丙烯酰基、甲基丙烯酰基、丙炔酰基、巴豆酰基、异巴豆酰基和(E)-2-甲基-2-丁烯酰基];芳族酰基、较好的是芳羰基，其中芳基部分具有6～14个，较好的是6～10个，最好是6或10个环碳原子，和碳环基，其不被取代或被1～5个(较好是1～3个)取代基所取代，比较好的是未被取代的基团(例如苯甲酰基、α-萘甲酰基和β-萘甲酰基);卤代芳基羰基(例如2-溴苯甲酰基和4-氯苯甲酰基);低级烷基取代的芳基羰基，其中的每个烷基取代基最好含有1～4个碳原子(例如2，4，6-三甲基苯甲酰基和4-甲苯甲酰基);低级烷氧基取代的芳羰基，其中每个烷氧基取代基部分较好含有1～4个碳原子(例如4-茴香酰基);硝基取代的芳羰基(例如4-硝基苯甲酰基和2-硝基苯甲酰基);低级烷氧羰基取代的芳羰基，其中每个烷氧羰基部分较好含2～5个碳原子[例如2-甲氧羰基-苯甲酰基];和芳基取代的芳羰基，其中的芳基取代基如上述定义，此外，如果它被其它芳基取代，则该芳基自身不再被芳基取代(例如4-苯基-苯甲酰基);烷氧羰基，特别是含有2～7个，更好是含有2～5个碳原子并可不被取代的烷氧羰基(例如甲氧羰基、乙氧羰基、叔丁氧羰基和异丁氧羰基)或被卤原子或三取代甲硅烷基取代的烷氧羰基，例如三(低级烷基甲硅烷基)基(例如2，2，2-三氯乙氧基羰基和2-三甲基甲硅基乙氧羰基);链烯氧基羰基，其中链烯基部分含有2～6个，较好的是2～4个碳原子(例如乙烯氧羰基和烯丙氧基羰基);芳烷氧基羰基，其中芳烷基部分定义并举例说明如上，其芳环部分若被取代，较好的是含有1或2个低级烷氧基或硝基取代基(例如苯甲氧基羰基、4-甲氧苯甲氧基羰基、3，4-二甲氧基苯甲氧基羰基、2-硝基苯甲氧基羰基和4-硝基苯甲氧基羰基);三取代甲硅烷基，其中的所有的三个或两个或一个取代基均为烷基，该烷基具有1～4个碳原子，或者不含有、或者有一或两个取代基为芳基，该芳基定义如上，较好的是苯基或取代苯基，较好的例子是三(低级烷基)甲硅烷基(例如三甲基甲硅烷基、三乙基甲硅烷基、异丙基二甲基甲硅烷基、叔丁基二甲基甲硅烷基、甲基二异丙基甲硅烷基、甲基二叔丁基甲硅烷基和三异丙基甲硅烷基);和三(低级烷基)甲硅烷基，其中的一或两个烷基被芳基所代替(例如二苯基甲基甲硅烷基、二苯基丁基甲硅烷基、二苯基叔丁基甲硅烷基、二苯基异丙基甲硅烷基和苯基二异丙基甲硅烷基);芳烷基，较好的是烷基含1～4个，更好的是1～3个，最好的是1或2个碳原子，该烷基被如上定义和举例说明的1～3个芳基所取代，这些芳基可以是未被取代的(如苄基、α-萘甲基、β-萘甲基、二苯甲基、三苯甲基、α-萘基二苯基甲基和9-蒽基甲基)或芳基部分被低级烷基、低级烷氧基、硝基、卤原子、氰基、或亚烷二氧基(该基团含有1～3个碳原子)所取代，其中的烷基和烷氧基如上定义和举例说明的，亚烷二氧基较好的是亚甲二氧基，[例如4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、3，4，5-三甲基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、4-甲氧苯基-二苯基甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰苄基、2-苯乙基、1-萘乙基、2-萘乙基、1-苯丙基、2-苯丙基、3-苯丙基、1-萘丙基、2-萘丙基、3-萘丙基、1-苯丁基、2-苯丁基、3-苯丁基、4-苯丁基、1-萘丁基、2-萘丁基、3-萘丁基、4-萘丁基、1-苯戊基、2-苯戊基、3-苯戊基、4-苯戊基、5-苯戊基、1-萘戊基、2-萘戊基、3-萘戊基、4-萘戊基、5-萘戊基、1-苯己基、2-苯己基、3-苯己基、4-苯己基、5-苯己基、6-苯己基、1-萘己基、2-萘己基、3-萘己基、4-萘己基、5-萘己基或6-萘己基、4-氰苄基二苯甲基、二(2-硝基苯基)-甲基和3，4-亚甲二氧苄基];和可形成相应的Schiff碱的取代亚甲基[例如N，N-二甲基氨基亚甲基、苯亚甲基、4-甲氧苯亚甲基、4-硝基苯亚甲基、邻羟基苯亚甲基、5-氯邻羟基苯亚甲基、二苯基亚甲基或(5-氯-2-羟苯基)苯亚甲基]。
其中较好的是烷氧羰基或芳烷氧羰基，最好的是叔丁氧羰基、苄氧羰基或4-甲氧基苄氧羰基。
本方法的A1步骤中，由于结构式(Ⅱ)和(Ⅲ)所示化合物之间的肽键的形成的结果，生成了化合物(Ⅳ)。所涉及的反应为通常用于肽合成的一般的缩合反应，并可根据肽合成中常用的任何公知的技术进行反应，例如通过叠氮法，活性酯法、混合酸酐法或综合法。反应中使用的反应衍生物为这些方法中常用的那些反应衍生物。这些方法详细说明如下。
叠氮法首先，将式(Ⅱ)的羧酸本身或更通常以它的相应的烷基酯的形式在惰性溶剂中用肼处理，以便得到相应的酰基肼。在此反应中所使用的溶剂的种类没有严格限制，在这类反应中常用的任何溶剂在这里同样都可使用，只要它对反应无不利影响。然而，我们通常发现，适宜的是使用极性溶剂，特别是脂肪酸酰胺，如二甲基甲酰胺。反应温度也没有严格限制，反应可在较宽的温度范围内进行，我们通常发现，反应适宜在0℃至约室温下进行。
然后，得到的酰基肼与亚硝酸盐(酯)反应，以便将其转化成叠氮化物，之后，叠氮化物与式(Ⅲ)的胺反应。
可使用的亚硝酸盐(酯)的例子包括碱金属亚硝酸盐如亚硝酸钠;和亚硝酸烷基酯如亚硝酸异戊酯。
酰基肼与亚硝酸盐(酯)的反应和所得叠氮化物与式(Ⅲ)的胺的后序反应通常在相同的反应溶液中进行，不需要进行叠氮化物的中间的分离。两种反应最好在惰性溶剂存在下进行。溶剂的种类没有严格限制，只要不干扰反应。这些反应的适宜溶剂包括，例如酰胺，尤其是脂肪酸酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺;亚砜，如二甲基亚砜;和吡咯烷酮，如N-甲基吡咯烷酮。虽然反应温度没有严格限制，但是与亚硝酸盐(酯)的反应优选在较低的温度下进行，如从-50℃至0℃;而叠氮化物与胺的反应优选在-10℃至+10℃下进行。每种反应所需的时间可依赖于试剂的种类及反应温度而变化，然而，在以上概述的优选条件下，分别为5分钟至1小时和10小时至5天通常对与亚硝酸盐(酯)反应和叠氮化物与胺的反应是足够的。
活性酯法在本法中，式(Ⅱ)的羧酸与产生活性酯的适宜的试剂反应，使之先转化成活性酯，之后，活性酯与式(Ⅲ)的胺反应。
活性酯的形成优选通过式(Ⅱ)的羧酸与例如，N-羟基酰亚胺的化合物反应，其化合物有如N-羟基琥珀酰亚胺、1-羟基苯并三唑、N-羟基-5-降冰片烯-2，3-二甲酰亚胺、1，1′-噁唑基二咪唑;2，2′-联吡啶二硫化物;碳酸N，N′-二琥珀酰亚氨基酯;N，N′-二(2-氧代-3-噁唑烷基)膦酰氯;N，N′-羰基二咪唑;草酸N，N′-二琥珀酰亚胺基酯;N，N′-二邻苯二甲酰亚胺草酸酯;草酸N，N′-二(降冰片烯基琥珀酰亚氨基)酯;草酸1，1′-二(苯并三唑基)酯;草酸1，1′-二(6-氯苯并三唑基)酯;或草酸1，1′-二(6-三氟代甲基苯并三唑基)酯。形成活性酯的反应优选在缩合剂如二环己基碳化二酰亚胺或羰基二咪唑存在下进行。
形成活性酯的反应也优选在惰性溶剂存在下进行，该惰性溶剂的种类无严格限制，只要对反应无不利影响。适宜溶剂包括，如卤代烃，优选卤代脂族烃，如二氯甲烷或氯仿;醚，如二乙醚或四氢呋喃;和酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
反应温度无严格限制，可在宽的范围内变化，如-10℃至+25℃。反应所需的时间也可在宽范围内变化，其取决于许多因素如试剂的种类及反应温度，但30分钟至10小时通常足够。
活性酯与式(Ⅲ)的胺的反应可在中间分离或不分离活性酯的情况下进行。活性酯与胺的反应优选在惰性溶剂存在下进行，所给出的这些惰性溶剂的例子是用于制备其活性酯的。反应所需的温度无特殊限制，因此，我们通常在约室温下使反应进行，虽然其它反应温度也可以使用，并获相同效果。反应所需的时间可在宽的范围内变化，其取决于许多因素，但30分钟至10小时一般足够。
混合酸酐法在本方法中，式(Ⅱ)的羧酸首先转化成混合酸酐，然后与式(Ⅲ)的胺反应。
混合酸酐通过式(Ⅱ)的酸与适宜试剂优选在惰性溶剂存在下反应来制备，适宜试剂包括卤代甲酸低级烷基酯，如氯甲酸乙酯或氯甲酸异丁基酯;和氰基膦酸二(低级烷基)酯，如氰基膦酸二乙酯。适宜的惰性溶剂的例子包括涉及对于活性酯法的酰胺和醚。
本反应优选在有机胺存在下进行，如三乙胺或N-甲基吗啉。反应温度无严格限制，可在宽范围内变化，如-10℃至25℃。反应所需的时间也可在宽范围内变化，其取决于反应试剂的种类及反应温度这些因素，但30分钟至5小时一般足够。
所得的混合酐与式(Ⅲ)的胺的反应优选在惰性溶剂存在下进行，这些惰性溶剂的种类无严格限制，只要它不干扰反应。适宜溶剂包括前述对于活性酯法所例举的酰胺和醚。反应在宽的温度范围内进行，但我们一般发现，反应适宜在0℃至约室温下进行。反应所需的时间可在宽范围内变化，其取决于许多因素，如试剂的种类和反应温度，但1小时至24小时通常足够。
缩合法在本法中，式(Ⅱ)的羧酸直接与式(Ⅲ)的胺反应。这种反应优选在缩合剂如二环己基碳化二酰亚胺或羰基二咪唑存在下进行。另外，反应条件及溶剂与活性酯法中已描述的相似。
在方法A的步骤A2中，从式(Ⅳ)的化合物中除去氨基保护基来制备式(Ⅴ)的化合物。保护基的除去可用常用方法，本发明中没有严格限制选择特定的除去反应，这将取决于保护基的种类。
例如，当氨基保护基是甲硅烷基时，这种基可通过用能形成氟离子(如四丁基氟化铵)的化合物处理而除去。这类反应优选在惰性溶剂存在下进行。溶剂的种类无严格限制，只要它对反应无不利影响。适宜的溶剂的例子包括，醚如二噁烷和四氢呋喃。反应可在宽温度范围内进行，本发明对于选择精确温度是不严格的。我们一般发现，本反应适宜在如室温下进行。反应所需的时间可在宽范围内变化，其取决于许多因素，特别是试剂的种类和反应温度。然而，在以上概述的优选条件下，10小时至18小时通常足够。
当氨基保护基是烷氧基羰基时，此基可用酸(例如无机酸，如盐酸或氢氟酸;有机酸如三氟乙酸或路易斯酸，如三氟化硼，优选以配合物的形式，如二乙基乙醚配合物)处理而除去。这类反应优选在惰性溶剂中进行。溶剂的种类无严格限制，只要它对反应无不利影响。适宜的溶剂的例子包括，酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺;醚，如乙醚、二异丙醚、四氢呋喃、二噁烷、二甲氧基乙烷或二甘醇二甲醚;或低级醇，如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇或甲基2-乙氧基乙醇。反应可在宽温度范围内进行，本发明对于选择精确温度是不严格的。我们一般发现，反应适宜在如0℃至30℃下进行。此反应所需的时间可在宽范围内变化，其依赖于反应条件，但20分钟至1小时一般足够。
当氨基保护基为能形成席夫碱的脂族酰基、芳族酰基、链烯氧基羰基或取代的亚甲基时，这种基可在含水溶剂存在下用酸或碱处理而除去。在此反应中使用的酸为无机酸，如盐酸、硫酸、磷酸或氢溴酸。为进行本反应的任何碱都可使用，只要选择的碱对本反应无不利影响。当碱用于水解时，可能出现异构化作用。碱的例子包括，金属醇盐，如甲醇钠;碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾;碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾;或氨化物，如氨水或浓氨-甲醇溶液。溶剂的种类无严格限制，只要它对反应无不利影响。适宜的溶剂的例子包括，水;有机溶剂，例如醇，如甲醇、乙醇、丙醇;或醚，如四氢呋喃或二噁烷;或其与水的混合物。我们一般发现，反应适宜在0℃至150℃下进行，尽管这没有严格限制。反应所需的时间可在宽范围内变化，其依赖于反应条件，但1至10小时通常足够。
当氨基保护基为烯丙氧基羰基时，优选用与上述段落中描述的相似的方法处理而除去此保护基。另外，仅使用钯、三苯基膦或四羰基镍，以便避免不希望的副反应。
当氨基用芳烷氧基羰基保护时，在氢气(如在常压至10个大气压的氢气压力下)和在适宜的加氢催化剂存在下，如钯/碳、钯黑或阮内镍，可通过被保护的化合物的催化还原除去保护基。反应优选在惰性溶剂存在下进行，溶剂的种类无严格限制，只要它对反应无不利影响。适宜的溶剂的例子包括，低级醇，如甲醇、乙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇、叔丁醇、异戊醇、二甘醇、甘油、辛醇、环己醇或甲基2-乙氧基乙醇;和醚，如乙醚、二异丙醚、二噁烷、二甲氧基乙烷、二甘醇二甲醚或四氢呋喃。我们通常发现，反应适宜在约室温下进行，虽然其没有严格限制。反应所需的时间可在宽范围内变化，其依赖于反应条件，但1至8小时通常足够。
当氨基被芳烷基保护时，可通过被保护的化合物的催化还原(如在大气压至10大气压的压力下)和在适宜的加氢催化剂存在下除去保护基。加氢催化剂有如钯黑、钯碳、氧化铂、铂黑、氧化铑-铝、三苯基膦-氯化铑、硫酸钯-钡或阮内镍。反应优选在惰性溶剂存在下进行，其惰性溶剂的种类无严格限制，只要它对反应无不利影响。适宜的溶剂的例子包括，低级醇，如甲醇、乙醇、异丙醇;醚，如乙醚、二噁烷、或四氢呋喃;芳香烃，如己烷或环己烷;酯，如乙酸乙酯或乙酸丙酯;脂肪酸，如甲酸，乙酸;或其与水的混合物或脂肪酸和醇的混合物。我们通常发现，反应适宜在0℃至100℃下进行，虽然其没有严格限制。反应所需的时间可在宽范围内变化，其依赖于反应条件，但5分钟至24小时通常足够。
如果氨基保护基为芳烷基时，另外也可以用氧化剂(如过硫酸钾、过硫酸钠、硝酸铵铈或2，3-二氯-5，6-二氰基对苯醌)处理除去该保护基。反应优选在惰性溶剂中进行，其惰性溶剂的种类无严格限制，只要它对反应无不利影响。适宜的溶剂包括酮，如丙酮;卤代烃，如二氯甲烷、氯仿或四氯化碳;醚，如乙醚，四氢呋喃或二噁烷;酰胺，如N，N-二甲基甲酰胺，N，N-二甲基乙酰胺或六甲基磷酸三酰胺;或亚砜如二甲基亚砜。反应可在宽温度范围内进行，本发明对于选择精确温度是不严格的。我们通常发现，反应适宜在如0℃至150℃温度下进行。反应所需的时间可在宽范围内变化，其依赖于许多因素，特别是试剂的种类和反应温度;然而，在以上概述的优选条件下，10分钟至24小时通常足够。
在方法A的步骤A3中，从上述去保护步骤得到的式(Ⅴ)化合物与式(Ⅵ)化合物反应形成式(Ⅰ)化合物。此反应也是惯用在肽合成反应类型中的标准缩合反应，当使用类似的试剂和条件时，也可以用上述方法A的步骤A1中所概述的任一方法之一来完成。
方法B
在上式中，R1、R2、R3、R4和R5的定义如上，R7是氢原子或羧基保护基。由于此保护基不保留在最后的产物中，其种类没有严格限制，它的选择完全以它在反应中的官能度为基础，可以从已知的这些保护基的宽范围内选择。这类保护基的例子包括低级烷基，优选具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，如甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、2-甲基丁基、新戊基、1-乙基丙基、己基、4-甲基戊基、3-甲基戊基、2-甲基戊基、1-甲基戊基、3，3-二甲基丁基、2，2-二甲基丁基、1，1-二甲基丁基、1，2-二甲基丁基、1，3-二甲基丁基、2，3-二甲基丁基或2-乙基丁基;优选具有1至4个碳原子的直链或支链烷基;
卤代烷基，优选其烷基部分为具有1至6个碳原子的直链或支链烷基，如三氟甲基、三氯甲基、三溴甲基、二氟甲基、二氯甲基、二溴甲基、氟甲基、2，2，2-三氯乙基、2，2，2-三氟乙基、2-溴乙基、2-氯乙基、2-氟乙基或2，2-二溴乙基;和芳烷基，其烷基优选为具有1至4个碳原子，较优选具有1至3个碳原子，最优选具有1至2个碳原子的烷基，其烷基上的碳原子可用1至3个芳基(如上述定义和例举的)取代，也可未被取代(如苄基、2-萘甲基、β-萘甲基、二苯基甲基、三苯基甲基、α-萘基二苯基甲基和9-蒽基甲基)，或在所说的芳基部分上用低级烷基、低级烷氧基、硝基、卤原子、氰基、或具有1至3个碳原子的亚烷基二氧基取代(其中，烷基和烷氧基可以是按上述定义和例举的，并且亚烷基二氧基最好是亚甲基二氧基)[例如4-甲基苄基、2，4，6-三甲基苄基、3，4，5-三甲基苄基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基苄基、4-甲氧基苄基、3，4-二甲氧基苄基、4-甲氧基苯基二苯基甲基、2-硝基苄基、4-硝基苄基、2-氯苄基、3-氯苄基、4-氯苄基、4-溴苄基、4-氰苄基、2-苯乙基、1-萘乙基、2-萘乙基、1-苯丙基、2-苯丙基、3-苯丙基、1-萘丙基、2-萘丙基、3-萘丙基、1-苯丁基、2-苯丁基、3-苯丁基、4-苯丁基、1-萘丁基、2-萘丁基、3-萘丁基、4-萘丁基、1-苯戊基、2-苯戊基、3-苯戊基、4-苯戊基、5-苯戊基、1-萘戊基、2-萘戊基、3-萘戊基、4-萘戊基、5-萘戊基、1-苯己基、2-苯己基、3-苯己基、4-苯己基、5-苯己基、6-苯己基、1-萘己基、2-萘己基、3-萘己基、4-萘己基、5-萘己基或6-萘己基4-氰苄基二苯甲基、二(2-硝基苯苯)-甲基和胡椒基)]。
这些基中优选低级烷基或芳烷基。
在本方法的步骤B1中，式(Ⅶ)化合物可以与式(Ⅵ)化合物反应生成式(Ⅷ)化合物。此反应也是惯用于肽合成类型反应中的标准缩合反应。当使用类似的试剂和条件时，它可用上述方法A的步骤A1中所概述的任一方法之一来完成。
在方法B的步骤B2中，当R7为羧基保护基时，此保护基是从式(Ⅷ)化合物中除去的。保护基可用常用方法除去，其依赖于保护基的种类来选择具体的除去反应，并在本发明中无严格限制。
当羧基保护基为低级烷基时，可用酸(例如无机酸，如盐酸，硫酸，磷酸或氢溴酸)或碱(例如碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾;碱金属氢氧化物，如氢氧化钠或氢氧化钾;或浓氨-甲醇溶液)处理除去保护基。此反应通常在惰性溶剂存在下进行，溶剂的种类无严格限制，只要它对反应无不利影响。适宜的溶剂包括，水或有机溶剂，如甲醇、乙醇或丙醇;或醚，如与水混合的四氢呋喃或二噁烷，虽然反应温度无严格限制。但为了避免不希望的副反应，此反应优选在0℃至150℃下进行。反应所需的时间可依赖于试剂的种类和反应条件而变化，在以上概述的优选条件下，1至10小时通常足够。
当羧基保护基为芳烷基如二苯基甲基时，可在溶剂存在下用酸(例如氟化有机酸，如三氟乙酸)处理而除去保护基。溶剂的种类无严格限制，只要它对反应无不利影响。适宜的溶剂包括芳香烃，如茴香醚。反应进行的温度没有严格限制，反应适宜在室温下进行。反应所需的时间可依赖于所用的试剂和反应条件而变化，通常30分钟至10小时足够。
当羧基保护基为芳烷基或卤代烷基时，可在惰性溶剂存在下通过催化还原除去。当羧基保护基为卤代烷基时，所用的适宜催化剂包括乙酸锌。当羧基保护基为芳烷基时，适宜的催化剂包括钯碳或铂，或碱金属硫化物，如硫化钾或硫化钠。溶剂的种类无严格限制，只要它对反应无不利影响。适宜的溶剂包括，醇，如甲醇或乙醇;醚，如四氢呋喃或二噁烷;脂肪酸，如乙酸;或这类溶剂与水的混合物。反应温度范围的变化是宽的，且在本发明中无严格限制;本反应适宜在0℃至室温下进行。反应所需的时间也是变化的，其依赖于试剂的种类。在以上概述的优选条件下，5分钟至12小时通常足够。
方法B的步骤B3包括，如方法A中所定义的式(Ⅸ)化合物与式(Ⅲ)化合物的反应，此反应在两种化合物之间形成肽键，可用肽合成反应中惯用的方法完成本反应。当使用类似的试剂和条件时，本反应也可用上述方法A的步骤A1中所概述的任一方法之一来完成。
含有任何一个R1、R3、R4或R5取代基的氨基可通过反应来保护。上述的氨基保护基适合于提供保护。当例如，在式(Ⅵ)化合物中，这些氨基中任何一个被保护时，在完成反应步骤A3和B3后，该保护基可从式(Ⅰ)的最终产物中除去。
如果需要的话，可用常用的方法把式(Ⅰ)化合物转化为其药物上可接受的盐或其药物上可接受的酯。例如，对于形成药物上可接受的盐而言，式(Ⅰ)化合物可溶于有机溶剂如乙酸乙酯或二氯甲烷中，可加入等摩尔量或过量的酸，如盐酸-二噁烷，然后蒸出溶剂，在有机溶剂如乙醚或二异丙醚中，通过结晶或凝固作用得到盐形式的式(Ⅰ)化合物。
当上述任一反应或最终这样的反应完成后，可通过常用方法把目的化合物从反应混合物中分离出来。例如，一种适宜回收的方法包括，如果需要的话，中和反应混合物;除去不溶残渣(如果有的话，可用过滤法除去);然后蒸出溶剂，以便得到目的化合物。如果需要的话，所得化合物可通过象这样常用的方法，例如重结晶、再沉淀或各种色谱技术如柱色谱法或制备性薄层色谱法来进一步提纯。
起始原料的制备式(Ⅱ)、(Ⅲ)、(Ⅵ)和(Ⅶ)的化合物是已知的，或可根据已知方法[例如，在Synthesis，703-706，(1989)和Tetrahedron Letters，29，3295-3298(1988)中所述的方法]在没有任何困难的情况来进行制备。
在由人体免疫缺乏病毒衍生而来的蛋白酶的抑制方面，本发明化合物已显示了极好的活性，它们也被证明对酶具有好的特异性。因此，它们是用于治疗获得性免疫缺损综合症的有用的药剂。
按照需要，本发明的化合物可口服或胃肠给药，如果需要的话，可配制成适合的药物制剂，这取决于所需的给药途径。例如，对于口服给药而言，该化合物可制成片剂、囊剂、粒剂、粉剂或糖浆对用胃肠给药而言，它们可制成注射液或悬浮液或栓剂。使用本技术领域中通常已知的辅药，可用常规法来制备这些药物制剂，其辅药有如赋形剂、稀释剂、分散剂、粘合剂、崩解剂、润滑剂、稳定剂、矫正剂等。
给药剂量和次数可变化，这取决于患者的性别、年龄和体重，也可取决于给药途径。但通常，对成人来说本发明化合物的口服日剂量为0.1至100mg，其可以作为单剂量或分剂量来服用。
在下述实施例中进一步说明本发明。这些实施例并不以任何方式限制本发明范围，试验例1和2证明了在各种测定中本发明化合物的活性。
实施例1(2S，3S)-[3-(N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)-氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(化合物1)(1a)(2S，3S)-(3-苄氧羰基氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-脯氨酸叔丁酯105mg(0.61mmol)脯氨酸叔丁酯和183mg(0.56mmol)的(2S，3S)-3-苄氧羰基氨基-2-羟基-4-苯丁酸(根据R.Herranz，J.Castro-Pichel & T.Garcia-Lopez Synthesis(1989)703-706的方法制备)溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺中，并放入冰浴中冷却。加入107mg(0.61mmol)氰基膦酸二乙酯，接着逐滴加入62mg(0.61mmol)三乙胺，然后混合物搅拌3小时。最后，反应混合物在减压下蒸发浓缩。往剩余物中加入1N硫酸水溶液，并用乙酸乙酯萃取分离出的油状物质，有机层用水、5%(W/V)碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤。然后经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏出溶剂，得到260mg标题化合物，无色浆状物。
质谱483(M+).
(1b)(2S，3S)-[3-(N-苄氧羰基-L-天冬酰胺酰基)-氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯260mg(0.54mmol)在步骤(1a)中形成的(2S，3S)-(3-苄氧羰基氨基-2-羟基-4-苯丁酰基-L-脯氨酸叔丁酯溶于20ml乙醇中。0.6ml1N盐酸水溶液和60mg10%(W/W)钯/碳加入到该混合物中，然后使氢气经混合物鼓泡，5小时后，过滤除去催化剂，在减压下蒸发使滤液浓缩至干。得到的总的(2S，3S)-(3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐和217mg(0.56mmol)N-苄氧羰基-L-天冬酰胺酰对硝基苯酯溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺中。63mg(0.62mmol)三乙胺加入到冰浴中的反应混合物中，得到的混合物在室温下搅拌5小时，其后在同样温度下静置过夜。然后反应溶液在减压下蒸发浓缩。往剩余物中加入1N硫酸水溶液，用乙酸乙酯萃取分离出的油状物质，依次用10%(W/V)碳酸钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机萃取液。然后，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸馏出溶剂，把乙醚加入到剩余物中，得到215mg标题化合物，无色粉末结晶，熔点109-112℃。
元素分析计算值(C31H40N4O8·1/2H2O)C，61.47%;H，6.82%;N，9.25%。
实验值C，61.25%;H，6.62%;N，9.32%。
分子量605.7。
实施例2(2R，3S)-[3-(N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)-氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(化合物1)按照实施例1的步骤(1b)中所描述的方法，从脯氨酸叔丁酯和(2S，3S)-3-苄氧基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸制备(2R，3S)-(3-苄氧基羰基氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-脯氨酸叔丁酯。接着，按实施例1步骤(b)的方法，只是使用171mg(0.52mmol)(2R，3S)-(3-苄氧基羰基氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-脯氨酸叔丁酯作为起始原料，得到50mg标题化合物，无色粉末结晶，熔点188-193℃。
元素分析计算值(C31H40N4O8·1/2H2O)C，61.47%;H，6.82%;N，9.25%。
实验值C，61.74%;H，6.56%;N，9.46%。
分子量605.7。
实施例3(2S，3S)-[3-(N-2′-喹啉羰基-L-天冬酰胺酰基)-氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(化合物3)(3a)(2S，3S)-(3-L-天冬酰胺酰氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐按实施例1中描述的方法制备的215mg(0.35mmol)(2S，3S)-[3-(N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯溶于10ml乙醇中，向该溶液中加入0.4ml 1N盐酸水溶液和50mg 10%(W/W)钯/碳，使氢气通过该溶液鼓泡3小时以便除去苄氧基羰基。然后，过滤除去催化剂，滤液在减压下蒸发浓缩至干，得到为固态剩余物的179mg(2S，3S)-(3-L-天冬酰胺酰氨基-2-羟基-4-苯丁酰基-L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐。
(3b)(2S，3S)-[3-(N-2′-喹啉羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯按上述步骤(a)描述的方法制备的90mg(0.18mmol)(2S，3S)-(3-L-天冬酰胺酰基氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐和33mg(0.19mmol)的喹哪啶酸溶于3ml N，N-二甲基甲酰胺中。混合物放在冰浴中，往混合物中加入35mg(0.2mmol)的氰膦酸二乙酯和38mg(0.38mmol)三乙胺，然后，该混合物搅拌3小时，最后，反应混合物在减压下蒸发浓缩。往剩余物中加入10%(W/V)碳酸钠水溶液，用乙酸乙酯萃取分离出的黄色沉淀物，在经无水硫酸钠干燥之前，用水和饱和氯化钠溶液洗涤有机层，然后，在减压下蒸馏出溶剂。用制备性薄层色谱法提纯黄色剩余物，用10∶1(体积)的二氯甲烷和甲醇的混合物作为展开溶剂，得到98mg标题化合物，无色粉末，熔点109-112℃。
元素分析计算值(C33H39N5O7·H2O)C，62.35%;H，6.50%;N，11.02%实验值C，62.29%;H，6.50%;N，10.60%.
分子量635.72。
质谱617(M+)。
实施例4(2S，3S)-[3-(N-2′-萘酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸-叔丁酯(化合物7)按实施例3的步骤(b)的方法，只是用89mg(0.18mmol)(2S，3S)-(3-L-天冬酰胺酰基-氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐(按照实施例3的步骤(a)中的方法制备的)和33mg(0.19mmol)2-萘甲酸，得到90mg标题化合物，无色粉末，熔点134-140℃。
元素分析计算值(C33H40N4O7·H2O)C，64.34%;H，6.67%，N，8.83%。
实验值C，64.53%;H，6.47%;N，8.84%。
分子量634.74。
质谱616(M+)。
实施例5(2S，3S)-[3-(N-2′-喹啉羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-2-哌啶酸叔丁酯(化合物58)(5a)(2S，3S)-(3-苄氧基羰基氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-2-哌啶酸叔丁酯329mg(1mmol)(2S，3S)-3-苄氧基羰基氨基-2-羟基-4-苯丁酸和222mg(1mmol)L-2-哌啶酸叔丁酯盐酸盐溶于10ml N，N-二甲基甲酰胺中。混合物被放入冰浴中，并往混合物中加入210mg(1.2mmol)氰膦酸二乙酯和223mg(2.2mmol)三乙胺，然后将其搅拌3小时。然后按实施例1的步骤(a)中描述的方法，得到230mg标题化合物，无色浆状物。
质谱497(M+)。
(5b)(2S，3S)[3-(N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-2-哌啶酸叔丁酯把按照上述步骤(a)中所述的方法得到的全部(2S，3S)-(3-苄氧基羰基氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-2-哌啶酸叔丁酯溶于10ml乙醇中。往混合物中加入0.46ml 1N盐酸水溶液和50mg 10%(W/W)钯/碳，然后使氢气通过混合物鼓泡5小时后，过滤除去催化剂，滤液在减压下蒸发浓缩，于是将得到的(2S，3S)-(3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-2-哌啶酸叔丁酯盐酸盐267mg(0.69mmol)N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺对硝基苯酯溶于5ml N，N-二甲基甲酰胺中。把混合物放在冰浴中，并加入50mg(0.5mmol)三乙胺，然后按实施例1的步骤(b)中描述的方法，得到60mg标题化合物，无色粉末。
(5c)(2S，3S)-[3-(N-2′-喹啉羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-2-哌啶酸叔丁酯将按照上述步骤(b)中描述的方法制备的50mg(0.08mmol)(2S，3S)-[3-(N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-2-哌啶酸叔丁酯溶于5ml乙醇中。往混合物中加入0.08ml 1N盐酸水溶液和10mg 10%(W/W)钯/碳，然后使氢气通过混合物鼓泡5小时，以便除去苄氧基羰基。过滤除去催化剂，滤液在减压下蒸发浓缩，所得的固态剩余物和20mg(0.12mmol)喹哪啶酸溶于3ml N，N-二甲基甲酰胺中。混合物被放在冰浴中，往混合物中加入20mg(0.12mmol)氰膦酸二乙酯和40mg(0.40mmol)三乙胺，然后将其搅拌3小时，之后，按上述实施例3的步骤(b)中所描述的方法，得到29mg标题化合物，无色粉末，熔点为86-88℃。
元素分析计算值(C34H41N5O7·31/2H2O)C，58.77%;H，6.96%;N，10.08%。
实验值C，58.83%;H，6.62%;N，8.95%。
分子量694.764。
实施例6N-｛(2S，3S)-[3-(N-2′-喹啉羰基-L-缬氨酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-(2-吗啉代乙基)胺(化合物69)(6a)N-[(2S，3S)-(3-苄氧基羰基氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-脯氨酰基]-N-(2-吗啉代乙基)胺按实施例1的步骤(a)中描述的方法，只是用100mg(0.30mmol)(2S，3S)-3-苄氧基羰基氨基-2-羟基-4-苯丁酸和99mg(0.33mmol)L-脯氨酰基-N-(2-吗啉代乙基)胺盐酸盐作为起始原料，得到100mg标题化合物。
质谱538(M+)。
(6b)N-｛(2S，3S)-[3-(N-叔丁氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-(2-吗啉代乙基)胺按实施例1的步骤(b)中描述的方法除去保护基，将按上述步骤(a)中描述的方法制备的100mg(0.186mmol)N-[(2S，3S)-(3-苄氧基羰基氨基-2-羟基-4-苯丁酰基-L-脯氨酰基]-(2-吗啉代乙基)胺转化成N-[(2S，3S)-(3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-脯氨酰基]-(2-吗啉代乙基)胺盐酸盐。此化合物和48mg(0.22mmol)N-叔丁氧基羰基-L-缬氨酸溶于5ml二氯甲烷中，混合物被放入冰浴中，往混合物中加入36mg(0.22mmol)氰膦酸二乙酯，然后加入111mg(1.1mmol)的三乙胺。混合物在室温下搅拌5小时，之后，用10%(W/V)的柠檬酸、10%(W/V)的碳酸氢钠水溶液和饱和的氯化钠水溶液洗涤反应混合物，然后经无水硫酸钠干燥。减压下蒸馏出溶剂，得到的剩余物用制备性薄层色谱法提纯，使用10∶1(体积)二氯甲烷和甲醇的混合物作为展开溶剂，得到80mg标题化合物，无色粉末，熔点为202-204℃。
元素分析计算值(C31H49N5O7·1/2H2O)C，60.76%;H，8.22%;N，11.43%。
实验值C，60.70%;H，8.08%;H，11.41%。
分子量612.78。
质谱603(M+)。
(6c)N-｛(2S，3S)-[3-(N-2′-喹啉羰基-L-缬氨酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-(2-吗啉代乙基)胺将按上述步骤(b)中描述的方法制备的40mg(0.066mmol)N-{(2S，3S)-[3-(N-丁氧基羰基-L-缬氨酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-(2-吗啉代乙基)胺溶于5ml 4N盐酸的二噁烷溶液中，搅拌30分钟，在减压下蒸发浓缩反应溶液。然后往该溶液中加入14mg(0.080mmol)的喹哪啶酸，往溶液中加入5ml二氯甲烷以形成悬浮液。然后混合物被放入冰浴中，往混合物中加入13mg(0.080mmol)氰膦酸二乙酯和40mg(0.4mmol)三乙胺。所得混合物在室温下搅拌18小时，之后，用10%(W/V)柠檬酸水溶液、10%(W/V)碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸发浓缩溶剂，用制备性薄层色谱法提纯，使用10∶1(体积)比二氯甲烷和甲醇的混合物作为展开溶剂，得到25mg标题化合物，无色粉末，熔点98-103℃。
元素分析计算值(C36H46N5O6·H2O)C，63.89%;H，7.15%;N，12.42%。
实验值，以64.15%;H，6.90%;N，12.10%。
分子量676.83。
质谱658(M+)。
实施例7N-｛(2S，3S)-[3-(N-2′-喹啉羰基-L-叔亮氨酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-[(2S)-2-甲基丁基]胺(化合物72)(7a)N-{(2S，3S)-(3-苄氧基羰基氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-脯氨酰基｝-N-[(2S)-2-甲基丁基]胺按上述实施例1的步骤(a)中描述的方法，只是使用100mg(2S，3S)-3-苄氧基羰基氨基-2-羟基-4-苯丁酸和72.6mg(0.33mmol)L-脯氨酰基-N-(2-吗啉代乙基)胺盐酸盐作为起始原料，得到100mg标题化合物。
质谱495(M+)(7b)N-{(2S，3S)-[3-(N-叔丁氧基羰基-L-叔亮氨酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-[(2S)-2-甲基丁基]胺按上述实施例1的步骤(b)中描述的方法，从上述步骤(a)中得到的100mg(0.2mmol)N-｛(2S，3S)-(3-苄氧基羰基氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-脯氨酰基｝-N-[(2S)-2-甲基丁基]胺中除去保护基，得到N-｛(2S，3S)-[3-(N-叔丁氧基羰基-L-叔亮氨酰基)-氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-](2S)-2-甲基丁基]胺。然后按实施例6的步骤(b)中描述的方法用55mg(0.238mmol)N-叔丁氧基羰基-L-叔亮氨酸处理，得到100mg标题化合物，熔点240-242℃。
元素分析计算值(C31H50N4O6)C，64.78%;H，8.77%;N，9.75。
实验值C，64.92%;H，8.87%;N，9.61%。
分子量574.77。
质谱575(M+H)+。
(7c)N-{(2S，3S)-[3-[N-2′-喹啉羰基-L-叔亮氨酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-[(2S)-2-甲基丁基]胺按实施例6的步骤(c)中描述的方法，只是使用上述步骤(b)中描述的方法制备的50mg(0.087mmol)N-{(2S，3S)-[3-(N-叔丁氧基羰基-L-叔亮氨酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-[(2S)-2-甲基丁基]胺和18mg(0.10mmol)喹哪啶酸，得到53mg标题化合物，无色粉末，熔点106-109℃。
元素分析计算值(C36H47N5O5·H2O)C，66.75%;H，7.62%;N，10.81%。
实验值C，66.58%;H，7.34%;N，10.53%。
分子量647.83。
质谱629(M+)。
实施例8(2S，3S)-[3-N-2′-苯并呋喃羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(化合物8)按实施例3的步骤(b)中的方法，只是使用60mg(0.12mmol)(2S，3S)-(3-L-天冬酰胺酰基-胺基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐(按照在实施例3的步骤(a)中描述的方法得到的)和20mg(0.14mmol)香豆酸作为起始原料，得到65mg标题化合物，无色粉末，熔点114-116℃。
元素分析计算值(C32H38N4O8·H2O)C，61.52%;H，6.45%;N，8.97%。
实验值C，61.53%;H，6.15%;N，8.85%。
分子量624.67。
实施例9(2S，3S)-[3-(N-2′-吲哚羰基-L-天冬酰胺酰基)-氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(化合物9)按实施例3的步骤(b)中描述的方法，只是使用60mg(0.12mmol)(2S，3S)-(3-L-天冬酰胺酰基氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐[按在实施例3的步骤(a)中描述的方法制备的]和20mg(0.14mmol)吲哚-2-羧酸，得到13mg标题化合物，无色粉末，熔点140-143℃。
元素分析计算值(C32H39N5O7·31/2H2O)C，57.47%;H，6.93%;N，10.47%。
实验值C，57.23%;H，6.27%;N，10.06%。
分子量668.728。
实施例10N-｛(2S，3S)-[3-[N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-叔丁胺(化合物86)(10a)N-[(2S，3S)-(3-叔丁氧基羰基氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)-L-脯氨酰基)-N-叔丁胺200mg(1.00mmol)(2S，3S)-3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酸[在Harada et al，Chem.Pharm.Bull.37，2570(1989)文献中所描述的]和84mg(1.00mmol)碳酸氢钠溶于10ml 1∶1(V/V)二噁烷和水的混合物中，溶液放入冰浴中0.5小时。之后，往溶液中加入218mg(1.00mmol)二叔丁基碳酸氢酯，所得混合物在室温下搅拌14小时。最后，在减压下浓缩反应混合物，往剩余物中加入5%(W/V)柠檬酸水溶液。用乙酸乙酯萃取分离出的油状物质，所得有机层用饱和氯化钠水溶液洗涤，然后经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，得到270mg(2S，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-环己基-2-羟基丁酸，无色无定形物质。
160mg(0.53mmol)(2S，3S)-3-叔丁氧基羰基氨基-4-环己基-2-羟基丁酸和143mg(0.69mmol)N-脯氨酰基-N-叔丁胺盐酸盐溶于2ml N，N-二甲基甲酰胺中。混合物被放入冰浴中，往混合物中加入102mg(0.58mmol)氰膦酸二乙酯，逐滴加入129mg(1.27mmol)三乙胺，然后混合物搅拌7小时。之后，在减压下蒸发浓缩反应混合物，接着往剩余物中加入乙酸乙酯。用5%(W/V)柠檬酸水溶液、5%(W/V)碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤有机层，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，所得的化合物用硅胶柱色谱法提纯，使用30∶1(体积)二氯甲烷和甲醇的混合物作为洗脱液，得到170mg标题化合物，无色粉末，熔点69-71℃。
元素分析计算值(C24H43N3O5·1/4H2O)C，62.92%;H，9.57%;N，9.17%。
实验值C，62.76%;H，9.49%;N，9.04%。
分子量458.11。
(10b)N-｛(2S，3S)-[3-(N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-叔丁胺120mg(0.27mmol)N-[(2S，3S)-(3-叔丁氧基羰基氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)-L-脯氨酰基]-N-叔丁胺(按在上述步骤(a)中描述的方法得到的)溶于3ml 4N盐酸的二噁烷溶液中。在室温下使溶液静置20分钟，然后在减压下蒸发浓缩。所得到的全部的化合物N-｛(2S，3S)-(3-氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)-L-脯氨酰基｝-N-叔丁胺盐酸盐和154mg(0.40mmol)N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺对硝基苯酯溶于2ml N，N-二甲基甲酰胺中。所得混合物放入冰浴中，加入67mg(0.66mmol)三乙胺，混合物在室温下搅拌15小时。之后，在减压下蒸发浓缩混合物，往剩余物中加入乙酸乙酯。依次用5%(W/V)碳酸氢钠水溶液、1N盐酸水溶液和饱和氯化钠溶液洗涤有机层，然后，经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸馏出溶剂，往剩余物中加入乙醚，得到116mg标题化合物，无色粉末，熔点112-114℃。
元素分析计算值(C31H47N5O7·11/2H2O)C，59.21%;H，8.02%;N，11.14%。
实验值C，59.18%;H，7.85%;N，11.04%。
分子量628.75。
实施例11N-｛(2S，3S)-[3-(N-2′-喹啉羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-叔丁胺(化合物87)按实施例3的步骤(a)中所描述的方法，从60mg(0.10mmol)N-｛(2S，3S)-[3-(N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-叔丁胺(按实施例10的步骤(b)中所描述的方法得到的)中除去苄氧基羰基。按着实施例3的步骤(b)中所述的方法，所得到的N-[(2S，3S)-(3-L-天冬酰胺酰基氨基-4-环己基-2-羟基丁酰基)-L-脯氨酰基]-N-叔丁胺盐酸盐与23mg(0.13mmol)喹哪啶酸反应，得到31mg标题化合物，无色粉末，熔点135-137℃。
元素分析计算值(C33H46N6O6·H2O)C，61.85%;H，7.55%;N，13.12%。
实验值C，61.68%;H，7.33%;N，12.77%。
分子量640.76。
实施例12N-｛(2S，3S)-[3-(N-叔丁氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-叔丁胺(化合物88)(12a)N-[(2S，3S)-(3-苄氧基羰基氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-脯氨酰基]-N-叔丁胺按实施例1的步骤(1a)中描述的方法，只是使用329mg(1mmol)(2S，3S)-3-苄氧基羰基氨基-2-羟基-4-苯基丁酸和204mg(1mmol)N-脯氨酸-N-叔丁胺盐酸盐作为起始原料，得到410mg标题化合物，无色浆状物质。
质谱479(M+)(12b)N-{(2S，3S)-[3-(N-叔丁氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)-氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-叔丁胺按实施例1的步骤(b)中描述的方法，从410mg(0.86mmol)N-[(2S，3S)-(3-苄氧基羰基氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-脯氨酰基]-N-叔丁胺(在上述步骤(a)中制备的)中除去苄氧羰基。所得全部的N-[(2S，3S)-(3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-脯氨酰基]-N-叔丁胺盐酸盐和0.36mg(1.03mmol)N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺对硝基苯酯按实施例1的步骤(b)中描述的方法进行反应，得到0.14g标题化合物，无色粉末，熔点108-110℃。
元素分析计算值(C28H43N5O7·1/2H2O)C，58.93%;H，7.77%;N，12.27%。
实验值C，58.74%;H，7.84%;N，11.90%。
分子量570.7。
实施例13N-｛(2S，3S)-[3-(N-2′-喹啉羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-叔丁胺(化合物20)64mg(0.11mmol)N-｛(2S，3S)-[3-(N-叔丁氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-叔丁胺(按上述实验例12的步骤(b)中所述方法制备的)用2ml 4N盐酸的二噁烷溶液处理以除去叔丁氧基羰基。按实施例3的步骤(b)中描述的方法，所得的N-[(2S，3S)-(3-L-天冬酰胺酰基氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-脯氨酰基]-N-叔丁胺盐酸盐用21mg(0.12mmol)喹哪啶酸处理，得到46mg标题化合物，无色粉末，熔点133-135℃。
元素分析计算值(C33H40N6O6·H2O)C，62.44%;H，6.67%;N，13.24%。
实验值C，62.16%;H，6.49%;N，13.15%。
分子量634.7。
实施例14N-｛(2S，3S)-[3-(N-2′-喹喔啉羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-叔丁胺(化合物23)按实施例13描述的方法，64mg(0.11mmol)N-{(2S，3S)-[3-(N-叔丁氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-叔丁胺(按上述实施例12的步骤(b)中所述方法制备的)用21mg(0.11mmol)2-喹喔啉羧酸处理，得到56mg标题化合物，无色粉末，熔点129-131℃。
元素分析计算值(C32H39N7O6·H2O)C，60.46%;H，6.50%;N，15.42%。
实验值C，60.70%;H，6.26%;N，15.43%。
分子量635.7。
实施例15(2S，3S)-[3-(N-3′-喹啉羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯
(化合物4)按实施例3的步骤(b)中描述的方法，60mg(0.12mmol)(2S，3S)-(3-L-天冬酰胺酰基氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-脯氨酸盐酸盐[按实施例3的步骤(a)中描述的方法得到的]用20mg(0.14mmol)喹啉-3-羧酸处理，生成标题化合物，产量为15mg，熔点122-124℃。
元素分析计算值(C33H39N5O7·H2O)C，62.35%;H，6.50%;N，11.02%。
实验值C，62.10%;H，6.40%;N，10.92%。
分子量635.7。
实施例16(2S，3S)-[3-(N-4′-喹啉羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-脯氨酸叔丁酯(化合物5)按实施例3的步骤(b)中描述的方法，70mg(0.15mmol)(2S，3S)-(3-L-天冬酰胺酰基氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐[按实施例3的步骤(a)中描述的方法所得到的]用30mg(0.18mmol)喹啉-4-羧酸处理生成标题化合物，产量为27mg，无色粉末，熔点138-140℃。
元素分析计算值(C33H39N5O7·3H2O)C，59.00%;H，6.75%;N，10.43%。
实验值C，58.83%;H，6.10%;N，9.79%。
分子量671.7。
实施例17(2S，3S)-[3-(N-4′-甲氧基喹啉-2′-羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(化合物6)按实施例3的步骤(b)中描述的方法，30mg(0.05mmol)(2S，3S)-(3-L-天冬酰胺酰基氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐[按实施例3的步骤(a)中描述的方法得到的]用16mg(0.08mmol)4-甲氧基-2-喹啉羧酸处理，生成标题化合物，产量为27mg，无色粉末，熔点118-119℃。
元素分析计算值(C34H41N5O8·H2O)C，61.34%;H，6.51%;N，10.52%。
实验值C，61.15%;H，6.30%;N，10.29%。
分子量665.7。
实施例18(2S，3S)-[3-(N-4′-羟基喹啉-2′-羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(化合物13)按实施例3的步骤(b)中描述的方法，70mg(0.15mmol)(2S，3S)-(3-L-天冬酰胺酰基氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐(按实施例3的步骤(a)中描述的方法得到的)用30mg(0.18mmol)4-羟基喹啉-2-羧酸处理，生成标题化合物，产量为18mg，无色粉末，熔点100-103℃。
元素分析计算值(C33H39N5O8·31/2H2O)C，56.88%;H，6.66%;N，10.05%。
实验值C，56.92%;H，6.31%;N，8.87%。
分子量696.7。
实施例19(2S，3S)-[3-(N-2′-喹啉羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(化合物10)按实施例3的步骤(b)中描述的方法，70mg(0.15mmol)(2S，3S)-(3-L-天冬酰胺酰基氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐[按实施例3的步骤(a)中描述的方法得到的]用30mg(0.18mmol)喹啉-2-羧酸处理，得到47mg标题化合物，无色粉末，熔点116-118℃。
元素分析计算值(C32H38N6O7·H2O)C，60.36%;H，6.33%;N，13.20%。
实验值C，60.31%;H，5.92%;N，13.06%。
分子量636.7。
实施例20(2S，3S)-[3-(N-3′-羟基喹喔啉-2′-羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-脯氨酸叔丁酯(化合物14)按实施例3的步骤(b)中描述的方法，70mg(0.15mmol)(2S，3S)-(3-L-天冬酰胺酰基氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐[按实施例3的步骤(a)中描述的方法得到的]用30mg(0.18mmol)3-羟基-2-喹喔啉羧酸处理，得到30mg标题化合物，无色粉末，熔点161-164℃。
元素分析计算值(C32H38N6O8·3H2O)C，55.80%;H，6.44%;N，12.20%。
实验值C，55.51%;H，5.75%;N，12.25%。
分子量688.7。
实施例21(2S，3S)-[3-(N-5′-丁基吡啶甲酰-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(化合物11)按与在实施例3的(b)中描述的相同的方法，只是使用60mg(0.12mmol)(2S，3S)-(3-L-天冬酰胺酰基氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐[按与实施例3的步骤(a)中描述的相同的方法制备的]和28mg(0.16mmol)镰孢菌酸代替喹哪啶酸，得到56mg标题化合物，无色粉末，熔点83-85℃。
元素分析计算值(C33H45N5O7·1/2H2O)C，62.64%;H，7.33%;N，11.07%。
实验值C，62.55%;H，7.24%;N，10.98%。
分子量632.7。
实施例22(2S，3S)-[3-(N-吡啶甲酰-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(化合物2)按与在实施例3的步骤(b)中描述的相同的方法，只是使用60mg(0.12mmol)(2S，3S)-(3-L-天冬酰胺酰基氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐[按与在实施例3的步骤(a)中描述的相同的方法制备的]和18mg(0.14mmol)吡啶甲酸代替喹哪啶酸，得到55mg标题化合物，无色粉末，熔点104-106℃。
元素分析计算值(C29H37N5O7·1/4H2O)C，60.88%;H，6.61%;N，12.24%。
实验值C，60.80%;H，6.65%;N，11.97%。
分子量572.1。
实施例23(2S，3S)-[3-(N-烟酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(化合物92)按与在实施例3的步骤(b)中描述的相同的方法，只是使用70mg(0.15mmol)(2S，3S)-(3-L-天冬酰胺酰基氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐[按与在实施例3的步骤(a)中描述的相同的方法制备的]和20mg(0.18mmol)烟酸代替喹哪啶酸，得到56mg标题化合物，无色粉末，熔点109-111℃。
元素分析计算值(C29H37N5O7·1.1/2H2O)C，58.57%;H，6.78%;N，11.78%实验值C，58.28%;H，6.37%;N，11.50%。
分子量594.7。
实施例24(2S，3S)-[3-(N-吡嗪羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(化合物12)按与在实施例3的步骤(b)中描述的相同的方法，只是使用70mg(0.15mmol)(2S，3S)-(3-L-天冬酰胺酰基氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐[按与在实施例3的步骤(a)中描述的相同的方法制备的]和20mg(0.18mmol)吡嗪2-羟酸代替喹哪啶酸，得到41mg标题化合物，无色粉末，熔点107-110℃。
元素分析计算值(C28H36N6O7·1/2H2O)C，58.22%;H，6.46%;N，14.55%。
实验值C，57.88%;H，6.21%;N，14.53%。
分子量577.6。
实施例25(2S，3S)-｛3-[N-(2-噻吩甲酰基)-L-天冬酰胺酰基]氨基-2-羟基-4-苯丁酰基｝-L-脯氨酸叔丁酯(化合物93)按与在实施例3的步骤(b)中描述的相同的方法，只是使用70mg(0.15mmol)(2S，3S)-(3-L-天冬酰胺酰基氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐[按与在实施例3的步骤(a)中描述的相同方法制备的]和20mg(0.18mmol)2-噻吩甲酸代替喹哪啶酸，得到50mg标题化合物，无色粉末，熔点114-115℃。
元素分析计算值(C28H36N4O7S·H2O)C，56.93%;H，6.48%;N，9.49%;S，5.43%。
实验值C，57.22%;H，6.09%;N，9.42%;S，5.42%。
分子量590.7。
实施例26(2S，3S)-[3-(N-苯甲酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(化合物16)按与在实施例3的步骤(b)中描述的相同的方法，只是使用60mg(0.12mmol)(2S，3S)-(3-L-天冬酰胺酰基氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐[按与在实施例3的步骤(a)中描述的相同的方法制备的]和18mg(0.14mmol)苯甲酸代替喹哪啶酸，得到45mg标题化合物，无色粉末，熔点109-110℃。
元素分析计算值(C30H38N4O7·1/2H2O)C，62.59%;H，6.83%;N，9.73%。
实验值C，62.51%;H，6.85%;N，9.56%。
分子量575.6。
实施例27(2S，3S)-[3-(N-苄氨基硫代羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(化合物18)60mg(0.12mmol)(2S，3S)-(3-L-天冬酰胺酰基氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐(按与在实施例3中描述的相同的方法制备的)和23mg(0.16mmol)异硫氰酸苄酯溶于1ml DMF中。所得溶液放入冰浴中，加入16mg(0.16mmol)三乙胺，混合物在室温下搅拌14小时，然后在减压下蒸发浓缩反应混合物。浓缩后所得的剩余物用制备性薄层色谱法提纯，使用10∶1(体积)二氯甲烷和甲醇的混合物作为展开溶剂，得到64mg标题化合物，无色粉末，熔点107-109℃。
元素分析计算值(C31H41N5O6S.1/4H2O)C，60.42%;H，6.79%;N，11.37%;S，5.20%。
实验值C，60.34%;H，6.70%;N，11.13%;S，5.04%。
分子量616.3。
实施例28(2S，3S)-[3-(N-苄氨基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(化合物17)按与在实施例3的步骤(b)中描述的相同的方法，只是使用60mg(0.12mmol)(2S，3S)-(3-L-天冬酰胺酰基氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐[按与在实施例3的步骤(a)中描述的相同的方法制备的]和18mg(0.13mmol)异氰酸苄酯代替喹哪啶酸，得到66mg标题化合物，无色粉末，熔点179-180℃。
元素分析计算值(C31H41N5O7)C，62.50%;H，6.94%;N，11.76%。
实验值C，62.19%;H，6.93%;N，11.59%。
分子量595.7。
实施例29(2S，3S)-｛3-[N-(2-萘磺酰基)-L-天冬酰胺酰基]-氨基-2-羟基-4-苯丁酰基｝-L-脯氨酸叔丁酯(化合物15)按与在实施例3的步骤(b)中描述的相同的方法，只是使用60mg(0.12mmol)(2S，3S)-(3-L-天冬酰胺酰基氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐[按与在实施例3的步骤(a)中描述的相同的方法制备的]和30mg(0.13mmol)2-萘磺酰氯代替喹哪啶酸，得到69mg标题化合物，无色结晶，熔点115-117℃。
元素分析计算值(C33H40N4O8S·1/2H2O)C，59.89%;H，6.25%;N，8.47%;S，4.85%。
实验值C，59.86%;H，6.19%;N，8.32%;S，4.85%。
分子量661.8。
实施例30(2S，3S)-[3-(N-甲氧羰基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(化合物113)按照与在实施例3的步骤(b)中描述的相同的方法，只是用60mg(0.12mmol)(2S，3S)-(3-L-天冬酰胺酰基氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐，该化合物是用与在实施例3的步骤(a)中描述的相同的方法制备的，和用18mg(0.14mmol)甲草酰基氯代替喹哪啶酸。得到54mg标题化合物，无色结晶，熔点98-100℃。
元素分析计算值(C26H36N4O9·1/2H2O)C，56.00%;H，6.69%N，10.05%。
实验值C，56.00%;H，6.52%;N，10.03%。
分子量557.6。
实施例31(2S，3S)-[3-(L-脯氨酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(化合物89)(a)(2S，3S)-｛3-[N-(苄氧基羰基-L-脯氨酰基)-L-天冬酰胺酰基]氨基-2-羟基-4-苯丁酰基｝-L-脯氨酸叔丁酯按照与在实施例3的步骤(b)中描述的相同的方法，只是用80mg(0.16mmol)(2S，3S)-(3-L-天冬酰胺酰基氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐，该化合物是用与在实施例3的步骤(a)中描述的相同的方法制备的，和用52mg(0.21mmol)N-苄氧基羰基-L-脯氨酸代替喹哪啶酸。得到90mg标题化合物，无色粉末，熔点97-99℃。
元素分析计算值(C36H47N5O9·H2O)C，60.74%;H，6.94%N，9.84%。
实验值C，60.97%;H，6.78%;N，9.80%。
分子量711.8。
(b)(2S，3S)-[3-(L-脯氨酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐50mg(0.07mmol)(2S，3S)-｛3-[N-(苄氧基羰基-L-脯氨酰基)-L-天冬酰胺酰基]氨基-2-羟基-4-苯基丁酰基｝-L-脯氨酸叔丁酯[上述(a)中得到的]溶于2ml甲醇中。0.08ml 1M盐酸水溶液和20mg 10%(W/W)钯/碳加入得到的溶液中。向该溶液中鼓入氢气1小时，然后用过滤除去催化剂。在减压下浓缩滤液至干。向剩余物中加入乙醚，得到40mg标题化合物，无色结晶，熔点148-151℃。
元素分析计算值(C28H41N5O7·5/2H2OHCl)C，52.45%;H，7.39%;N，10.92%。
实验值C，52.27;H，6.71%;N，10.84%。
分子量641.2。
实施例32(2S，3S)-[3-(L-2-哌啶甲酰-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐(化合物90)按照与实施例3的步骤(b)中描述的相同的方法，只是用80mg(0.16mmol)(2S，3S)-(3-L-天冬酰胺酰基氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐，该化合物是用在实施例3的步骤(a)中描述的相同的方法制备的，和用51mg(0.19mmol)N-苄氧基羰基-L-2-哌啶甲酸代替喹哪啶酸。得到50mg(2S，3S)-｛3-[N-(苄氧基羰基-L-2-哌啶甲酰)-L-天冬酰胺酰基]氨基-2-羟基-4-苯丁酰基｝-L-脯氨酸叔丁酯，其为白色结晶。用与实施例1相同的方法从45mg该化合物中除去苄氧基羰基，得到34mg标题化合物，无色结晶，熔点171-173℃。
元素分析计算值(C29H43N5O7·5/2H2O HCl)C，53.16%;H，7.54%;N，10.69%。
实验值C，52.97%;H，6.93%;N，10.62%。
分子量655.2。
实施例33(2S，3S)-[3-(N-苄氧基羰基-L-谷氨酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(化合物26)按照与在实施例1的步骤(b)中描述的相同的方法，只是用100mg(0.26mmol)(2S，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰基-L-脯氨酸叔丁酯，该化合物是用与在实施例1的步骤(a)中描述的相同的方法制备的，和用157mg(0.39mmol)N-苄氧基羰基-L-谷氨酰胺对硝基苯基酯代替N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺对硝基苯基酯。得到117mg标题化合物，无色粉末，熔点92-94℃。
元素分析计算值(C32H42N4O8·1/2H2O)C，62.02%;H，6.99%，N，9.04%。
实验值C，61.89%;H，6.65%;N，8.82%。
分子量619.7。
实施例34(2S，3S)-[3-(N-苄氧基羰基-L-苯基丙氨酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(化合物99)按照与在实施例3的步骤(b)中描述的相同的方法，只是用实施例1中得到的77mg(0.20mmol)(2S，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰基-L-脯氨酸叔丁酯盐酸盐和用与在实施例3的步骤(a)中描述的相同的方法制备的60mg(0.20mmol)N-苄氧基羰基-L-苯基丙氨酸代替喹哪啶酸。得到100mg标题化合物，无色粉末，熔点66-69℃。
元素分析计算值(C36H43N3O7)C，68.66%;H，6.88%;N，6.67%。
实验值C，68.75%;H，7.17%;N，6.44%。
分子量629.8。
下列实施例35-40的化合物用与在实施例34中描述的相同的方法得到。
实施例35(2S，3S)-[3-(N-苄氧基羰基-L-丝氨酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(化合物100)熔点63-65℃。
元素分析计算值(C30H39N3O8·H2O)C，61.32%;H，7.03%;N，7.15%。
实验值C，61.42%;H，6.63%;N，7.41%。
分子量587.7。
实施例36(2S，3S)-[3-(N-苄氧基羰基甘氨酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(化合物98)
熔点65-68℃。
元素分析计算值(C29H37N3O7·1/2H2O)C，63.49%;H，6.98%;N，7.66%。
实验值C，63.65%;H，6.90;N，7.70%。
分子量548.7。
实施例37(2S，3S)-｛3-[N-苄氧基羰基-3-(4-噻唑基)-L-丙氨酰基]氨基-2-羟基-4-苯丁酰基｝-L-脯氨酸叔丁酯(化合物101)熔点84-86℃。
元素分析计算值(C33H40N4O7S)C，62.25%;H，6.33%;N，8.80%;S，5.04%。
实验值C，62.19%;H，6.31%;N，8.83%;S，5.03%。
分子量636.8。
实施例38(2S，3S)-｛3-[N-苄氧基羰基-(3-二甲基氨基甲酰基)-L-丙氨酰基]氨基-2-羟基-4-苯丁酰基｝-L-脯氨酸叔丁酯(化合物74)熔点59-62℃。
元素分析计算值(C33H44N4O8)C，63.44%;H，7.10;N，8.97%。
实验值C，63.10;H，7.24;N，8.54%。
分子量624.7。
实施例39(2S，3S)-｛3-[N-苄氧基羰基-3-(1-哌啶羰基)-L-丙氨酰基]氨基-2-羟基-4-苯丁酰基｝-L-脯氨酸叔丁酯(化合物76)熔点64-66℃。
元素分析计算值(C36H48N4O8·1/2H2O)C，64.17%;H，7.33%;N，8.31%。
实验值C，64.01%;H，7.37%;N，8.09%。
分子量673.8。
实施例40(2S，3S)-[3-(N-苄氧基羰基-L-组氨酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(化合物102)熔点94-98℃。
元素分析计算值(C33H41N5O7)C，63.96%;H，6.67%;N，11.30%。
实验值C，63.74%;H，6.63%;N，11.44%。
分子量619.7。
实施例41(2S，3S)-[3-(N-苄氧基羰基-D-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(化合物1)熔点87-89℃。
元素分析计算值(C31H40N4O8·1/2H2O)C，61.47%;H，6.82%;N，9.25%。
实验值C，61.78%;H，6.84%;N，9.22%。
分子量605.69。
实施例42(2S，3S)-[3-(N-苄氧基羰基-L-氰丙氨酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(化合物34)熔点76-77℃。
元素分析计算值(C31H38N4O7·2H2O)C，64.57%;H，6.89%;N，9.12%。
实验值C，64.34%;H，6.62%;N，9.68%。
分子量614.68。
实施例43(2S，3S)-[3-(N-苄氧基羰基-3-吗啉代羰基-L-丙氨酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(化合物75)熔点73-76℃。
元素分析计算值(C35H46N4O9)C，63.05%;H，6.95%;
N，8.40%。
实验值C，62.86%;H，7.16%，N，8.22%。
分子量666.78。
实施例44(2S，3S)-[3-(N-苄氧基羰基-3-甲基氨基甲酰基-L-丙氨酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(化合物96)熔点162-164℃。
元素分析计算值(C32H42N4O8·1/2H2O)C，62.02%;H，6.99%;N，9.04%。
实验值C，62.14%;H，6.91%;N，9.02%。
分子量619.79。
实施例45(2S，3S)-[3-(N-苄氧基羰基-3-乙基氨基甲酰基-L-丙氨酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(化合物97)熔点149-152℃。
元素分析计算值(C33H44N4O8·4H2O)C，56.88%;H，7.52%;N，8.04%。
实验值C，56.79%;H，7.26%;N，7.80%。
分子量696.78。
实施例46
(2S，3S)-[3-(N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸乙酯(化合物114)按照与实施例中描述的相同的方法，只是用L-脯氨酸乙酯盐酸盐，得到标题化合物。
熔点133-135℃。
元素分析计算值(C29H36N4O8)C，61.26%;H，6.38%;N，9.85%。
实验值C，61.11%;H，6.40%;N，9.78%。
分子量568.63。
实施例47(2S，3S)-[3-(N-二氢吲哚-2′-羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁基乙酸盐(化合物108)按照与在实施例32中描述的相同的方法，只是用16∶4∶1(V/V)的氯仿、甲醇和乙酸的混合物作为展开溶剂。得到标题化合物。
熔点215-218℃(同时分解)。
元素分析计算值(C32H41N5O7·C2H4O2·H2O)C，59.55%;H，6.91%;N，10.21%。
实验值C，59.83%;H，6.62%;N，10.03%。
分子量685.8。
实施例48(2S，3S)-[3-(N-苯氧基乙酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(化合物115)按照与实施例3的相同的方法，得到标题化合物。
熔点87-90℃。
元素分析计算值(C31H40N4O8·1/2H2O)C，61.47%;H，6.82%，N，9.25%。
实验值C，61.53%;H，6.76%;N，9.08%。
分子量605.7。
实施例49N-｛(2S，3S)-[3-(N-4′-甲氧基苯氧基乙酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-叔丁胺(化合物116)按照与实施例13的相同的方法，得到标题化合物。
熔点97-99℃。
元素分析计算值(C32H43N5O8·H2O)C，59.70%;H，7.05%;N，10.88%。
实验值C，59.62%;H，6.93%;N，10.66%。
分子量643.7。
实施例50N-｛(2S，3S)-[3-(N-5′-甲氧基吲哚-2′-羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-叔丁胺(化合物117)按照与实施例13的相同的方法，得到标题化合物。
熔点146-149℃。
元素分析计算值(C33H42N6O7·H2O)C，60.72%;H，6.79%;N，12.88%。
实验值C，60.76%;H，6.80%;N，12.65%。
分子量652.7。
实施例51N-｛(2S，3S)-[3-(N-5′-羟基吲哚-2′-羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-叔丁胺(化合物118)按照与实施例13的相同的方法，得到标题化合物。
熔点166-168℃。
元素分析计算值(C32H40N6O7·H2O)C，60.17%;H，6.63%;N，13.16%。
实验值C，59.85%;H，6.86%;N，12.93%。
分子量638.7。
实施例52N-｛(2S，3S)-[3-(N-5′-乙酰氧基吲哚-2′-羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-叔丁胺(化合物119)
50mg(0.081mmol)N-｛(2S，3S)-[3-(N-5′-羟基吲哚-2′-羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-叔丁胺(实施例51制备的)加入到1mlN，N-二甲基甲酰胺中制成溶液。向其中加入10mg(0.097mmol)乙酸酐和8.5mg(0.081mmol)碳酸钠。得到的混合物在室温下搅拌14小时。然后，用减压蒸馏除去溶剂，并有机剩余物与乙酸乙酯混合。分离出有机层，依次用5%(W/V)柠檬酸水溶液、5%(W/V)碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥。用减压蒸馏除去溶剂。剩余物用制备性薄层色谱法提纯，用7∶1(体积)＝氯甲烷和甲醇的混合物作展开溶剂。得到23mg标题化合物，无色粉末，熔点151-152℃。
元素分析计算值(C34H42N6O8·H2O)C，59.98%;H，6.52%;N，12.35%。
实验值C，60.05%;H，6.34%;N，12.30%。
分子量680.7。
实施例53N-｛(2S，3S)-[3-(N-5′-氨基乙酰氧基吲哚-2′-羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-叔丁胺(化合物120)70mg(0.11mmol)N-{(2S，3S)-[3-(N-5′-羟基吲哚-2′-羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-叔丁胺(在实施例51中制备的)加入到1ml N，N-二甲基甲酰胺中制成溶液。向其中加入37mg(0.14mmol)N-叔丁氧基羰基甘氨酸N-羟基琥珀酰亚胺和35μl(0.25mmol)三乙胺。得到的混合物在室温下搅拌48小时。然后，在减压下蒸出溶剂，有机剩余物与乙酸乙酯混合。得到的有机溶液依次用5%(W/V)柠檬酸水溶液，5%(W/V)碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥。然后，在减压下蒸出溶剂，剩余物用制备性薄层色谱法提纯，用7∶1(体积)＝氯甲烷和甲醇的混合物作展开溶剂。得到41mgN-{(2S，3S)-[3-(N-5′-叔丁氧基羰基氨基乙酰氧基吲哚-2′-羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-叔丁胺，其为无色粉末，产量20mg(0.026mmol)。然后将其全部溶于1ml甲醇中，并得到的溶液放入冰浴中。在搅拌下向该溶液中加入2ml 4N氯化氢的二噁烷溶液，继续搅拌30分钟。然后，在减压下蒸出溶剂。向剩余物中加入乙醚。得到18mg标题化合物的盐酸盐，无色粉末，熔点186-188℃。
元素分析计算值(C34H43N7O8·3H2O·HCl)C，53.15%;H，6.56%;N，12.76%;Cl，4.62%。
实验值C，53.04%;H，6.07%;N，12.41%;Cl，4.98%。
分子量768.3。
实施例54N-｛(2S，3S)-[3-(N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-苄胺(化合物106)68mg(0.13mmol)(3S，6S，1′S)-3-[1′-(N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2′-苯乙基]-1-氮杂-4-氧杂二环[4，3，0]壬-2，5-二酮(按制备例1中描述的方法制备的)溶于1ml N，N-二甲基甲酰胺中。向该溶液中加入71μl(0.65mmol)苄胺，得到的混合物在室温下放置14小时。然后，在减压下蒸出溶剂，剩余物与乙酸乙酯混合。分离出有机层，依次用5%(W/V)柠檬酸水溶液，5%(W/V)碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤，并经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂。有机剩余物用制备性薄层色谱法提纯，用8∶1(体积)二氯甲烷和甲醇的混合物作展开溶剂，得到52mg标题化合物，无色粉末，熔点97-99℃。
元素分析计算值(C34H39N5O7)C，64.85%;H，6.24%;N，11.12%。
实验值C，64.80%;H，6.18%;N，11.18%。
分子量629.7。
实例例55-67的化合物用相同的方法制备。
实施例55N-｛(2S，3S)-[3-(N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-丁胺(化合物81)熔点91-93℃。
元素分析
计算值(C31H41N5O7·1/4H2O)C，62.03%;H，6.97%;N，11.67%。
实验值C，61.98%;H，6.87%;N，11.53%。
分子量600.2。
实施例56N-｛(2S，3S)-[3-(N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N，N-二甲胺(化合物105)熔点100-102℃。
元素分析计算值(C29H37N5O7·3/2H2O)C，58.57%;H，6.78%;N，11.78%。
实验值C，58.91%;H，6.42%;N，11.43%。
分子量594.7。
实施例57(2S，3S)-[3-(N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基-L-异亮氨酸醇(化合物103)熔点100-103℃。
元素分析计算值(C33H45N5O8·1/2H2O)C，61.09%;H，7.15%;N，10.80%。
实验值C，60.99%;H，7.16%;N，10.39%。
分子量648.7。
实施例58N-｛(2S，3S)-[3-(N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-苯乙胺(化合物121)熔点93-95℃。
元素分析计算值(C35H41N5O7)C，65.38%;H，6.42%;N，10.88%。
实验值C，65.28%;H，6.39%;N，10.94%。
分子量643.7。
实施例59N-｛(2S，3S)-[3-(N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基]氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-二苯甲基胺(化合物122)熔点105-107℃。
元素分析计算值(C40H43N5O7·5/2H2O)C，63.98%;H，6.44%;N，9.33%。
实验值C，63.90%;H，6.13%;N，9.50%。
分子量750.8。
实施例60N-｛(2S，3S，1′R)-[3-(N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-(1-苯乙基)胺(化合物123)
熔点100-102℃。
元素分析计算值(C35H41N5O7·H2O)C，63.52%;H，6.55%;N，10.58%。
实验值C，63.35%;H，6.20%;N，10.40%。
分子量661.7。
实施例61N-｛(2S，3S，1′S)-[3-(N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-(1-苯乙基)胺(化合物123)熔点98-99℃。
元素分析计算值(C35H41N5O7·1/2H2O)C，64.40%;H，6.49%;N，10.73%。
实验值C，64.29;H，6.50%;N，10.55%。
分子量652.7。
实施例62N-｛(2S，3S)-[3-(N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-丁基-N-甲胺(化合物124)熔点84-86℃。
元素分析计算值(C32H43N5O7·H2O)C，61.22%;H，7.23%;N，11.16%。
实验值C，61.19%;H，7.03%;N，11.19%。
分子量627.7。
实施例63N-｛(2S，3S)-[3-(N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羰基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-(2-吡啶基)-甲胺(化合物82)熔点97-99℃。
元素分析计算值(C33H38N6O7·1/2H2O)C，61.96%;H，6.07%;N，13.14%。
实验值C，61.73%;H，6.29%;N，13.08%。
分子量639.7。
实施例64N-｛(2S，3S)-[3-(苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-(3-吡啶基)-甲胺(化合物125)熔点109-111℃。
元素分析计算值(C33H38N6O7·H2O)C，61.10%;H，6.22%;N，12.96%。
实验值C，61.20%;H，6.28%;N，12.64%。
分子量648.7。
实施例65N-｛(2S，3S)-[3-(N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-(4-吡啶基)-甲胺(化合物126)熔点109-111℃。
元素分析计算值(C33H38N6O7·H2O)C，61.10%;H，6.22%;N，12.96%。
实验值C，61.41%;H，6.37%;N，12.67%。
分子量648.7。
实施例66N-｛(2S，3S)-[3-(N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-(1-乙基吡咯烷-2-基)甲胺(化合物127)熔点118-120℃。
元素分析计算值(C34H46N6O7·3H2O)C，57.94%;H，7.44%;N，11.93%。
实验值C，57.57%;H，7.00%;N，11.69%。
分子量704.8。
实施例67N-｛(2S，3S)-[3-(N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-(3-羟丙基)胺(化合物128)熔点90-92℃。
元素分析计算值(C30H39N5O8·H2O)C，58.52%;H，6.71%;N，11.38%。
实验值C，58.72%;H，6.57%;N，11.49%。
分子量615.7。
实施例68N-｛(2S，3S)-[3-(N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-叔丁胺(化合物19)67mg(0.15mmol)(2S，3S)-3-(N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯基丁酸(用在制备例2中描述的方法制备的)，47mg(0.23mmol)L-脯氨酸叔丁酰胺盐酸盐，和24mg(0.18mmol)1-羟基苯并三唑溶于1ml N，N-二甲基甲酰胺中。在搅拌下，将83μl(0.60mmol)三乙胺和35mg(0.18mmol)1-乙基-3-(3-二甲氨基丙基)碳化二亚胺盐酸盐加入得到的溶液中。得到的混合物在4℃继续搅拌24小时。然后，在减压下蒸出溶剂，有机剩余物与乙酸乙酯混合。分离出有机层，并依次用5%(W/V)柠檬酸水溶液，5%(W/V)碳酸氢钠水溶液，和饱和氯化钠水溶液洗涤，经无水硫酸钠干燥。在减压下蒸出溶剂，剩余物用薄层色谱法提纯，用10∶1(体积)二氯甲烷和甲醇的混合物作展开溶剂。得到52mg标题化合物，无色粉末，熔点101-102℃。
元素分析计算值(C31C41N5O7·3/2H2O)C，59.79%;H，7.12%;
N，11.25%。
实验值C，60.00%;H，6.83%;N，11.30%。
分子量622.7。
实施例69N-｛(2S，3S)-[3-(N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-D-脯氨酸叔丁胺(化合物19)标题化合物用实施例68中描述的方法制备，只是用N-D-脯氨酸-N-叔丁胺盐酸盐。
熔点110-112℃。
元素分析计算值(C31H41N5O7·3/2H2O)C，59.79%;H，7.12%;N，11.25%。
实验值C，59.88%;H，6.63%;N，11.14%。
分子量622.7。
实施例70N-｛(2S，3S)-[3-(N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-胺(化合物110)标题化合物用实施例68中描述的方法制备，只是用L-脯氨酸酰胺盐酸盐。
熔点122-124℃。
元素分析计算值(C27H33N5O7·2H2O)C，55.47%;H，6.55%;
N，11.98%。
实验值C，55.07%;H，6.82%;N，11.59%。
分子量584.64。
实施例71N-｛(2S，3S)-[3-(N-吲哚-2′-羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-叔丁胺(化合物25)标题化合物用实施例13中描述的方法制备，只是用吲哚-2-羧酸。
熔点152-154℃。
元素分析计算值(C32H40N6O6·H2O)C，61.72%;H，6.80%;N，13.50%。
实验值C，62.03%;H，6.61%;N，13.30%。
分子量613.7。
实施例72(2S，3S)-[3-(N-苄氧基羰基-L-天冬氨酰基)氨基-2-羟基-4-丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(化合物129)72(a)(2S，3S)-[3-(N-苄氧基羰基-β-苄基-L-天冬氨酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯按照与实施例3中描述的相同的方法，只是用115mg(0.3mmol)(2S，3S)-(3-氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)-L脯氨酸叔丁酯盐酸盐(实施例1中制备的)和129mg(0.36mmol)苄氧基羰基-L-天冬氨酸β-苄基酯，得到160mg标题化合物，无色粉末。该化合物的结构由核磁共振证明。
核磁共振谱(CDCl3)δppm1.43(9H，单峰)1.89-2.32(4H，多重峰);
2.60-2.93(4H，多重峰);
3.56-3.92(3H，多重峰);
4.31-4.62(3H，多重峰);
5.09(4H，双重峰，J＝6Hz);
5.66(1H，宽双重峰，J＝8.5Hz);
6.87(1H，宽双重峰，J＝8.5Hz);
7.12-7.40(15H，多重峰)。
72(b)N-{(2S，3S)-[3-(N-苄氧基羰基-L-天冬氨酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-叔丁胺为了除去苄氧基羰基和苄基，上述(a)中得到的全部化合物[160mg(0.23mmol)]溶于5ml甲醇中，在20mg10%(W/W)钯/碳存在下进行催化氢解5小时。然后，过滤出催化剂，滤液在减压下浓缩至干。有机剩余物溶于5ml乙酸乙酯中。将57mg(0.23mmol)N-(苄氧基羰基)琥珀酰亚胺和23mg(0.23mmol)N-甲基吗啉加入得到的溶液中。反应混合物在室温下搅拌11.5小时后，用水洗涤，并经无水硫酸钠干燥，在减压下蒸出溶剂。剩余物通过用硅胶制备性薄层色谱法提纯，用6∶1(体积)二氯甲烷和甲醇的混合物作展开溶剂。得到55mg标题化合物，无色粉末，熔点121-123℃。
元素分析计算值(C31H39N3O9·2H2O)C，58.75%;H6.84%;N，6.63%。
实验值C，58.91;H，6.33%;N，6.52%。
分子量633.68。
实施例73(2S，3S)-[3-(N-苄氧基羰基-L-谷氨酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(化合物130)按照与实施例72中描述的相同的方法，只是用N-苄氧基羰基-L-谷氨酸苄酯，得到标题化合物，无色粉末，熔点80-82℃。
元素分析计算值(C32H41N3O9·1/2H2O)C，61.92%;H，6.82%;N，6.77%。
实验值C，61.99%;H，6.83%;N，6.85%。
分子量620.68。
实施例74(2S，3S)-[3-(N-苯并咪唑-5′-羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(化合物131)按照与在实施例3中描述的相同的方法，只是用苯并咪唑-5-羧酸，得到标题化合物，无色粉末，熔点162-164℃。
元素分析计算值(C31H38N6O7·2H2O)C，57.96%;H，6.59%;N，13.08%。
实验值C，58.14%;H，6.65%;N，12.64%。
分子量642.42。
实施例75(2S，3S)-N-{[3-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-2-甲基丙氨酸醇(化合物132)75(a)N-(N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酰基-2-甲基丙氨酸醇2.15g(10mmol)N-叔丁氧基羰基脯氨酸溶于30ml无水四氢呋喃中。向该溶液中加入1.11g(11mmol)N-甲基吗啉，得到的混合物冷却至-20℃。将1.5g(11mmol)氯甲酸异丁酯加入到该混合物中，在-10℃下搅拌20分钟。然后，向混合物中加入0.98g(11mmol)2-氨基-2-甲基-1-丙醇，在-10℃下搅拌5小时。接着，反应混合物按实施例68中描述的方法处理，得到2.08g标题化合物，无色结晶，熔点147-149℃。
75(b)(2S，3S)-N-｛[3-(N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-2-甲基丙氨酸醇按照与实施例68中描述的相同的方法，通过用5ml 4N氯化氢的二噁烷溶液处理344mg(1.2mmol)N-(N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酰基)2-甲基丙氨酸醇[上述(a)中制备的]，制备L-脯氨酰基-2-甲基丙氨酸醇。该产物与443mg(1mmol)(2S，3S)-3-(N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯基丁酸反应(按制备例2中描述的方法制备的)，得到323mg标题化合物，无色粉末，熔点112-114℃。
元素分析计算值(C31H41N5O8·3/2H2O)C，58.30%;H，6.94%;N，10.96%。
实验值C，58.14%;H，6.54%;N，10.79%。
分子量638.72。
实施例76(2S，3S)-N-[3-(N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基-L-丙氨酸醇(化合物133)76(a)N-叔丁氧基羰基-L-脯氨酰基-L-丙氨酸醇标题化合物用与实施例75(a)中描述的相同的方法，只是用L-丙氨酸醇制备。得到的化合物的结构由核磁共振证明。
核磁共振谱(CDCl3)δppm1.17(3H，双重峰，J＝6.4Hz);
1.48(9H，单峰);
1.83-2.35(5H，多重峰);
3.32-3.60(3H，多重峰);
3.63-3.73(1H，多重峰);
3.96-4.12(1H，多重峰);
4.25(1H，宽单峰)。
76(b)(2S，3S)-N-[3-(N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基-L-丙氨酸醇按照与在实施例75(b)中描述的相同的方法，只是用上述步骤(a)中制备的全部化合物。得到标题化合物，无色粉末，熔点103-105℃。元素分析计算值(C30H39N5O8·3/2H2O)C，57.68%;H，6.78%;N，11.21%。
实验值C，57.88%;H，6.67%;N，10.96%。
分子量624.7。
实施例772，2-二(羟甲基)-2-｛[(2S，3S)-3-(N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基氨基｝乙醇(化合物134)77(a)2，2-二(羟甲基)-2-(N-苄氧基羰基-L-脯氨酰基氨基)乙醇0.36g(3mmol)三(羟甲基)氨基甲烷溶于10mlN，N-二甲基甲酰胺中，向得到的溶液中加入1.04g(3mmol)N-苄氧基羰基脯氨酸N-羟基琥珀酰亚胺。该混合物在室温下搅拌24小时。然后，反应混合物在减压下蒸发进行浓缩。剩余物通过用硅胶制备性薄层色谱法提纯，用10∶1(体积)二氯甲烷和甲醇的混合物作展开溶剂，得到0.52g标题化合物，无色粉末，熔点122-123℃。
质谱M+352(C17H24N2O6)77(b)2，2-二(羟甲基)-2-｛[(2S，3S)-3-(N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基氨基｝乙醇用在实施例3的步骤(a)中描述的方法，从70.5mg(0.2mmol)2，2-二(羟甲基)-2-(N-苄氧基羰基-L-脯氨酰基氨基)乙醇(按照在上述步骤(a)中描述的方法制备的]中除去苄氧基羰基，得到2，2-二(羟甲基)-2-(L-脯氨酰基氨基)乙醇盐酸盐。按照在实施例75的步骤(b)中描述的方法处理上述的全部化合物，得到27mg标题化合物，无色粉末，熔点113-115℃。
元素分析计算值(C31H41N5O10·H2O)C，56.27%;H，6.55%;N，10.58%。
实验值C，55.84%;H，6.54%;N，10.58%。
分子量661.72。
实施例78(2S，3S)-N-｛[3-(N-喹喔啉-2′-羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-2-甲基丙氨酸醇(化合物135)用实施例3的步骤(a)的方法，从306mg(0.5mmol)(2S，3S)-[3-(N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基-2-甲基丙氨酸醇(实施例75中制备的)中除去苄氧基羰基，得到240mg(2S，3S)-[(3-L-天冬酰胺酰基氨基-2-羟基-4-苯丁酰基)]-L-脯氨酰基-2-甲基丙氨酸醇盐酸盐。用与实施例3中描述的相同的方法，使139mg(0.27mmol)得到的无色粉末与52mg(0.27mmol)喹喔啉-2-羧酸反应，得到79mg标题化合物，浅黄色粉末，熔点124-126℃。
元素分析计算值(C32H39N7O7·3/2H2O)C，58.17%;H，6.41%;N，14.84%。
实验值C，58.60%;H，6.42%;N，14.47%。
分子量660.7。
实施例79N-｛(2S，3S)-[3-(N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-(3S，4aS，8aS)-十氢异喹啉-3-羰基｝-N-叔丁胺(化合物60)用在实施例68中描述的相同的方法得到标题化合物。
熔点110-115℃元素分析计算值(C36H49N5O7·1/2H2O)C，64.27%;H，7.49%;N，10.41%。
实验值C，64.41%;H，7.63%;N，10.22%。
分子量672.84。
实施例80N-｛(2S，3S)-[3-(N-2′-喹喔啉羰基-L-天冬氨酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-叔丁胺(化合物208)用与实施例3的相同的方法得到标题化合物。
熔点136-138℃。
元素分析计算值(C32H38N6O7·H2O)C，60.37%;H，6.33%;N，13.20%。
实验值C，60.53%;H，6.60%;N，13.12%。
分子量636.71。
制备例1(3S，6S，1′S)-3-[1′-(N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2′-苯乙基]-1-氮杂-4-氧杂二环[4，3，0]壬-2，5-二酮380mg(0.64mmol)(2S，3S)-[3-(N-苄氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯(实施例1中制备的)放入冰浴中，加入0.21ml(1.91mmol)苯甲醚和5ml三氟乙酸，得到的混合物在室温下搅拌4.5小时。然后，在减压下蒸出溶剂，有机剩余物与乙醚混合，得到300mg标题化合物，无色粉末，熔点260-262℃。
元素分析计算值(C27H30N4O7·1/4H2O)C，61.53%;H，5.83%;N，10.63%。
实验值C，61.37%;H，5.78%;N，10.51%。
分子量527.0。
制备例2(2S，3S)-3-(N-苯氧基羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯基丁酸将900mg(3.9mmol)(2S，3S)-3-氨基-2-羟基-4-苯丁酸盐酸盐溶于15ml N，N-二甲基甲酰胺中配成溶液，该溶液放入冰浴中。向上述溶液中加入2.26g(5.8mmol)苄氧基羰基-L-天冬酰胺对硝基苯酯和1.89ml(13.6mmol)三乙胺。得到的混合物在4℃搅拌2天。然后，在减压下蒸出溶剂。向有机剩余物中加入1N盐酸水溶液，过滤收集沉淀晶体，依次用水和乙酸乙酯洗涤。得到1.52g标题化合物，无色粉末，熔点225-227℃。
元素分析计算值(C22H25N3O7·H2O)C，57.26%;H，5.90%;N，9.11%。
实验值C，57.33%;H，5.61%;N，9.18%。
分子量461.5。
试验例1抑制HIV pol蛋白酶的试验本发明化合物抑制HIV pol蛋白酶的能力可通过用合成底物试验用大肠埃希氏杆菌(E.Coli)表达的HIV蛋白酶来说明。Ki值，即酶-抑制剂复合物的解离常数，它是本发明化合物活性的量度。Ki值按照下列公式计算
Ki＝ ([E][I])/([EI])其中[E]是酶的浓度，[I]是抑制剂的浓度，和[EI]是酶和抑制剂总浓度。
a)表达载体的结构用合适的限制性内切酶从无性系BH10中切除在gag区域中的ClaI位点和pol区域中的EcoRI位点之间的序列。无性系BH10[Flossie Wong-Staal等人;Nature(1985)，313，277-284]含有HTLVIIIB前病毒的主要部分。得到的片段在相应的限制性位点(ClaI-EcoRI)无性繁殖成pBR322质粒，并在那个部位有在pBR322中激发片段的缺失。
在BamHI和C1aI位点之间的序列，C1aI上游至EcoRI的片段，用合适的限制性内切酶切除。然后，将切开的质粒与称为TE-1的合成的核苷酸序列连接。TE-1片段有下面基本序列和含有在这里指出的转译起始密码子。
TE-1GATCCTACCA AGTGATGGGT GCGAGAGCGT CAGTATTAAG CGGGGGAGAATTAGATGATG GTTCACTACC CACGCTCTCG CAGTCATAAT TCGCCCCCTCTTAATCTAGC接着，将T7启动子区域的BglII至BamHI片段[Barbara A.Moffatt等人，J.Mol.Biol.(1986)，189，113-130]插入所得质粒的BamHI位点，从而被定位在TE-1序列的上游。
为了提高gag和pol区域的表达，按如下方法将移码突变引入质粒中。质粒用BalII消化，凹入的3′末端用Klenow片段填充。然后，得到的线性质粒的平整末端再与T4 DNA连接酶连接，得到表达载体pT7HIV.GP(-)，其含有HIV gag和pol区域的部分。
b)用大肠埃希氏杆菌表达用标准方法将pT7HIV.GP(-)引入大肠埃希氏杆菌寄主中，其含有T7聚合酶基因[(DE-3)Barbara A.Moffatt et al.，J.Mol.Biol.(1986)，189，113-130]。得到的转化株在M9CA-10%LB培养基中于37℃进行培养[上述培养基含有9份M9CA培养基(Na2HPO4·12H2O，42mM;KH2PO4，22mM;NaCl，8.6mM;NH4Cl，18.7mM;酪蛋白氨基酸，2.0g/L;MgSO4，2mM;CaCl2，0.1mM;葡萄糖，0.2%(W/V))和1份LB培养基(细菌用胰化胨，10g/L;细菌用酵母抽提物，5g/L;NaCl，10g/L)]，该培养基含有200μg/ml α-氨基苄青霉素，直到在600nm处吸收度达到2。
向培养基中加入0.4mM异丙硫基-β-D-半乳糖苷，再继续培养3小时。
然后，收集细菌细胞，并在-80℃保藏。
c)酶的提纯用大肠埃希氏杆菌(E.Coli)寄主表达质粒导至在其它物质中包含HIV蛋白酶的多蛋白质的生成。多蛋白质在细胞中自消化产生HIV蛋白酶。
由2升培养基得到的片状细菌细胞再悬浮于60ml缓冲液A中[缓冲液A含有50mM缓血酸胺HCl(PH7.5)，1mM二硫苏糖醇，0.7%(W/V)溶菌酶，10μg/ml抑肽酶，5mM乙二胺四乙酸，10μg/ml苯甲酰胺，1mM氟代苯基甲基磺酸，10%(V/V)甘油]，并在0℃下放置10分钟。将Triton X-100
加入该悬浮液中，并在0℃下再放置10分钟。
然后，该悬浮液冷冻和融化四次。0.1mg DNA酶和10mM氯化镁加入到悬浮液中，分解存在的任何DNA。
悬浮液以10，000xg的速度离心15分钟，得到的上清液用DEAE Sephadex(商标)A25色谱柱(50mm(内径)×200mm)展开，用缓冲液B作洗脱液。[缓冲液B含有50mM HEPES(N-2-羟乙基哌嗪-N′-乙烷磺酸(PH7.8)，1mM二硫苏糖醇，10μg/ml抑肽酶，5mM乙二胺四乙酸，10μg/ml苯甲酰胺，1mM氟代苯甲基磺酸，10%甘油]色谱柱用缓冲液B平衡。
收集生物学活性部分。通过加入硫酸铵沉淀蛋白质，使最终浓度达60%(W/V)。沉淀物溶于2ml缓冲液C中。[缓冲液C含有50mM缓血酸胺HCl(PH7.5)，1mM二硫苏糖醇，1mM乙二胺四乙酸，200mM氯化钠]得到的溶液用TSKG2000SW(商标)凝胶过滤柱(7.5mm(内径)×600mm)，TO-SO Co.Tokyo，Japan)展开，用缓冲液C以0.5ml/min的流速洗脱。
收集得到的生物学活性部分，用10KD超滤器浓缩至原体积的一半。得到的酶溶液在-80℃下贮藏。
d)活性试验反应混合物含1mM或1.5mM底物(TE-2∶Ac-Ser-Gln-Asn-Tyr-Pro-Ile-Val-NH2)，1μi需要的试验化合物的浓度(溶于含20%(V/V)水的二甲基亚砜中)，2μl上面c)中制备的酶溶液，和缓冲溶液[50mM缓血酸胺HCl(PH6.0)，0.25M氯化钠，0.1mM乙二胺四乙酸，0.1mM Triton X-100]，总量10μl。反应混合物在37℃培养30分钟。
用加入250μl 0.1%(W/V)三氟乙酸水溶液和10%(V/V)乙腈停止反应。反应混合物经Sep-paklight(商标-Waters Co.，Milford，Ma.，USA)，收集通过柱子的部分。
用HIV蛋白酶分解TE-2，形成4个氨基酸的短肽(TE-3Ac-Ser-Gln-Asn-Tyr)。形成的TE-3的量用HPLC定量的测定[ODS-120T(商标)柱，4.6mm(内径)×250mm，To-So Co.;溶剂9%乙腈-0.05%三氟乙酸]。
Ki(nM)按照Michaelis-Menten方法用上面给出的公式计算。
(化合物号 Ki(nM))/(3 6.3)试验例2抗反转录病毒活性试验本发明的肽衍生物的抗反转录病毒活性通过试验它们抑制鼠在NIH3T3细胞中的反转录病毒Mo-MSV的病灶生成能力来测定。
NIH3T3细胞在35mm比特利平皿上生长。平皿上有补充10%(V/V)胎牛血清的Dulbecco改进的Eagle培养基。每个平皿上放1.5×105个细胞，在含有5%二氧化碳的气氛下于37℃培养过夜。第二天用病毒(在Dulbecco改进的Eagle培养基中制备的)以每平皿50个病灶的效力接种平皿。加入Polybren(商标-溴化己二甲铵-预先以2mg 1ml的普通水溶液制备的)，使最终浓度为10μg/ml，继续培养6小时。然后，该培养基用含有待试验的肽试样的新鲜培养基替换。
该平皿再培养4天。用显微镜测定转化细胞的病灶生成。
计算抑制病灶生成50%(ED50)必须的试样浓度，列于下面表中。
抗反转录病毒活性化合物号 ED50(μM)3 0.154 0.50试验例3抗HIV活性a)HIV gag多蛋白质的加工的抑制建立用HTLVIIIB慢性感染的Molt4细胞系(Molt4/HTLVIIIB)。Molt4/HTLVIIIB细胞用生长培养基(RPMI-1640培养基，其含有10%(V/V)热钝性胎牛血清)洗涤2次。在选择浓度的试验化合物存在下，于37℃下，洗涤的细胞在密度2×105细胞/ml的生长培养基中接种，并在含5%二氧化碳的气氛下培养。
48小时后，试验的培养物以1000xg的速度离心3分钟，收集上清液。向上清液中加入聚乙二醇6000，至最终浓度10%(W/V)，将其在冰浴中放置6小时。接着通过以10000xg的速度离心处理30分钟上清液得到用该方法沉淀的以小片形式的病毒粒子。得到的片状的病毒粒子部分用普通的方法进行十二烷基磺酸钠-聚丙烯酰胺凝胶电泳(SDS-PAGE)[Laemmli，U.K.，Nature(1970)，227，680]。然后，用蛋白水解从P55 gag多蛋白生成的P17用抗P17单克隆抗体(Dupont)，通过免疫吸印进行测定。
IC100(用免疫吸印测定的足以完全防止P17产生的试验化合物的最低浓度)用作抗HIV活性的量度。
结果列于下列的表中。
表化合物号 IC100(μg/ml)14(Ki，11nM) 0.613(Ki，27nM) 33(Ki，36nM) 18Ro31-8959(Ki，58nM) 20Ro31-8959是3-叔丁基氨基羰基-2-[(2R，3S)-3-[(N-2′-喹啉羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基]-2-羟基-4-苯基丁基｝-(3S，4as，8as)-十氢异喹啉，其具有下述结构式
RO 31-8959b)病毒粒子释放的抑制用上面a)中描述的相同的方法制备用HTLVIIIB慢性感染的Molt4细胞的上清液。然后，用连接工业酶的免疫吸收剂试验体系(HIV抗原EIA Kit，Abbott)测定HIV抗原。
在该例子中，抗HIV活性的量度是IC50，正如上述试验体系测定的，这里IC50定义为减少HIV抗原含量至50%所需要的最低浓度。
结果列于下面表中。
表化合物号 IC50(μg/ml)。
14 0.56Ro 31-8959 ＞20
c)HIV增殖的抑制CEM细胞在如同上面a)中定义的生长培养基中接种，至密度2×104细胞/ml。然后接种物用相同体积的连续的1∶3稀释的病毒品系(如同在上面试验例3(a)中描述的方法制备的Molt4/HTLVIIIB细胞的48小时培养的上清液的过滤的制剂)进行接种。接种的接种物在1μm试验化合物(化合物14)的存在下在5%二氧化碳的气氛下于37℃培养。一周后，离心培养物，收集上清液。按上面b)中描述的方法测定上清液中的HIV抗原。
结果列于附图中。其中由“□”表示的曲线显示用试验化合物培养的细胞所释放的病毒，而由“○”表示的曲线显示在没有试验化合物的情况下培养的细胞所释放的病毒。
由上述结果可看出，1μm(0.6μg/ml)试验化合物足以几乎完全阻止CEM细胞中的HIV的扩散。
序列表序列识别代号(TE-1)序列类型核苷酸序列长度117个核苷酸链型单链局部解剖线性来源合成性质片段包括起始密码子(ATC)GATCCTACCA AGTGATGGGT GCGAGAGCGT CAGTATTAAG CGGGGGAGAA (50TTAGATGATG GTTCACTACC CACGCTCTCG CAGTCATAAT TCGCCCCCTC(100TTAATCTAGC (110
序列识别代号(TE-2)序列类型氨基酸序列长度7个氨基酸性质HIV蛋白酶底物Ac-Ser Gln Asn Tyr Pro Ile Val-NH25序列识别代号(TE-3)序列类型氨基酸序列长度4个氨基酸性质消化产物Ac-Ser Gln Asn Tyr权利要求
1.制备式(I)化合物和其药物上可接受的盐及其酯的方法
式中R1代表式R(Z)xA-的基团，其中R代表氢原子，具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子和被至少一个选自下述取代基(a)中的取代基取代的烷基，具有2至7个碳原子的链烯基具有2至7个碳原子和被至少一个选自下述取代基(a)中的取代基取代的链烯基，具有2至7个碳原子的炔基，具有2至7个碳原子和被至少一个选自下述取代基(a)中的取代基取代的炔基，具有3至10个碳原子的环烷基，具有3至10个碳原子和被至少一个选自下述取代基(b)中的取代基取代的环烷基，具有6至14个碳原子的碳环芳基，具有6至14个碳原子和被至少一个选自下述取代基(b)中的取代基取代的碳环芳基，或具有3至10个环原子(其中1至4个是选自氮、氧和硫的杂原子)的杂环基，所说的杂环基未被取代或被至少一个选自下述取代基(b)中的取代基取代，或R代表式-NRaRb的基团其中Ra和Rb独自选自下述取代基氢原子，具有1至4个碳原子的烷基，具有3至10个碳原子的环烷基，具有3至10个碳原子和被至少一个选自下述取代基(b)中的取代基取代的环烷基，具有3至10个环原子(其中1至4个是选自由氮、氧和硫的杂原子)的杂环基，所说的杂环基未被取代或被至少一个选自下述取代基(b)中的取代基取代，具有6至14个碳原子的碳环芳基，具有6至14个碳原子和被至少一个选自下述取代基(b)中的取代基取代的碳环芳基，芳链烯基(其中芳基具有6至14个碳原子，和链烯基具有2至7个碳原子)，和芳烷基(其中芳基具有6至14个碳原子和烷基具有1至3个碳原子)；Z代表氧或硫；A代表式-CO-、-COCO-、-SO-、-SO2-或-CS-；和X是0或1；R2代表氢原子，具有1至6个碳原子的烷基，或具有1至6个碳原子和被至少一个下述取代基(a)中的取代基取代的烷基R3代表氢原子，具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子和被至少一个下述取代基(c)中的取代基取代的烷基，具有3至10个碳原子的环烷基，具有3至10个碳原子和被至少一个选自下述取代基(b)中的取代基取代的环烷基，具有2至7个碳原子的链烯基，具有2至7个碳原子和被至少一个选自下述取代基(a)中的取代基取代的链烯基，具有2至7个碳原子的炔基，具有2至7个碳原子和被至少一个选自下述取代基(a)中的取代基取代的炔基，具有6至14个碳原子的碳环芳基，具有6至14个碳原子和被至少一个选自下述取代基(b)中的取代基取代的碳环芳基，或具有3至10个环原子(其中1至4个是选自氮、氧和硫的杂原子)的杂环基，所说的杂环基未被取代或被至少一个选自下述取代基(b)中的取代基取代R4代表氢原子，具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子和被至少一个下述取代基(a)中的取代基取代的烷基，具有3至10个碳原子的环烷基，具有3至10个碳原子被至少一个选自下述取代基(b)中的取代基取代的环烷基，具有6至14个碳原子的碳环芳基，具有6至14个碳原子和被至少一个下述取代基(b)中的取代基取代的碳环芳基，或具有3至10个环原子(其中1至4个是选自氮、氧和硫的杂原子)的杂环基，所说的杂环基未被取代或被至少一个选自下述取代基(b)中的取代基取代；和R5代表式-B-(CO)-Y-Rcy基团其中B代表具有3至10个环原子(其中1至4个是选自氮、氧和硫的杂原子，其中至少一个是氮杂原子)的杂环基，所说的杂环基未被取代或被至少一个具有1至6个碳原子的烷基取代；Y代表氧原子、氮原子或硫原子；当Y代表氧原子或硫原子时，y是1，或当Y代表氮原子时，y是2；和Rc代表氢原子，具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子和被至少一个选自下述取代基(a)中的取代基取代的烷基，具有3至10个碳原子的环烷基，具有3至10个碳原子和被至少一个选自下述取代基(b)中的取代基取代的环烷基，具有2至7个碳原子的链烯基，具有2至7个碳原子和被至少一个选自下述取代基(a)中的取代基取代的链烯基，具有2至7个碳原子的炔基，具有2至7个碳原子和被至少一个选自下述取代基(a)中的取代基取代的炔基，具有6至14个碳原子的碳环芳基，具有6至14个碳原子和被至少一个选自下述取代基(b)中的取代基取代的碳环芳基，或具有3至10个环原子(其中1至4个是选自由氮、氧和硫的杂原子)的杂环基，所说的杂环基未被取代或被至少一个选自下述取代基(b)中的取代基取代；和，其中有由Rc代表的两个基团或原子，它们是相同或不同的；和取代基(a)羟基、C3-C10环烷基、C1-5烷氧基、C1-C6脂族酰氧基、C1-C5脂族酰基、羧基、C2-C6烷氧羰基、磺基、卤原子、氨基、C2-C4脂族酰氨基、烷氨基(其中烷基部分是C1-C5烷基)、二烷氧基(其中每个烷基部分是C1-C3烷基)、具有6至14个碳原子的碳环芳基、具有6至14个碳原子和被至少一个选自下述取代基(b)中的取代基取代的碳环芳基，具有6至14个碳原子的碳环芳氧基、具有6至14个碳原子和被至少一个选自下述取代基(b)中的取代基取代的碳环芳氧基，和具有3至10个环原子(其中1至4个是选自氮、氧和硫的杂原子)的杂环基，所说的杂环基未被取代或被至少一个选自下述取代基(b)中的取代基取代；取代基(b)具有0至3个取代基(a)的C1-C6烷基、C1-C6卤代烷基、具有0至3个取代基(a)的C1-C6脂族酰基、C1-C6亚烷二氧基、芳烷基(其中烷基部分是C1-C6烷基和芳基部分是具有0至3个取代基(b)的C5-C14碳环芳基)、芳烷基氧羰基(其中烷基部分是C1-C5烷基和芳基部分是具有0至3个取代基(b)的C5-C14碳环芳基)、羟基、C1-C5烷氧基、具有0至3个取代基(b)的C5-C14碳环芳基、芳烷氧基(其中烷基部分是C1-C5烷基和芳基部分是具有0至3个取代基)(b)的C5-C14碳环芳基)、具有0至3个取代基(b)的C6-C14碳环芳氧基、具有3至10个环原子(其中1至4个选自是氮、氧和硫的杂原子)的杂环基，所说的杂环基未被取代或被至少一个取代基(b)取代、卤原子、硝基、氰基、羧基、具有总数为2至7个碳原子的烷氧羰基、氨基、C1-C6烷氨基、二烷氨基(其中每个烷基部分是C1-C5烷基)、脂族或碳环芳族羧酸酰氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基(其中烷基部分是C1-C5烷基)、二烷基氨基甲酰基(其中每个烷基部分是C1-C6烷基)、巯基、C1-C6烷硫基、C6-C14碳环芳硫基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C14碳环芳基磺酰基(其中芳基部分具有0至3个C1-C6烷基取代基、氨基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基和C6-C14碳环芳基亚磺酰基(其中芳基部分具有0至3个C1-C6烷基取代基)；取代基(c):羟基、C1-C6烷氧基、具有0至3个取代基(b)的C6-C14碳环芳基、芳烷氧基(其中的烷基部分是C1-C6烷基和碳环芳基部分是具有0至3个取代基(b)的C5-C14碳环芳基)、具有0至3个取代基(b)的C5-C14碳环芳氧基、具有3至10个环原子(其中1至4个是选自氮、氧和硫的杂原子)的杂环基，所说的杂环基未被至少一个取代基(b)取代、卤原子、硝基、氰基、羧基、具有总数为2至7个碳原子的烷氧羰基、氨基、C1-C6烷氨基、二烷氨基(其中每个烷基部分是C1-C6烷基)、脂族或碳环芳族羧酸氨基、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基(其中烷基部分是C1-C6烷基)、二烷基氨基甲酰基(其中每个烷基部分是C1-C6烷基)、巯基、C1-C6烷硫基、C6-C14碳环芳硫基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C14碳环芳基磺酰基(其中芳基部分具有0至3个C1-C6烷基取代基)、氨基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基和C6-C14碳环芳基亚磺酰基(其中芳基部分具有0至3个C1-C6烷基取代基)；条件是，当取代基(a)被取代基(b)取代时，那么，取代基(b)就不再被取代基(a)取代；当取代基(b)被取代基(a)取代时，那么，取代基(a)就不再被取代基(b)取代；当取代基(b)是被它本身的另外的取代基(b)取代时，那么，另外的取代基(b)就不再被它本身取代；并且当取代基(c)被取代基(b)取代时，那么，另外的取代基(b)就不再被它本身取代，该方法包括两种a)式(V)化合物
(其中R4和R5如上述定义)与式(VI)化合物反应
(其中R1、R2和R3如上述定义)，或者b)式(IX)化合物
(其中R1、R2、R3和R4如上述定义)与式(Ⅲ)基团反应(其中R5如上述定义)任意除去任何保护基；和/或任意酯化所说的化合物；和/或任意成盐所说的化合物。
2.根据权利要求1的方法，其中的反应物和反应条件是如此选择的，以便制备式(Ⅰ)化合物或其盐或其酯，式中A代表式-CO-或-SO2-基。
3.根据权利要求1的方法，其中反应物和反应条件是如此选择的，以便制备式(Ⅰ)化合物或其盐或其酯，式中A代表式-CO-基。
4.根据任一上述权利要求的方法，其中反应物和反应条件是如此选择的，以便制备式(Ⅰ)化合物或其盐或其酯，式中R1代表式R(Z)xA-基团，其中R代表氢原子，具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子和被至少一个选自下述取代基(a′)中的取代基取代的烷基，具有6至14个碳原子的碳环芳基，具有6至14个碳原子和被至少一个选自下述取代基(b′)中的取代基取代的碳环芳基，或具有3至10个环原子(其中1至4个是选自氮、氧和硫的杂原子)的杂环基，所说的杂环基未被取代或被至少一个选自由下述取代基(b′)中的取代基取代;Z代表氧;A代表式-CO或-SO2-基;和X是0或1;取代基(a′)羟基、C3-C10环烷基、C1-6烷氧基、C1-C6脂族酰氧基、C1-C6脂族酰基、羧基、C2-C6烷氧羰基、磺基、卤原子、氨基、C2-C4脂族酰氨基、烷氨基(其中烷基部分是C1-C3烷基)、二烷氨基(其中每个烷基部分是C1-C3烷基)、具有6至14个碳原子的碳环芳基、具有6至14个碳原子和被至少一个下述取代基(b′)中的取代基取代的碳环芳基、具有6至14个碳原子的碳环芳氧基、具有6至14个碳原子和被至少一个下述取代基(b′)中的取代基取代的碳环芳氧基，和具有3至10个环原子(其中1至4个是选自氮、氧和硫的杂原子)的杂环基，所说的杂环基未被取代或被至少一个选自下述取代基(b′)中的取代基取代;取代基(b′)具有0至3个取代基(a′)的C1-C6烷基、C1-C2卤代烷基、具有0至3个取代基(a′)的C1-C6脂族羧酸酰基、羟基、C1-C6烷氧基、具有0至3个取代基(b′)的C6-C14碳环芳基、卤原子、硝基、氰基、羧基、氨基、氨基甲酰基、巯基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基和氨基磺酰基;条件是，当取代基(a′)被取代基(b′)取代时，那么，取代基(b′)就不再被取代基(a′)取代;当取代基(b′)被取代基(a′)取代时，那么，取代基(a′)就不再被取代基(b′)取代;和当取代基(b′)是被它本身的另外的取代基(b′)取代时，那么，另外的取代基(b′)就不再被它本身取代。
5.根据任一上述权利要求的方法，其中反应物和反应条件是如此选择的，以便制备式(Ⅰ)化合物或其盐或其酯，式中R1代表下式的基团式中R代表具有1至6个碳原子和被至少一个选自下述取代基(a′)(如权利要求4中所定义的)中的取代基取代的烷基，具有6至14个碳原子的碳环芳基，具有6至14个碳原子和被至少一个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和羟基中的取代基取代的碳环芳基，具有3至10个环原子(其中1至4个是选自氮、氧和硫的杂原子)的杂环基，所说的杂环基未被取代或被至少一个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和羟基中的取代基取代，Z代表氧，A代表式-CO或-SO2-基;和X是0或1。
6.根据任一上述权利要求的方法，其中反应物和反应条件是如此选择的，以便制备式(Ⅰ)化合物或其盐或其酯，式中R1代表下式的基式中R代表式-NRaRb的基其中Ra和Rb独自选自下述取代基具有3至10个环原子(其中1至4个是选自氮、氧和硫的杂原子)的杂环基，所说的杂环基未被取代或被至少一个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基或羟基的取代基取代;具有6至14个碳原子的碳环芳基;和芳烷基(其中芳基部分具有6至14个碳原子和烷基部分具有1至3个碳原子);A代表式-CO-基;和X是0。
7.根据任一上述权利要求的方法，其中反应物和反应条件是如此选择的，以便制备式(Ⅰ)化合物或其盐或其酯，式中R1代表下式的基其中R代表具有1至6个碳原子和被至少一个选自苯基、萘基、苯氧基和萘氧基的取代基取代的烷基，且上述的苯基、萘基、苯氧基和萘氧基被至少一个选自甲基、羟基、甲氧基和苯氧基的取代基取代，具有6至14个碳原子的碳环芳基，具有3至10个环原子(其中1至4个是选自氮、氧和硫的杂原子)的杂环基，所说的杂环基未被取代或被至少一个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和羟基的取代基取代，A代表式-CO-;Z代表氧原子;和X是0或1。
8.根据任一上述权利要求的方法，其中反应物和反应条件是如此选择的，以便制备式(Ⅰ)化合物或其盐或其酯，式中R1代表下式的基团，其中R代表具有1至6个碳原子和被至少一个选自苯基、苯氧基、4-甲氧基苯基、4-甲氧基苯氧基、3-苯基苯氧基、萘基和萘氧基的取代基取代，具有6至14个碳原子的碳环芳基，选自苯并呋喃基、吲哚基、喹啉基和喹喔啉基的杂环基，所说的杂环基未被取代或被至少一个选自C1-C6烷基、C1-C6烷氧基和羟基的取代基取代，A代表式-CO-基;Z代表氧原子;和X是0或1。
9.根据任一上述权利要求的方法，其中反应物和反应条件是如此选择的，以便制备式(Ⅰ)化合物或其盐或其酯，其中R2代表氢原子、具有1至4个碳原子的烷基或具有1至4个碳原子和被至少一个取代基(a′)(如权利要求4中定义的)取代的烷基。
10.根据权利要求9的方法，其中反应物和反应条件是如此选择的，以便制备式(Ⅰ)化合物或其盐或其酯，其中R2代表氢原子。
11.根据任一上述权利要求的方法，其中反应物和反应条件是如此选择的，以便制备式(Ⅰ)化合物或其盐或其酯，式中R3代表具有1至6个碳原子的烷基，或具有1至6个碳原子和被至少一个下述取代基(c′)取代的烷基;取代基(c′)羟基、C1-C6烷氧基、具有0至3个取代基(b′)(如权利要求4中定义的)的C6-C14碳环芳基、具有3至10个环原子(其中1至4个是选自氮、氧和硫的杂原子)的杂环基，所说的杂环基未被取代或被至少一个取代基(b′)(如权利要求4中定义的)取代、卤原子、氰基、羧基、氨基、C1-C6烷氨基、二烷氨基(其中每个烷基部分是C1-C6烷基)、氨基甲酰基、烷基氨基甲酰基(其中的烷基部分是C1-C6烷基)、二烷基氨基甲酰基(其中每个烷基部分是C1-C6烷基)、C1-C6烷硫基、C6-C14碳环芳硫基、C1-C6烷基磺酰基、C6-C14碳环芳基磺酰基(其中芳基部分具有0至3个C1-C6烷基取代基)、氨基磺酰基、C1-C6烷基亚磺酰基和C6-C14碳环芳基亚磺酰基(其中芳基部分具有0至3个C1-C6烷基取代基);条件是，当取代基(c′)被取代基(b′)取代时，那么，取代基(b′)就不再被它本身取代。
12.根据任一上述权利要求的方法，其中反应物和反应条件是如此选择的，以便制备式(Ⅰ)化合物或其盐或其酯，式中R3代表具有1至6个碳原子的烷基;或具有1至6个碳原子和被至少一个下述取代基取代的烷基;氰基、氨基甲酰基、具有3至10个碳原子的环烷基、具有6至14个碳原子的碳环芳基、具有3至10个环原子(其中1至4个是选自氮、氧和硫的杂原子)的杂环基、羟基、卤原子、氨基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基和羧基。
13.根据任一上述权利要求的方法，其中反应物和反应条件是如此选择的，以便制备式(Ⅰ)化合物或其盐或其酯，其中R3选自具有1至6个碳原子的烷基和具有1至6个碳原子和被至少一个选自下述取代基取代的烷基氰基、羟基、羧基、氨基甲酰基、C1-C6一或二烷基氨基甲酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基和氨基磺酰基。
14.根据权利要求13的方法，其中反应物和反应条件是如此选择的，以便制备式(Ⅰ)化合物或其盐或其酯，其中R3选自下述取代基氨基甲酰基甲基、2-氨基甲酰基乙基、二甲基氨基甲酰基甲基、羟甲基、2-羟乙基、氰甲基、2-氰乙基、羧甲基、2-羟乙基、甲硫基甲基、2-甲硫基乙基、甲磺酰基甲基、2-甲磺酰基乙基、氨磺酰基甲基和2-氨磺酰基乙基。
15.根据任一上述权利要求的方法，其中反应物和反应条件是如此选择的，以便制备式(Ⅰ)化合物或其盐或其酯，其中R3代表具有1至6个碳原子和被至少一个下述取代基取代的烷基氰基、羟基、氨基甲酰基、C1-C6一或二烷基氨基甲酰基、C1-C6烷硫基、C1-C6烷基磺酰基、氨基磺酰基和羧基。
16.根据任一上述权利要求的方法，其中反应物和反应条件是如此选择的，以便制备式(Ⅰ)化合物或其盐或其酯，其中R4代表具有1至6个碳原子的烷基，或具有1至6个碳原子和被至少一个取代基(a′)(如权利要求4中定义的)取代的烷基。
17.根据任一上述权利要求的方法，其中反应物和反应条件是如此选择的，以便制备式(Ⅰ)化合物或其盐或其酯，其中R4代表具有1至6个碳原子和被至少一个选自下述取代基取代的烷基具有3至10个碳原子的环烷基，具有6至14个碳原子的碳环芳基，具有3至10个环原子(其中1至4个是选自氮、氧和硫的杂原子)的杂环基，羟基，卤原子，和氨基。
18.根据任一上述权利要求的方法，其中反应物和反应条件是如此选择的，以便制备式(Ⅰ)化合物或其盐或其酯，其中R4代表具有1至6个碳原子和被至少一个选自下述取代基取代的烷基具有3至10个碳原子的环烷基，具有6至14个碳原子的碳环芳基，和具有3至10个环原子(其中1至4个是选自氮、氧和硫的杂原子)的杂环基。
19.根据任一上述权利要求的方法，其中反应物和反应条件是如此选择的，以便制备式(Ⅰ)化合物或其盐或其酯，其中R4代表具有1或2个碳原子和被至少一个具有3至6个碳原子的环烷基和具有6至10个碳原子的碳环芳基取代的烷基。
20.根据任一上述权利要求的方法，其中反应物和反应条件是如此选择的，以便制备式(Ⅰ)化合物或其盐或其酯，其中R4代表具有1或2个碳原子和被具有6或10个碳原子的碳环芳基取代的烷基。
21.根据任一上述权利要求的方法，其中反应物和反应条件是如此选择的，以便制备式(Ⅰ)化合物或其盐或其酯，其中R4代表苄基或环己甲基。
22.根据任一上述权利要求的方法，其中反应物和反应条件是如此选择的，以便制备式(Ⅰ)化合物或其盐或其酯，其中R5代表下式的基团，其中B代表具有3至10个环原子(其中1至4个是选自氮、氧和硫的杂原子，并且至少一个杂原子是氮)的杂环基，所说的杂环基未被取代或被至少一个具有1至6个碳原子的烷基取代;Y代表氧原子或氮原子;当Y代表氧原子时，y是1，和当Y代表氮原子时，y是2;和Rc代表氢原子，具有1至6个碳原子的烷基，具有1至6个碳原子和被至少一个选自由取代基(a′)(如权利要求4定义的)的取代基取代的烷基;和当有由Rc代表的两个基团或原子，它们是相同或不同的。
23.根据任一上述权利要求的方法，其中反应物和反应条件是如此选择的，以便制备式(Ⅰ)化合物或其盐或其酯，其中R5代表下式的基团，其中B代表具有3至10个环原子(其中1至4个是选自氮、氧和硫的杂原子，并且至少一个杂原子是氮)的杂环基，所说的杂环基未被取代或被至少一个具有1至6个碳原子的烷基取代;Y代表氧原子;和Rc代表氢原子，具有1至6个碳原子的烷基，或具有1至6个碳原子和被至少一个选自下述取代基取代的烷基;具有3至10个碳原子的环烷基，具有6至14个碳原子的碳环芳基，具有3至10个环原子(其中1至4个是选自氮、氧和硫的杂原子)的杂环基，和羟基。
24.根据任一上述权利要求的方法，其中反应物和反应条件是如此选择的，以便制备式(Ⅰ)化合物或其盐或其酯，其中R5代表下式的基团，其中B代表具有3至10个环原子(其中1至4个是选自由氮、氧和硫的杂原子，并且至少一个杂原子是氮原子)的杂环基，所说的杂环基未被取代或被至少一个具有1至6个碳原子的烷基取代;Y代表氮原子;y是2;和Rc代表氢原子，具有1至6个碳原子的烷基，或具有1至6个碳原子和被至少一个下述取代基取代的烷基具有3至10个碳原子的环烷基，具有6至14个碳原子的碳环芳基，具有3至10个环原子(其中1至4个是选自氮、氧和硫的杂原子)的杂环基，和羟基;和当有由Rc代表的两个基团或原子，它们是相同或不同的。
25.根据任一上述权利要求的方法，其中反应物和反应条件是如此选择的，以便制备式(Ⅰ)化合物或其盐或其酯，其中R5代表下式的基团，其中B代表具有4至6个环原子(其中1至4个是选自氮、氧和硫的杂原子，并且至少一个杂原子是氮)的杂环基，所说的杂环基未被取代或被至少一个具有1至6个碳原子的烷基取代;Y代表氮原子;y是2;和Rc代表氢原子，具有1至6个碳原子的烷基，或具有1至6个碳原子和被至少一个下述取代基取代的烷基具有5至10个碳原子的环烷基，具有6至10个碳原子的碳环芳基，具有4至6个环原子(其中1至4个是选自氮、氧和硫的杂原子)的杂环基，和羟基;和当有由Rc代表的两个基团或原子，它们是相同或不同的。
26.根据任一上述权利要求的方法，其中反应物和反应条件是如此选择的，以便制备式(Ⅰ)化合物或其盐或其酯，其中R5代表下式的基团，其中B代表杂环基，选自吡啶烷基、噻唑烷基和噁唑烷基;Y代表氮原子;y是2;和Rc代表氢原子，具有1至6个碳原子的烷基，或具有1至6个碳原子和被至少一个下述取代基取代的烷基具有5至10个碳原子的环烷基，具有6至10个碳原子的碳环芳基，具有4至6个环原子(其中1至4个是选自氮、氧和硫的杂原子)的杂环基，和羟基;和当有由Rc代表的两个基团或原子，它们是相同或不同的。
27.根据权利要求1的方法，其中反应物和反应条件是如此选择的，以便制备式(Ⅰ)化合物或其盐或其酯，其中制备下述之一的化合物[3-(N-2′-喹啉羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯;[3-(N-3′-喹啉羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯;[3-(N-2′-苯并呋喃羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯;[3-(N-2′-吲哚羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酸叔丁酯;N-｛[3-(N-2′-喹啉羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-叔丁胺;N-｛[3-(N-3′-喹啉羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-叔丁胺;N-｛[3-(N-2′-喹喔啉羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-叔丁胺;N-｛[3-(N-对甲氧基苯氧基乙酰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-叔丁胺;N-｛[3-(N-喹喔啉-2′-羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-2-甲基丙氨酸醇;4-叔丁氨基羰基-1-[3-(N-2′-吲哚羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]噻唑烷;4-叔丁氨基羰基-5，5-二甲基-1-[3-(N-喹喔啉-2′-羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]噻唑烷;4-叔丁氨基羰基-5，5-二甲基-1-[3-(N-2′-吲哚羰基-L-天冬酰胺酰基)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]噻唑烷;4-叔丁氨基羰基-1-[3-(N-2′-吲哚羰基-L-3-甲基-1-硫代丙氨酰)氨基-2-羟基-4-苯丁酰基]噻唑烷;N-｛[2-羟基-3-(N-对甲基苯氧基乙酰基-L-3-甲磺酰基丙氨酰基)氨基-4-苯丁酰基]-L-脯氨酰基｝-N-叔丁胺;N-｛(2-羟基-4-苯丁酰基-3-(N-2′-喹啉羰基-L-3-甲磺酰基丙氨酰基)氨基]-L-脯氨酰基｝-N-叔丁胺;4-叔丁氨基羰基-1-[2-羟基-4-苯丁酰基-3-(N-2′-喹啉羰基-L-3-甲磺酰基丙氨酰基)氨基]噻唑烷;和4-叔丁氨基羰基-5，5-二甲基-1-｛3-[N-(1-萘氧基)乙酰基-L-3-氨磺酰基丙氨酰基]氨基-2-羟基-4-苯丁酰基｝噻唑烷。
全文摘要
本发明的化合物是具有下述式(I)的β-氨基-2-羟基羧酸衍生物和其药物上可接受的盐及其酯。
文档编号C07D207/16GK1064683SQ92101909
公开日1992年9月23日 申请日期1992年2月8日 优先权日1991年2月8日
发明者矢部裕一郎, 樱井满也, 东田劝, 驹井知明, 西垣隆, 半田宏 申请人:三共株式会社