作为gnrh拮抗剂的喹啉衍生物的制作方法

专利名称：：作为gnrh拮抗剂的喹啉衍生物的制作方法
技术领域：
：本发明涉及新的喹啉衍生物和其盐。本发明进一步涉及用于制备这些喹啉衍生物和其盐的方法，和含有这些喹啉衍生物的药物组合物。
背景技术：
：垂体前叶激素的分泌受从靶器官对于不同激素分泌的外周激素，和从垂体前叶上部中心器官的丘脑下部分泌的分泌-加速或-抑制激素(在本说明书中，这些激素统称为“下丘脑激素”)的控制。在本阶段，九种激素已被确定为下丘脑激素，包括，例如，促甲状腺激素释放激素(TRH)或促性腺激素释放激素{GnRH有时称为LH-RH(黄体化激素释放激素)}(参见Seirigaku2，由M.Iriku和K.Toyama编辑，Bunkohdo出版，pp.610-618，1986)。这些下丘脑激素通过被认为存在于垂体前叶中的受体表示其作用(参见同上)，与这些激素，包括人的激素匹配的受体具有的研究已经展开(ReceptorKisoToRinsho，由H.Imura，等人编辑，AsakuraShoten，pp.297-304，1993出版)。因此，在这些受体上专一性和选择性作用的拮抗剂或激动剂控制下丘脑激素的作用和垂体前叶激素的分泌。结果，它们被期望用作垂体前叶激素依赖的疾病的预防和治疗剂。作为具有GnRH拮抗活性的化合物，许多化合物包括，例如，GnRH衍生物如直链肽，(US专利5140009和5171835)，环状六肽衍生物[日本公开特许61(1981)-191698]或双环肽衍生物[医药化学杂志，Vol.36，pp.3265-3273，1993]已被公开。然而，这些化合物，所有的肽，留下许多问题，例如，剂量形式，药物稳定性，作用周期和代谢稳定性。可口服给药的GnRH拮抗药物，尤其是已经需要的，对于激素-依赖的癌症，例如前列腺癌，和对于子宫内膜异位和早熟青春期具有治疗作用，但不引起短暂垂体促性腺作用(急性作用)的非-肽药物，是非常需要的。本发明的目标在于提供具有杰出的促性腺激素释放激素拮抗活性以及作为杰出的促性腺激素释放激素拮抗剂的新颖的喹啉化合物。发明公开因此，本发明提供(1)下式化合物或其盐其中R1是下式的基团其中R5是芳烷基，R6是烷基，X是亚烷基，或可以非强制性地被卤素取代的烷基，R2是酰基氨基芳基，R3是卤代芳烷基，R4是可以被非强制性酯化或酰胺化的羧基，(2)根据上述(1)的化合物或其盐，其中R1是下式基团其中R5′是C7-13芳烷基，R6′是C1-6烷基，X’是C1-6亚烷基，或可以被卤素非强制性取代的C1-6烷基，R2是C1-6酰基-氨基-C6-14芳基，R3是卤代C7-13芳烷基，R4是可以被C1-6烷基非强制性酯化的羧基，(3)根据上述(2)的化合物，其中R1是N-C7-13芳烷基-N-C1-6烷基-氨基甲基，(4)根据上述(1)的化合物，其中R1是N-苄基-N-甲基氨基甲基，R2是丙酰基氨基苯基，R3是二氟苄基，(5)6-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1，4-二氢-1-(2，6-二氟苄基)-7-(4-丙酰基氨基苯基)-4-氧代喹啉-3-羧酸或其盐，(6)用于制备如上述(1)中定义的化合物或其盐的方法，该方法包括下式化合物或其盐其中Y是卤素，R1是下式基团其中R5是芳烷基，R6是烷基，X是亚烷基，R3是卤代芳烷基，R4是羧基，或其酯或其酰胺基，与下式的芳基硼酸衍生物反应R2-B(OH)2其中R2是酰基氨基芳基，或者使下式化合物或其盐其中Z是离去基，A是亚烷基，而其他基团具有与上面定义相同的意义，与下式化合物反应其中R5和R6具有与上面定义相同的意义，(7)一种药物组合物，包括在上述(1)中定义的化合物和其载体，赋形剂或稀释剂，(8)根据上述(7)的药物组合物，被用于拮抗促性腺激素-释放激素活性，(9)根据上述(8)的药物组合物，是用于治疗或预防性激素依赖的疾病的组合物，(10)用于治疗患有促性腺激素-释放激素衍生的疾病的哺乳动物的方法，该方法包括对哺乳动物施用有效量的在上述(1)中定义的化合物，和(11)在上述(1)中定义的化合物在制备用于患有性激素依赖疾病的哺乳动物拮抗促性腺激素-释放激素活性的药物组合物的用途。本发明化合物的核，4-氧代喹啉，示于如下作为在R1中R5的芳烷基，C7-13芳烷基是优选的，而C7-13芳烷基的例子有苄基，苯乙基，二苯基甲基，二苯甲基。尤其是，苄基是最优选的。作为R6的烷基，C1-6烷基是优选的，而C1-6烷基的例子有甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊基，己基。其中，C1-3烷基是优选的。作为在R1和A中X的亚烷基，C1-6亚烷基是优选的，C1-6亚烷基的例子有亚甲基，亚乙基，亚丙基，亚丁基，亚戊基，亚己基。其中C1-3亚烷基是优选的。作为R1的可以被卤素非强制性取代的烷基中的烷基，其例子是在上面提到的那些。作为卤素，有氟，氯，溴和碘。作为具有卤素的优选的烷基，有溴代甲基。作为R2的酰基氨基芳基，C1-6酰基-氨基-C6-14芳基是优选的。C1-6酰基的例子有甲酰基，乙酰基，丙酰基，丁酰基，异丁酰基，戊酰基，异戊酰基。C6-14芳基的例子有苯基，萘基，蒽基。作为R3的卤代芳烷基，卤代-C7-19芳烷基是优选的。在卤代芳烷基中的卤素有氟，氯，溴和碘。在卤代芳烷基中的芳烷基有苄基，苯乙基，二苯甲基，尤其是苄基是最优选的。作为在R4的酯化的羧基中的酯，C1-6烷基酯是优选的，其例子有甲基酯，乙基酯，正丙基酯，异丙基酯，正丁基酯，异丁基酯，仲丁基酯，叔丁基酯，正戊基酯，异戊基酯，新戊基酯，正己基酯。其中，乙基酯是最优选的。R4的酰胺化的羧基的例子有氨基甲酰基，甲基氨基甲酰基，2-吡啶基氨基甲酰基，苄基氨基甲酰基，异丙基氨基甲酰基。作为在化合物[I]中更优选的基团，R1是N-苄基-N-甲基氨基甲基，R2是丙酰基氨基苯基或异丁酰基氨基苯基，R3是二氟苄基，而R4是乙氧羰基。进一步地，本发明提供式(X)的喹啉衍生物(X)其中各个Ra，Rb，Rc，Rd，Rf和Rg是氢或通过碳原子，氮原子，氧原子或硫原子键连的基团，Re是非强制性取代的同-或杂环基团，条件是所有的Ra，Rb，Rc，Rd，Rf和Rg不能同时是氢，该化合物具有促性腺激素释放激素拮抗活性。在化合物(X)中通过碳原子键连的基团包括，例如，(1)烃残基，(2)酰基，(3)氨基甲酰基，和(4)通过杂环的碳原子键连的杂环基。这些基团各自可以非强制性地被取代。进一步地，作为通过碳原子键连的基团，(5)羧基或其酯或酰胺和(6)氰基被提到。羧基的酯包括下式的基团-COO-R11，其中R11是氢原子，烃残基或杂环基。这些烃残基和杂环基各自可以被非强制性取代。羧基的酰胺包括下式的基团-CO-NR12R13，其中R12是氢原子，烃残基或杂环基或通过硫原子键连的基团。R13表示氢原子或烃残基。R12和R13与相邻的氮原子一起形成5至7员环状氨基，或与相邻的氮原子一起形成含氮杂环基。这些烃残基，杂环基，环状氨基，含氮杂环基各自可以被非强制性地取代。在化合物(X)中通过氮原子键连的基团的例子包括(1)硝基，(2)下式基团-NR14R15，其中R14表示氢原子，烃残基，烃残基-氧基，酰基，羟基，杂环基，下式的基团-SOp-R16，其中p是整数1或2，而R16表示烃残基；而R15表示氢原子或烃残基，并且基团-NR14R15可以形成环状氨基。这些烃残基，烃残基-氧基，酰基，羟基，杂环基和环状氨基各自可以被非强制性取代。在化合物(X)中通过氧原子键连的基团的例子包括下式的基团-O-R17，其中R17是氢原子，烃残基，酰基或杂环基。这些烃残基，酰基和杂环基各自可以被非强制性取代。在化合物(X)中通过硫原子键连的基团的例子包括下式的基团-S(O)t-R18，其中R18是氢原子，烃残基或杂环基，而t是0至2的整数。这些烃残基和杂环基各自可以被非强制性取代。在上述可被非强制性取代的烃残基和可被非强制性取代的烃残基-氧基中的烃残基包括具有1至20个碳原子的烃残基。作为C1-20烃残基的例子，可以提到的有(1)C1-15烷基，例如甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，己基，庚基，辛基，壬基，癸基，十一烷基，十二烷基，十三烷基，十四烷基，十五烷基，等等，其中，C1-10烷基或C1-6烷基是优选的；(2)C3-10环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基，等等，其中C3-6环烷基是优选的；(3)C2-10烯基，例如乙烯基，烯丙基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，2-甲基烯丙基，丁二烯基，己三烯基，3-辛烯基，等等，其中C1-10烷基或C2-6烯基是优选的，(4)C2-10炔基，例如乙炔基，2-丙炔基，异丙炔基，丁炔基，叔丁炔基，3-己炔基，等等，其中，C2-6炔基是优选的；(5)C3-10环烯基，例如环丙烯基，环戊烯基，环己烯基，等等，其中C3-6环烯基是优选的；(6)C6-14芳基例如苯基，1-或2-萘基，蒽基，菲基，苊基，蒽基，等等，其中苯基和萘基是优选的；和(7)C7-20芳烷基，例如苄基，苯乙基，二苯甲基，三苯甲基，等等，其中苄基和苯乙基是优选的。所说的烃残基可以非强制性地带有的取代基包括(1)卤素，(2)硝基，(3)亚硝基，(4)氰基，(5)可以被如下基团非强制性取代的羟基(i)C1-6烷基，它可以被羟基，C1-6烷氧基，C1-3烷氧基-C1-3烷氧基，C1-3烷硫基，羟基-C1-3烷氧基，C1-6烷基-羰基，羧基，氨基甲酰基，C1-6烷基氨基甲酰基，5至7员含氮杂环基或卤素，(ii)C1-4酰基，(iii)C7-20芳烷基，它可以被卤素，C1-3烷氧基或C1-4烷基非强制性取代，(iv)C6-14芳基，它可以被卤素非强制性取代，(v)C2-6烯基，(vi)C3-7环烷基，(vii)C1-3烷氧基-羰基，(viii)一-或二-C1-6烷基氨基，(ix)C2-6烯基-氨基，(x)C1-3烷氧基-羰基，(xi)C1-6烷基-羰基，(xii)C3-6环烷基-氧基羰基或(xiii)三氟磺酰基，(6)下式的基团-S(O)f-R21，其中f是0至2的整数，R21表示氢原子或可以被非强制性取代的烃残基，烃残基具有与前面定义相同的意义，其中，C1-20烷基尤其是C1-6烷基，C6-14芳基，C7-20芳烷基是优选的，作为烃残基的取代基的例子，可被提到的有卤素，硝基，氰基，羟基，氧代基，硫代基，羧基，氰基-C6-14芳基，卤代-C6-14芳基，等等，(7)非强制性取代的氨基，它由下式表示-NR22R23，其中各个R22和R23独立地是氢，C1-6烷基，C1-6酰基或上面提到的5至8员杂环基，或如上所述通过氮原子键连的基团，(8)下式基团-CO-R24其中R24是(i)氢，(ii)羟基，，(iii)C1-10烷基，(iv)可以被由卤素或硝基非强制性取代的C6-14芳基取代的C1-6烷氧基，(v)C3-6环烷基，(vi)C6-14芳基，(vii)C6-14芳氧基，(viii)C7-20芳烷基，(ix)在上面(7)定义的非强制性取代的氨基或(x)下面提到的非强制性取代的5-至8-员杂环基，尤其是，C1-10酰基是优选的，(9)含有1-4个选自氧(O)，硫(S)和氮(N)的杂原子作为环成员的5-至8-员杂环基，杂环基被(i)卤素，(ii)C1-4烷基，(iii)C1-3烷氧基，(iv)C1-4烷硫基，(v)可以被卤素非强制性取代的苯氧基非强制性取代，(10)磺基，(11)C6-14芳基例如苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基，蒽基，等等，它们可以非强制性地被1至4个(a)羟基，(b)氨基，(c)一-或二-C1-6烷基氨基，例如甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，等等，(d)C1-6烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，己氧基，等等或(e)卤素取代，(12)C3-7环烷基，(13)C1-6亚烷二氧基，例如亚甲二氧基，亚乙二氧基，亚丙二氧基，2，2-二亚甲二氧基，等等，(14)氧代基，(15)硫代基，(16)C2-4炔基，(17)C3-10环烷基，(18)C2-10烯基，例如乙烯基，烯丙基，异丙烯基，1-丁烯基，2-丁烯基，丁二烯基，己三烯基，等等，其中，C2-6烯基是优选的，(19)C7-20芳烷基，它具有与上面定义相同的意义，(20)脒基，和(21)叠氮基。上面在烃残基上的取代基可以还有取代基。这类取代基包括(1)羟基，(2)氨基，(3)一-或二-C1-4烷基氨基(例如甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，等等)，(4)C1-4烷氧基(例如甲氧基，乙氧基，丙氧基，等等)，(5)卤素和(6)硝基。取代基的数量优选地是1至4，更优选地1至2。当上述非强制性取代的烃残基是环烷基，环烯基，芳基或芳烷基时，各个基团可以具有1至3个C1-6烷基，例如甲基，乙基，丙基，异丙基，丁基作为取代基。C1-6烷基可以进一步被1至3个羟基，氧代基，C1-3烷氧基，例如甲氧基，乙氧基，正丙氧基，异丙氧基，C1-3烷硫基，卤素或氨基甲酰基取代。作为取代的烷基的例子，被提到的有(1)甲酰基，即被氧代基取代的甲基，(2)羧基，即被氧代基和羟基取代的甲基，(3)C1-6烷氧基羰基，即被氧代基和烷氧基取代的甲基，例如甲氧羰基，乙氧羰基，叔丁氧羰基，(4)羟基-C1-6烷基，例如羟基甲基，羟基乙基，羟基丙基，羟基丁基，(5)C1-3烷氧基-C1-6烷基，例如甲氧基甲基，乙氧基乙基，乙氧基丁基，丙氧基甲基，丙氧基乙基。在上述非强制性取代的烃残基中，取代基的数量优选地是1至6，更优选地是1至5，还更优选地是1至3，而最优选地是1至2。在取代基上取代的取代基的数量优选地是1至3，更优选地是1或2。作为在非强制性取代的酰基中的酰基，被提到的有从C1-24脂族羧酸衍生的酰基。酰基的进一步的例子包括甲酰基，C1-6烷基羰基(例如乙酰基，乙基羰基，丙基羰基，叔丙基羰基)，C1-6烷氧基羰基(例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，叔丁氧羰基)，C6-4芳基-羰基(例如苯甲酰基)，C6-14芳氧基-羰基(例如苯氧基羰基)，C7-15芳烷基-羰基(例如苄基羰基)和C7-19芳烷氧基-羰基(例如苄氧基羰基)。其中，C1-10酰基是优选的。作为在非强制性取代的酰基中的取代基，被提到的有在非强制性取代的烃残基中的那些。在C1-10酰基上的取代基与在烃残基上的那些相同。非强制性取代的氨基甲酰基的例子包括可以被非强制性取代的C1-20烃残基非强制性取代的氨基甲酰基。作为非强制性取代的C1-20烃残基，被提到的有上文所述的那些。取代的氨基甲酰基的具体例子包括一-或二-C1-15烷基-氨基甲酰基，例如甲基氨基甲酰基，乙基氨基甲酰基，己基氨基甲酰基，二甲基氨基甲酰基，甲基乙基氨基甲酰基。在氨基甲酰基上的取代基与在烃残基上的相同。作为在与构成碳原子键连的非强制性取代的杂环基中的杂环基，可以提到除碳原子外具有1至4个选自氧原子，硫原子和氮原子的杂原子的5至8员杂环基；二环或三环稠合-环杂环基构成上述杂环基和其他环基。杂环基的例子包括(1)除碳原子之外，含有1至4个选自氧原子，硫原子和氮原子的杂原子的5-员环状基团，如噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡咯啉基，噁唑基，噻唑基，吡唑基，咪唑基，咪唑啉基，异噁唑基，异噻唑基，1，2，4-噁二唑基，1，3，4-噁二唑基，呋咱基，1，2，4-噻二唑基1，2，3-噻二唑基，1，2，5-噻二唑基，1，2，3-三唑基，1，2，4-三唑基，三嗪基，三唑烷基，和1H-或2H-四唑基；(2)除碳原子之外，含有1至4个选自氧原子，硫原子和氮原子的杂原子的6-员环状基团，例子有吡啶基，嘧啶基，硫代吗啉基，吗啉基，三嗪基，吡咯烷基，哌嗪基，哌啶基，吡喃基，硫代吡喃基，1，4-噁嗪基，1，4-噻嗪基，1，3-噻嗪基，三嗪基，氧代三嗪基，哒嗪基和吡嗪基。(3)除碳原子之外，含有1至4个选自氧原子，硫原子和氮原子的杂原子的双环或三环稠合环基，例子有苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，四唑并[1，5-b]哒嗪基，三唑并[4，5-b]哒嗪基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，2，3-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，吲哚烷基，吲哚基，喹啉烷基，1，8-萘烷基，嘌呤基，喋啶基，二苯并呋喃基，咔唑基，丫啶基，菲啶基，苯并二氢吡喃基，苯并噁嗪基，吩嗪基，吩噻嗪基和吩噁嗪基。杂环基可以带有的取代基的例子包括(1)C1-6烷基，(2)C2-6烯基，(3)C2-6炔基，(4)C3-6环烷基，(5)C5-7环烯基，(6)C7-11芳烷基，(7)C6-14芳基，(8)C1-6烷氧基，(9)C6-14芳氧基(例如苯氧基)，(10)C1-6烷酰基，例如甲酰基，乙酰基，丙酰基，正丁酰基和异丁酰基，(11)C6-14芳基羰基，例如苯甲酰基，(12)C1-6烷酰氧基，例如甲酰氧基，乙酰氧基，丙酰氧基，正丁酰氧基和异丁酰氧基，(13)C6-14芳基羰基氧基，例如苯甲酰基氧基，(14)羧基，(15)C1-6烷氧基羰基，例如甲氧基羰基，乙氧基羰基，正丙氧基羰基，异丙氧基羰基，正丁氧基羰基，异丁氧基羰基和叔丁氧羰基，(16)氨基甲酰基，(17)N-一-C1-4烷基氨基甲酰基，例如N-甲基氨基甲酰基，N-乙基氨基甲酰基，N-丙基氨基甲酰基，N-异丙基氨基甲酰基和N-丁基氨基甲酰基，(18)N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基，例如N，N-二甲基氨基甲酰基，N，N-二乙基氨基甲酰基，N，N-二丙基氨基甲酰基和N，N-二丁基氨基甲酰基，(19)环状氨基羰基，例如1-丫啶基羰基，1-氮杂环丁烷基羰基，1-吡咯烷基羰基，1-哌啶基羰基，N-甲基哌嗪基羰基和吗啉代羰基，(20)卤素，(21)一-或三-卤代C1-4烷基，例如氯甲基，二氯甲基，三氟甲基和三氟乙基，(22)氧代基，(23)脒基，(24)亚氨基，(25)氨基，(26)一-或二-C1-4烷基氨基，例如甲基氨基，乙基氨基，丙基氨基，异丙基氨基，丁基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，二丙基氨基，二异丙基氨基和二丁基氨基，(27)除碳原子和一个氮原子之外，含有1至3个选自氧原子，硫原子和氮原子的3-至6-员环状氨基，例如丫啶基，氮杂环丁烷基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，咪唑基，吡唑基，咪唑烷基，哌啶子基，吗啉代，二氢吡啶基，N-甲基哌嗪基和N-乙基哌嗪基，(28)C1-6烷酰基氨基，例如甲酰氨基，乙酰氨基，三氟乙酰氨基，丙酰氨基，丁酰氨基和异丁酰氨基，(29)苯甲酰胺基，(30)氨基甲酰基氨基，(31)N-C1-4烷基氨基甲酰基氨基，例如N-甲基氨基甲酰基氨基，N-乙基氨基甲酰基氨基，N-丙基氨基甲酰基氨基，N-异丙基氨基甲酰基氨基和N-丁基氨基甲酰基氨基，(32)N，N-二-C1-4烷基氨基甲酰基氨基，例如N，N-二甲基氨基甲酰基氨基，N，N-二乙基氨基甲酰基氨基，N，N-二丙基氨基甲酰基氨基和N，N-二丁基氨基甲酰基氨基，(33)C1-3亚烷二氧基，例如亚甲二氧基和亚乙二氧基，(34)-B(OH)2，(35)羟基，(36)环氧基(-O-)，(37)硝基，(38)氰基，(39)巯基，(40)磺基，(41)亚磺基，(42)膦酰基，(43)二羟基硼烷基，(44)氨基磺酰基，(45)C1-6烷基氨基磺酰基，例如N-甲基氨基磺酰基，N-乙基氨基磺酰基，N-丙基氨基磺酰基，N-异丙基氨基磺酰基和N-丁基氨基磺酰基，(46)二-C1-6烷基氨基磺酰基，例如N，N-二甲基氨基磺酰基，N，N-二乙基氨基磺酰基，N，N-二丙基氨基磺酰基和N，N-二丁基氨基磺酰基，(47)C1-6烷硫基，例如甲硫基，乙硫基，丙硫基，异丙硫基，正丁硫基，仲丁硫基和叔丁硫基，(48)苯硫基，(49)C1-6烷基亚磺酰基，例如甲基亚磺酰基，乙基亚磺酰基，丙基亚磺酰基和丁基亚磺酰基，(50)苯基亚磺酰基，(51)C1-6烷基磺酰基，例如甲磺酰基，乙磺酰基，丙磺酰基和丁磺酰基，和(52)苯基磺酰基。取代基的数量范围为1至6，优选地为1至3。上述通过碳原子键连的非强制性取代的杂环基的例子包括除碳原子之外，含有1至4个如氧原子，硫原子和氮原子的杂原子的5-至8-员环状基团或其稠合环。通过碳原子键连的，除碳原子之外，含有1至4个选自氧原子，硫原子和氮原子的杂原子的5-员环状基团的例子包括2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，2-或3-吡咯基，2-，4-或5-噁唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-吡唑基，2-或3-吡咯烷基，2-4-或5-咪唑基，2-咪唑烷基，3-，4-或5-异噁唑基，3-，4-或5-异噻唑基，3-或5-(1，2，4-噁二唑基)，2-，5-或6-(1，3，4-噁二唑基)，3-或5-(1，2，4-噻二唑基)，2-或5-(1，3，4-噻二唑基)，4-或5-(1，2，3-噻二唑基)，3-或4-(1，2，5-噻二唑基)，2-或5-(1，2，3-三唑基)，3-或5-(1，2，4-三唑基)，和5-(1H-或2H-四唑基)。通过碳原子键连的，除碳原子之外，含有1至4个选自氧原子，硫原子和氮原子的杂原子的6-员环状基团的例子包括2-，3-或4-吡啶基，2-，4-或5-嘧啶基，2-或3-硫代吗啉基，2-或3-吗啉基，3-或6-三嗪基，2-，3-或4-哌啶基，2-或3-哌嗪基，2-或3-吡喃基，2-或3-硫代吡喃基，2-或3-(1，4-噁嗪基)，2-或3-(1，4-噻嗪基)，1-或4-(1，3-噻嗪基)，3-或6-三嗪基，3-或4-哒嗪基，2-或3-吡嗪基和3-或4-哒嗪基。通过碳原子键连的，除碳原子之外，含有1至4个选自氧原子，硫原子和氮原子的杂原子的双环或三环稠合环状基团的例子包括苯并呋喃基，苯并噻唑基，苯并噁唑基，四唑并[1，5-b]哒嗪基，三唑并[4，5-b]哒嗪基，苯并咪唑基，喹啉基，异喹啉基，噌啉基，2，3-二氮杂萘基，喹唑啉基，喹喔啉基，吲哚烷基，吲哚基，喹啉烷基，1，8-萘烷基，嘌呤基，喋啶基，二苯并呋喃基，咔唑基，丫啶基，菲啶基，苯并二氢吡喃基，苯并噁嗪基，吩嗪基，吩噻嗪基和吩噁嗪基。在通过碳原子键连的杂环基上的取代基与在上述杂环基上的相同。含有氮原子的5至7员环状氨基，即环状氨基或含有氮原子的杂环基的例子有吡咯烷基，吡咯啉基，吡咯基，吡唑烷基，吡唑啉基，吡唑基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基，1，2，3-三嗪基，1，2，3-三唑烷基，1，2，3-三唑基，1，2，3，4-四唑基，哌啶基，哌嗪基，丫庚因基，六亚甲基氨基，噁唑烷基，吗啉代，噻唑烷基或硫代吗啉代。作为更优选的环状氨基，被提到的有吡咯烷基，吡唑啉基，吡唑基，哌啶基，哌嗪基，吗啉代和硫代吗啉代。环状氨基可以被取代。取代基的例子包括(1)C1-6烷基，(2)C6-14芳基，(3)C7-10芳烷基，(4)二苯甲基，(5)C1-6烷基羰基，(6)C6-14芳基羰基，(7)C1-6烷氧基羰基。作为优选的取代基，有C1-6烷基，优选地C1-3烷基。在非强制性取代的同环基团中同环基团的例子包括3-至7-员由碳原子组成的环状烃基，例如，C6-10芳基，例如苯基，萘基；C3-7环烷基，例如环丙基，环丁基，环戊基，环己基和环庚基；和C3-7环烯基，例如环丙烯基，环丁烯基，环戊烯基，环己烯基和环庚烯基。所说的同环基团可以带有的取代基的例子包括(1)C1-15烷基，其中C1-6烷基是优选的，它可以被卤素非强制性取代，(2)C3-10环烷基，(3)C2-10烯基，(4)C2-10炔基，(5)C3-10环烷基，(6)C6-10芳基，(7)C7-20芳烷基，(8)硝基，(9)羟基，(10)巯基，(11)氧代基，(12)硫代基，(13)氰基，(14)氨基甲酰基，(15)羧基，(16)C1-6烷氧基羰基，例如甲氧基羰基和乙氧基羰基，(17)磺基，(18)卤素，(19)C1-6烷氧基，(20)C6-10芳氧基，例如苯氧基，(21)C1-6酰氧基，例如乙酰氧基，丙酰氧基，(22)C1-6烷硫基，例如甲硫基，乙硫基，正丙硫基，异丙硫基，正丁硫基和叔丁硫基，(23)C6-10芳硫基，例如苯硫基，(24)C1-6烷基亚磺酰基，例如甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基，(25)C6-10芳基亚磺酰基，例如苯基亚磺酰基，(26)C1-6烷基磺酰基，例如甲基磺酰基和乙基磺酰基，(27)C6-10芳基磺酰基，例如苯磺酰基(28)氨基，(29)C1-6酰氨基，例如乙酰氨基和丙酰胺基，(30)一-或二-C1-4烷基氨基，例如甲基氨基，乙基氨基，正丙基氨基，异丙基氨基，正丁基氨基，二甲基氨基，二乙基氨基，(31)C3-8环烷基氨基，例如环丙基氨基，环丁基氨基，环戊基氨基和环己基氨基，(32)C6-10芳基氨基，例如苯氨基，(33)C1-6烷酰基，例如甲酰基，乙酰基和己酰基，(34)C1-6烷酰氧基，例如乙酰氧基，丙酰氧基，(35)C6-10芳基羰基，例如苯甲酰基，和(36)除碳原子之外，含有1至4个如氧原子，硫原子和氮原子的杂原子的5-至6-员杂环基团，例如2-或3-噻吩基，2-或3-呋喃基，3-，4-或5-吡唑基，2-，4-或5-噻唑基，3-，4-或5-异噻唑基，2-，4-或5-噁唑基，3-，4-或5-异噁唑基，2-，4-或5-咪唑基，1，2，3-或1，2，4-三唑基，1H-或2H-四唑基，2-，3-或4-吡啶基，2-，4-或5-嘧啶基，3-或4-哒嗪基，喹啉基，异喹啉基，和吲哚基。取代基数量的范围为1至6，优选地是1至3，更优选地是1至2。在化合物(X)中，作为优选的通过碳原子键连的基团，被提到的有非强制性取代的C1-20烃残基，尤其是非强制性取代的C1-10烷基，非强制性取代的C1-6烷基或非强制性取代的C6-14芳基。作为在非强制性取代的C1-20烃残基中的取代基，有(1)卤素，(2)硝基，(3)氰基，(4)非强制性取代的氨基，(5)非强制性取代的羟基，(6)非强制性取代的氨基甲酰基，(7)非强制性取代的羧基，(8)非强制性取代的烯基，(9)酰基，(10)下式的基团-S(O)t-R20(其中t是0至2的整数，而R6是氢原子或非强制性取代的烃残基)。作为非强制性取代的同环基团优选的例子有非强制性取代的C6-14芳基。在非强制性取代的同环基团中的取代基有(1)卤素，(2)硝基，(3)非强制性取代的羟基，(4)下式的基团-S(O)t-R20，其中t是0至2的整数，而R20是氢原子或非强制性取代的烃残基，或C1-10烃残基。作为在非强制性取代的杂环基中的杂环基的优选的例子有非强制性取代的5-至8-员杂环基，尤其是非强制性取代的在环中具有至少一个氮原子的3-至5-员杂环基。杂环基上取代基优选的例子是(1)卤素，(2)硝基，(3)非强制性取代的羟基，(4)下式的基团-S(O)t-R20(其中t是0至2的整数，而R20是氢原子或非强制性取代的烃残基)，(5)非强制性取代的氨基，或(6)C1-10烃残基。在式(X)中，n优选地是1。在上述定义中，作为卤素的例子有氟，氯，溴，碘。作为C1-6烷基的例子有甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基，异戊基，新戊基，己基。C1-4烷基的例子有甲基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基，叔丁基。C1-3烷基的例子有甲基，乙基，正丙基，异丙基。作为C2-10烯基的例子有乙烯基，烯丙基，2-甲基烯丙基，异丙烯基，2-丁烯基，3-丁烯基，丁二烯基，己三烯基，3-辛烯基。C2-6烯基的例子有乙烯基，烯丙基，异丙烯基，丁烯基和己三烯基。C2-4烯基的例子有乙烯基，烯丙基，异丙烯基和丁烯基。C2-10炔基的例子有乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基，炔丙基，和3-己炔基。C2-6炔基和C2-4炔基的例子有乙炔基，1-丙炔基，2-丙炔基。C3-10环烷基的例子有环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基，环壬基。C3-8环烷基的例子有环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基。C3-7环烷基的例子有环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基。C3-6环烷基的例子有环丙基，环丁基，环戊基，环己基。C3-7环烯基的例子有环丁烯基，环戊烯基，环己烯基，而C5-7环烯基的例子有环戊基，环己基。C6-14芳基的例子有苯基，萘基，蒽基，菲基，苊基，蒽基。C6-10芳基的例子有苯基和萘基。尤其是苯基是最优选的。C7-20芳烷基的例子有苄基和苯乙基，二苯甲基，三苯甲基。C7-15芳烷基是苄基，苯乙基，二苯甲基。C7-11芳烷基和C7-10是苄基，α-methylkenyl和苯乙基。C1-6烷氧基的例子有甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基，戊氧基，异戊氧基，新戊氧基，己氧基，C1-4烷氧基的例子有甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基，正丁氧基，异丁氧基，仲丁氧基，叔丁氧基。C1-3烷氧基的例子有甲氧基，乙氧基，丙氧基，异丙氧基。C1-6酰基的例子有下式的C1-6烷酰基-CO-R25，其中R25是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，戊基。C1-4酰基的例子有下式的C1-4烷酰基-CO-R25’，其中R25’是氢，甲基，乙基，丙基，异丙基。优选的含有1至4个氧，硫或氮的杂原子的5-至7-员杂环基的例子有噻吩基，呋喃基，吡咯基，吡唑基，噻唑基，异噻唑基，噁唑基，异噁唑基，咪唑基，三唑基，四唑基，呋咱基，四氢呋喃基，吡啶基，嘧啶基，哒嗪基，噁二唑基，四氢吡喃基，吗啉基，硫代吗啉基，吡咯烷基，吡咯啉基，吡唑烷基，吡唑啉基，咪唑烷基，咪唑啉基，咪唑基1，2，3-三嗪基，1，2，3-三唑烷基，1，2，3-三唑基，1，2，3，4-四唑基，哌啶基，哌嗪基，六亚甲基氨基，噁唑烷基或噻唑烷基。作为更优选的杂环基，被提到的有5-至6-员杂环基。尤其是，吡咯烷基，吡唑啉基，吡唑基，哌啶基，哌嗪基，吗啉基和硫代吗啉基是优选的。本发明化合物[I]、[X]及其盐可以由已知的方法容易地制备，举例如下。在如下的制备方法中，R1代表氢原子或Ra，RII代表R1或Rb，RIII代表R2或Rc，RIV代表R3或Re，Rv代表R4或Rg。由X表示的离去基，可以提到的例如有，可以潜在地被亲核试剂如具有带负电荷的杂原子(如氧、硫、氮)的烃残基取代的基团。离去基的优选例子包括卤素如碘，溴，氯，烷酰氧基如乙酰氧基，烷基磺酰氧基如甲烷磺酰氧基，烷基-芳基磺酰氧基如对甲苯磺酰氧基。制备方法1往3-卤代的苯胺衍生物(i)中加入当量摩尔至稍微过量的乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯，将混合物在100℃至150℃的温度下搅拌4小时给出加合物形式(ii)。该加合物(ii)被分步溶于合适的溶剂，例如多聚磷酸，多聚磷酸酯(PPE)，道氏热载体，混合物在室温至加热下搅拌给出喹啉衍生物(iii)。衍生物(iii)被溶于合适的溶剂，即不有害地影响反应的溶剂，例如二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃，乙醚，二噁烷，丙酮。往溶液中加入1当量至稍微过量的碱，例如碳酸钾，三乙胺，氢化钠，1当量至稍微过量的卤代烷衍生物，例如甲基碘，丙基碘，苄基碘，混合物在0℃至80℃的温度下搅拌给出喹啉衍生物(iv)。将这样得到的衍生物(iv)，例如本发明化合物(II)，或其盐和当量摩尔至稍微过量的(约3摩尔)芳基硼酸衍生物，即RIII-B(OH)2，例如R2-B(OH)2反应给出示于下面图解1的化合物(Ia)。反应在不有害地影响反应的合适的溶剂中进行。作为溶剂，被提到的有二甲氧基乙烷，四氢呋喃，二噁烷，苯，甲苯，乙醚，二甲基甲酰胺，二甲基乙酰胺和乙醇。此反应在碱存在下进行。作为碱，被提到的有无机碱如碳酸钠，碳酸氢钠，碳酸钾，碳酸氢钾，氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸铊或有机碱如三乙胺。为了使反应平稳地进行，可以往反应体系中加入催化量的钯衍生物，例如四(三苯膦)钯。优选地使反应在惰性气体，例如氩气，氮气流中进行。反应在室温至150℃进行，优选地使反应在回流下进行。反应时间为约1至12小时。此反应给出所需的产物(Ia)。前述制备方法示于图解1中。在图解1中，Et指乙基，Y指卤素，其例子与前面的相同，其他基团具有与上面定义相同的意义。图解1制备方法2交换在6-位的基团将化合物(v)与N-溴代丁二酰亚胺(NBS)在合适的溶剂，例如卤代烃如四氯化碳和氯仿中，在α，α’-偶氮二异丁腈(AIBN)存在下，在30至100℃的温度范围搅拌0.5至6小时给出化合物(vi)。化合物(vi)，例如本发明化合物(III)，或其盐与约等摩尔式R′-H的胺，例如式HNR5R6所示的化合物反应制备化合物(Ib)。反应在不有害地影响反应的合适的溶剂中进行。作为溶剂，被提到的有酰胺类，如二甲基甲酰胺和二甲基乙酰胺，腈类如乙腈，醇类如乙醇，而且，在反应中，二甲氧基乙烷，四氢呋喃，二噁烷，二氯甲烷，乙腈，丙酮，乙酸乙酯可以用作溶剂。反应在碱如三级有机胺，例如三乙胺，三甲胺，二异丙基乙胺，N-甲基吗啉存在下进行。反应温度通常为约10至100℃。反应时间为约1至10小时。反应优选地在搅拌下进行。此反应给出化合物(Ib)。上面所述的制备方法2示于图解2中在图解2中，R1′指非强制性取代的氨基，Z为离去基X。其他基团具有与上面定义相同的意义。图解2制备方法3将蒽甲酸衍生物(vii)在约30至110℃的温度范围，与1当量或过量的三光气在合适的溶剂，例如醚类如四氢呋喃和1，4-二噁烷中搅拌，给出靛红酸酐衍生物(viii)。然后，卤代的衍生物在40至130℃的温度下，在合适的溶剂，例如醚类如四氢呋喃和1，4-二噁烷，芳香烃如苯和甲苯，酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺，烷基亚砜类如二甲亚砜中，在碱，例如碱金属碳酸盐如碳酸钾，碱金属氢化物如氢化钠和氢化钾，和碱金属醇盐如丁醇钾存在下搅拌，给出取代的衍生物(xi)。使衍生物(xi)与1当量或稍微过量，例如1.1至1.5当量相对于化合物的β-酮-酸酯衍生物(xiv)在40至110℃的温度范围，在合适的溶剂，例如醚类如四氢呋喃和1，4-二噁烷，芳香烃如苯和甲苯，酰胺类如N，N-二甲基甲酰胺和N，N-二甲基乙酰胺，烷基亚砜类如二甲亚砜中，在碱，例如碱金属碳酸盐如碳酸钾，碱金属氢化物如氢化钠和氢化钾，和碱金属醇盐如丁醇钾存在下搅拌，给出化合物(Ic)。上述制备方法3示于图解3中。在图解3中，Xa指离去基尤其是卤素，而Rg′指烷基。其他基团具有与前面定义相同的意义。图解34.其他方法在化合物(I)上的取代基可以通过本身已知和常规的方法转化为其他取代基。这类方法的例子示于如下。(i)作为取代基的硝基可以被转化为氨基，将起始化合物溶于合适的溶剂，例如乙醇，甲醇，并且(a)往溶液中加入Pd/C，并将混合物在室温下，氢气氛中反应1至12小时，或(b)往溶液中加入铁粉和盐酸，混合物在室温下反应1至12小时。(ii)通过将起始化合物溶于合适的溶剂，例如四氢呋喃，二甲亚砜，往溶液中加入作为碱的碳酸钾，吡啶和三乙胺和酸酐或酰卤，氨基可以被转化为酰化的氨基。混合物在搅拌下于室温反应1至10小时。(iii)从氨基化合物开始，具有氨基的化合物被转化为烯基-氨基化合物。例如，将起始化合物溶于合适的溶剂，例如乙酸，二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃，二噁烷，乙腈中，往溶液中加入重氮化试剂，例如亚硝酸钠，亚硝酸异戊基酯，往溶液中加入钯催化剂，例如二(二亚苄基丙酮)钯和1当量至过量的烯基衍生物，混合物在室温至加热(约80℃)的温度搅拌1至12小时。(iv)可以将一个碳原子引入氨基，例如，往在合适溶剂，例如乙酸，二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃，二噁烷中的起始化合物中加入丙烯酸衍生物或环氧乙烷衍生物，例如环氧化合物。混合物在0至80℃搅拌6至24小时。(v)可以将一个硫原子引入化合物中的氨基，例如，往在合适溶剂，例如吡啶，二甲基甲酰胺，二氯甲烷，四氢呋喃，乙醚，二噁烷中的起始化合物中加入硫的卤化物。混合物在0至80℃搅拌6至24小时。(vi)该取代基，甲酰基，可以通过将起始化合物溶于合适的溶剂，例如四氢呋喃中，并往混合物中加入有机硼烷衍生物，例如二甲基硫醚硼烷，混合物在室温至加热回流的温度反应几小时，例如1至3小时，从而转化为甲基。(vii)从甲氧基衍生物开始，通过将原料溶于合适的溶剂，例如二氯甲烷中，并往溶液中加入1当量至过量的Lewis酸，例如氯化铝，或硫醇化合物或硫化物，例如二甲基硫醚，混合物在冰-冷却至室温的温度反应1至10小时，然后将所得的羟基衍生物溶于合适的溶剂，例如二甲基甲酰胺，往溶液中加入碱，例如氢氧化钠或碳酸钾，和烷基卤化物，混合物在室温下反应1至12小时，可以制备actonyloxy衍生物。(viii)可以通过将原料溶于合适的溶剂，例如二氯甲烷，往溶液中加入1当量至过量的Lewis酸，例如氯化铝，和硫醇化合物或硫化物，例如二甲基硫醚，混合物在冰-冷却至室温的温度反应1至10小时，将甲氧基变为异丙氧基。(ix)将具有卤原子的原料溶于合适的溶剂，例如二甲氧基乙烷，往溶液中加入芳基硼酸衍生物，碱，例如碳酸钠，钯化合物例如四(三苯膦)钯(O)作为催化剂，混合物被回流1至6小时，可以引入氨基羰基。(x)通过将起始化合物与氧化剂，例如间氯过苯甲酸，在合适的溶剂，例如二氯甲烷中，在冰-冷却至加热的温度反应，可以将烷硫基转化为烷基亚磺酰基化合物或烷基磺酰基化合物。如果强烈加热或通过用过量氧化剂处理，得到烷基磺酰基化合物。作为上面所得的本发明化合物(I)的盐，生理上可接受的酸加成盐是优选的。这类盐的例子包括与无机酸，例如盐酸，氢溴酸，硝酸，硫酸和磷酸的盐，或与有机酸，例如甲酸，乙酸，三氟乙酸，富马酸，草酸，酒石酸，马来酸，柠檬酸，丁二酸，苹果酸，甲磺酸，苯磺酸，和对甲苯磺酸的盐。而且，当本发明的化合物(I)具有酸基如-COOH时，化合物(I)可以与无机碱，例如碱金属或碱土金属如钠，钾，钙和镁；氨，或有机碱，例如三甲胺，三乙胺，吡啶，甲基吡啶，乙醇胺，二乙醇胺，三乙醇胺，二环己基胺和N，N-二苄基乙二胺形成盐。上面所制备的本发明化合物(I)或其盐可以通过常规分离手段如重结晶，蒸馏和色谱分离和纯化。在化合物(I)以游离形式被制备的情况下，可以通过本身普通的手段或与其类似的方法转化为其盐。反之，当其以盐的形式得到时，可以将其转化为游离形式或任何其他盐。在本发明的化合物或其盐是光学活性化合物时，可以通过常规光学拆分分离为d-化合物和l-化合物。当化合物(X)形成盐时，该盐可以通过与前面所述相似的方法制备。因为本发明化合物(I)或其盐，以后有时简称为“本发明化合物”，具有GnRH拮抗活性并且低毒性，还可以通过口服给药稳定地吸收，并在长时间表示GnRH拮抗活性，所以它们可以安全地用于治疗雄性激素或雌性激素依赖的疾病以及治疗由哺乳动物，例如人，猴子，牛，马，猫，兔子，大鼠和小鼠的这些激素的过度分泌引起的疾病，通过GnRH受体拮抗作用抑制促性腺激素的分泌。更具体地，本发明化合物化合物可以有效地作为预防或治疗几种激素依赖疾病，例如，性激素依赖的癌症，例如前列腺癌，宫颈癌，乳腺癌，垂体腺瘤，良性前列腺肥大，子宫肌瘤，子宫内膜异位，早熟的青春期，经闭，月经前综合征，多囊卵巢综合征和粉刺的预防或治疗剂。而且，本发明化合物也可以有效地作为两性的生育控制剂，例如妊娠控制剂和月经循环控制剂。本发明化合物还可以用作男性或女性的避孕剂和作为女性的排卵-诱导剂。通过用归因于其给药停止的回弹作用，本发明化合物可以用作不育症治疗剂。而且，本发明化合物可以在畜牧业领域用于调节动物的动情期周期，和用于改善食用肉的品质或促进动物的生长。本发明化合物也可以用作鱼的产卵促进剂。本发明化合物可以单独使用，也可以通过与甾族或非甾族抗雄性激素剂结合给药而有效地使用。本发明化合物也可以用于抑制血浆中睾丸酮浓度的升高，该升高在GnRH超级拮抗剂如醋酸亮丙瑞林的给药中发生。本发明化合物也可以通过与用于癌症的化疗剂结合给药有效地使用。在治疗前列腺癌时，化疗剂的例子包括异环磷酰胺，UFT，阿霉素，培来霉素，顺氯氨铂等等。在治疗乳腺癌时，化疗剂的例子包括Cyclophohamide，5-FU-，UFT，甲氨喋呤，阿霉素，巴丝裂霉素C，米托蒽醌等等。当本发明化合物在畜牧业或渔业领域作为上述疾病的预防和治疗剂时，可以根据本身已知的手段口服或非口服给药。例如，可以与药用载体结合，并以固体制剂如片剂，胶囊，粒剂或粉剂口服给药，或非口服如静脉内，皮下或肌内注射，或栓剂或舌下给药的片剂给药。而且，还可以以缓释制剂如舌下给药的片剂，或微胶囊舌下，皮下或肌内给药。剂量可以随，例如病情，年龄，性别，体重和被给药的主体的敏感性的不同；给药的时间和间隔，治疗的剂量形式和医药制剂的种类；和有效成分的种类，而变化，其范围通常，虽然不限于，相对于1kg哺乳动物体重，从约0.1至30mg，优选地约0.1至30mg，更优选地约0.1至1mg，该剂量通常一天一次或分为2至4次。当用于畜牧业或渔业时，日剂量随类似于上述的条件而变化，相对于1kg体重的主体动物或鱼，其范围为约0.01至5mg，优选地为约0.03至3mg，每天一次或分为2至3次。作为上述药用载体，常规的各种有机或无机载体可被使用，它们可以在固体组合物中作为赋形剂，润滑剂，粘结剂，崩解剂；并在液体和固体组合物中作为溶剂，增溶剂，悬浮剂，等渗剂，缓冲剂和减痛剂被掺入。而且，根据需要，还可以使用其他添加剂如防腐剂，抗氧化剂，着色剂和甜味剂。上述赋形剂优选的例子包括乳糖，蔗糖，D-甘露醇，淀粉，结晶纤维素和更挥发性的二氧化硅。上述润滑剂的例子包括硬脂酸镁，硬脂酸钙，滑石和胶体二氧化硅。上述粘结剂的例子包括结晶纤维素，蔗糖，D-甘露醇，糊精，羟基丙基纤维素，羟基甲基纤维素和聚乙烯基吡咯烷酮。上述崩解剂优选的例子包括淀粉，羧甲基纤维素，羧甲基纤维素钙，交叉羧甲基纤维素钠，交叉羧甲基纤维素钠和羧甲基淀粉钠。上述溶剂的例子包括注射用水，醇，丙二醇，聚乙二醇，芝麻油和玉米油。上述增溶剂优选的例子包括聚乙二醇，丙二醇，D-甘露醇，苯甲酸苄基酯，乙醇，三氨基甲烷，胆固醇，三乙醇胺，碳酸钠和柠檬酸钠。上述悬浮剂优选的例子包括表面活性剂如硬脂基三乙醇胺，月桂基硫酸钠，月桂基氨基丙酸，卵磷脂，氯苄烷胺和一硬脂酸甘油酯；和亲水聚合物如聚乙烯醇，聚乙烯基吡咯烷酮，羧甲基纤维素钠，羟基乙基纤维素和羟基丙基纤维素。上述等渗剂优选的例子包括氯化钠，甘油和D-甘露醇。上述缓冲剂优选的例子包括缓冲溶液如磷酸，乙酸，碳酸和柠檬酸的。上述减痛剂优选的例子包括苄基醇。上述防腐剂优选的例子包括对羟基苯甲酸酯，氯代丁醇，苄基醇，苯乙基醇，脱氢乙酸和山梨酸。上述抗氧化剂优选的例子包括亚硫酸盐和抗坏血酸。根据本身已知的方法，往本发明的化合物中加入，例如，悬浮剂，增溶剂，稳定剂，等渗剂和防腐剂，然后将混合物配制成静脉内，皮下或肌内注射剂。当需要时，这些注射剂可以通过本身已知的方法做成冻干的制剂。上述药物组合物的例子有口服剂(例如稀释的粉剂，粒剂，胶囊和片剂)，注射剂，滴注剂，外用剂(例如经鼻制剂，经皮制剂，等等)，软膏(例如直肠软膏，阴道软膏，等等)等等。这类药物组合物可以通过本身已知的常用于制备药物组合物的方法制备。本发明的化合物或其盐既可以与分散剂[例如Tween80(AtlasPowder，U.S.A)，HCO80(NikkoChemicals，Japan)，聚乙二醇，羧甲基纤维素，藻酸钠，等等，]防腐剂，例如对羟基苯甲酸甲酯，对羟基苯甲酸丙酯，苄基醇，等等，等渗剂，例如氯化钠，甘露醇，山梨醇，葡萄糖，等等，一起以水注射剂的形式，也可以或通过溶于，悬浮于或乳化于植物油，例如橄榄油，芝麻油，棉籽油，玉米油等等，丙二醇等等中以油注射剂的形式制成注射剂。在制备口服用的药物组合物时，本发明的化合物或其盐通过，例如，与填充剂，例如乳糖，蔗糖，淀粉等等，崩解剂，例如淀粉，碳酸钙等等，粘结剂，例如淀粉，阿拉伯胶，羧甲基纤维素，聚乙烯基吡咯烷酮，羟基丙基纤维素，等等，或润滑剂，例如滑石，硬脂酸镁，聚乙二醇6000，等等压制成模。如果需要，该组合物通过本身已知的方法用掩盖味道的物质，作为肠衣或用于延长作用的缓释而包衣。包衣剂的例子有羟基丙基甲基纤维素，乙基纤维素，羟基甲基纤维素，羟基丙基纤维素，聚氧乙烯乙二醇，Twenn80，pluronicF68，纤维素乙酸邻苯二甲酸酯，羟基丙基甲基纤维素邻苯二甲酸酯，羟基甲基纤维素乙酸丁二酸酯，Eudragit(异丁烯酸与丙烯酸的共聚物；由Rohm，Germany制备)，铁的红色氧化物等等。根据本身已知的方法，在肠衣和芯之间可以提供次包衣层。在制备外用组合物时，本发明化合物或其盐用本身已知的方法给出固体，半固体或液体药剂作为外用。例如，固体制剂如下制备。本发明化合物在加入/混合填充剂(例如甘醇，甘露醇，淀粉，微晶纤维素，等等，增稠剂，例如天然胶，纤维素衍生物，丙烯酸聚合物，等等)等，或加入之后，制成粉状组合物。对于液体组合物，油或水悬浮液通过几乎与注射液相同的方法制备。在半固体组合物的情况下，优选的是水或油凝胶或软膏。它们各自可以与pH调节剂(例如碳酸，磷酸，柠檬酸，盐酸，氢氧化钠，等等)，防腐剂(例如对羟基苯甲酸盐，氯代丁醇，氯苄烷胺等)等等化合。在制备软膏时，例如，本发明化合物或其盐可以制成油性或水性固体，半固体或液体软膏。可以用于上述组合物中的油基材料的例子有高级脂肪酸的甘油酯[例如可可脂，Witepsols(由Dynamite-Nobel制备)，等等]，中级脂肪酸[例如Miglyols(由Dynamite-Nobel制备)，等等]，和植物油(例如芝麻油，黄豆油，棉籽油等)，等等。水基材料的例子有聚乙二醇和丙二醇，而用于水凝胶的基质的是天然胶，纤维素衍生物，乙烯聚合物，丙烯酸聚合物，等等。由于化合物(X)或其盐具有与化合物(I)或其盐相同的活性，因此化合物(X)可以以相同的量和相同的给药方法用于与化合物(I)相同的目的。通过下面的参考实施例和实施例，本发明将被更具体地描述，但它们并不限制本发明的范围。1H-NMR谱用JEOLLAMBDA300(300MHz)型光谱仪或BruckerAM500(500MHz)型光谱仪，用四甲基甲硅烷作内标。所有的δ值以ppm表示。用于本说明书中的符号具有如下意义s单峰，d双峰，t三重峰，dt双三峰，m对重峰，br宽峰参考实施例1(3-溴-4-甲基苯基)氨基亚甲基丙二酸二乙酯的制备往3-溴-4-甲基苯胺(20.0g，107.5mmol)中加入乙氧基亚甲基丙二酸二乙酯(23.2g，107.5mmol)，混合物在120℃搅拌2小时。冷却后，将反应混合物浓缩至干，并从乙醚-正己烷中结晶给出无色晶体(29.0g，76％)。m.p.66-67℃参考实施例24-羟基-6-甲基-7-溴代喹啉-3-羧酸乙酯的制备在250℃搅拌下，往道氏热载体(50ml)中分步加入参考实施例1中所得的化合物(5.0g，14.04mmol)。在相同温度搅拌50分钟后，将反应混合物冷却。往反应混合物中加入乙醚，过滤回收沉淀的固体，再用乙醚洗涤。这样得到的粉末从乙醇重结晶给出无色晶体(2.89g，66％)。m.p.大于250℃。参考实施例31，4-二氢-1-(2，6-二氟苄基)-6-甲基-7-溴-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制备往参考实施例所得的化合物(2.89g，9.32mmol)的二甲基甲酰胺(120ml)溶液中加入碳酸钾(1.54g，11.18mmol)和碘化钾(0.773g，4.66mmol)，在搅拌下往混合物中滴加2，6-二氟苄基氯(1.82g，11.18mmol)。反应混合物在50℃搅拌2小时并浓缩。将这样得到的残余物分配于二氯甲烷和水之间。水层用二氯甲烷萃取，合并萃取液，用氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂。这样得到的残余物通过硅胶层析纯化给出无色固体，从氯仿-乙醚重结晶给出无色晶体(3.0g，73％)。m.p.199-200℃实施例11，4-二氢-1-(2，6-二氟苄基)-6-甲基-7-(4-丙酰基氨基苯基)-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制备往参考实施例3所得的化合物(1.0g，2.29mmol)的二甲氧基乙烷(50ml)溶液中加入2M碳酸钠水溶液(5.73ml，11.45mmol)，4-丙酰基氨基苯基硼酸(0.487g，2.52mmol)和四(三苯膦)钯(0)(0.266g，0.23mmol)，将混合物加热回流5小时。冷却后，将反应混合物分配于二氯甲烷和水之间。水层用二氯甲烷萃取，合并萃取液，用氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂。这样得到的残余物通过硅胶层析纯化给出无色固体，从氯仿-乙醚重结晶给出无色晶体(0.72g，62％)。m.p.263-264℃实施例26-溴甲基-1，4-二氢-1-(2，6-二氟苄基)-7-(4-丙酰基氨基苯基)-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯的制备将实施例1所得的化合物(0.70g，1.39mmol)，N-溴代丁二酰亚胺(0.26g，1.46mmol)和α，α’-偶氮二异丁腈(0.046g，0.18mmol)加入1，2-二氯乙烷(150ml)中。混合物被加热回流5小时。冷却后，滤除不溶物，滤液用氯仿稀释。有机层用氯化钠水溶液洗涤，硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂。这样得到的残余物通过硅胶层析纯化给出无色固体(0.58g，72％)，从氯仿-乙醚重结晶给出无色晶体(0.443g，55％)。m.p.251-253℃实施例36-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1，4-二氢-1-(2，6-二氟苄基)-7-(4-丙酰基氨基苯基)-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯盐酸盐的制备将实施例2所得的化合物(0.42g，0.72mmol)溶于二甲基甲酰胺(80ml)，往溶液中加入乙基二异丙基胺(0.112g，0.86mmol)和N-苄基-N-甲基胺(0.105g，0.86mmol)。将混合物在室温下搅拌2.5小时，浓缩。将这样得到的残余物分配于二氯甲烷和饱和碳酸氢钠水溶液之间。水层用二氯甲烷萃取，萃取液和有机层合并，硫酸镁干燥，减压蒸出溶剂。这样得到的残余物通过硅胶层析纯化给出无色油状产物(0.46g，100％)。往油状产物(0.20g)的二氯甲烷(20ml)溶液中加入1N氯化氢的乙醚(0.04ml)溶液，混合物在相同温度下搅拌10分钟。将混合物减压浓缩，这样得到的残余物从乙酸乙酯-乙醇重结晶给出标题化合物盐酸盐的白色晶体(0.138g，66％)。m.p.165-168℃(盐酸盐)在上面实施例中给出的化合物被列于下表1。表1实施例4用实施例3中制备的化合物，乳糖(165mg)，玉米淀粉(25mg)，聚乙烯基醇(4mg)和硬脂酸镁(1mg)，通过常规方法制备片剂。实施例5将实施例3制备的化合物溶于注射用蒸馏水使整个体积为100ml。将此溶液通过0.22μm膜滤器(由SumitomoElectricIndustries，Ltd.或ZartoliusInc.制备)进行灭菌过滤，各2ml被分装到无菌小瓶中，接着冻干制备100mg/小瓶的冻干的注射用组合物。实施例6(1)实施例3中制备的化合物5g(2)乳糖.结晶纤维素(颗粒)330g(3)D-甘露醇29g(4)低取代的羟基丙基纤维素20g(5)滑石25g(6)羟基丙基纤维素50g(7)天冬酰苯丙氨酸甲酯3g(8)甘草亭酸二钾3g(9)羟基丙基甲基纤维素291030g(10)二氧化钛3.5g(11)黄色三氧化二铁0.5g(12)轻质二氧化硅1g在精制的水中悬浮或溶解(1)，(3)，(4)，(5)，(7)和(8)。(2)的核颗粒用悬浮液或溶液包衣以制备原始的细粒，将其用(9)-(11)包衣以制备包衣的细粒，将其与(12)混合，给出500g含有1％实施例3制备的化合物的细粒。将500mg这样制备的细粒包装。试验实施例1(1)125I-亮丙瑞林的制备将10μl3×10-4M亮丙瑞林的水溶液和在0.1MHEPES缓冲溶液(pH7.4)中的10μl0.01mg/ml乳过氧化物酶放入试管内，往其中加入10μl[37MBq在0.1MHEPES缓冲溶液(pH7.4)中]Na125I溶液。将混合物搅拌，往其中加入10μl0.001％的过氧化氢，然后将反应在室温下进行20分钟。往反应混合物中加入700μl0.05％TFA终止反应。产物通过逆相HPLC的手段纯化。HPLC的条件如下。125I-亮丙瑞林在停留时间26至27分钟洗脱。柱TSK胶ODS-80TMCTR(4.6mm×10cm)洗脱剂溶剂A(0.05％TFA)溶剂B(40％乙腈-0.05％TFA)0分钟(100％溶剂A)-3分钟(100％溶剂A)-7分钟(50％溶剂A+50％溶剂B)-40分钟(100％溶剂B)洗脱温度室温流速1ml/min.(2)含有人GnRH受体的CHO(ChineseHamsterOvary)细胞的膜成分的制备将表达人GnRH受体的CHO细胞(109)悬浮于用5mMEDTA补充的磷酸-缓冲的食盐水(PBS-EDTA)中。悬浮液在100×g进行离心分离5分钟往细胞的颗粒中加入10ml用于细胞的均化的缓冲溶液(10mM碳酸氢钠，5mMEDTA(二乙胺四乙酸)，pH7.5)，将其用Polytron均化器均化。在400×g进行离心分离15分钟。将上层清液放入超离心管中，在100000×g进行离心1小时给出膜成分的沉淀。将沉淀悬浮于2ml试验缓冲溶液(25mMTris-HCl，1mMEDTA，0.1％BSA(胎牛血清)，0.25mMPMSF，1μg/ml胃酶抑素，201μg/ml亮抑蛋白酶肽，100μg/ml膦酰二肽，0.03％叠氮化钠，pH7.5)，将其在100000×g离心1小时。作为沉淀回收的膜成分再悬浮于20ml试验缓冲溶液中，将其放入小瓶中并在-80℃储存直到使用。(3)125I-亮丙瑞林结合的抑制速率的测定将在上面(2)中制备的表达人GnRH受体的CHO细胞的膜成分用试验缓冲溶液稀释至200μg/ml，将各188μl分入试管中。将2μl2mM溶于60％DMSO和10μl38nM125I-亮丙瑞林中的化合物同时加入表达人GnRH受体的CHO细胞的膜成分中。为了测定最大结合量，制备用于反应的用2μl2mM60％DMSO和10μl38nM125I-亮丙瑞林补充的溶液。而且，为了测定非-专一性结合的量，也同时制备出用于反应的用2μl溶于60％DMSO的100μM亮丙瑞林和10μl38nM125I-亮丙瑞林补充的溶液。将反应在25℃进行60分钟。将反应混合物在用聚乙烯亚胺加工的Whatman玻璃过滤器(GF-F)抽吸下分别进行过滤。过滤完成后，用γ-计数器测量保留在滤纸上的125I-亮丙瑞林的放射活性。通过计算PMB＝(TB-SB)/(TB-NSB)×100(TB最大结合放射活性，SB当加入化合物时得到的放射活性，NSB非-专一性结合率活性)，测定各个试验化合物的结合抑制率(PMB)(％)。除此之外，通过改变试验化合物的浓度，测定抑制率，试验化合物以50％抑制(TB-NSB)的浓度，即PMB＝50％的浓度，(IC50值)通过Hill标绘计算。将在实施例3中得到的化合物进行上述测量方法，得到的IC50值示于下表2中。表2125I-亮丙瑞林的结合抑制率</tables>工业实用性本发明的促性腺激素-释放激素拮抗剂通过口服给药被稳定地吸收，并在很长时间表示GnRH拮抗活性。因此，本发明化合物可被用作用于治疗或预防几种激素依赖性疾病，例如，性激素依赖的癌症，例如前列腺癌，宫颈癌，乳腺癌，前列腺肥大，子宫肌瘤，子宫内膜异位，早熟的青春期，经闭综合征，多囊卵巢综合征和粉刺的预防或治疗剂，或作为两性的生育控制剂，例如月经控制剂。而且，在畜牧业领域，本发明的促性腺激素-释放激素拮抗剂被用于控制动物的动情期，改善食用肉的品质，动物的生长调节，也可以在渔业用作产卵促进剂。权利要求1.下式化合物或其盐其中R1是下式的基团其中R5是芳烷基，R6是烷基，X是亚烷基，或可以非强制性地被卤素取代的烷基，R2是酰基氨基芳基，R3是卤代芳烷基，R4是可以被非强制性酯化或酰胺化的羧基。2.根据权利要求1的化合物或其盐，其中R1是下式基团其中R5′是C7-13芳烷基，R6′是C1-6烷基，X’是C1-6亚烷基，或可以被卤素非强制性取代的C1-6烷基，R2是C1-6酰基-氨基-C6-14芳基，R3是卤代C7-13芳烷基，R4是可以被C1-6烷基非强制性酯化的羧基。3.根据权利要求2的化合物，其中R1是N-C7-13芳烷基-N-C1-6烷基-氨基甲基。4.根据权利要求1的化合物，其中R1是N-苄基-N-甲基氨基甲基，R2是丙酰基氨基苯基，R3是二氟苄基。5.6-(N-苄基-N-甲基氨基甲基)-1，4-二氢-1-(2，6-二氟苄基)-7-(4-丙酰基氨基苯基)-4-氧代喹啉-3-羧酸乙酯。6.用于制备如权利要求1中定义的化合物的方法，该方法包括下式化合物其中Y是卤素，R1是下式基团其中R5是芳烷基，R6是烷基，X是亚烷基，R3是卤代芳烷基，R4是可以被非强制性酯化或酰胺化的羧基，与下式的芳基硼酸衍生物反应R2-B(OH)2其中R2是酰基氨基芳基，或者使下式化合物其中Z是离去基，A是亚烷基，而其他基团具有与上面定义相同的意义，与下式化合物反应其中R5和R6具有与上面定义相同的意义。7.一种药物组合物，包括在权利要求1中定义的化合物和其载体，赋形剂或稀释剂。8.根据权利要求7的药物组合物，被用于拮抗促性腺激素-释放激素活性。9.根据权利要求8的药物组合物，是用于治疗或预防性激素依赖的疾病的组合物。10.用于治疗患有促性腺激素-释放激素衍生的疾病的哺乳动物的方法，该方法包括对哺乳动物施用有效量的在权利要求1中定义的化合物。11.如权利要求1中定义的化合物在制备对患有性激素依赖疾病的哺乳动物拮抗促性腺激素-释放激素活性的药物组合物中的用途。全文摘要本发明具有促性腺激素－释放激素拮抗活性的喹啉衍生物和组合物可以作为预防或治疗几种激素依赖疾病,例如,性激素依赖的癌症(例如前列腺癌,宫颈癌,乳腺癌,垂体腺瘤),良性前列腺肥大,子宫肌瘤,子宫内膜异位,早熟的青春期,经闭,月经前综合征,多囊卵巢综合征和粉刺的预防或治疗剂;有效地作为两性的生育控制剂(例如妊娠控制剂和月经循环控制剂);可以用作男性或女性的避孕剂,作为女性的排卵－诱导剂;可以用作通过用归因于其给药停止的回弹作用的不育症治疗剂;并可以在畜牧业领域用于调节动物的动情期周期,和用于改善食用肉的品质或促进动物的生长的药剂;用作鱼的产卵促进剂。文档编号C07D215/56GK1200114SQ96197676公开日1998年11月25日申请日期1996年10月18日优先权日1995年10月19日发明者古矢修一,长展生,佐佐木聪申请人:武田药品工业株式会社