专利名称：新的带酰胺侧链的羧酸衍生物及其制备方法和作为内皮素受体拮抗剂的用途的制作方法
技术领域：
本发明涉及新的羧酸衍生物、其制备方法和用途。
内皮素是一种由21个氨基酸组成的肽，它通过血管内皮合成和释放。内皮素以三种异构体形式，即ET-1、ET-2和ET-3存在。本文的“内皮素”或“ET”是指内皮素的一种或所有异构体形式。内皮素是一种有效的血管收缩剂，有很强的血管紧张作用。已知这种血管紧张作用是通过内皮素与其受体结合产生的(《自然》(Nature)，332，411-415，1988；FEBS Letters，231，440-444，1988和《生物化学和生物物理学研究通讯》(Biochem.Biophys.Res.Commun.)，154，868-875，1988)。
内皮素的水平升高或异常释放引起外周血管、肾脏和脑部血管的持续紧张，可导致疾病。据文献报道，内皮素与多种疾病有关。这些疾病包括高血压、急性心肌梗塞、肺动脉高血压、雷诺氏综合症、脑血管痉挛、中风、良性前列腺肥大、动脉粥样硬化和哮喘(J.Vascular Med.Biology，2，207(1990)；《美国医学会志》(J.Am.Med.Association)264，2868(1990)；《自然》(Nature)344，114(1990)；《新英格兰医学杂志》(N.Engl.J.Med.)322，205(1989)，《新英格兰医学杂志》(N.Engl.J.Med.)328，1732(1993)；Nephron，66，373(1994)；《中风》(Stroke)25，904(1994)；《自然》(Nature)365，759(1993)；J.Mol.Cell.Cardiol.27，A234(1995)；《癌症研究》(Cancer Research)56，663(1996))。
文献目前记载了至少两种内皮素受体亚型，即ETA和ETB受体(《自然》(Nature)348，730(1990)；《自然》(Nature)348，732(1990))。因此，抑制内皮素与这两种受体结合的物质应能拮抗内皮素的生理作用，因而是有价值的药物。
混合性ETA/ETB受体拮抗剂已记载于德国专利申请19636046.3中。对于这些化合物而言，间隔基团Q(见式II)是重要的，它相应于C2-C4-烷基链的长度并具有使式II化合物中的R6和W间产生确定距离的功能。
另外，专利申请WO 97/38980中描述了作为内皮素受体拮抗剂的式VII化合物
据述这些化合物的优点是具有较低的血浆结合率。
本发明者现在出人意料地发现，用间隔基团Q＝R6CR7R8(见式I)(取决于R6＝酰胺的官能团)可影响受体的亲和力和选择性。由此可制备ETA选择性的、ETB选择性的或者混合型的受体拮抗剂。
本文提及的ETA(ETB)-特异性拮抗剂是指那些对ETA(ETB)受体的亲和力比对ETB(ETA)受体的亲和力高至少10倍的物质。优选的化合物是那些对两种受体的亲和力差别至少为20倍的化合物。
混合型内皮素受体拮抗剂是指与ETA和ETB结合的亲和力大约相同的那些化合物。当亲和力的比率大于0.05(优选0.1)并且小于20(优选10)时，即认为具有大约相同的受体亲和力。
本发明的一个目的是识别属于这三类选择性组之一的化合物。
本发明者发现该目的的实现依赖于式I的羧酸衍生物
R1是四唑或下式基团
其中R具有下述含义a) 基团OR9，其中R9是氢、碱金属阳离子、碱土金属阳离子、生理可耐受的有机铵离子，例如，叔C1-C4-烷基铵或铵离子；C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基、CH2-苯基，所述各基团可被一个或多个下述的基团取代卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；C3-C6-链烯基或C3-C6-炔基，这些基团可带有一至五个卤原子；R9也可以是苯基，该苯基可带有一至五个卤原子和/或一至三个下述的基团硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、巯基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2；b) 通过氮原子连接的5元芳香杂环，例如吡咯基、吡唑基、咪唑基和三唑基，这些基团可带有一或两个卤原子，一或两个C1-C4-烷基或者一或两个C1-C4-烷氧基。c) 基团
其中k为0、1和2，p为1、2、3和4，并且R10是C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-炔基或苯基，它们可被一个或多个例如一至三个下述的基团取代卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、巯基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2。d) 基团
其中R11是C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-炔基、C3-C8-环烷基，这些基团可带有如c)中说明的C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基和/或苯基；苯基，该苯基可被一至三个下述的基团取代卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、羟基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、巯基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2。
其他取代基具有下述含义R2是氢、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-羟烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基，或者CR2与Z中所示的CR10连接形成5或6元环。X 是氮或次甲基。Y 是氮或次甲基。Z 是氮或CR12，其中R12是氢、卤素或C1-C4-烷基，或者CR12与CR2或CR3-起形成5或6元亚烷基-或亚链烯基环，该环可被一或两个C1-C4-烷基取代，其中在各种情况下一个或多个亚甲基可被氧、硫、-NH或N(C1-C4-烷基)置换。
环元素X、Y或Z中的至少一个是氮。R3是氢、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、
C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-羟烷基、C1-C4-烷硫基，或者CR3与Z中所示的CR12连接形成5或6元环。R4和R5(可以相同或不同)为苯基或萘基，它们各自可被一个或多个下述的基团取代卤素、硝基、氰基、羟基、巯基、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、羧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或苯基，该苯基可被下述基团取代一次或多次，例如一至三次卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；或者苯基或萘基，它们在邻位通过一个直接键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、氧或硫原子或者SO2、NH或N-烷基相连；C3-C8-环烷基。R6是基团
R13和R14(可以相同或不同)是氢，条件是R13和R14不能同时是氢，C1-C8-烷基、C3-C8-链烯基或C3-C8-炔基，它们各自可被一个或多个下述的基团取代卤素、羟基、巯基、羧基、硝基、氨基、甲酰胺(carboxamide)、氰基、C1-C4-烷氧基、C3-C6-链烯氧基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C3-C8-烷基羰基烷基、C3-C8-环烷基、1-(2，3-)二氢化茚基、2-(2，3-)二氢化茚基、1-四氢萘基、2-四氢萘基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、苯氧基或苯基，所述芳基可被下述基团取代一次或多次，例如一至三次卤素、羟基、巯基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或C1-C4-烷硫基；C3-C8-环烷基，该环烷基可被下述基团取代一次或多次卤素、羟基、巯基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基；苯基或萘基，它们各自可被一个或多个下述的基团取代卤素、硝基、甲酰胺、巯基、羧基、氰基、羟基、氨基、R15、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-链烯氧基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、亚甲二氧基、亚乙二氧基或苯基，该苯基可被下述基团取代一次或多次，例如一至三次卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；或者R13和R14一起形成C3-C7-亚烷基链，该链闭合成环并且可被下述的基团取代一次或多次C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基，并且其中的亚烷基可被氧、硫、氮或N(C1-C4-烷基)置换，例如-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-S-(CH2)2-、-(CH2)2-NH-(CH2)2-、-(CH2)3-、-(CH2)2-N(CH3)-(CH2)2-；或者R13和R14一起形成C3-C7-亚烷基链或C4-C7-亚烯基链，该链闭合成环并且它们各自可被C1-C4-烷基取代一至三次，所述环与苯环稠合，该环可被下述的基团取代一次或多次卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、羟基、羧基、氨基、甲酰胺。R7和R8(可以相同或不同)是氢、C1-C4-烷基。R15是C1-C4-烷基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-烷氧基，它们各自可带有一个下述的基团羟基、羧基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、甲酰胺或CON(C1-C4-烷基)2。R18是氢；C1-C8-烷基、C3-C8-链烯基或C3-C8-炔基，这些基团各自可被下述的基团取代一次或多次卤素、羧基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C3-C8-环烷基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、苯氧基或苯基，上述的芳基部分可被下述取代基取代一次或多次例如一至三次
卤素、羟基、巯基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或C1-C4-烷硫基；C3-C8-环烷基，该基团可被卤素、C1-C4-烷基取代一次或多次；苯基或萘基，它们各自可被一个或多个下述的基团取代卤素、硝基、巯基、羧基、氰基、羟基、氨基、R15、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、亚甲二氧基、亚乙二氧基或苯基，该苯基可被下述基团取代一次或多次，例如一至三次卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；R19是C1-C8-烷基羰基、C2-C8-链烯基羰基或C2-C8-炔基羰基，这些基团各自可被下述基团取代一次或多次卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷氧羰基、C3-C8-环烷基、苯氧基或苯基，其中上述芳基部分可被下述的基团取代一次或多次，例如一至三次卤素、羟基、巯基、羧基、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或C1-C4-烷硫基；苄氧羰基、C3-C8-环烷基羰基，这些基团各自可被卤素、C1-C4-烷基取代一次或多次；苯基羰基或萘基羰基，它们各自可被一个或多个下述的基团取代卤素、硝基、巯基、羧基、氰基、羟基、氨基、R15、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-链烯氧基、C1-C4-卤代烷基、C3-C6-炔氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、亚甲二氧基、亚乙二氧基或苯基，该苯基可被下述基团取代一次或多次，例如一至三次卤素、硝基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；C1-C8-烷基磺酰基、C3-C8-链烯基磺酰基或C3-C8-炔基磺酰基，这些基团各自可被下述基团取代一次或多次卤素、C1-C4-烷氧基、苯基，其中上述芳基部分可被下述基团取代一次或多次，例如一至三次卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或C1-C4-烷硫基；C3-C8-环烷基磺酰基；苯基磺酰基或萘基磺酰基，它们各自可被一个或多个下述基团取代卤素、氰基、羟基、氨基、R15、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C3-C6-链烯氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或苯基，该苯基可被下述基团取代一次或多次，例如一至三次卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；R20是氢；C1-C4-烷基，该基团各自可被下述基团取代一次或多次卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷氧羰基、C3-C8-环烷基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、吲哚基、苯氧基或苯基，其中上述芳基部分可被下述基团取代一次或多次，例如一至三次卤素、羟基、巯基、羧基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2或C1-C4-烷硫基。R21是氢、C1-C4-烷基。W 是硫或氧。
本文适用下述定义碱金属是，例如锂、钠、钾；碱土金属是，例如钙、镁、钡；C3-C8-环烷基是，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基或环辛基；C1-C4-卤代烷基可以是直链或支链的，例如氟甲基、二氟甲基、三氟甲基、一氯二氟甲基、二氯一氟甲基、三氯甲基、1-氟乙基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、2，2，2-三氟乙基、2-氯-2，2-二氟乙基、2，2-二氯-2-氟乙基、2，2，2-三氯乙基或五氟乙基；C1-C4-卤代烷氧基可以是直链或支链的，例如二氟甲氧基、三氟甲氧基、一氯二氟甲氧基、1-氟乙氧基、2，2-二氟乙氧基、1，1，2，2-四氟乙氧基、2，2，2-三氟乙氧基、2-氯-1，1，2-三氟乙氧基、2-氟乙氧基或五氟乙氧基；C1-C4-烷基是直链或支链的，例如甲基、乙基、1-丙基、2-丙基、2-甲基-2-丙基、2-甲基-1-丙基、1-丁基或2-丁基；C2-C4-链烯基可以是直链或支链的，例如乙烯基、1-丙烯-3-基、1-丙烯-2-基、1-丙烯-1-基、2-甲基-1-丙烯基、1-丁烯基或2-丁烯基；C2-C4-炔基可以是直链或支链的，例如乙炔基、1-丙炔-1-基、1-丙炔-3-基、1-丁炔-4-基或2-丁炔-4-基；C1-C4-烷氧基可以是直链或支链的，例如甲氧基、乙氧基、丙氧基、1-甲基乙氧基、丁氧基、1-甲基丙氧基、2-甲基丙氧基或1，1-二甲基乙氧基；C3-C6-链烯氧基可以是直链或支链的，例如丙烯氧基、2-丁烯-1-基氧基或3-丁烯-2-基氧基；C3-C6-炔氧基可以是直链或支链的，例如2-丙炔-1-氧基、2-丁炔-1-氧基或3-丁炔-2-氧基；C1-C4-烷硫基可以是直链或支链的，例如甲硫基、乙硫基、丙硫基、1-甲基乙硫基、丁硫基、1-甲基丙硫基、2-甲基丙硫基或1，1-二甲基乙硫基；C1-C4-烷基羰基可以是直链或支链的，例如乙酰基、乙基羰基或2-丙基羰基、1-丙基羰基、1-丁基羰基；C1-C4-烷氧羰基可以是直链或支链的，例如甲氧羰基、乙氧羰基、正丙氧羰基、异丙氧羰基或正丁氧羰基；C3-C8-烷基羰基烷基可以是直链或支链的，例如2-氧代-1-丙基、3-氧代-1-丁基或3-氧代-2-丁基；C1-C8-烷基可以是直链或支链的，例如C1-C4-烷基、戊基、己基、庚基或辛基；C1-C8-烷基羰基可以是直链或支链的，例如C1-C4-烷基羰基、1-戊基羰基、1-己基羰基、1-庚基羰基或1-辛基羰基；C2-C8-链烯基羰基可以是直链或支链的，例如乙烯基羰基、1-丙烯-3-基羰基、1-丙烯-2-基羰基、1-丙烯-1-基羰基、2-甲基-1-丙烯基羰基、1-丁烯-1-基羰基、1-戊烯-1-基羰基、1-辛烯-1-基羰基；C2-C8-炔基羰基可以是直链或支链的，例如乙炔基羰基、1-丙炔-3-基羰基、1-丙炔-1-基羰基、1-丁炔-1-基羰基、1-戊炔-1-基羰基、1-辛炔-1-基羰基；C3-C8-环烷基羰基是，例如环丙基羰基、环丁基羰基、环戊基羰基、环己基羰基、4-甲基环己基-1-基羰基、环庚基羰基或环辛基羰基；C1-C4-烷基磺酰基可以是直链或支链的，例如甲基磺酰基、乙基磺酰基、2-丙基磺酰基、1-丙基磺酰基、2-甲基-1-丙基磺酰基、1-丁基磺酰基；C1-C8-烷基磺酰基可以是直链或支链的，例如C1-C4-烷基磺酰基、1-戊基磺酰基、1-己基磺酰基、1-庚基磺酰基或1-辛基磺酰基；C3-C8-链烯基磺酰基可以是直链或支链的，例如1-丙烯-3-基磺酰基、1-丙烯-2-基磺酰基、1-丙烯-1-基磺酰基、2-甲基-1-丙烯-1-基磺酰基、1-丁烯-1-基磺酰基、1-戊烯-1-基磺酰基、1-辛烯-1-基磺酰基；C3-C8-炔基磺酰基可以是直链或支链的，例如1-丙炔-3-基磺酰基、1-丙炔-1-基磺酰基、1-丁炔-1-基磺酰基、1-戊炔-1-基磺酰基、1-辛炔-1-基磺酰基；C3-C8-环烷基磺酰基是，例如环丙基磺酰基、环丁基磺酰基、环戊基磺酰基、环己基磺酰基、4-甲基环己-1-基磺酰基、环庚基磺酰基或环辛基环辛基；卤素是，例如氟、氯、溴、碘。
本发明还涉及可释放出式I化合物的那些化合物(称为前药)。
优选的前药是那些在某些体腔，如胃、肠、血流、肝脏中的释放占优势的化合物。
式I化合物及其制备中间体，例如式III、IV和V化合物具有一个或多个非对称的取代的碳原子。这类化合物可以纯对映体或纯非对映体或者它们的混合物形式存在。优选使用对映体纯的化合物作为活性成分。
本发明还涉及上述羧酸衍生物用于生产药物、特别是用于生产ETA和ETB受体的抑制剂的应用。本发明化合物适于作为选择性的和作为本文开头已限定的混合的拮抗剂。
其中W是硫或氧的式V化合物可按照WO 96/11914中的描述制备。
按照WO 96/11914所述，由对映体纯的式III化合物开始，将其与式IV化合物反应可获得对映体纯的式V化合物。
另外，可使用适宜的对映体纯的碱，将式V化合物的外消旋体或非对映体进行常规外消旋拆分获得式V的对映体化合物。这类适宜的碱的实例是4-氯苯乙胺和WO 96/11914中提及的碱。
还按照DE19636046.3中的描述，通过酸催化醚基转移作用获得对映体纯的式V化合物。
式III化合物的制备可按照WO 96/11914中所述，但式IVa(R6＝酰胺)或IVb(R6＝磺酰胺/酰胺)化合物是已知化合物或可采用通常已知的方法制备，例如
其中取代基具有式I下所述含义的本发明化合物可通过，例如将其中取代基具有所述含义的式V的羧酸衍生物与式VI化合物反应来制备。
在式VI中，R16是卤素或R17-SO2-，其中R17可以是C1-C4-烷基，C1-C4-卤代烷基或苯基。此外，环元素X、Y或Z中的至少一个是氮。该反应优选在加入适宜碱(即，脱除中间体V质子的碱)的惰性溶剂或稀释剂中在室温至溶剂沸点温度范围内进行。
如果其中R1＝COOH的中间体V用两当量的适宜碱脱质子并与式V化合物反应，则R1＝COOH的I类化合物可直接通过这种方式获得。该反应也在惰性溶剂中在室温至溶剂沸点温度范围内进行。这类溶剂或稀释剂的实例是脂族、环脂族和芳族烃，它们各自可以被氯代，例如己烷、环己烷、石油醚、石脑油、苯、甲苯、二甲苯、二氯甲烷、氯仿、四氯化碳、乙基氯和三氯乙烯；醚类，如二异丙基醚、二丁基醚、甲基叔丁基醚、环氧丙烷、二噁烷和四氢呋喃；腈类，如乙腈和丙腈；酰胺类，如二甲基甲酰胺、二甲基乙酰胺和N-甲基吡咯烷酮；亚砜和砜类，如二甲亚砜和环丁砜。
式VI化合物是已知的，其中的一些有市售或者它们可按照通常已知的方式进行制备。
可用作碱的有碱金属或碱土金属氢化物，例如氢化钠、氢化钾或氢化钙；碳酸盐，例如碱金属碳酸盐，如碳酸钠或碳酸钾；碱金属或碱土金属氢氧化物，例如氢氧化钠或氢氧化钾；有机金属化合物，例如丁基锂或碱金属氨基化物，例如二异丙基氨基锂或氨基锂。
式I化合物可用相应的羧酸，即其中R1为COOH的式I化合物为原料来制备，首先按常规方式将其转化为活化形式，例如酰卤、酸酐或酰咪唑，然后将后者与适宜的羟基化合物HOR9反应。该反应可在常用溶剂中进行，但通常需要加入碱，在加入碱的情况下，上述提及的碱是适宜的。这两步也可简化，例如在脱水剂如碳二亚胺的存在下使羧酸与羟基化合物作用。
也可用相应的羧酸盐，即其中R1是COOM，其中M可以是碱金属阳离子或相当的碱土金属阳离子的式I化合物作为原料制备式I化合物。这些盐可与多种式R-A化合物反应，其中A是常见的离核离去基团，例如卤素，如氯、溴、碘，或者未取代的或卤代、烷基取代或卤代烷基取代的芳基磺酰基或烷基磺酰基，如甲苯磺酰基和甲基磺酰基，或者其他相当的离去基团。具有反应性取代基A的式R-A化合物是已知的或者可容易地用一般专业知识获得。该反应可在常用溶剂中进行，在加入碱的条件下进行是有益的，在加入碱的条件下，上述提及的碱是适宜的。
在制备本发明式I化合物的某些情况下，需要使用通常已知的保护基技术。如果，例如R13是4-羟基苯基，在开始时该羟基可以苄基醚的形式加以保护，然后在反应的适当阶段脱去该保护基。
其中R1是四唑的式I化合物可按照WO 96/11914中的描述制备。
从生物作用的观点考虑，优选的式I的羧酸衍生物、包括其对映体纯和非对映体纯形式以及其混合物中的取代基具有下述含义R2是氢、羟基、卤素、N(C1-C4-烷基)2、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-羟烷基，或者CR2与Z中所示的CR12连接形成5或6元环。X 是氮或次甲基。Y 是氮或次甲基。Z 是氮或CR12，其中R12是氢、氟或C1-C4-烷基，或者CR12与CR2或CR3一起形成5或6元亚烷基-或亚链烯基环，该环可被一或两个甲基取代，并且在各种情况下，亚甲基可被氧或硫置换，例如-CH2-CH2-O-、-CH2-CH2-CH2-O-、-CH＝CH-O-、-CH＝CH-CH2O-、-CH(CH3)-CH(CH3)-O-、-CH＝C(CH3)-O-、-C(CH3)＝C(CH3)-O-或-C(CH3)＝C(CH3)-S；环元素X、Y或Z中的至少一个是氮。R3是氢、羟基、卤素、N(C1-C4-烷基)2、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-羟烷基、C1-C4-卤代烷氧基，或者CR3与Z中所示的CR10连接形成5或6元环；R4和R5(可以相同或不同)是苯基或萘基，它们各自可被一个或多个下述的基团取代卤素、氰基、羟基、巯基、氨基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、NH(C1-C4-烷基)、
N(C1-C4-烷基)2或苯基，该苯基可被下述基团取代一次或多次，例如一至三次卤素、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；或者苯基或萘基，它们在邻位通过一个直接键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、氧或硫原子或者SO2-、NH-或N-烷基相连；C3-C8-环烷基；R6是基团
其中基团R13和R14的分子量之和必须至少为60。R13和R14(可以相同或不同)是氢、C1-C8-烷基、C3-C8-链烯基或C3-C8-炔基，这些基团各自可被下述基团取代一次或多次卤素、羟基、巯基、羧基、氨基、氰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C3-C8-环烷基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、苯氧基或苯基，其中所述芳基可被下述基团取代一至三次卤素、羟基、羧基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、N(C1-C4-烷基)2或C1-C4-烷硫基；C3-C8-环烷基，该环烷基可被下述基团取代一次或多次卤素、羟基、巯基、羧基、氰基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基；苯基或萘基，它们各自可被一个或多个下述的基团取代卤素、羧基、羟基、氨基、R15、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-卤代烷氧基、苯氧基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、亚甲二氧基、亚乙二氧基或苯基，该苯基可被下述基团取代一次至三次卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基；或者R13和R14一起形成C3-C7-亚烷基链，该链闭合成环并且可被下述的基团取代一次或多次C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基，并且其中的亚烷基可被氧或硫置换，例如-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-S-(CH2)2-；或者R13和R14一起形成C3-C7-亚烷基链或C4-C7-亚烯基链，该链闭合成环并且与苯环稠合，例如7-氮杂双环[4.2.0]辛-1，3，5-三烯、2，3-二氢吲哚、吲哚、1，3-二氢异吲哚、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉，它可被下述的基团取代一次至三次卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-卤代烷氧基、羟基、羧基。
基团R13和R14的分子量之和须至少为46。R7和R8(可以相同或不同)是氢、C1-C4-烷基。R15是C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基，它们各自可带有一个下述的基团羟基、羧基、氨基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、甲酰胺或CON(C1-C4-烷基)2。R18是氢；C1-C4-烷基、C3-C4-链烯基或C3-C4-炔基，这些基团各自可被下述的基团取代一次或多次卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷氧基、C3-C8-环烷基、苯氧基或苯基，其中上述的芳基部分可被下述取代基取代一次或多次，例如一次至三次卤素、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基；C3-C8-环烷基，该基团可被C1-C4-烷基取代一次或多次；苯基或萘基，它们各自可被一个或多个下述的基团取代卤素、羟基、R15、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或苯基，该苯基可被下述基团取代一次或多次，例如一次至三次卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基；R19是C1-C4-烷基羰基、C2-C4-链烯基羰基或C2-C4-炔基羰基，这些基团各自可被下述基团取代一次或多次卤素、C1-C4-烷氧基、C3-C8-环烷基、苯氧基或苯基，其中上述芳基部分可被下述的基团取代一次或多次，例如一次至三次卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基；
C3-C8-环烷基羰基，该基团可被C1-C4-烷基取代一次或多次；苯基羰基或萘基羰基，它们各自可被一个或多个下述的基团取代卤素、氰基、羟基、R15、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、C1-C4-烷硫基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或苯基，该苯基可被下述基团取代一次或多次，例如一至三次卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基；C1-C4-烷基磺酰基，该基团可被下述基团取代一次或多次卤素、C1-C4-烷氧基、苯基，其中芳基部分可被下述基团取代一次至三次卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基；C3-C8-环烷基磺酰基；苯基磺酰基或萘基磺酰基，它们各自可被一个或多个下述基团取代卤素、氰基、R15、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或苯基，该苯基可被下述基团取代一次至三次卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基；R20是氢；C1-C4-烷基，该基团可被下述基团单取代羟基、巯基、羧基、氨基、C3-C8-环烷基、吲哚基、苯氧基或苯基，其中上述芳基部分可被下述基团取代一次至三次卤素、羟基、巯基、羧基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、氨基或C1-C4-烷硫基。R21是氢、C1-C4-烷基。W 是硫或氧。
特别优选的式I化合物，包括其对映体纯、非对映体纯形式或混合物中的取代基具有下述含义R2是三氟甲基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、羟甲基，或者CR2与Z中所示的CR12连接形成5或6元环；X 是氮或次甲基；Y 是氮或次甲基、Z 是氮或CR12，其中R12是氢、氟或C1-C4-烷基，或者CR12与CR2或CR3一起形成5或6元亚烷基-或亚链烯基环，该环可被一或两个甲基取代，在各种情况下，亚甲基可被氧或硫置换，例如-CH2-CH2-O-、-CH＝CH-O-、-CH(CH3)-CH(CH3)-O-、-C(CH3)＝C(CH3)-O-；
环元素X、Y或Z中的至少一个是氮。R3是三氟甲基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、羟甲基，或者CR3与Z中所示的CR12连接形成5或6元环；R4和R5(可以相同或不同)是苯基或萘基，它们各自可被一个或多个下述的基团取代卤素、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、苯氧基或苯基，所述芳基可被下述基团取代一次至三次卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-卤代烷氧基；或者苯基或萘基，它们在邻位通过一个直接键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、氧或硫原子或者SO2-、NH-或N-烷基相连；C5-C7-环烷基；R6是基团
其中基团R13和R14的分子量之和必须至少为60。R13和R14(可以相同或不同)是氢、C1-C5-烷基、C3-C5-链烯基或C3-C5-炔基，这些基团各自可被下述基团取代一次或多次卤素、羟基、羧基、氨基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C5-C6-环烷基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、苯氧基或苯基，所述芳基可被下述基团取代一至三次卤素、羟基、C1-C4-烷基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、N(C1-C4-烷基)2；C3-C8-环烷基，该环烷基可被下述基团取代一次或多次卤素、羧基、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基；苯基，它可被下述基团取代一次至三次卤素、羧基、羟基、氨基、R15、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷基羰基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-卤代烷氧基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、亚甲二氧基、亚乙二氧基或苯基，该苯基可被下述基团取代一次至三次卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基；或者R13和R14一起形成C3-C7-亚烷基链，该链闭合成环并且可被C1-C4-烷基取代一次或多次并且其中的亚烷基可被氧或硫置换，例如-(CH2)3-、-(CH2)4-、-(CH2)5-、-(CH2)6-、-(CH2)7-、-(CH2)2-O-(CH2)2-、-(CH2)2-S-(CH2)2-；或者R13和R14一起形成C3-C7-亚烷基链，该链闭合成环并且与苯环稠合，例如2，3-二氢吲哚、吲哚、1，3-二氢异吲哚、1，2，3，4-四氢喹啉、1，2，3，4-四氢异喹啉，在各种情况下的苯基可被下述的基团取代一次至三次卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、羟基、羧基。
基团R13和R14一起须包含至少5个碳原子。R7和R8(可以相同或不同)是氢、C1-C4-烷基。R15是C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基，它们各自可带有一个下述的基团羟基、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、甲酰胺或CON(C1-C4-烷基)2。R18是氢；C1-C4-烷基，这些基团各自可被下述的基团取代一次至三次卤素、C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基、C3-C8-环烷基、苯氧基或苯基，上述的芳基部分可被下述取代基取代一次至三次卤素、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基；C3-C8-环烷基；苯基，它可被下述基团取代一次至三次卤素、羟基、R15、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧羰基、C1-C4-烷氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或苯基，该苯基可被下述基团取代一次至三次卤素、C1-C4-烷基、三氟甲基、C1-C4-烷氧基；R19是C1-C4-烷基羰基，该基团可被下述基团取代一次至三次卤素、C1-C4-烷氧基、C3-C8-环烷基、苯基，该苯基可被卤素、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代一至三次；C3-C8-环烷基羰基；苯基羰基或萘基羰基，它们各自可被一个或多个下述的基团取代卤素、R15、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、苯氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或苯基，该苯基可被下述基团取代一次至三次卤素、C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基；C1-C4-烷基磺酰基，该基团可被下述基团取代一次至三次卤素、C1-C4-烷氧基、苯基，其中苯基部分可被下述基团取代一次至三次卤素、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基或C1-C4-烷硫基；C3-C8-环烷基磺酰基；苯基磺酰基或萘基磺酰基，它们各自可被一个至三个下述基团取代卤素、R15、C1-C4-烷基、C1-C4-烷氧基、亚甲二氧基、亚乙二氧基或苯基；R20是氢，C1-C4-烷基。R21是氢、C1-C4-烷基。W 是硫或氧。
本发明的化合物提供了治疗下列疾病的新的潜能高血压、肺动脉性高血压、心肌梗塞、心绞痛、心律失常、急性/慢性肾衰竭、慢性心机能不全、肾机能不全、脑血管痉挛、脑缺血、蛛网膜下出血、偏头痛、哮喘、动脉粥样硬化、内毒素性休克、内毒素引发的器官衰竭、血管内凝血、血管成形术和旁路术后再狭窄、良性前列腺肥大、局部缺血和中毒引发的肾衰竭或高血压、间质肿瘤的迁移和生长、造影剂引发的肾衰竭、胰腺炎、胃肠道溃疡。
本发明还提供了式I的内皮素受体拮抗剂与肾素-血管紧张素系统的抑制剂的结合。肾素-血管紧张素系统的抑制剂是肾素抑制剂、血管紧张素II拮抗剂和血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂。优选将式I的内皮素受体拮抗剂与ACE抑制剂结合。
本发明还提供了式I的内皮素受体拮抗剂与β-阻滞剂的结合。
本发明还提供了式I的内皮素受体拮抗剂与利尿剂的结合。
本发明还提供了式I的内皮素受体拮抗剂与阻断VEGF(血管内皮生长因子)作用的物质的结合。这类物质是，例如抗VEGF抗体、特异性结合蛋白或能够特异性地抑制VEGF释放或受体结合的低分子量物质。
上述结合的药物可同时或顺序给药。它们可以在同一种药物制剂中或者以独立的制剂形式使用。施用形式也可以不同，例如内皮素受体拮抗剂可口服，而VEGF抑制剂可经非胃肠给药。
这些结合产物特别适于治疗和预防高血压及其后发病和适于治疗心机能不全。
下列实验显示了本发明化合物的良好作用本发明还提供了下式的结构片段
其中基团R1、R4、R5、R6、R7、R8和W如上所定义。
这类结构片段适于作为内皮素受体拮抗剂的结构组分。
本发明还提供了包含了下式结构片段的内皮素受体拮抗剂
其中基团R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、W、X、Y和Z如上所定义，该基团共价地连接于分子量至少为30，优选至少为40的基团。
本发明还提供包含下式结构片段的内皮素受体拮抗剂
其中基团R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R20、R21、W、X、Y和Z如权利要求1中所定义，该基团通过氮原子共价地连接于分子量至少为58的基团。
本发明还提供式Ia化合物，<claim>1.一种在包含下式的γ-吡喃酮和其它物质的溶液中纯化所述γ-吡喃酮的方法，
其中R为氢原子、具有1-4个碳原子的烷基、苯基或苄基，且R”为氢原子或具有1-4个碳原子的烷基，该方法包括将该溶液进行洗脱色谱处理，该处理法通过一种选自离子排斥、尺寸排斥、憎水分配、螯合或其组合形式的方法将γ-吡喃酮从至少一部分所述其它物质中分离。</claim><claim>2.根据权利要求1的方法，其中所述色谱处理包括离子排斥与尺寸排斥的一种组合方法。</claim><claim>3.根据权利要求1的方法，其中所述色谱处理包括离子排斥与憎水分配的一种组合方法。</claim><claim>4.根据权利要求1的方法，其中所述色谱处理包括尺寸排斥与憎水分配的一种组合方法。</claim><claim>5.根据权利要求1的方法，其中所述色谱处理包括离子排斥、尺寸排斥与憎水分配的一种组合方法。</claim><claim>6.根据权利要求1的方法，其中所述色谱处理采用了一种阳离子交换树脂作为固定相。</claim><claim>7.根据权利要求6的方法，其中所述阳离子交换树脂包括一种磺化的二乙烯基苯交联的聚苯乙烯。</claim><claim>8.根据权利要求7的方法，其中所述树脂包含约3-35％的二乙烯基苯。</claim><claim>9.根据权利要求8的方法，其中所述树脂包含约5-10％的二乙烯基苯。</claim><claim>10.根据权利要求7的方法，它是在约0-150℃的温度和约0.1-200巴的压力下进行的。</claim><claim>11.根据权利要求10的方法，它是在约60-100℃的温度和约1-10巴的压力下进行的。</claim><claim>12.根据权利要求1的方法，其中所述γ-吡喃酮选自麦芽酚、乙基麦芽<p>在对照动物中，静脉给予1μg/kg ET1导致血压明显升高，该血压升高持续较长一段时间。
在ET1给药前30分钟，对试验动物静脉注射试验化合物(1ml/kg)。为测定ET拮抗剂性质，比较试验动物和对照动物的血压变化。混合的ETA和ETB拮抗剂口服试验使重250-350克的雄性正常血压的大鼠(Sprague Dawley，Janvier)口服试验物质进行预防性处理。80分钟后，用乌拉坦麻醉动物并将导管插入颈动脉(用于测量血压)和颈静脉(给予大内皮素(big endothelin)/内皮素1)。
稳定一段时间后，静脉给予大内皮素(20μg/kg，给药体积0.5ml/kg)或ET1(0.3μg/kg，给药体积0.5ml/kg)。连续记录30分钟的血压和心率。以曲线下面积(AUC)计算血压的明显和长时间的变化。为测定试验物质的拮抗作用，将用物质处理过的动物的AUC与对照动物的AUC进行比较。
本发明的化合物可口服或经非胃肠(皮下、静脉内、肌内、腹膜内)以常用方式给药。也可采用蒸汽或喷雾通过鼻咽部给药。
剂量取决于患者的年龄、状况和体重以及给药方式。原则上，活性成分的每日口服剂量约为0.5-50mg/kg体重，每日经非胃肠给药剂量约为0.1-10mg/kg。
本发明的新化合物可以常规的固体或液体药物形式使用，如非包衣或(膜)包衣的片剂、胶囊、粉末、颗粒、栓剂、溶液、软膏、乳剂或喷雾剂。这些形式可以常规方式生产。为此，可将活性成分与常规药物辅剂，例如片剂粘合剂、扩充剂、防腐剂、片剂崩解剂、流动调节剂、增塑剂、润湿剂、分散剂、乳化剂、溶剂、缓释剂、抗氧剂和/或抛射剂气体一起加工(参考H.Sucker等《制药技术》(PharmazeutischeTechnologie)，Thieme-Verlag，Stuttgart，1991)。以此方式获得的给药形式一般含0.1-90％(重量)的活性成分。合成实施例实施例1N，N-二-正丁基-2-苄氧基乙酰胺在-10℃下，将3g N-甲基吗啉和4g氯甲酸异丁酯依次滴加到5g 2-苄氧基乙酸的50ml THF液中。将该混合物搅拌10分钟，然后加入5ml二正丁基胺，再加入3g N-甲基吗啉。一小时后，将该混合物加到500ml水中，用乙醚萃取数次。汇集的有机相经硫酸镁干燥，蒸馏除去溶剂后，分离出7g油，该油可直接使用。实施例2N，N-二-正丁基-2-羟基乙酰胺将4g N，N-二-正丁基-2-苄氧基乙酰胺溶于50ml乙醇中，加入一小勺钯碳。将该混合物在氢气氛下搅拌16小时，然后滤除催化剂并蒸馏出溶剂。分离出3g油，该油可直接使用。实施例32-羟基-3-(N，N-二-正丁基氨基甲酰基甲氧基)-3，3-二苯基-丙酸甲酯将1.3g N，N-二-正丁基-2-羟基乙酰胺和1.8g 2，3-环氧-3，3-二苯基丙酸甲酯溶于30ml二氯甲烷中，然后在用冰冷却的同时，加入催化量的对甲苯磺酸。该混合物在室温搅拌24小时后，加入碳酸氢钠溶液，分离出有机相并用硫酸镁干燥，并蒸除溶剂。残余物经色谱纯化，分离出1.4g油，该油可直接使用。实施例42-羟基-3-(N，N-二丁基氨基甲酰基甲氧基)-3，3-二苯基丙酸将1.42g 2-羟基-3-(N，N-二丁基氨基甲酰基甲氧基)-3，3-二苯基丙酸甲酯溶于10ml二噁烷和4.8ml 1N氢氧化钠溶液并在室温搅拌3小时。然后将水加到该混合物中，水相用乙醚萃取。水相用盐酸酸化并用乙酸乙酯萃取，有机相经硫酸镁干燥。蒸馏除去溶剂后，分离出1.1g油，该油可直接使用。实施例52-(4，6-二甲基-2-嘧啶氧基)-3-(N，N-二丁基氨基甲酰基甲氧基)-3，3-二苯基丙酸(I-347)将560mg 2-羟基-3-(N，N-二丁基氨基甲酰基甲氧基)-3，3-二苯基丙酸加到THF中，加入63mg氨基锂，10分钟后，加入256mg 2-甲基砜-4，6-二甲基嘧啶。将该混合物在50℃搅拌5小时后加入水。水相用柠檬酸酸化并用乙酸乙酯萃取。将有机相干燥，蒸除溶剂，残余物经色谱纯化。分离出的产物用乙醚/正己烷结晶。
1H-NMR(200MHz)7.30-7.20ppm(10H，m)，6.75(1H，s)，6.15(1H，s)，4.50(1H，d)，4.20(1H，d)，3.30(2H，dd)，2.95(2H，dd) 2.35(6H，s)，1.55-1.00(8H，m)，0.95(3H，tr)，0.80(3H，tr).
ESI-MSM+＝533实施例6N-丙基-N-(2-羟乙基)苯磺酰胺在0℃下，将5.16g(50mmol)N-丙基乙醇胺加到70ml二氯甲烷中，顺序加入9.7g(55mmol)苯磺酰氯和7.6g(75mmol)三乙胺。在0℃搅拌2小时后，使该混合物温热到室温，再搅拌1小时后，该混合物用1M盐酸萃取，随后用2M氢氧化钠溶液萃取。有机相经硫酸钠干燥，过滤并浓缩，将所得残余物(13.2g)进行硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇19∶1)。得到7.4g油，该油可直接用于下步。实施例72-羟基-3-(2-(N-丙基-N-苯磺酰氨基)乙氧基)-3，3-二苯基丙酸甲酯将7.3g(30mmol)N-丙基-N-(2-羟乙基)苯磺酰胺和7.6g(30mmol)2，3-环氧-3，3-二苯基丙酸甲酯溶于40ml二氯甲烷，在冰冷却下，加入0.57g(3mmol)对甲苯磺酸。将反应混合物在室温搅拌24小时后，用二氯甲烷稀释，用2M氢氧化钠水溶液萃取，分离出有机相，经硫酸钠干燥并蒸除溶剂。残余物(12.0g油)可直接用于下步反应。实施例82-羟基-3-(2-(N-丙基-N-苯磺酰氨基)乙氧基)-3，3-二苯基丙酸将6.0g 2-羟基-3-(2-(N-丙基-N-苯磺酰氨基)乙氧基)-3，3-二苯基丙酸甲酯(实施例7得到的)溶于70ml二噁烷，与36ml 1M KOH混合后在室温搅拌过夜。将反应混合物随后与水混合，用乙醚萃取水相。水相用盐酸酸化并用乙醚萃取，有机相经硫酸钠干燥并蒸除溶剂。残余物(3.3g)经硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇9∶1)，得到2.6g产物。
熔点144-146℃(用乙醚结晶)实施例92-(4-甲基-6-甲氧基嘧啶-2-基氧)-3-(2-(N-丙基-N-苯磺酰氨基)乙氧基)-3，3-二苯基丙酸(II-2)将135mg(5.6mmol)氨基锂(95％)悬浮在冷却至0℃的5ml二甲基甲酰胺中，与溶于4ml二甲基甲酰胺中的0.9g(1.9mmol)2-羟基-3-(2-(N-丙基-N-苯磺酰氨基)乙氧基)-3，3-二苯基丙酸混合并在0℃搅拌30分钟。然后加入0.56g(2.8mmol)2-甲基砜-4-甲基-6-甲氧基嘧啶并将该混合物在室温搅拌过夜，然后与水混合。水相用乙醚萃取，将得到的有机相弃去，水相用盐酸调至pH 1并用乙醚萃取。有机相经硫酸钠干燥，蒸除溶剂，将残余物(1.26g)在乙醚/庚烷中研制。得到0.9g白色固体。
ESI-MS606(M+H)+1H-NMR(270MHz，CDCl3)7.70-7.85ppm(2H，m)；7.20-7.55(13H，m)；6.25(1H，s)；6.15(1H，s)；3.9(3H，s)；3.50-3.75(2H，m)；3.20-3.50(2H，m)；3.00-3.15(2H，m)；2.30(3H，s)；1.35-1.55(2H，m)；0.75(3H，tr).实施例102-羟基-3-(2-苄氧羰基氨基乙氧基)-3，3-二苯基丙酸甲酯将9.8g(50mmol)(2-羟乙基)氨基甲酸苄基酯和12.7g(50mmol)2，3-环氧-3，3-二苯基丙酸甲酯溶于80ml二氯甲烷中，同时在冰冷却下加入0.95g(5mmol)对甲苯磺酸。将该反应混合物在室温搅拌24小时后用二氯甲烷稀释并用2M氢氧化钠水溶液萃取，分离出有机相并用硫酸钠干燥，蒸除溶剂。残余物(22.2g油，)可直接用于下步反应。实施例112-羟基-3-(2-苄氧羰基氨基乙氧基)-3，3-二苯基丙酸将22.2g 2-羟基-3-(2-苄氧羰基氨基乙氧基)-3，3-二苯基丙酸甲酯(实施例10得到的)溶于300ml二噁烷中，与148ml 1M KOH混合并在室温搅拌过夜。随后将该反应混合物与水混合，水相用乙醚萃取。水相用盐酸酸化并用乙醚萃取，有机相经硫酸钠干燥并蒸除溶剂。残余物(17.5g)可直接使用。实施例122-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(2-苄氧羰基氨基乙氧基)-3，3-二苯基丙酸(II-32)将2.5g(103mmol)氨基锂(95％)悬浮在冷却到0℃的60ml二甲基甲酰胺中，与溶于60ml二甲基甲酰胺的15g(34.4mmol)2-羟基-3-(2-苄氧羰基氨基乙氧基)-3，3-二苯基丙酸混合，并在0℃搅拌30分钟。然后加入8.34g(44.7mmol)2-甲基砜-4-甲基-6-甲氧基嘧啶的30ml二甲基甲酰胺溶液并将该混合物在室温搅拌3天后，与水混合。水相用乙醚萃取，将得到的有机相弃去，然后用盐酸将水相pH调至1后，用乙醚萃取。有机相经硫酸钠干燥，蒸除溶剂，残余物经硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇9∶1)。得到14.0g白色泡沫物质。
1H-NMR(270MHz，DMSO)12.0-13.0ppm(1H，brd)；7.10-7.45(16H，m)；6.95(1H，s)；6.20(1H，s)；5.0(2H，s)；3.80-3.95(2H，m)；3.55-3.70(2H，m)；3.20-3.40(2H，m)；2.30(6H，s).实施例132-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(2-氨基乙氧基)-3，3-二苯基丙酸在大气压和室温下，用800mg钯碳(10％)将13.1g(24.2mmol)2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(2-苄氧羰基氨基乙氧基)-3，3-二苯基丙酸的200ml甲醇溶液用氢气氢化过夜。该反应混合物用甲醇稀释以溶解沉淀产物，过滤并浓缩。得到9.6g白色固体。
1H-NMR(270MHz，DMSO)7.10-7.40ppm(10H，m)；6.90(1H，s)；6.00(1H，s)；3.60-3.75(2H，m)；2.90-3.00(2H，m)；2.25(6H，s).实施例142-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(2-(3，4-二甲氧基苯甲酰基氨基)乙氧基)-3，3-二苯基丙酸(II-62)在室温下，将1.0g(2.5mmol)2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(2-氨基乙氧基)-3，3-二苯基丙酸的10ml二氯甲烷溶液依次与0.35g(2.7mmol)N-乙基二异丙基胺、0.03g(0.2mmol)二甲氨基吡啶和0.54g(2.7mmol)3，4-二甲氧基苯甲酰氯混合。该混合物在室温搅拌4天后，用乙醚稀释，用1M盐酸和1M氢氧化钠水溶液萃取，将合并的碱性相酸化并用乙醚萃取。有机相经硫酸钠干燥，蒸除溶剂，残余物(0.9g)经硅胶色谱(二氯甲烷/甲醇9∶1)。得到280mg白色泡沫物质。
ESI-MS571(M+H)+1H-NMR(360MHz，DMSO)7.10-7.55 ppm(12H，m)；7.00(1H，d)；6.90(1H，s)；6.20(1H，s)；3.65-4.00(2H，m)；3.80(3H，s)；3.75(3H，s)；3.45-3.55(2H，m)；2.30(6H，s).实施例15(S)-5，5-二苯基-2-氧代-1，4-二噁烷-6-甲酸苄基酯将38g(100mmol)(S)-2-羟基-3-甲氧基-3，3-二苯基丙酸苄基酯加到9.8g(130mmol)乙醇酸中，在70℃下和减压下，在旋转蒸发器中将该混合物与300mg无水对甲苯磺酸搅拌20分钟。将烧瓶中的内容物加到二氯甲烷中，用硫酸氢钠溶液分离出除去酸，分离出有机相并干燥，蒸除溶剂。残余物用乙醚重结晶，分离出21g(54mmol)产物。[α]D＝+283°(20℃，乙醇中)实施例16(S)-(1，1-二苯基-2-羟基-2-苄氧羰基乙氧基)乙酸将14g(36mmol)(S)-5，5-二苯基-2-氧代-1，4-二噁烷-6-甲酸苄基酯溶于50ml DMF，在冰冷却的同时，加入43ml 1N氢氧化钠溶液。10分钟后，该混合物用300ml水稀释并用43ml 1N盐酸中和，水相用乙醚萃取。将乙醚相干燥，蒸除溶剂，残余物(8.8g，21mmol)可直接用于下步反应。实施例17(S)-(1，1-二苯基-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-2-苄氧羰基乙氧基)乙酸将6.6g(15mmol)(S)-(1，1-二苯基-2-羟基-2-苄氧羰基乙氧基)乙酸加到75ml DMF中，在冰冷却的同时分批加入1.4g NaH(30mmol，50％悬浮液)。然后加入3.6g(19.5mmol)4，6-二甲基-2-甲基砜嘧啶，将该混合物搅拌一刻钟后温热到室温。45分钟后，反应完全，将反应溶液倾入500ml冰水中。水相用乙酸乙酯萃取，将合并的有机相干燥并蒸除溶剂。将油性残余物与乙醚/己烷搅拌，分离出6.4g结晶。实施例18(S)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-甲基-N-(3-甲基苯基)氨基甲酰基甲氧基-3，3-二苯基丙酸苄基酯在保护性气体和-10℃下，将512mg(1mmol)S-(1，1-二苯基-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-2-苄氧羰基乙氧基)乙酸溶于20ml二氯甲烷中，依次加入121mg(1mmol)N-(3-甲基苯基)-N-甲基胺、92ml(1mmol)乙基二异丙基胺和191mg(1mmol)N-(3-二甲氨基丙基)-N-乙基碳二亚胺。1小时后，使反应混合物温热到室温并再搅拌16小时。该混合物随后用二氯甲烷稀释至100ml并用柠檬酸和水洗涤。将有机相干燥并蒸除溶剂。为进一步纯化，将残余物进行快速色谱(乙酸乙酯/环己烷，1/1)，分离得到290mg产物，该产物可直接使用。实施例19(S)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-甲基-N-(3-甲基苯基)氨基甲酰基甲氧基-3，3-二苯基丙酸将260mg(S)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-甲基-N-(3-甲基苯基)氨基甲酰基甲氧基-3，3-二苯基丙酸苄基酯溶于50ml乙酸乙酯，加入一小勺Pd/C。将该混合物在氢气氛下搅拌2小时。随后滤除Pd/C并蒸除乙酸乙酯。残余物与乙醚/己烷搅拌，分离出127mg结晶。[α]D＝+90°(20℃，乙醇中)1H-NMR(200MHz)7.40-7.00ppm(14H，m)，6.75(1H，s)，6.05(1H，s)，4.15(1H，d)，3.75(1H，d)，3.25(3H，s)，2.40(6H，s)，2.20(3H，s).
ESI-MSM+＝525以类似于上述实施例的方式制备下列化合物。实施例202-(4-甲基-6-甲氧基-2-嘧啶基氧)-3-(N，N-二丁基氨基甲酰基甲氧基)-3，3-二苯基丙酸(I-349)1H-NMR(200MHz)7.30-7.20ppm(10H，m)，6.25(1H，s)，6.00(1H，s)，4.50(1H，d)，4.25(1H，d)，3.95(3H，s)，3.30(2H，dd)，2.95(2H，dd)，2.25(3H，s)，1.55-1.00(8H，m)，0.95(3H，tr)，0.80(3H，tr).
ESI-MSM+＝549实施例212-(4，6-二甲基-2-嘧啶基氧)-3-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰基甲氧基)-3，3-二苯基丙酸(I-109)ESI-MSM+＝5111H-NMR(200MHz)7.40-7.20ppm(15H，m)，6.80(1H，s)，6.15(1H，s)，4.15(1H，d)，3.8(1H，d)，3.30(3H，s)，2.35(6H，s).实施例222-(4-甲基-6-甲氧基-2-嘧啶基氧)-3-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰基甲氧基)-3，3-二苯基丙酸(I-111)1H-NMR(200MHz)7.40-7.20ppm(15H，m)，6.30(1H，s)，6.00(1H，s)，4.20(1H，d)，3.80(3H，s)，3.75(1H，d)，3.25(3H，s)，2.30(3H，s).
ESI-MSM+＝527实施例232-(4，6-二甲基-2-嘧啶基氧)-3-(2-氧代-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)乙氧基)-3，3-二苯基丙酸(I-307)1H-NMR(200MHz)7.40-7.10 ppm(14H，m)，6.60(1H，s)，6.05(1H，s)，4.75-4.25(4H，m)，3.85(1H，m)，3.50-3.25(1H，m)，3.00-2.75(2H，m)，2.25(3H，s)，2.10(3H，s).
ESI-MSM+＝537实施例242-(4-甲基-6-甲氧基-2-嘧啶基氧)-3-(2-氧代-2-(1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)乙氧基)-3，3-二苯基丙酸(I-309)
1H-NMR(200MHz)7.40-7.10ppm(14H，m)，6.20(1H，s)，6.00(1H，s)，4.75-4.25(4H，m)，3.85(1H，m)，3.75(3H，s)，3.40(1H，m)，3.00-2.75(2H，m)，2.10(3H，s).
ESI-MSM+＝553实施例252-(4，6-二甲基-2-嘧啶基氧)-3-(N-乙氧基亚甲基-N-(2，6-二乙基苯基)氨基甲酰基甲氧基)-3，3-二苯基丙酸(I-325)1H-NMR(200MHz)7.40-7.10ppm(13H，m)，6.75(1H，s)，6.15(1H，s)，5.10(1H，d)，4.90(1H，d)，4.00-3.70(4H，m)，2.70-2.30(4H，m)，2.40(6H，s)，1.25(6H，m)，1.10(3H，tr).
ESI-MSM+＝611.实施例262-(4，6-二甲基-2-嘧啶基氧)-3-(N-异丙基-N-苯基氨基甲酰基甲氧基)-3，3-二苯基丙酸(I-271)1H-NMR(200MHz)7.30-7.10 ppm(15H，m)，6.70(1H，s)，6.10(1H，s)，5.10(1H，m)，4.00(1H，d)，3.60(1H，d)，2.30(6H，s)，1.10(6H，m).
ESI-MSM+＝539.实施例272-(4，6-二甲基-2-嘧啶基氧)-3-(N-甲氧基亚甲基-N-(2，6-二异丙基苯基)氨基甲酰基甲氧基)-3，3-二苯基丙酸(I-334)1H-NMR(200MHz)7.40-7.10 ppm(13H，m)，6.75(1H，s)，6.15(1H，s)，5.10(1H，d)，4.90(1H，d)，4.10(1H，d)，3.75(1H，d)，3.50(3H，s)，3.30(1H，m)，2.9(1H，m)，2.30(6H，s)，1.20(9H，m)，0.6(3H，d).
ESI-MSM+＝625.实施例282-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(2-(N-异丙基-N-苯磺酰氨基)乙氧基)-3，3-二苯基丙酸(II-48)ESI-MS590(M+H)+1H-NMR(270MHz，CDCl3)7.75-7.85ppm(2H，m)；7.20-7.55(13H，m)；6.70(1H，s)；6.25(1H，s)；3.55-3.75(2H，m)；3.20-3.50(2H，m)；3.00-3.15(2H，m)；2.35(6H，s)；1.35-1.50(2H，m)；0.75(3H，tr).实施例292-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(2-(N-丁基-N-苯磺酰氨基)乙氧基)-3，3-二苯基丙酸(II-20)ESI-MS604(M+H)+1H-NMR(200MHz，CDCl3)7.75-7.85ppm(2H，m)；7.20-7.55(13H，m)；6.70(1H，s)；6.20(1H，s)；3.20-3.75(4H，m)；3.00-3.15(2H，m)；2.35(6H，s)；1.35-1.50(2H，m)；1.10-1.30(2H，m)；0.75(3H，tr).实施例302-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-(4-甲氧基苯基)氨基甲酰基甲氧基)-3，3-二苯基丙酸(I-37)1H-NMR(200MHz，DMSO)9.75ppm(NH)，7.50-7.10(12H，m)，6.90(1H，s)，6.80(2H，d)，6.10(1H，s)，4.25(1H，d)，4.10(1H，d)，3.75(3H，s)，2.25(6H，s).
ESI-MSM+＝527实施例312-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-苯基氨基甲酰基甲氧基)-3，3-二苯基丙酸(I-19)
1H-NMR(200MHz，DMSO)9.90 ppm(NH)，7.70-7.20(14H，m)，7.10(1H，tr)，6.80(1H，s)，6.20(1H，s)，4.30(1H，d)，4.20(1H，d)，2.30(6H，s).
ESI-MSM+＝497实施例322-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-(4-甲基苯基氨基甲酰基甲氧基)-3，3-二苯基丙酸(I-28)1H-NMR(200MHz，DMSO)9.80ppm(NH)，7.50-7.20(12H，m)，7.10(2H，d)，6.80(1H，s)，6.10(1H，s)，4.25(1H，d)，4.05(1H，d)，2.30(6H，s)，2.20(3H，s).
ESI-MSM+＝511实施例332-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-丁基-N-苯基氨基甲酰基甲氧基)-3，3-二苯基丙酸(I-190)1H-NMR(200MHz)7.25-7.10ppm(15H，m)，6.70(1H，s)，6.10(1H，s)，4.20(1H，d)，3.7(2H，m)，2.25(6H，s)，1.5-1.1(4h，m)，0.8(3H，tr).
ESI-MSM+＝553实施例342-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(2-氧代-2-(6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)乙氧基)-3，3-二苯基丙酸ESI-MSM+＝597熔点145-148℃实施例352-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(2-氧代-2-(4，4-二甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉-2-基)乙氧基)-3，3-二苯基丙酸ESI-MSM+＝565熔点185-187℃实施例36(S)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-(3-甲基苯基)氨基甲酰基甲氧基)-3，3-二苯基丙酸1H-NMR(200MHz)9.10ppm(NH)，7.50-7.25(12H，m)，7.10(1H，tr)，6.80(1H，d)，6.60(1H，s)，6.20(1H，s)，4.10(1H，d)，3.80(1H，d)，2.30(6H，s)，2.25(3H，s).
ESI-MSM+＝511实施例372-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-甲基-N-(2-萘-2-基乙基)氨基甲酰基甲氧基)-3，3-二苯基丙酸1H-NMR(200MHz)8.20ppm(1H，m)，7.90-7.70(3H，m)，7.50-7.15(14H，m)，6.60/6.65(1H，s，旋转异构体)，6.20/6.15(1H，s，旋转异构体)，4.50(1H，d，旋转异构体)，4.25(1H，d，旋转异构体)，3.9(1H，m)，3.50-3.20(3H，m)，3.05/2.70(3H，s，旋转异构体)2.30/2.25(6H，s，旋转异构体)。
ESI-MSM+＝589实施例382-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-甲基-N-(2-(4-甲氧基苯基)丁基)氨基甲酰基甲氧基)-3，3-二苯基丙酸1H-NMR(200 MHz)7.50-7.05(12H，m)，6.95-6.60(3H，m)，6.05(1H，s，旋转异构体)，4.50-4.00(2H，m，旋转异构体)，3.75(3H，d，旋转异构体)，3.2-2.8(3H，m，旋转异构体)，2.9(3H，s，旋转异构体)，2.30(6H，s，旋转异构体)，1.70-1.50(2H，m)，0.70-0.60(3H，m，旋转异构体)。
ESI-MSM+＝597实施例392-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-甲基-N-(2-异丙基-2-(3，4-二甲氧基苯基)-3-甲基丁基)氨基甲酰基甲氧基)-3，3-二苯基丙酸
1H-NMR(200MHz)7.30-7.20(10H，m)，6.95-6.60(4H，m)，6.20(1H，s)，4.40(2H，m)，4.05(1H，d)3.85(7H，m)，2.5(3H，s)，2.3(6H，s)，2.30-2.20(2H，m)，1.00-0.70(12H).
ESI-MSM+＝683实施例40(S)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-甲基-N-苄基氨基甲酰基甲氧基)-3，3-二苯基丙酸1H-NMR(200MHz)7.30-7.10ppm(15H，m)，6.75(1H，s)，6.20(1H，s)，4.75-4.20(4H，m，旋转异构体)，3.00/2.60(3H，s，旋转异构体)，2.35/2.30(6H，s，旋转异构体).
ESI-MSM+＝525实施例412-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-(2，6-二乙基苯基)氨基甲酰基甲氧基)-3，3-二苯基丙酸(I-82)1H-NMR(200MHz)8.30ppm(NH)，7.50-7.00(13H，m)，6.75(1H，s)，6.25(1H，s)，4.25(1H，d)，3.90(1H，d)，2.60(4H，q)，2.30(6H，s)，1.20(6H，tr).
ESI-MSM+＝533实施例422-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-(4-氯苯基)氨基甲酰基甲氧基)-3，3-二苯基丙酸(I-46)1H-NMR(200MHz)10.00ppm(NH)，7.70(2H，d)，7.50-7.10(12H，m)，6.75(1H，s)，6.20(1H，s)，4.20(1H，d)，3.80(1H，d)，2.30(6H，s).
ESI-MSM+＝531实施例432-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-甲基-N-苯基氨基甲酰基甲氧基)-3，3-二苯基丙酸1H-NMR(200MHz)7.50-7.10ppm(15H，m)，6.80(1H，s)，6.10(1H，s)，4.20(1H，d)，3.30(1H，s)，2.70(4H，q)，1.20(6H，tr).
ESI-MSM+＝539实施例442-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-(3-甲氧基苯基)氨基甲酰基甲氧基)-3，3-二苯基丙酸1H-NMR(200MHz)9.80ppm(NH)，7.50-7.10(13H，m)，6.75(1H，s)，6.60(1H，dtr)，6.20(1H，s)，4.10(1H，d)，3.80(1H，d)，3.75(3H，s)，2.30(6H，s).
ESI-MSM+＝527实施例45(S)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-苄基氨基甲酰基甲氧基)-3，3-二苯基丙酸1H-NMR(200MHz)7.50-7.10ppm(15H，m)，6.75(1H，s)，6.20(1H，s)，4.45(1H，dd)，4.40(1H，dd)，4.10(1H，d)，3.90(1H，d)，2.40(6H，s).
ESI-MSM+＝511实施例46(S)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-甲基-N-(4-甲氧基苄基)氨基甲酰基甲氧基)-3，3-二苯基丙酸1H-NMR(200MHz)7.50-7.10 ppm(13H，m)，6.75(3H，m，旋转异构体)，6.20(1H，s，旋转异构体)，4.70-4.00(4H，m，旋转异构体)，3.75(3H，s)，3.00/2.70(3H，s，旋转异构体)，2.40/2.35(6H，s，旋转异构体)。
ESI-MSM+＝555实施例47(S)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-乙基-N-苄基氨基甲酰基甲氧基)-3，3-二苯基丙酸1H-NMR(200MHz)7.50-7.20ppm(15H，m)，6.70(1H，s)，6.20(1H，s，旋转异构体)，4.75-4.10(4H，m，旋转异构体)，3.70/3.30/3.00(2H，m，旋转异构体)，2.35/2.30(6H，s，旋转异构体)，1.10/1.00(3H，tr，旋转异构体)。
ESI-MSM+＝539实施例48(S)-2-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-甲基-N-(2，6-二氯苄基)氨基甲酰基甲氧基)-3，3-二苯基丙酸ESI-MSM+＝593熔点105-110℃实施例492-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-甲基-N-(2-苯乙基)氨基甲酰基甲氧基)-3，3-二苯基丙酸1H-NMR(200MHz)7.50-7.20ppm(14H，m)，6.75(1H，m)，6.70(1H，s，旋转异构体)，6.15/6.10(1H，s，旋转异构体)，4.50-4.00(2H，d，旋转异构体)，3.70(1H，m)，3.50(1H，m)，3.20/2.70(5H，m，旋转异构体)，2.35/2.30(6H，s，旋转异构体)。
ESI-MSM+＝539实施例502-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(N-甲基-N-(2-(3，4-二甲氧基苯基)乙基)氨基甲酰基甲氧基)-3，3-二苯基丙酸1H-NMR(200MHz)7.50-7.25ppm(10H，m)，6.80-6.70(3H，m)，6.35(1H，m)，4.50-4.00(2H，m，旋转异构体)，3.75(3H，s，旋转异构体)，3.50-2.70(5H，m，旋转异构体)，2.30/2.25(6H，s，旋转异构体)。
ESI-MSM+＝599实施例512-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(2-(3，4-二甲氧基苯甲酰基-N-甲基氨基)乙氧基)-3，3-二苯基丙酸(II-78)1H-NMR(200MHz)7.30-7.00ppm(10H，m)，7.00-6.80(3H，m)，6.60(1H，s)，6.20(1H，s)，3.90(6H，s)，3.90-3.50(4H，m)，3.10(3H，s)，2.30(6H，s).
ESI-MSM+＝585实施例522-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(2-(2，6-二甲氧基苯甲酰基-N-甲基氨基)乙氧基)-3，3-二苯基丙酸(II-88)1H-NMR(200MHz)7.50-7.00ppm(10H，m)，6.70-6.40(4H，m)，6.30/6.20(1H，s，旋转异构体)，4.10-3.30(4H，m)，3.80/3.75/3.65/3.60(6H，s，旋转异构体)，3.10/2.80(3H，s)，2.35/2.30(6H，s).
ESI-MSM+＝585实施例532-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(2-(3，4-二氯苯甲酰基氨基)乙氧基)-3，3-二苯基丙酸(II-115)ESI-MS580(M+H)+1H-NMR(270MHz，DMSO)12.0-13.0ppm(1H，brd)；8.80(1H，t)；7.15-7.65(13H，m)；6.95(1H，s)；6.20(1H，s)；3.85(1H，m)；3.65-3.80(1H，m)；3.45-3.60(2H，m)；2.30(6H，s).实施例542-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(2-(2，6-二甲氧基苯甲酰基氨基)乙氧基)-3，3-二苯基丙酸(II-122)ESI-MS572(M+H)+1H-NMR(270MHz，CDCl3)；7.45-7.55ppm(2H，m)；7.20-7.40(10H，m)；6.65(1H，s)；6.55(1H，d)；6.35(1H，t)；6.25(1H，s)；3.60-3.90(4H，m)；3.80(6H，s)；2.35(6H，s).实施例552-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(2-(2，4，6-三甲基苯甲酰基氨基)乙氧基)-3，3-二苯基丙酸(II-169)ESI-MS554(M+H)+1H-NMR(270MHz，CDCl3)7.15-7.55 ppm(10H，m)；6.90(1H，s)；6.80(1H，s)；6.70(1H，s)；6.60(1H，tr)；6.25(1H，s)；3.60-3.80(2H，m)；2.30(6H，s)；2.20(6H，s)；2.15(3H，s).实施例562-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(2-(2，3-二甲基苯甲酰基氨基)乙氧基)-3，3-二苯基丙酸(II-190)ESI-MS540(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO)8.30ppm(1H，t)；7.10-7.55 ppm(13H，m)；6.95(1H，s)；6.15(1H，s)；3.85-4.00(1H，m)；3.65-3.80(1H，m)；3.45-3.60(2H，m)；2.35(6H，s)；2.30(3H，s)；2.25(3H，s).实施例572-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(2-(3，5-二氯苯甲酰基氨基)乙氧基)-3，3-二苯基丙酸(II-205)ESI-MS580(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO)12.4-13.0ppm(1H，brd)；8.80(1H，tr)；7.80(2H，m)；7.75(1H，m)；7.10-7.45(10H，m)；6.90(1H，s)；6.15(1H，s)；3.80-4.00(1H，m)；3.60-3.80(1H，m)；3.45-3.60(2H，m)；2.30(6H，s).实施例582-(4，6-二甲基嘧啶-2-基氧)-3-(2-(1-萘甲酰基氨基)乙氧基)-3，3-二苯基丙酸(II-210)
ESI-MS562(M+H)+1H-NMR(200MHz，DMSO)12.4-13.0 ppm(1H，brd)；8.70(1H，tr)；8.20-8.30(1H，m)；7.85-8.80(2H，m)；7.10-7.60(14H，m)；6.90(1H，s)；6.15(1H，s)；3.80-4.00(1H，m)；3.65-3.80(1H，m)；3.50-3.60(2H，m)；2.30(3H，s).
表I中的化合物可按照类似的方式或者如概述部分的描述进行制备。
表I
<
表II
<
实施例59通过上述结合分析测定下列化合物的受体结合数据。
结果显示于表3。
表3受体结合数据(Ki值)
权利要求
1.式I的羧酸衍生物及其生理耐受盐以及对映体纯或非对映体纯形式
R1是四唑或基团
其中R具有下述含义a) 基团OR9，其中R9是氢、碱金属阳离子、碱土金属阳离子、生理可耐受的有机铵离子；C3-C8-环烷基、C1-C8-烷基，未取代或取代的CH2-苯基，未取代或取代的C3-C6-链烯基或C3-C6-炔基；或未取代或取代的苯基；b) 通过氮原子连接的5元芳香杂环；c) 基团
其中k为0、1和2，p为1、2、3和4，并且R10是C1-C4-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-炔基或者未取代或取代的苯基；d) 基团
其中R11是C1-C4-烷基、C3-C6-链烯基、C3-C6-炔基、C3-C8-环烷基，这些基团可带有C1-C4-烷氧基、C1-C4-烷硫基和/或苯基；未取代或取代的苯基；R2是氢、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基或C1-C4-烷硫基，或者CR2与Z中所示的CR12连接形成5或6元环；X 是氮或次甲基；Y 是氮或次甲基；Z 是氮或CR12，其中R12是氢、卤素或C1-C4-烷基，或者CR12与CR2或CR3一起形成5或6元亚烷基-或亚链烯基环，该环可以是未取代或取代的并且在各种情况下其中的一个或多个亚甲基可被氧、硫、-NH或N(C1-C4-烷基)置换；R3是氢、羟基、NH2、NH(C1-C4-烷基)、N(C1-C4-烷基)2、卤素、C1-C4-烷基、C2-C4-链烯基、C2-C4-炔基、C1-C4-卤代烷基、C1-C4-烷氧基、C1-C4-卤代烷氧基、C1-C4-烷硫基；或者CR3与Z中所示的CR12连接形成5或6元环；R4和R5(可以相同或不同)是未取代或取代的苯基或萘基，或者在邻位通过一个直接键、亚甲基、亚乙基或亚乙烯基、氧或硫原子或者SO2、NH或N-烷基相连的苯基或萘基；未取代或取代的C3-C8-环烷基；R6是基团
其中R13和R14可以相同或不同并具有下述含义氢，条件是R13和R14不能同时是氢，C1-C8-烷基、C3-C8-环烷基、C3-C8-链烯基、C3-C8-炔基、苄基、苯基、萘基，它们各自可以是未取代或取代的，或者R13和R14一起形成未取代或取代的C3-C7-亚烷基链，该链闭合成环并且其中的亚烷基可被氧、硫或氮置换，或者R13和R14一起形成未取代或取代的C3-C7-亚烷基链或C3-C7-亚烯基链，该链闭合成环并且所述环与未取代或取代的苯环稠合；R7和R8(可以相同或不同)是氢、C1-C4-烷基；R18是氢；C1-C8-烷基、C3-C8-链烯基或C3-C8-炔基、苯基、萘基、C3-C8-环烷基，这些基团可以是未取代或取代的；R19是C1-C8-烷基羰基、C2-C8-链烯基羰基、C2-C8-炔基羰基、苄氧羰基、C3-C8-环烷基羰基、苯基羰基或萘基羰基，其中所述基团可以是未取代的或取代的；C1-C8-烷基磺酰基、C3-C8-链烯基磺酰基或C3-C8-炔基磺酰基、苯基磺酰基或萘基磺酰基，各基团可以是未取代或取代的；C3-C8-环烷基磺酰基；R20是氢；未取代或取代的C1-C4-烷基；R21是氢、C1-C4-烷基；W 是硫或氧。
2.口服、非胃肠给药的药物制剂，每单剂含有至少一种权利要求1的羧酸衍生物I和常规的药物辅剂。
3.权利要求1的羧酸衍生物用于治疗疾病的用途。
4.权利要求1的化合物I作为内皮素受体拮抗剂的用途。
5.权利要求1的羧酸衍生物I用于生产治疗其中内皮素水平升高的疾病的药物的用途。
6.权利要求1的羧酸衍生物I用于生产治疗其中内皮素产生和/或增加的疾病的药物的用途。
7.权利要求1的羧酸衍生物I用于治疗慢性心衰、再狭窄、高血压、肺动脉性高血压、急/慢性肾衰竭、脑局部缺血、良性前列腺肥大和前列腺癌的用途。
8.式I的羧酸衍生物与一种或多种活性物质的结合物，所述活性物质选自肾素-血管紧张素系统的抑制剂，例如肾素抑制剂、血管紧张素II拮抗剂、血管紧张素转化酶(ACE)抑制剂、混合ACE/中性内肽酶(NEP)抑制剂、β-阻滞剂、利尿剂、钙拮抗剂和VEGF阻滞物质。
9.式V化合物作为合成内皮素受体拮抗剂的原料的用途，
式V中，基团R1、R4、R5、R6、R7、R8和W具有权利要求1中所述含义。
10.下式的结构片段
其中基团R1、R4、R5、R6、R7、R8和W具有权利要求1中所述含义。
11.权利要求10的结构片段作为内皮素受体拮抗剂的结构组分的用途。
12.一种内皮素受体拮抗剂，包含下式的结构片段
其中基团R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、W、X、Y和Z具有权利要求1中所述含义，该结构片段与分子量至少为30的基团共价连接。
13.一种内皮素受体拮抗剂，包含下式的结构片段
其中基团R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R20、R21、W、X、Y和Z具有权利要求1中所述含义，该结构片段通过氮原子与分子量至少为58的基团相连。
14.式Ia的化合物
其中基团R1、R2、R3、R4、R5、R7、R8、R20、R21、W、X、Y和Z具有权利要求1中所述含义。
全文摘要
本发明涉及式(Ⅰ)的羧酸衍生物,其中R
文档编号C07D239/34GK1278251SQ98810875
公开日2000年12月27日 申请日期1998年10月16日 优先权日1997年10月31日
发明者W·安贝格, R·扬森, S·赫尔根勒德, M·拉沙克, L·翁格尔 申请人:Basf公司