专利名称：新型8a－和9a－15－元内酰胺的制作方法
技术领域：
本发明的技术领域A61K 31/70，C07H 17/08技术问题本发明涉及源于大环内酯类抗生素6-O-甲基-红霉素A的新型15-元8a-和9a-内酰胺，用于制备它们的中间体，它们的制备方法，它们与无机和有机酸的药学可接受的加成盐，它们的水合物，药物组合物的制备方法以及药物组合物用于治疗细菌感染的用途。
也已知的是，通过C-6羟基的O-甲基化，获得了克红霉素(6-O-甲基-红霉素A)(Morimoto S.et al.，J.Antibiotics 1984.37，187)。相对于红霉素A，克红霉素在酸性介质中要稳定得多，并表现了对革兰氏阳性细菌菌株改进的体外活性(Kirst H.A.et al.，Antimicrobial Agents and Chemother.，1989，1419)。
通过对14-元大环内酯的最近研究，已经发现了新型大环内酯抗生素ketolide，它的结构以3-酮基代替中性糖，L-克拉定糖为特征(Agouridas C.Et al.，EP596802A1 5/1994；Le Martret O.，FR2697524 A1 5/94)。Ketolide表现了对MLS(大环内酯、lincosamide和链阳性菌素)诱导的抗性生物体的显著改进的体外活性(Jamjian C.，Antimicrob.Agents Chemother.，1997，41，485)。
还已经描述了的是，通过6-O-甲基-红霉素A9(E)-和9(Z)-肟的贝克曼重排作用，所获8a-和9-a内酰胺的克拉定糖的水解，德糖胺的2’-羟基的保护，酰化反应，3-羟基的氧化和去保护，由6-O-甲基-红霉素A类获得了15-元8a-和9a-ketolide(Lazarevski G.et al.，PCT/HR 99/00004，4/99)。
根据已知和确定的现有技术，属于本发明目的的源于6-O-甲基-红霉素A类的新型15-元8a-和9a-内酰胺，它们与有机或无机酸的药学可接受的加成盐，它们的水合物，制备它们的方法及中间体和它们的制备方法，以及作为药物制剂的用途迄今为止还没有描述过。本发明的目的是6-O-甲基-红霉素A 8a-和9a-内酰胺的11，12-取代衍生物和它们的3-羟基和3-酮衍生物的制备方法。本发明的另一个目的是6-O-甲基-红霉素A 8a-和9a-内酰胺的3-酰基衍生物和11，12-取代的6-O-甲基-红霉素A 8a-和9a-内酰胺的3-酰基衍生物。本发明的新型15-元8a-和9a-内酰胺是用于处理革兰氏阳性和革兰氏阴性敏感抗性菌株的有潜力的抗生素。
技术问题用实例来进行的描述源于6-O-甲基-红霉素A类的通式(I)的新型15-元8a-和9a-内酰胺 它们与无机或有机酸的药学可接受的加成盐和它们的水合物，其中A代表NH基和B同时代表C＝O基，或者A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1代表OH基，结构式(II)的L-克拉定糖基 或者R1代表结构式(III)的基团， 其中Y代表氢，C1-C6烷基，具有至少一个引入的O、N或S原子的C1-C6烷基，或者Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1-10，带或不带引入的O、N或S原子，且Ar代表含有0-3个O、N或S原子的5-10元单环或双环芳族环，它是未取代的或用表示卤素、OH、OMe，NO2，NH2，氨基-C1-C3烷基，氨基-C1-C3二烷基，CN、SO2NH2、C1-C3烷基的1-3个基团取代，或者
R1和R2一起代表酮，R2代表氢或与R1一起代表酮，R3代表氢或C1-C4烷酰基，R4代表氢或与R5一起代表酮，R5代表OH，NH2，氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基，O(CH2)nAr或S(CH2)nAr，其中(CH2)n和Ar具有以上的含义，或与R4一起代表酮，R6代表氢，C1-C6烷基，具有至少一个引入的O、N或S原子的C1-C6烷基，或者(CH2)n-Ar基，其中(CH2)n和Ar具有以上的含义，或者R5和R6与插入原子一起形成结构式(IV)的附加环 其中Z代表CH2，C＝O，C(NH)，SO，SO2，CH2CO，COCH2，CH2CH2CO，COCH2CH2或CH2CH2，和X代表氢，C1-C3烷基，NH2，氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基或者(CH2)n-Ar基，其中(CH2)n和Ar具有以上的含义，按照以下方法获得步骤1本发明的第一步包括根据PCT/HR 99/00004，4/99获得的6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A或6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A与碳酸亚乙基酯在无机或有机碱，优选碳酸钾的存在下在反应惰性溶剂中，优选在乙酸乙酯中进行反应，产生了相应的通式(I)的11，12-环状碳酸酯，其中A代表NH和B同时代表C＝O基，或者A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1代表结构式(II)的L-克拉定糖基，R2、R3和R4互相是相同的并代表氢，R5和R6与插入原子一起形成结构式(IVb)的附加环，其中Z代表C＝O基。
步骤2在步骤1中获得的11，12-环状碳酸酯用强酸，优选用0.25-1.5N盐酸在水和低级醇，优选甲醇、乙醇或异丙醇的混合物中在室温下进行水解10-30小时，产生了通式(I)的3-去克拉定糖基(decladinosyl)衍生物，其中A代表NH基和B同时代表C＝O基，或者A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1代表OH基，R2、R3和R4是互相相同的并代表氢，以及R5和R6与插入原子一起形成结构式(IVb)的附加环，其中Z代表C＝O基。
步骤3来自步骤2的3-去克拉定糖基衍生物进行在2’-位上的羟基的选择性酰化。酰化用具有至多4个碳原子的羧酸的酰氯或酸酐，优选乙酸酐在无机或有机碱的存在下在反应惰性溶剂中在0-30℃的温度下进行，产生了通式(I)的2’-0-酰基衍生物，其中A代表NH基和B同时代表C＝O基，或者A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1代表OH基，R2和R4是互相相同的并代表氢，R3代表乙酰基，以及R5和R6与插入原子一起形成结构式(IVb)的附加环，其中Z代表C＝O基。
作为适合的碱，使用碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，三乙基胺，吡啶，三丁基胺，优选碳酸氢钠。作为适合的惰性溶剂，使用二氯甲烷，二氯乙烷，丙酮，吡啶，乙酸乙酯，四氢呋喃，优选二氯甲烷。
步骤4来自步骤3的2’-乙酰基衍生物在无机或有机碱的存在下在反应惰性溶剂中，优选在二氯甲烷中在0-30℃的温度下任选进行与结构式Y-COO-R’的羧酸的混合酐的反应3-100小时，其中Y代表氢，C1-C6烷基，具有至少一个引入的O、N或S原子的C1-C6烷基，或者Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1-10，带或不带引入的O、N或S原子，且Ar代表包括0-3个O、N或S原子的5-10元单环或双环芳族环，它是未取代的或用表示卤素、OH、OMe、NO2、NH2、氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基、CN、SO2NH2、C1-C3烷基的1-3个基团取代，R’是通常用于制备混合酸酐的基团如新戊酰、对甲苯磺酰基、异丁氧基羰基、乙氧基羰基或异丙氧基羰基，产生了通式(I)的3-酰基衍生物，其中R1代表结构式(III)的基团，其中Y具有以上的含义，A代表NH基和B同时代表C＝O基，或者A代表C＝O基和B同时代表NH基，R2和R4是互相相同的并代表氢，R3代表乙酰基，以及R5和R6与插入原子一起形成结构式(IVb)的附加环，其中Z代表C＝O基，它们随后用低级醇，优选在甲醇中在从室温到溶剂的回流温度的温度下进行去保护，产生了通式(I)的化合物，其中R3代表氢和所有其余取代基具有以上含义。
步骤5来自步骤3的2’-乙酰基衍生物根据根据修改的Moffat-Pfitzner方法用N，N-二甲基氨基丙基-3-乙基碳化二亚胺在作为催化剂的二甲亚砜和三氟乙酸吡啶鎓的存在下在惰性溶剂中，优选在二氯甲烷中在10℃到室温的温度下任选进行糖苷配基环的C-3位上的羟基的氧化，产生了通式(I)的3-氧代衍生物，其中A代表NH基和B同时代表C＝O基，或者A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1和R2一起代表酮，R3代表乙酰基，R4代表氢，以及R5和R6与插入原子一起形成结构式(IVb)的附加环，其中Z代表C＝O基，它们随后在低级醇中，优选在甲醇中在从室温到溶剂的回流温度的温度下进行去保护，产生了通式(I)的化合物，其中R3代表氢和所有其余取代基具有以上含义。
步骤6通过使根据PCT/HR 99/00004，4/99获得的6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A或6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A如步骤2中描述用强酸进行水解，随后如在步骤3中进行2’-位的选择性酰化和通过如在步骤4中与混合酐进行反应，获得了通式(I)的化合物，其中R1具有结构式(III)的基团的含义，其中Y代表氢，C1-C6烷基，具有至少一个引入的O、N或S原子的C1-C6烷基，或者Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1-10，带或不带引入的O、N或S原子，且Ar代表包括0-3个O、N或S原子的5-10元单环或双环芳族环，它是未取代的或用表示卤素、OH、OMe、NO2、NH2、氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基、CN、SO2NH2、C1-C3烷基的1-3个基团取代，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氢，以及R5是OH基。
步骤7通过使根据PCT/HR 99/00004，4/99获得的6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A或6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A如步骤2中描述用强酸进行水解，随后如在步骤3中进行2’-位的选择性酰化和通过如步骤5中进行氧化和去保护，使用体系乙酸乙酯-(正己烷)-二乙基胺10∶10∶2在硅胶柱上用低压色谱法进行纯化后，和随后通过用较低Rf进行色谱法均相级分的蒸发和在体系CH2Cl2-CH3OH-浓NH4OH 90∶9∶0.5中再次进行色谱法分析，获得了通式(I)的化合物，其中A代表NH基和B同时代表C＝O基，或者A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1和R2一起代表酮，R3和R6是互相相同的并代表氢，以及R4和R5一起代表酮。
供选择的是，来自步骤4的化合物能够通过使来自步骤6的化合物与碳酸亚乙基酯按照在步骤1中描述的方式进行反应来获得。
供选择的是，来自步骤2的化合物能够通过改变反应步骤的次序，以使得根据PCT/HR 99/00004，4/99获得的6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A或6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A首先如在步骤2中描述用强酸进行水解和然后与碳酸亚乙基酯以在步骤1中描述的方式进行反应的这样一种方式来获得。
供选择的是，步骤5的化合物能够以使得根据PCT/HR 99/00004，4/99获得的3-去克拉定糖基-3-氧代-6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A或3-去克拉定糖基-3-氧代-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A与碳酸亚乙基酯以在步骤1中描述的方式进行反应的这样一种方式来获得。
也属于本发明目的的药学可接受的加成盐通过来自通式(I)的6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A和6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A类的新型化合物与至少等摩尔量的适合的相应无机或有机酸如盐酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、硬脂酸、丁二酸、乙基丁二酸、甲基磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、月桂基磺酸等在反应惰性溶剂中反应来获得，其中A、B、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有以上含义。加成盐通过过滤(如果它们不溶于反应惰性溶剂)，通过借助非溶剂沉淀，或通过溶剂的蒸发，最通常通过冷冻干燥来分离。
本方法通过以下实施例来说明，这些实施例决不限制本发明的范围。
实施例16-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A 11，12-环状碳酸酯向乙酸乙酯(80ml)中加入根据PCT/HR 99/00004，4/99获得的6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A(3g，0.0039mol)，K2CO3(9g，0.0651mol)和碳酸亚乙基酯(9g，0.1022mol)，然后反应混合物在回流温度加热下搅拌12小时。反应悬浮液用乙酸乙酯(100ml)稀释，再用饱和NaCl溶液(100ml)和水(200ml)冲洗。有机溶剂的蒸发产生了油状残留物，使用体系CH2Cl2-CH3OH-浓NH4OH 90∶9∶1.5用该残留物在硅胶柱上进行低压色谱法，获得了标题产物(2g)。IR(KBr)cm-13452，2974，2939，2833，2787，1815，1737，1668，1531，1456，1379，1287，1168，1111，1053，1014，955，903.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ5.76(9a-CONH)，5.10(H-1″)，4.87(H-13)，4.41(H-1′)，4.31(H-10)，4.20(H-11)，4.03(H-5″)，3.97(H-3)，3.65(H-5)，3.47(H-5′)，3.34(3″-OCH3)，3.18(H-2′)，3.14(6-OCH3)，3.02(H-4″)，2.84(H-2)，2.43(H-3′)，2.33(H-2″a)，2.28/3′-N(CH3)2/，2.19(H-8)，2.28(H-7a)，2.19(H-4)，1.79(H-14a)，1.65(H-4′a)，1.57(H-2″b)，1.56(H-14b)，1.49(12-CH3)，1.38(6-CH3)，1.29(5″-CH3)，1.27(H-7b)，1.24(3″-CH3)，1.21(5′-CH3)，1.20(H-4′b)，1.20(2-CH3)，1.18(10-CH3)，1.07(4-CH3)，1.06(8-CH3)，0.90(15-CH3)13C NMR(75MHz，CDCl3)δ178.4(C-9)，177.2(C-1)，153.9(C＝O carbonate)，102.7
(C-1＇)，94.0(C-1″)，84.7(C-12)，83.6(C-11)，79.1(C-5)，78.7(C-6)，77.9(C-4″)，75.5(C-3)，75.2(C-13)，72.6(C-3″)，70.7(C-2′)，68.5(C-5＇)，65.3(C-5″)，65.1(C-3′)，51.0(6-OCH3)，49.2(3″-OCH3)，44.9(C-2)，44.3(C-1 0)，42.0(C-4)，40.1/3′-N(CH3)2/，39.4(C-7)，36.2(C-8)，34.3(C-2″)，28.6(C-4′)，21.8(C-14)，21.3(3″-CH3)，21.1(5′-CH3)，21.0(6-CH3)，19.6(8-CH3)，18.0(5″-CH3)，14.1(2-CH3)，13.0(10-CH3)，12.8(12-CH3)，10.2(15-CH3)，9.1(4-CH3).
实施例23-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A11，12-环状碳酸酯在0.25N盐酸(45ml)中，溶解来自实施例1的物质(1.5g，0.002mol)，再于室温下放置48小时。向反应混合物中加入CH2Cl2(30ml，pH1.5)，混合物的pH用浓NH4OH调节到pH9.0，分离各层，含水层再用CH2Cl2(30ml)萃取2次。合并的有机萃取物用10％NaHCO3水溶液和水冲洗，再蒸发，获得3-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A 11，12-环状碳酸酯(1.1g)。IR(KBr)cm-13440，2974，2939，1822，1729，1650，1525，1457，1380，1241，1167，1113，1073，1047，983.FAB-MS m/z 731(MH+).
实施例32’-O-乙酰基-3-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A 11，12-环状碳酸酯向取自实施例2的3-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A 11，12-环状碳酸酯(1.0g，0.0016mol)在CH2Cl2(100ml)中的溶液，加入NaHCO3(0.62g，0.0074mol)和乙酸酐(0.36ml，0.0038mol)，然后在室温下搅拌4小时。向反应混合物添加饱和NaHCO3溶液(50ml)，分离各层，含水层再用CH2Cl2(20ml)萃取两次。合并的有机萃取物用饱和NaHCO3溶液和水冲洗，再蒸发，获得了具有以下物理化学常数的标题产物(1.15g)IR(KBr)cm-13444，2975，2936，1816，1737，1666，1539，1461，1376，1237，1166，1113，1046，1015，985，943.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.97(9a-CONH)，4.97(H-13)，4.80(H-2′)，4.69(H-1′)，4.29(H-11)，4.27(H-10)，3.89(H-5)，3.62(H-3)，3.53(H-5′)，3.22(6-OCH3)，2.87(H-3′)，2.74(H-2)，2.30/3′-N(CH3)2/，2.30(H-8)，1.98(H-4)，1.81(H-7a)，1.86(H-14a)，1.78(H-4′a)，1.64(H-14b)，1.41*(12-CH3)，1.35(H-4′b)，1.30(2-CH3)，1.30(H-7b)，1.29*(6-CH3)，1.26(5′-CH3)，1.19(10-CH3)，1.12(8-CH3)，0.94(4-CH3)，0.92(15-CH3).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ178.4(C-1)*，177.2(C-9)*，170.0(2′-COCH3)，153.3(C＝O carbonate)，99.3(C-1′)，85.5(C-12)，83.8(C-11)，79.6(C-6)，78.8(C-5)，76.9(C-13)，76.5(C-3)，70.9(C-2′)，68.5(C-5′)，62.5(C-3′)，50.2(6-OCH3)，43.9(C-2)，43.8(C-10)，39.9/3′-N(CH3)2/，38.9(C-7)，36.7(C-4)，34.1(C-8)，30.8(C-4′)，21.7(C-14)，20.8(5′-CH3)，21.1(2′-CONH3)，19.1(6-CH3)，18.1(8-CH3)，17.5(10-CH3)，15.4(2-CH3)，12.2(12-CH3)，10.0(15-CH3)，7.7(4-CH3).
实施例43-去克拉定糖基-3-氧代-6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A11，12-环状碳酸酯向取自实施例3的2’-O-乙酰基-3-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A 11，12-环状碳酸酯(1g，0.0015mol)在CH2Cl2(20ml)中的溶液，加入二甲亚砜(2.5ml)和N，N-二甲基-氨基丙基-乙基碳化二亚胺(2.64g，0.014mol)。将反应混合物冷却到15℃，然后，在搅拌和保持温度的情况下，在1小时的过程中，一滴一滴地逐渐添加三氟乙酸吡啶鎓溶液(2.7g，0.014mol)在CH2Cl2(12ml)中的溶液。反应混合物的温度逐渐上升到室温，保持搅拌另外4小时，反应通过添加饱和NaCl溶液(20ml)和CH2Cl2(20ml)来停止。在碱化到pH9.5(2N NaOH)之后，反应混合物用CH2Cl2萃取，有机萃取物用饱和NaCl溶液和水冲洗，再用K2CO3干燥。在过滤和减压下蒸发二氯甲烷之后，获得了油状残留物，它在室温下进行甲醇分解(70ml)24小时。在减压下蒸发甲醇，获得的残留物使用氯仿和然后溶剂体系CHCl3-CH3OH-浓NH4OH 6∶1∶0.1在硅胶柱上用低压色谱法纯化。通过色谱法均相级分的蒸发，获得了具有以下物理化学常数的标题产物(0.2g)IR(KBr)cm-13442，3380，2975，2940，2881，2840，2787，1813，1750，1717，1666，1586，1526，1458，1381，1325，1237，1166，1111，1079，1050，1017，991，957.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ6.39(9a-CONH)，4.96(H-13)，4.44(H-1′)，4.34(H-10)，4.21(H-11)，4.14(H-5)，3.94(H-2)，3.60(H-5′)，3.27(H-4)，3.20(H-2′)，2.85(6-OCH3)，2.50(H-3′)，2.27/3′-N(CH3)2/，2.27(H-8)，2.27(H-7a)，1.84(H-14a)，1.67(H-4′a)，1.62(H-14b)，1.52(6-CH3)，1.45(2-CH3)，1.45(H-7b)，1.34(4-CH3)，1.27(12-CH3)，1.24(5′-CH3)，1.23(H-4′b)，1.22(10-CH3)，1.12(8-CH3)，0.91(15-CH3).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ206.7(C-3)，177.0(C-9)*，170.1*(C-1)，153.6(C＝Ocarbonate)，103.4(C-1′)，84.4(C-12)，84.1(C-11)，78.5(C-5)，78.1(C-6)，75.7(C-13)，70.1(C-2′)，69.2(C-5′)，65.4(C-3′)，50.1(6-OCH3)，50.0(C-2)，47.7(C-4)，44.2(C-10)，39.9/3′-N(CH3)2/，39.1(C-7)，36.2(C-8)，28.0(C-4′)，21.7(C-14)，20.9(5′-CH3)，20.5(12-CH3)，19.8(8-CH3)，16.3(2-CH3)，14.8(4-CH3)，13.6(10-CH3)，13.0(6-CH3)，10.0(15-CH3).
实施例53-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A11，12-环状碳酸酯通过3-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A和碳酸亚乙基酯根据在实施例1中描述的方法反应，获得了具有如在实施例2中给出的物理化学常数的3-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A 11，12-环状碳酸酯。
实施例63-去克拉定糖基-3-O-(4-硝基苯基)乙酰基-6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A 11，12-环状碳酸酯向4-硝基苯基乙酸(0.263g，0.0015mol)在干燥CH2Cl2(5ml)中的溶液添加三乙胺(0.202ml，0.0015mol)，再冷却到0℃。向反应混合物添加新戊酰氯(0.180ml，0.0015mol)，在相同的温度下搅拌30分钟，然后加入吡啶(0.4ml)和来自实施例3的2’-O-乙酰基-3-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A 11，12-环状碳酸酯(0.3g，0.0004mol)的溶液。在相同的温度下搅拌另外3小时，向反应混合物添加饱和NaCl溶液(20ml)，分离各层，含水层用CH2Cl2(20ml)再萃取2次。合并的有机萃取物用K2CO3干燥，在减压下蒸发。向油状残留物添加甲醇(30ml)，在室温下放置一整夜。在减压下蒸发甲醇，所获得的残留物通过使用体系CH2Cl2-CH3OH-浓NH4OH 90∶4∶0.5在硅胶柱上进行色谱法和通过从混合物二氯甲烷-乙醚-(正己烷)中结晶来纯化，从而获得了色谱均相标题产物。IR(KBr)cm-13417，3380，2975，2939，1813，1750，1742，1669，1524，1526，1458，1348，1167，1076，1046.
实施例73-去克拉定糖基-3-O-(4-硝基苯基)乙酰基-6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A通过使根据在PCT/HR 99/00004，4/99中描述的方法获得的2’-O-乙酰基-3-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A(0.3g，0.0004mol)，4-硝基苯基乙酸(0.263g，0.0015mol)和新戊酰氯(0.180ml，0.015mol)根据在实施例6中描述的方法反应，获得了具有以下物理化学常数的色谱均相标题产物IR(KBr)cm-13396，2976，2941，2879，2791，1732，1698，1669，1601，1521，1456，1380，1346，1232，1182，1111，1073，1051，983.FAB-MS m/z 768(MH+).
实施例8
3-去克拉定糖基-3，11-二氧代-6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A向根据在PCT/HR 99/00004，4/99中描述的方法获得的2’-O-乙酰基-3-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A(0.760g，0.0012mol)在CH2Cl2(25ml)中的溶液添加二甲亚砜(2.5ml)和N，N-二甲基-氨基丙基-乙基-碳化二亚胺(2.7g，0.014mol)。将反应混合物冷却到15℃，然后，在搅拌和保持温度的情况下，在45分钟的过程中，一滴一滴地逐渐添加三氟乙酸吡啶鎓(2.75g，0.0014mol)在CH2Cl2(10ml)中的溶液。反应混合物的温度逐渐上升到室温，混合物搅拌另外10小时，然后，反应通过添加饱和NaCl溶液(25ml)和CH2Cl2(25ml)来停止。在用2N NaOH碱化到pH9.5之后，反应混合物用CH2Cl2萃取，有机萃取物再用饱和NaCl溶液，NaHCO3和水冲洗，再用K2CO3干燥。在过滤和减压下蒸发CH2Cl2之后，获得了产物(1.2g)。油状残留物在室温下进行甲醇分解(50ml)24小时。在减压下蒸发甲醇，获得的残留物使用体系乙酸乙酯-(正己烷)-二乙胺10∶10∶2在硅胶柱上用低压色谱法纯化。通过用较低Rf的色谱均相级分的蒸发和通过在体系CH2Cl2-CH3OH-浓NH4OH 90∶9∶0.5再进行色谱法，获得了具有以下物理化学常数的色谱均相标题产物IR(KBr)cm-13291，2975，2940，2879，2788，1732，1715，1661，1557，1457，1378，1339，1300，1264，1174，1110，1079，1051，1010，982.1H NMR(300MHz，CDCl3)δ7.57(9a-CONH)，5.05(H-10)，4.85(H-13)，4.62(H-5)，4.35(H-1′)，3.77(H-2)，3.65(H-5′)，3.47(H-4)，3.23(H-2′)，3.09(6-OCH3)，2.57(H-8)，2.57(H-7a)，2.50(H-3′)，2.28/3′-N(CH3)2/，2.02(H-14a)，1.72(10-CH3)，1.70(H-4′a)，1.58(H-14b)，1.43(H-7b)，1.38(4-CH3)，1.33*(6-CH3)，1.31(2-CH3)，1.28(5′-CH3)，1.22*(12-CH3)，1.21(H-4′b)，1.11(8-CH3)，0.89(15-CH3).13C NMR(75MHz，CDCl3)δ211.0(C-11)，208.5(C-3)，179.0(C-9)*，172.4*(C-1)，102.8(C-1′)，79.6*(C-12)，79.1*(C-6)，76.7(C-13)，73.8(C-5)，70.0(C-2′)，69.1(C-5′)，65.5(C-3′)，53.6(C-10)，49.2(6-OCH3)，48.5(C-2)，44.9(C-4)，40.0/3′-N(CH3)2/，38.8(C-7)，32.7(C-8)，28.2(C-4′)，21.1(5′-CH3)，20.4(C-14)，18.8**(12-CH3)，18.6**(6-CH3)，17.7(8-CH3)，16.1(10-CH3)，14.3(4-CH3)，13.3(2-CH3)，10.5(15-CH3).FAB-MS m/z 601(MH+).
实施例93-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A11，12-环状碳酸酯向乙酸乙酯(15ml)中加入根据在PCT/HR 99/00004，4/99中描述的方法获得的3-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A(1.9g，0.0031mol)，K2CO3(2.5g，0.0018mol)和碳酸亚乙基酯(5.5g，0.063mol)，然后反应混合物在90℃的温度下搅拌10小时。向反应混合物再次加入碳酸亚乙基酯(2.5g)，再于相同温度下搅拌另外7小时。向冷却的反应混合物添加水(30ml)，分离各层，含水层用CH2Cl2(2×30ml)萃取。合并的有机萃取物用K2CO3干燥，和在减压下蒸发，获得了粗残留物(2.5g)。通过使用体系CH2Cl2-CH3OH-浓NH4OH90∶4∶0.5在硅胶柱上进行色谱法，获得了色谱均相标题产物(1.3g)。IR(KBr)cm-13444，2975，2940，2833，1817，1733，1651，1545，1461，1384，1340，1235，1165，1111，1082，1049.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ5.90(8a-CONH)，5.27(H-13)，4.53(H-11)，4.40(H-1′)，3.99(H-3)，3.88(H-5)，3.77(H-8)，3.55(H-5′)，3.24(H-2′)，3.12(6-OCH3)，2.60(H-2)，2.51(H-10)，2.49(H-3′)，2.26/3′-N(CH3)2/，1.76(H-14a)，1.70(H-7a)，1.67(H-4′a)，1.67(H-14b)，1.65(H-7b)，1.61(H-4)，1.37(12-CH3)，1.34(10-CH3)，1.32(6-CH3)，1.30(2-CH3)，1.29(8-CH3)，1.26(5′-CH3)，1.25(H-4′b)，1.01(4-CH3)，0.93(15-CH3).13C NMR(150MHz，CDCl3)δ175.5(C-1)，170.4(C-9)，153.1(C＝O carbonate)，106.9(C-1′)，91.7(C-5)，86.8(C-12)，82.9(C-11)，79.1(C-6)，76.8(C-3)，74.8(C-13)，70.4(C-2′)，69.8(C-5′)，65.5(C-3′)，49.3(6-OCH3)，43.9(C-2)，43.8(C-8)，42.5(C-10)，41.1(C-7)，40.2/3′-N(CH3)2/，37.1(C-4)，28.1(C-4＇)，22.2(C-14)，21.7(8-CH3)，21.3(6-CH3)，20.8(5′-CH3)，16.3(12-CH3)，15.6(2-CH3)，14.8(10-CH3)，10.2(15-CH3)，7.9(4-CH3).FAB-MS m/z 631(MH+).
实施例102’-O-乙酰基-3-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A 11，12-环状碳酸酯向溶剂CH2Cl2(10ml)和丙酮(1ml)的混合物加入取自实施例9的3-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A 11，12-环状碳酸酯(0.75g，0.0012mol)，NaHCO3(0.5g，0.0059mol)和乙酸酐(0.28ml，0.003mol)，再于室温下搅拌3小时。向反应混合物添加饱和NaHCO3溶液(10ml)，分离各层，含水层用CH2Cl2(2×20ml)萃取。合并的有机萃取物用饱和NaCl溶液冲洗，用K2CO3干燥和在减压下蒸发，获得了标题产物(0.8g)。IR(KBr)cm-13389，2975，2940，1813，1741，1659，1540，1458，1374，1237，1166，1058.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ6.22(8a-CONH)，5.16(H-13)，4.78(H-2＇)，4.63(H-1′)，4.53(H-11)，3.89(H-8)，3.84(H-5)，3.83(H-3)，3.54(H-5′)，3.13(6-OCH3)，2.87(H-3′)，2.61(H-2)，2.49(H-10)，2.30/3′-N(CH3)2/，2.09(COCH3)，1.82(H-14a)，1.80(H-7a)，1.78(H-4′a)，1.75(H-4)，1.64(H-14b)，1.60(H-7b)，1.39(12-CH3)，1.36(H-4′b)，1.32(10-CH3)，1.28(2-CH3)，1.26(6-CH3)，1.26(5′-CH3)，1.23(8-CH3)，0.92(15-CH3)，0.91(4-CH3).13C NMR(150MHz，CDCl3)δ174.7(C-1)，170.6(C-9)，170.3(COCH3)，153.2(C＝Ocarbonate)，101.5(C-1′)，86.3(C-5)，85.5(C-12)，82.4(C-11)，78.6(C-6)，76.0(C-3)，75.5(C-13)，71.3(C-2′)，68.8(C-5′)，63.0(C-3′)，49.9(6-OCH3)，43.8(C-2)，42.5(C-8)，42.4(C-10)，41.1(C-7)，40.0/3′-N(CH3)2/，37.7(C-4)，30.5(C-4′)，22.1(C-8)，22.1(C-14)，21.4(6-CH3)，21.2(COCH3)，21.0(5′-CH3)，15.7(12-CH3)，15.3(2-CH3)，13.9(10-CH3)，10.1(4-CH3)，8.2(15-CH3).
实施例113-去克拉定糖基-3-O-(4-硝基苯基)乙酰基-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A 11，12-环状碳酸酯通过使根据在实施例10中描述的方法获得的2’-O-乙酰基-3-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A 11，12-环状碳酸酯(0.3g，0.0004mol)，4-硝基苯基乙酸(0.263g，0.0015mol)和新戊酰氯(0.180ml，0.0015mol)根据在实施例6中描述的方法反应，获得了具有以下物理化学常数的色谱均相标题产物IR(KBr)cm-13437，2976，2940，1809，1666，1524，1459，1348，1233，1166，1111.1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.20和7.52(Ph)，6.19(8a-CONH)，5.47(H-3)，5.01(H-13)，4.47(H-11)，4.05(H-1′)，3.92(H-8)，3.84和3.80(PhCH2)，3.74(H-5)，3.30(H-5′)，3.20(6-OCH3)，3.16(H-2′)，2.83(H-2)，2.48(H-10)，2.38(H-3′)，2.28/3′-N(CH3)2/，2.09(COCH3)，2.07(H-4)，1.86(H-14a)，1.83(H-7a)，1.63(H-4′a)，1.61(H-14b)，1.55(H-7b)，1.44(12-CH3)，1.31(10-CH3)，1.30(6-CH3)，1.19(H-4′b)，1.20(5′-CH3)，1.24(8-CH3)，1.02(2-CH3)，0.91(15-CH3)，0.8(4-CH3).13C NMR(150MHz，CDCl3)δ173.5*(C-1)，170.8*(C-9)，169.8*(3-OCOCH2-)，153.1(C＝O carbonate)，147.2，141.2，130.5，123.7(Ph)，103.9(C-1′)，85.9(C-12)，82.4(C-5)，82.0(C-11)，79.0(C-6)，76.7(C-3)，76.0(C-13)，70.3(C-2＇)，69.6(C-5′)，65.9(C-3′)，50.7(6-OCH3)，43.8(C-2)，43.1(C-10)，43.0(C-8)，41.7(C-7)，41.2(-CH2Ph)，40.3/3′-N(CH3)2/，38.4(C-4)，28.3(C-4′)，22.3(8-CH3)，22.3(C-14)，21.3(6-CH3)，21.1(5′-CH3)，15.0(12-CH3)，14.2(2-CH3)，13.8(10-CH3)，10.6(4-CH3)，10.2(15-CH3).FAB-MS m/z 794(MH+).
实施例123-去克拉定糖基-3-O-(4-硝基苯基)乙酰基-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A通过使根据在PCT/HR 99/00004，4/99中描述的方法获得的2’-O-乙酰基-3-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A(0.3g，0.0004mol)，4-硝基苯基乙酸(0.263g，0.0015mol)，新戊酰氯(0.180ml，0.0015mol)和三乙胺(0.202ml，0.0015mol)根据在实施例6中描述的方法反应，获得了具有以下物理化学常数的色谱均相标题产物IR(KBr)cm-13440，2976，2937，1741，1651，1525，1461，1348，1168，1076，1050.FAB-MS m/z 768(MH+).1H NMR(600MHz，CDCl3)δ8.20(d，Ph)，7.54(Ph)，5.91(8a-CONH)，5.38(H-3)，5.03(H-13)，3.96(H-1′)，3.87(PhCH2)，3.82(H-8)，3.81(PhCH2)，3.74(H-5)，3.42(H-11)，3.25(H-5′)，3.19(H-2′)，3.19(6-OMe)，2.77(H-2)，2.38(H-10)，2.33(H-3′)，2.27/3′-N(CH3)2/，2.14(H-4)，1.92(H-14a)，1.86(H-7a)，1.60(H-4′a)，1.51(H-7b)，1.47(H-14b)，1.29(6-CH3)，1.24(8-CH3)，1.19(10-CH3)，1.19(H-4′b)，1.18(5′-CH3)，1.13(4-CH3)，1.10(12-CH3)，0.92(2-CH3)，0.84(15-CH3).13C NMR(150MHz，CDCl3)δ174.9(C-9)，174.7(C-1)，169.7(3-OCOCH2-)，147.2.141.1，130.4，123.7(Ph)，104.1(C-1′)，83.3(C-5)，78.7(C-3)，78.6(C-13)，77.5(C-6)，74.8(C-12)，70.5(C-11)，70.4(C-2′)，69.6(C-5′)，66.1(C-3′)，51.0(6-OCH3)，43.2(C-2)，42.9(C-10)，42.6(C-8)，42.2(C-7)，41.3(-CH2Ph)，40.3/3′-N(CH3)2/，37.1(C-4)，28.3(C-4′)，23.1(8-CH3)，21.3(C-14)，21.1(5′-CH3)，20.9(6-CH3)，16.3(12-CH3)，15.6(2-CH3)，10.8(15-CH3)，10.1(10-CH3)，9.53(4-CH3).
实施例133-去克拉定糖基-3-O-(4-氯苯基)乙酰基-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A 11，12-环状碳酸酯通过使根据在实施例10中描述的方法获得的2’-O-乙酰基-3-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A 11，12-环状碳酸酯(0.2g，0.0003mol)，4-氯苯基乙酸(0.330g，0.0019mol)，新戊酰氯(0.239ml，0.0019mol)和三乙胺(0.270ml，0.0019mol)根据在实施例6中描述的方法在室温下反应3天，获得了具有以下物理化学常数的色谱均相标题产物IR(KBr)cm-13388，2976，2941，2883，2787，1812，1744，1667，1541，1493，1458，1380，1357，1332，1234，1165，1111，1051，1017，981.FAB-MS m/z 783(MH+).
实施例143-去克拉定糖基-3-O-(4-甲氧基苯基)乙酰基-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A通过使根据在PCT/HR 99/00004，4/99中描述的方法获得的2’-O-乙酰基-3-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A(0.250g，0.0004mol)，4-甲氧基苯基乙酸(0.321g，0.0019mol)，新戊酰氯(0.239ml，0.0019mol)和三乙胺(0.270ml，0.0019mol)根据在实施例6中描述的方法在室温下反应5天，获得了色谱均相标题产物IR(KBr)cm-13444，2975，2939，2836，2787，1740，1651，1514，1462，1379，1337，1257，1167，1110，1076，1035，984，959.FAB-MS m/z 753(MH+)实施例153-去克拉定糖基-3-氧代-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A11，12-环状碳酸酯向取自实施例10的2’-O-乙酰基-3-去克拉定糖基-3-氧-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A 11，12-环状碳酸酯(0.4g，0.00059mol)在CH2Cl2(20ml)中的溶液，加入二甲亚砜(0.7ml)和N，N-二甲基-氨基丙基-乙基-碳化二亚胺(0.7g，0.0036mol)。将反应混合物冷却到15℃，在搅拌和保持温度的情况下，在15分钟的过程中，逐滴地添加三氟乙酸吡啶鎓溶液(0.7g，0.0036mol)在CH2Cl2(5ml)中的溶液，反应混合物的温度上升到室温，反应保持搅拌一整夜。在添加饱和NaCl溶液(30ml)和CH2Cl2(30ml)之后，将反应混合物碱化到pH10(2N NaOH)，再用CH2Cl2萃取。有机萃取物用饱和NaCl溶液和水冲洗，用K2CO3干燥和在减压下蒸发，获得了0.5g油状残留物，它在室温下进行甲醇分解(30ml)24小时。在减压下蒸发甲醇，获得的残留物(0.49g)使用氯仿和然后溶剂体系CH2Cl2-CH3OH-浓NH4OH 90∶4∶0.5在硅胶柱上进行低压色谱来纯化，获得了具有以下物理化学常数的色谱均相标题产物IR(KBr)cm-13379，2976，1814，1755，1713，1668，1539，1457，1381，1243，1166，1110，1062，995.FAB-MS m/z 629(MH+).
权利要求
1.通式(I)的源于6-O-甲基-红霉素A类的新型15-元8a-和9a-内酰胺 它们与无机或有机酸的药学可接受的加成盐和它们的水合物，其中A代表NH基和B同时代表C＝O基，或者A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1代表OH基，结构式(II)的L-克拉定糖基 或者R1代表结构式(III)的基团， 其中Y代表氢，C1-C6烷基，具有至少一个引入的O、N或S原子的C1-C6烷基，或者Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1-10，带或不带引入的O、N或S原子，且Ar代表含有0-3个O、N或S原子的5-10元单环或双环芳族环，它可以是未取代的或用表示卤素、OH、OMe，NO2，NH2，氨基-C1-C3-烷基或氨基-C1-C3二烷基，CN、SO2NH2、C1-C3烷基的1-3基团取代，或者R1和R2一起代表酮，R2代表氢或与R1一起代表酮，R3代表氢或C1-C4烷酰基，R4代表氢或与R5一起代表酮，R5代表OH，NH2，氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基，O(CH2)nAr或S(CH2)nAr，其中(CH2)n和Ar具有以上的含义，或与R4一起代表酮，R6代表氢，C1-C6烷基，具有至少一个引入的O、N或S原子的C1-C6烷基，或者(CH2)n-Ar基，其中(CH2)n和Ar具有以上的含义，或者R5和R6与插入原子一起形成结构式(IV)的附加环 其中Z代表CH2，C＝O，C(NH)，SO，SO2，CH2CO，COCH2，CH2CH2CO，COCH2CH2或CH2CH2，和X代表氢，C1-C3烷基，NH2，氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基或者(CH2)n-Ar基，其中(CH2)n和Ar具有以上的含义。
2.根据权利要求1的化合物，特征在于，A代表NH和B同时代表C＝O基，R1代表结构式(II)的L-克拉定糖基，R2、R3和R4是互相相同的并代表氢，R5和R6与插入原子一起形成结构式(IV)的附加环，其中Z代表CH2，C＝O，C(NH)，SO，SO2，CH2CO，COCH2，CH2CH2CO，COCH2CH2或CH2CH2，和X代表氢，C1-C3烷基，NH2，氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基或者(CH2)n-Ar基，其中(CH2)n和Ar具有在权利要求1中给出的含义。
3.根据权利要求2的化合物，特征在于，A代表NH基和B同时代表C＝O基，R1代表结构式(II)的L-克拉定糖基，R2、R3和R4是互相相同的并代表氢，R5和R6与插入原子一起形成结构式(IVb)的附加环，其中Z代表C＝O基。
4.根据权利要求1的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1代表结构式(II)的L-克拉定糖基，R2、R3和R4是互相相同的并代表氢，R5和R6与插入原子一起形成结构式(IV)的附加环，其中Z代表CH2，C＝O，C(NH)，SO，SO2，CH2CO，COCH2，CH2CH2CO，COCH2CH2或CH2CH2，和X代表氢，C1-C3烷基，NH2，氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基或者(CH2)n-Ar基，其中(CH2)n和Ar具有在权利要求1中给出的含义。
5.根据权利要求4的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1代表结构式(II)的L-克拉定糖基，R2、R3和R4是互相相同的并代表氢，R5和R6与插入原子一起形成结构式(IVb)的附加环，其中Z代表C＝O基。
6.根据权利要求1的化合物，特征在于，A代表NH基和B同时代表C＝O基，R1代表OH，R2、R3和R4是互相相同的并代表氢，以及R5和R6与插入原子一起形成结构式(IV)的附加环，其中Z代表CH2，C＝O，C(NH)，SO，SO2，CH2CO，COCH2，CH2CH2CO，COCH2CH2或CH2CH2，和X代表氢，C1-C3烷基，NH2，氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基或者(CH2)n-Ar基，其中(CH2)n和Ar具有在权利要求1中给出的含义。
7.根据权利要求6的化合物，特征在于，A代表NH基和B同时代表C＝O基，R1代表OH，R2、R3和R4是互相相同的并代表氢，以及R5和R6与插入原子一起形成结构式(IVb)的附加环，其中Z代表C＝O基。
8.根据权利要求1的化合物，特征在于，A代表NH基和B同时代表C＝O基，R1代表OH，R2和R4是互相相同的并代表氢，R3代表C1-C4烷酰基，以及R5和R6与插入原子一起形成结构式(IVb)的附加环，其中Z代表C＝O基。
9.根据权利要求8的化合物，特征在于，A代表NH基和B同时代表C＝O基，R1代表OH，R2和R4是互相相同的并代表氢，R3代表乙酰基，以及R5和R6与插入原子一起形成结构式(IVb)的附加环，其中Z代表C＝O基。
10.根据权利要求1的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1代表OH，R2、R3和R4是互相相同的并代表氢，R5和R6与插入原子一起形成结构式(IV)的附加环，其中Z代表CH2，C＝O，C(NH)，SO，SO2，CH2CO，COCH2，CH2CH2CO，COCH2CH2或CH2CH2，和X代表氢，C1-C3烷基，NH2，氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基或者(CH2)n-Ar基，其中(CH2)n和Ar具有在权利要求1中给出的含义。
11.根据权利要求10的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1代表OH，R2、R3和R4是互相相同的并代表氢，R5和R6与插入原子一起形成结构式(IV)的附加环，其中Z代表C＝O基。
12.根据权利要求1的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1代表OH，R2和R4是互相相同的并代表氢，R3代表C1-C4烷酰基，R5和R6与插入原子一起形成结构式(IVb)的附加环，其中Z代表C＝O基。
13.根据权利要求12的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1代表OH，R2和R4是互相相同的并代表氢，R3代表乙酰基，R5和R6与插入原子一起形成结构式(IVb)的附加环，其中Z代表C＝O基。
14.根据权利要求1的化合物，特征在于，A代表NH基和B同时代表C＝O基，R1代表结构式(III)的基团，其中Y代表氢，C1-C6烷基，具有至少一个引入的/O、N或S原子的C1-C6烷基，或者Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1-10，不带或带引入的O、N或S原子，和Ar代表包括0-3个O、N或S原子的5-10元单环或双环芳族环，它是未取代的或用表示卤素、OH、OMe、NO2、NH2、氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基、CN、SO2NH2、C1-C3烷基的1-3个基团取代，R2、R3和R4是互相相同的并代表氢，R5和R6与插入原子一起形成结构式(IV)的附加环，其中Z代表CH2，C＝O，C(NH)，SO，SO2，CH2CO，COCH2，CH2CH2CO，COCH2CH2或CH2CH2，和X代表氢，C1-C3烷基，NH2，氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基或者(CH2)n-Ar基，其中(CH2)n和Ar具有上述含义。
15.根据权利要求14的化合物，特征在于，A代表NH基和B同时代表C＝O基，R1代表结构式(III)的基团，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1，和Ar代表用p-NO2基取代的6元单环芳族环，R2、R3和R4是互相相同的并代表氢，R5和R6与插入原子一起形成结构式(IVb)的附加环，其中Z代表C＝O。
16.根据权利要求14的化合物，特征在于，A代表NH基和B同时代表C＝O基，R1代表结构式(III)的基团，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1，和Ar代表用p-OCH3基取代的6元单环芳族环，R2、R3和R4是互相相同的并代表氢，R5和R6与插入原子一起形成结构式(IVb)的附加环，其中Z代表C＝O。
17.根据权利要求14的化合物，特征在于，A代表NH基和B同时代表C＝O基，R1代表结构式(III)的基团，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1，和Ar代表用p-NH2基取代的6元单环芳族环，R2、R3和R4是互相相同的并代表氢，R5和R6与插入原子一起形成结构式(IVb)的附加环，其中Z代表C＝O。
18.根据权利要求14的化合物，特征在于，A代表NH基和B同时代表C＝O基，R1代表结构式(III)的基团，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1，和Ar代表用p-OH基取代的6元单环芳族环，R2、R3和R4是互相相同的并代表氢，R5和R6与插入原子一起形成结构式(IVb)的附加环，其中Z代表C＝O。
19.根据权利要求14的化合物，特征在于，A代表NH基和B同时代表C＝O基，R1代表结构式(III)的基团，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1，和Ar代表用p-Cl取代的6元单环芳族环，R2、R3和R4是互相相同的并代表氢，R5和R6与插入原子一起形成结构式(IVb)的附加环，其中Z代表C＝O。
20.根据权利要求14的化合物，特征在于，A代表NH基和B同时代表C＝O基，R1代表结构式(III)的基团，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1，和Ar代表用p-SO2NH2取代的6元单环芳族环，R2、R3和R4是互相相同的并代表氢，R5和R6与插入原子一起形成结构式(IVb)的附加环，其中Z代表C＝O。
21.根据权利要求14的化合物，特征在于，A代表NH基和B同时代表C＝O基，R1代表结构式(III)的基团，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1，和Ar代表用p-NH-(CH3)基取代的6元单环芳族环，R2、R3和R4是互相相同的并代表氢，R5和R6与插入原子一起形成结构式(IVb)的附加环，其中Z代表C＝O。
22.根据权利要求14的化合物，特征在于，A代表NH基和B同时代表C＝O基，R1代表结构式(III)的基团，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1，和Ar代表用p-N(CH3)2基取代的6元单环芳族环，R2、R3和R4是互相相同的并代表氢，R5和R6与插入原子一起形成结构式(IVb)的附加环，其中Z代表C＝O。
23.根据权利要求14的化合物，特征在于，A代表NH基和B同时代表C＝O基，R1代表结构式(III)的基团，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1，和Ar代表用p-CH3基取代的6元单环芳族环，R2、R3和R4是互相相同的并代表氢，R5和R6与插入原子一起形成结构式(IVb)的附加环，其中Z代表C＝O。
24.根据权利要求1的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1代表结构式(III)的基团，Y代表氢，C1-C6烷基，具有至少一个引入的O、N或S原子的C1-C6烷基，或者Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1-10，不带或带引入的O、N或S原子，和Ar代表包括0-3个O、N或S原子的5-10元单环或双环芳族环，它是未取代的或用表示卤素、OH、OMe、NO2、NH2、氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基、CN、SO2NH2、C1-C3烷基的1-3个基团取代，R2、R3和R4是互相相同的并代表氢，R5和R6与插入原子一起形成结构式(IV)的附加环，其中Z代表CH2，C＝O，C(NH)，SO，SO2，CH2CO，COCH2，CH2CH2CO，COCH2CH2或CH2CH2，和X代表氢，C1-C3烷基，NH2，氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基或者(CH2)n-Ar基，其中(CH2)n和Ar具有上述含义。
25.根据权利要求24的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1代表结构式(III)的基团，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1，和Ar代表用p-NO2基取代的6元单环芳族环，R2、R3和R4是互相相同的并代表氢，R5和R6与插入原子一起形成结构式(IVb)的附加环，其中Z代表C＝O。
26.根据权利要求24的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1代表结构式(III)的基团，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1，和Ar代表用p-OCH3基取代的6元单环芳族环，R2、R3和R4是互相相同的并代表氢，R5和R6与插入原子一起形成结构式(IVb)的附加环，其中Z代表C＝O。
27.根据权利要求24的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1代表结构式(III)的基团，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1，和Ar代表用p-NH2基取代的6元单环芳族环，R2、R3和R4是互相相同的并代表氢，R5和R6与插入原子一起形成结构式(IVb)的附加环，其中Z代表C＝O。
28.根据权利要求24的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1代表结构式(III)的基团，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1，和Ar代表用p-OH基取代的6元单环芳族环，R2、R3和R4是互相相同的并代表氢，R5和R6与插入原子一起形成结构式(IVb)的附加环，其中Z代表C＝O。
29.根据权利要求24的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1代表结构式(III)的基团，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1，和Ar代表用p-Cl取代的6元单环芳族环，R2、R3和R4是互相相同的并代表氢，R5和R6与插入原子一起形成结构式(IVb)的附加环，其中Z代表C＝O。
30.根据权利要求24的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1代表结构式(III)的基团，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1，和Ar代表用p-SO2NH2取代的6元单环芳族环，R2、R3和R4是互相相同的并代表氢，R5和R6与插入原子一起形成结构式(IVb)的附加环，其中Z代表C＝O。
31.根据权利要求24的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1代表结构式(III)的基团，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1，和Ar代表用p-NH-(CH3)基取代的6元单环芳族环，R2、R3和R4是互相相同的并代表氢，R5和R6与插入原子一起形成结构式(IVb)的附加环，其中Z代表C＝O。
32.根据权利要求24的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1代表结构式(III)的基团，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1，和Ar代表用p-N(CH3)2基取代的6元单环芳族环，R2、R3和R4是互相相同的并代表氢，R5和R6与插入原子一起形成结构式(IVb)的附加环，其中Z代表C＝O。
33.根据权利要求24的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1代表结构式(III)的基团，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n是1，和Ar代表用p-CH3基取代的6元单环芳族环，R2、R3和R4是互相相同的并代表氢，R5和R6与插入原子一起形成结构式(IVb)的附加环，其中Z代表C＝O。
34.根据权利要求1的化合物，特征在于，A代表NH基和B同时代表C＝O基，R1具有结构式(III)的基团的含义，其中Y代表氢，C1-C6烷基，具有至少一个引入的O、N或S原子的C1-C6烷基，或者Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1-10，不带或带引入的O、N或S原子，和Ar代表包括0-3个O、N或S原子的5-10元单环或双环芳族环，它是未取代的或用表示卤素、OH、OMe、NO2、NH2、氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基、CN、SO2NH2、C1-C3烷基的1-3个基团取代，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氢，以及R5是OH基。
35.根据权利要求34的化合物，特征在于，A代表NH基和B同时代表C＝O基，R1具有结构式(III)的基团的含义，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1，Ar代表用p-NO2基取代的6元单环芳族环，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氢，以及R5是OH。
36.根据权利要求34的化合物，特征在于，A代表NH基和B同时代表C＝O基，R1具有结构式(III)的基团的含义，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1，Ar代表用p-OCH3基取代的6元单环芳族环，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氢，以及R5是OH。
37.根据权利要求34的化合物，特征在于，A代表NH基和B同时代表C＝O基，R1具有结构式(III)的基团的含义，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1，Ar代表用p-NH2基取代的6元单环芳族环，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氢，以及R5是OH。
38.根据权利要求34的化合物，特征在于，A代表NH基和B同时代表C＝O基，R1具有结构式(III)的基团的含义，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1，和Ar代表用p-OH基取代的6元单环芳族环，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氢，以及R5是OH。
39.根据权利要求34的化合物，特征在于，A代表NH基和B同时代表C＝O基，R1具有结构式(III)的基团的含义，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1，Ar代表用p-Cl取代的6元单环芳族环，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氢，以及R5是OH。
40.根据权利要求34的化合物，特征在于，A代表NH基和B同时代表C＝O基，R1具有结构式(III)的基团的含义，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1，Ar代表用p-SO2NH2基取代的6元单环芳族环，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氢，以及R5是OH。
41.根据权利要求34的化合物，特征在于，A代表NH基和B同时代表C＝O基，R1具有结构式(III)的基团的含义，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1，Ar代表用p-NH-CH3基取代的6元单环芳族环，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氢，以及R5是OH。
42.根据权利要求34的化合物，特征在于，A代表NH基和B同时代表C＝O基，R1具有结构式(III)的基团的含义，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1，Ar代表用p-N(CH3)2基取代的6元单环芳族环，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氢，以及R5是OH。
43.根据权利要求34的化合物，特征在于，A代表NH基和B同时代表C＝O基，R1具有结构式(III)的基团的含义，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1，Ar代表用p-CH3基取代的6元单环芳族环，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氢，以及R5是OH。
44.根据权利要求1的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1具有结构式(III)的基团的含义，其中Y代表氢，C1-C6烷基，具有至少一个引入的O、N或S原子的C1-C6烷基，或者Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1-10，不带或带引入的O、N或S原子，和Ar代表包括0-3个O、N或S原子的5-10元单环或双环芳族环，它是未取代的或用表示卤素、OH、OMe、NO2、NH2、氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基、CN、SO2NH2、C1-C3烷基的1-3个基团取代，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氢，以及R5是OH。
45.根据权利要求44的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1具有结构式(III)的基团的含义，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1，Ar代表用p-NO2基取代的6元单环芳族环，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氢，以及R5是OH。
46.根据权利要求44的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1具有结构式(III)的基团的含义，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1，Ar代表用p-OCH3基取代的6元单环芳族环，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氢，以及R5是OH。
47.根据权利要求44的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1具有结构式(III)的基团的含义，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1，Ar代表用p-NH2基取代的6元单环芳族环，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氢，以及R5是OH。
48.根据权利要求44的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1具有结构式(III)的基团的含义，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1，Ar代表用p-OH基取代的6元单环芳族环，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氢，以及R5是OH。
49.根据权利要求44的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1具有结构式(III)的基团的含义，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1，Ar代表用p-Cl取代的6元单环芳族环，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氢，以及R5是OH。
50.根据权利要求44的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1具有结构式(III)的基团的含义，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1，Ar代表用p-SO2NH2取代的6元单环芳族环，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氢，以及R5是OH。
51.根据权利要求44的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1具有结构式(III)的基团的含义，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1，Ar代表用p-NH-CH3基取代的6元单环芳族环，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氢，以及R5是OH。
52.根据权利要求44的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1具有结构式(III)的基团的含义，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1，Ar代表用p-N(CH3)2基取代的6元单环芳族环，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氢，以及R5是OH。
53.根据权利要求44的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1具有结构式(III)的基团的含义，其中Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1，Ar代表用p-CH3基取代的6元单环芳族环，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氢，以及R5是OH。
54.根据权利要求1的化合物，特征在于，A代表NH基和B同时代表C＝O基，R1和R2一起代表酮，R3和R6是互相相同的并代表氢，以及R4和R5一起代表酮。
55.根据权利要求1的化合物，其中A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1和R2一起代表酮，R3和R6是互相相同的并代表氢，以及R4和R5一起代表酮。
56.根据权利要求1的化合物，特征在于，A代表NH基和B同时代表C＝O基，R1和R2一起代表酮，R3和R4是互相相同的并代表氢，R5和R6与插入原子一起形成结构式(IV)的附加环，其中Z代表CH2，C＝O，C(NH)，SO，SO2，CH2CO，COCH2，CH2CH2CO，COCH2CH2或CH2CH2，和X代表氢，C1-C3烷基，NH2，氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基或者(CH2)n-Ar基，其中(CH2)n和Ar具有在权利要求1中给出的含义。
57.根据权利要求56的化合物，特征在于，A代表NH基和B同时代表C＝O基，R1和R2一起代表酮，R3和R4是互相相同的并代表氢，R5和R6与插入原子一起形成结构式(IVb)的附加环，其中Z代表C＝O。
58.根据权利要求1的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1和R2一起代表酮，R3和R4是互相相同的并代表氢，R5和R6与插入原子一起形成结构式(IV)的附加环，其中Z代表CH2，C＝O，C(NH)，SO，SO2，CH2CO，COCH2，CH2CH2CO，COCH2CH2或CH2CH2，和X代表氢，C1-C3烷基，NH2，氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基或者(CH2)n-Ar基，其中(CH2)n和Ar具有在权利要求1中给出的含义。
59.根据权利要求1的化合物，特征在于，A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1和R2一起代表酮，R3和R4是互相相同的并代表氢，R5和R6与插入原子一起形成结构式(IVb)的附加环，其中Z代表C＝O。
60.用于从6-O-甲基-红霉素A类制备通式(I)的新型15-元8a-和9a-内酰胺，它们与无机或有机酸的药学可接受的加成盐和它们的水合物的方法 其中A代表NH基和B同时代表C＝O基，或者A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1代表OH基，结构式(II)的L-克拉定糖基 或者R1代表结构式(III)的基团， 其中Y代表氢，C1-C6烷基，具有至少一个引入的O、N或S原子的C1-C6烷基，或者Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1-10，带或不带引入的O、N或S原子，且Ar代表含有0-3个O、N或S原子的5-10元单环或双环芳族环，它是未取代的或用表示卤素、OH、OMe，NO2，NH2，氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基，CN、SO2NH2、C1-C3烷基的1-3个基团取代，或者R1和R2一起代表酮，R2代表氢或与R1一起代表酮，R3代表氢或C1-C4烷酰基，R4代表氢或与R5一起代表酮，R5代表OH，NH2，氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基，O(CH2)nAr或S(CH2)nAr，其中(CH2)n和Ar具有以上的含义，或与R4一起代表酮，R6代表氢，C1-C6烷基，具有至少一个引入的O、N或S原子的C1-C6烷基，或者(CH2)n-Ar基，其中(CH2)n和Ar具有以上的含义，或者R5和R6与插入原子一起形成结构式(IV)的附加环 其中Z代表CH2，C＝O，C(NH)，SO，SO2，CH2CO，COCH2，CH2CH2CO，COCH2CH2或CH2CH2，和X代表氢，C1-C3烷基，NH2，氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基或者(CH2)n-Ar基，其中(CH2)n和Ar具有以上的含义，特征在于，A/a)根据PCT/HR 99/00004，4/99获得的通式(I)的6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A或6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A，其中A代表NH基和B同时代表C＝O基，或者A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1代表结构式(II)的L-克拉定糖基，R2、R3、R4和R6是互相相同的和代表氢，和R5代表OH基，与碳酸亚乙基酯在无机或有机碱，优选碳酸钾的存在下在反应惰性溶剂中，优选在乙酸乙酯中进行反应，产生了相应的通式(I)的11，12-环状碳酸酯，其中A代表NH基和B同时代表C＝O基，或者A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1代表结构式(II)的L-克拉定糖基，R2、R3和R4是互相相同的并代表氢，R5和R6与插入原子一起形成结构式(IVb)的附加环，其中Z代表C＝O基，它们随后b)用强酸，优选用0.25-1.5N盐酸在水和低级醇，优选甲醇、乙醇或异丙醇的混合物中在室温下进行水解10-30小时，产生了通式(I)的3-去克拉定糖基衍生物，其中A代表NH基和B同时代表C＝O基，或者A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1代表OH基，R2、R3和R4是互相相同的并代表氢，以及R5和R6与插入原子一起形成结构式(IVb)的附加环，其中Z代表C＝O基，它们随后c)用具有至多4个碳原子的羧酸的酰氯或酸酐，优选用乙酸酐在无机或有机碱，如碳酸氢钠，碳酸钠，碳酸钾，三乙基胺，吡啶，三丁基胺，优选碳酸氢钠的存在下在反应惰性溶剂，如二氯甲烷，二氯乙烷，丙酮，吡啶，乙酸乙酯，四氢呋喃，优选二氯甲烷中在0-30℃的温度下进行在2’-位上的羟基的选择性酰化，产生了通式(I)的2’-O-酰基衍生物，其中A代表NH基和B同时代表C＝O基，或者A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1代表OH基，R2和R4是互相相同的并代表氢，R3代表乙酰基，以及R5和R6与插入原子一起形成结构式(IVb)的附加环，其中Z代表C＝O基，它们任选d1)与结构式Y-COO-R’的羧酸的混合酐，其中Y代表氢，C1-C6烷基，具有至少一个引入的O、N或S原子的C1-C6烷基，或者Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1-10，不带或带引入的O、N或S原子，和Ar代表包括0-3个O、N或S原子的5-10元单环或双环芳族环，它是未取代的或用表示卤素、OH、OMe、NO2、NH2、氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基、CN、SO2NH2、C1-C3烷基的1-3个基团取代，R’表示通常用于制备混合酸酐的基团如新戊酰、对甲苯磺酰基、异丁氧基羰基、乙氧基羰基或异丙氧基羰基，在无机或有机碱的存在下在反应惰性溶剂中，优选在二氯甲烷中在0-30℃的温度下反应3-100小时，产生了通式(I)的3-酰基衍生物，其中R1代表结构式(III)的基团，Y具有以上的含义，A代表NH基和B同时代表C＝O基，或者A代表C＝O基和B同时代表NH基，R2和R4是互相相同的并代表氢，R3代表乙酰基，以及R5和R6与插入原子一起形成结构式(IVb)的附加环，其中Z代表C＝O基，它们随后用低级醇，优选在甲醇中在从室温到溶剂的回流温度的温度下进行去保护，产生了通式(I)的化合物，其中R3代表氢和所有其余取代基具有以上含义，或者d2)根据修改的Moffat-Pfitzner方法用N，N-二甲基氨基丙基-3-乙基碳化二亚胺在作为催化剂的二甲亚砜和三氟乙酸吡啶鎓的存在下在惰性有机溶剂中，优选在二氯甲烷中在10℃到室温的温度下进行糖苷配基环的C-3位上的羟基的氧化，产生了通式(I)的3-氧代衍生物，其中A代表NH基和B同时代表C＝O基，或者A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1和R2一起代表酮，R3代表乙酰基，R4代表氢，以及R5和R6与插入原子一起形成结构式(IVb)的附加环，其中Z代表C＝O基，它们随后在低级醇中，优选在甲醇中在从室温到溶剂的回流温度的温度下进行去保护，产生了通式(I)的化合物，其中R3代表氢和所有其余取代基具有以上含义，或者B/a)根据PCT/HR 99/00004，4/99获得的通式(I)的6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A或6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A，其中A代表NH基和B同时代表C＝O基，或者A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1代表结构式(II)的L-克拉定糖基，R2、R3、R4和R6是互相相同的和代表氢，和R5代表OH基，用强酸进行水解，随后进行2’-位的选择性酰化，它们然后任选b1)如上述那样与混合酐进行反应和去保护，获得了通式(I)的化合物，其中R1具有结构式(III)的基团的含义，其中Y代表氢，C1-C6烷基，具有至少一个引入的O、N或S原子的C1-C6烷基，或者Y代表(CH2)n-Ar，其中(CH2)n代表烷基和n代表1-10，不带或带引入的O、N或S原子，且Ar代表含有0-3个O、N或S原子的5-10元单环或双环芳族环，它是未取代的或用表示卤素、OH、OMe、NO2、NH2、氨基-C1-C3烷基或氨基-C1-C3二烷基、CN、SO2NH2、C1-C3烷基的1-3个基团取代，R2、R3、R4和R6是互相相同的并代表氢，和R5是OH基，或者b2)如以上给出的那样根据修改的Moffat-Pfitzner方法在糖苷配基环的C-3和C-11位的羟基上进行氧化，和去保护，获得了通式(I)的化合物，其中A代表NH基和B同时代表C＝O基，或者A代表C＝O基和B同时代表NH基，R1和R2一起代表酮，R3和R6是互相相同的并代表氢，以及R4和R5一起代表酮，或者供选择的是，根据方法A d1)获得的化合物能够通过使来自步骤Bb1)的化合物与碳酸亚乙基酯按照在A a)中描述的方式进行反应来获得，或者供选择的是，来自步骤A b)的化合物能够通过改变反应步骤的次序，以使得根据PCT/HR 99/00004，4/99获得的6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A或6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A首先如在A b)中描述用强酸进行水解和然后与碳酸亚乙基酯按照在A a)中描述的方式进行反应的这样一种方式来获得，或者供选择的是，来自A d2)的化合物能够以使得根据PCT/HR 99/00004，4/99获得的3-去克拉定糖基-3-氧代-6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A或3-去克拉定糖基-3-氧代-6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A与碳酸亚乙基酯按照在步骤A a)中描述的方式进行反应的这样一种方式来获得，以及为获得它们的药学可接受的加成盐，源于通式(I)的6-O-甲基-9a-氮杂-9a-高红霉素A或6-O-甲基-8a-氮杂-8a-高红霉素A类的新型化合物，其中A、B、R1、R2、R3、R4、R5和R6具有以上含义，与至少等摩尔量的适合的无机或有机酸如盐酸、氢碘酸、硫酸、磷酸、乙酸、丙酸、三氟乙酸、马来酸、柠檬酸、硬脂酸、丁二酸、乙基丁二酸、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、月桂基磺酸等在反应惰性溶剂中反应，再通过用过滤分离，如果它们不溶于反应惰性溶剂的话，或通过用非溶剂沉淀或通过溶剂的蒸发，最通常通过冷冻干燥。
61.用于治疗人和动物细菌感染的药物组合物，包括治疗有效量的根据权利要求1的通式(I)的化合物或它的药学可接受的加成盐与药学可接受的载体。
62.用于治疗人和动物细菌感染的方法，包括给予需要该治疗的人和动物治疗有效量的根据权利要求1的通式(I)的化合物或它的药学可接受的加成盐与药学可接受的载体。
全文摘要
本发明涉及源于6－O－甲基－红霉素A类的通式(I)的新型15－元8a－和9a－内酰胺,它们与无机或有机酸的药学可接受的加成盐和它们的水合物,其中A代表NH基和B同时代表C=O基,或者A代表C=O基和B同时代表NH基,以及基团R
文档编号A61P31/04GK1362964SQ00807823
公开日2002年8月7日 申请日期2000年4月19日 优先权日1999年4月20日
发明者G·拉扎里夫斯基, S·阿里霍兹克, G·科布里赫尔, S·穆塔克 申请人:普利瓦药物工业公司