氧代化合物、其制备方法和组合物及抑制parp活性的方法

专利名称：氧代化合物、其制备方法和组合物及抑制parp活性的方法
背景技术：
1、发明领域
本发明涉及一种核酸酶的抑制剂，其中所述酶是聚(腺苷5’—二磷酸—核糖)聚合酶[“聚(ADP—核糖)聚合酶”或“PARP”，有时也将聚(ADP—核糖)合成酶称为“PARS”]。更具体地说，本发明涉及PARP抑制剂的下述应用预防和／或治疗由细胞损伤或者死亡(由于坏死或凋亡造成的)导致的组织损伤；由局部缺血和再灌注损伤引起的神经组织损伤；神经病和神经变性疾病；预防或治疗血管性中风；治疗或预防心血管疾病；治疗其他适应症和／或疾病，例如老年黄斑变性、AIDS和其他免疫衰退疾病、关节炎、动脉粥样硬化、噁病质、癌症、涉及复制(replicative)衰退的骨骼肌变性疾病、糖尿病、头部损伤、免疫衰退、炎症性肠病(如结肠炎和节段性回肠炎)、肌肉营养不良、骨关节炎、骨质疏松、慢性和急性疼痛(如神经病性疼痛)、肾衰竭、视网膜局部缺血、败血症性的休克(如内毒素性休克)和皮肤老化；延长细胞寿命和增强增殖能力；改变衰退细胞基因表达；或者放射致敏低氧肿瘤细胞。2、现有技术
聚(ADP—核糖)聚合酶(“PARP”)是一种位于各种器官的细胞，包括肌肉细胞、心细胞和脑细胞的核中地酶。PARP在DNA的链断裂的修复中起着生理作用。一旦被受损DNA片段激活，PARP催化多达100个ADP—核糖单位与各种核内蛋白，包括组蛋白和PARP自身的连接。虽然PARP的全部功能尚未被完全确认，但据信该酶起着促进DNA修复的作用。
但是，在细胞应激反应期间，PARP的广泛活化通过能量贮存的消耗可快速导致细胞损伤或死亡。每再生一个NAD分子(ADP—核糖的来源)，要消耗四个ATP分子。因此，作为PARP的底物的NAD被大量PARP活化反应消耗，为再合成NAD，ATP可能被耗尽。
据报道，在NMDA和NO诱导的神经中毒中，PARP活化起关键作用，正如通过以与其作为PARP抑制剂的效力相适应的量在皮层培养物中使用PARP抑制剂来防止这类神经毒性所示(Zhang等人，“在神经中毒中一氧化氮活化聚(ADP—核糖)合成酶”，《科学》(Science)，263687—89(1994))；和在海马切片中使用PARP抑制剂来预防神经中毒(Wallis等人“ADP—核糖基化作用抑制剂的抗一氧化氮的神经保护作用”，《神经报告》(NeuroReport)，53，245—48(1993))而表明的。PARP抑制剂在治疗神经变性疾病和头部创伤中的潜在作用因此是已知的。然而，人们继续进行了研究以找到PARP抑制剂在脑缺血(Endres等人“聚(ADP—核糖)聚合酶的活化介导缺血性脑损伤”，《大脑血流代谢杂志》(J．Cereb．Blood Flow Metabol．)，171143—51(1997))和创伤性脑损伤(Wallis等人“一氧化氮和ADP—核糖基化作用抑制剂的创伤性神经保护作用”，《大脑研究》(BrainRes．)，70169—77(1996))中的有益作用的精确机理。
已经有人证实，在兔子中单次注射PARP抑制剂能减小由心脏和骨骼肌的缺血和再灌注引起的梗塞的尺寸。在这些实验中，在闭塞前1分钟或者在再灌注前1分钟单次注射PARP抑制剂3—氨基苯甲酰胺(10mg／kg)，使得心脏中梗塞尺寸有类似减小(32—42％)。另一PARP抑制剂1，5—二羟基异喹啉(1mg／kg)使梗塞尺寸有可比程度的减小(38—48％)。Thiemermann等人“抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的活性减轻了心脏和骨骼肌的缺血性—再灌注损伤”，《美国国家科学院院报》(Proc．Natl．Acad．Sci．USA)，94679—83(1997)。这一发现表明，在先使用PARP抑制剂可能抢救心脏或骨骼肌缺血组织。
还有人指出，PARP活化可提供由参与疾病例如中风、阿尔茨海默氏病和帕金森氏病的谷氨酸(通过刺激NMDA受体)、活性氧中间体、淀粉样β—蛋白、N—甲基—4—苯基—1，2，3，6—四氢吡啶(MPTP)及其活性代谢物N—甲基—4—苯基吡啶(MPP+)引起的神经毒性损伤的损伤指数。Zhang等人“聚(ADP—核糖)合成酶活化神经毒性DNA损伤的早期指示”，《神经化学杂志》(J．Neurochem．)，653，1411—14(1995)。人们继续进行其它实验来探索小脑粒细胞中PARP活化在体外和MPTP神经中毒中的作用。Cosi等人“聚(ADP—核糖)聚合酶(PARP)回顾。一种老酶的新功能PARP参与神经变性，PARP是可能的神经保护剂”，《纽约科学院纪事》(Ann．N．Y．Acad．Sci．)，825366—79(1997)；和Cosi等人“在C57B1／6小鼠中，聚(ADP—核糖)聚合酶抑制剂保护免受MPTP诱导的纹状体多巴胺和皮层去甲肾上腺素的减少”，《神经研究》(Brain Res．)，729264—69(1996)。
据信，中风后的神经损伤和其它神经变性过程是由于作用于N—甲基—D—天冬氨酸(NMDA)受体以及其它亚受体的兴奋性神经递质谷氨酸的大量释放所致。在中枢神经系统(CNS)中，谷氨酸起占主导地位的兴奋性神经递质的作用。当神经元失去氧时，其会释放大量谷氨酸，在缺血性脑损伤例如中风或心脏病发作期间可能会出现这种情况。谷氨酸的过量释放又会引起N—甲基—D—天冬氨酸(NMDA)受体、AMPA受体、卡因酸受体和MGR受体过度兴奋(兴奋毒性)。当谷氨酸与这些受体结合时，这些受体中的离子通道就打开了，使得离子可以穿过细胞膜流动，例如Ca2+和Na+流到细胞内，K+流到细胞外。这些离子的流动、尤其是Ca2+的流入会导致神经元过度兴奋。过度兴奋的神经元分泌更多的谷氨酸，这样就产生了反馈环路或连锁效应，最终通过产生蛋白酶、脂肪酶和游离基而导致细胞损伤和死亡。据信，谷氨酸受体的过度活化与多种神经疾病和症状有关，包括癫痫、中风、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、亨廷顿氏病、精神分裂症、慢性疼痛、低氧症带来的局部缺血和神经元损失、低血糖症、局部缺血、创伤和神经损伤。最近的研究还提出了强迫性疾病、尤其是药物依赖性的谷氨酸过度反应基础。证据包括，在多种动物以及用谷氨酸或NMDA处理的大脑皮层培养物中发现，谷氨酸受体拮抗剂能阻断血管性中风后的神经损伤。Dawson等人“保护大脑免受缺血性损伤”，《脑血管病》(Cerebrovascular Disease)，319—25(H．Hunt Batjer ed．，1997)。通过阻断NMDA受体、AMPA受体、卡因酸受体和MGR受体来阻止兴奋毒性已被证明很困难，这是因为每种受体都有多个谷氨酸可结合的位点。许多能有效阻断这些受体的组合物对动物也有毒性。这样，对于谷氨酸异常没有任何已知的有效治疗。
NMDA受体的兴奋又激活了神经元一氧化氮合成酶(NNOS)，导致生成一氧化氮(NO)，一氧化氮更直接地介导神经毒性作用。已经证实，用NOS抑制剂进行治疗后，发生了抗NMDA神经毒性的保护作用。参见Dawson等人的“在初生皮层培养物中，一氧化氮介导了谷氨酸的神经毒性作用”，《美国国家科学院院报》(Proc．Natl．Acad．Sci．USA)，886368—71(1991)；和Dawson等人的“在初生脑培养物中，一氧化氮介导的神经毒性作用的机理”《神经科学杂志》(J．Neurosci．)，136，2651—61(1993)。在从对其NNOS进行过靶破坏的小鼠中提取的皮层培养物中，也发生了抗NMDA神经毒性的保护作用。参见Dawson等人的“从神经元一氧化氮合成酶缺乏的小鼠中提取的皮层培养物中的抗神经毒性的作用”《神经科学杂志》(J．Neurosci．)，168，2479—87(1996)。
已知在用NOS抑制剂治疗的动物或对NNOS基因进行过破坏的小鼠中，血管性中风后的神经损伤明显减轻了。Iadecola的“缺血性脑损伤中一氧化氮的清楚和模糊侧面”，《神经科学进展》(TrendsNeurosci．)，203，132—39(1997)；和Huang等人的“在神经元一氧化氮合成酶缺乏的小鼠中脑缺血的影响”，《科学》(Science)，2651883—85(1994)。还参见Beckman等人的“一氧化氮、过氧化物和过亚硝酸盐形成的病理性作用”，《生物化学会会刊》(Biochem．Soc．Trans．)，21330—34(1993)。一氧化氮或过亚硝酸盐可导致能活化PARP的DNA损伤。对此观点，Szabo等人在“在暴露于过亚硝酸盐的巨噬细胞和平滑肌细胞的细胞毒性中，涉及DNA链断裂、聚(ADP—核糖)合成酶的活化、和细胞能量耗尽”，《美国国家科学院院报》(Proc．Natl．Acad．Sci．USA)，931753—58(1996)中提供了其它支持证据。
Zhang等人在US 5587384(于1996年12月24日授权)中论述了使用一些PARP抑制剂例如苯甲酰胺和1，5—二羟基异喹啉来阻止NMDA介导的神经毒性，并因此来治疗中风、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病和亨廷顿氏病。然而，现在已经发现，Zhang等人将神经毒性分类为NMDA—介导的神经毒性是错误的。将体内神经毒性分类为谷氨酸神经毒性可能更适合。参见Zhang等人的“在神经毒性作用中，一氧化氮活化聚(ADP—核糖)合成酶”，《科学》(Science)，263687—89(1994)。还参见Cosi等人的“在C57B1／6小鼠中，聚(ADP—核糖)聚合酶抑制剂保护免受MPTP诱导的纹状体多巴胺和皮层去甲肾上腺素的减少”，《大脑研究》(Brain Res．)，729264—69(1996)。
已知PARP抑制剂通常会影响DNA修复。Cristovao等人在“聚(ADP—核糖)聚合酶抑制剂对由过氧化氢和γ—辐射诱导的DNA断裂和细胞毒性的作用”，《制畸、致癌和突变》(Terato．，Carcino．，andMuta．)，16219—27(1996)中论述了在或不在PARP有效抑制剂3—氨基苯甲酰胺存在下，过氧化氢和γ—辐射对DNA链断裂的作用。Cristovao等人在用过氧化氢处理的白细胞中观察到了依赖于PARP的DNA链断裂的恢复。
据报道，PARP抑制剂能有效地增强缺氧肿瘤细胞的放射敏感性，和有效地阻止肿瘤细胞从放疗后DNA可能的致死性损伤中恢复过来，作者推测这是由于PARP抑制剂阻止了DNA修复所致。参见US5032617、US 5215738和US 5041653。
还存在PARP抑制剂可用于治疗炎性肠病的证据。Salzman等人在“过亚硝酸盐和聚(ADP—核糖)合成酶激活实验性结肠炎的作用”，《日本生药学杂志》(Japanese J．Pharm．)，75，Supp．I15(1997)中论述了PARP抑制剂预防或治疗结肠炎的能力。通过将半抗原三硝基苯磺酸的50％乙醇溶液管腔内给药来在大鼠中诱导结肠炎。用3—氨基苯甲酰胺—一种特定的PARP活性抑制剂治疗大鼠。对PARP活性的抑制减轻了炎症反应，并恢复了结肠末端的形态和能量状态。还参见，Southan等人的“氨基烷基硫脲自发重排成巯基烷基胍，一类新的对诱导同工型有选择性的一氧化氮合成酶抑制剂”，《英国药理学杂志》(Br．J．Pharm．)，117619—32(1996)；和Szabó等人的“一氧化氮合成酶的巯基乙基胍和胍抑制剂与过亚硝酸盐反应并保护免受过亚硝酸盐诱导的氧化损伤”，《生物化学杂志》(J．Biol．Chem．)，2729030—36(1997)。
还存在PARP抑制剂可用于治疗关节炎的证据。Szabó等人在“聚(ADP—核糖)合成酶抑制剂在胶原诱导的关节炎中的保护作用”，《日本生药学杂志》(Japanese J．Pharm．)，75，Supp．I102(1997)中论述了PARP抑制剂预防或治疗胶原诱导的关节炎的能力。还参见Szabo等人的“在暴露于过亚硝酸盐的巨噬细胞和平滑肌细胞中的细胞毒性中，涉及DNA链断裂、聚(ADP—核糖)合成酶的活化、和细胞能量耗尽”，《美国国家科学院院报》(Proc．Natl．Acad．Sci．USA)，931753—58(1996年3月)；Bauer等人的“通过用5—碘—6—氨基—1，2—苯并吡喃酮(INH2BP)进行治疗，与酶通道有关的生长改进，和Ras—转化的牛内皮细胞系肿瘤发生的明显减少”，《国际肿瘤学杂志》(Intl J．Oncol．)，8239—52(1996)；和Hughes等人的“通过使用非致有丝分裂抗—CD3单克隆抗体将T辅助细胞低反应能力引入到自身免疫实验模型中”，《免疫学杂志》(J．Immuno．)，1533319—25(1994)。
此外，PARP抑制剂可能用于治疗糖尿病。Heller等人在“在胰岛细胞中，聚(ADP—核糖)聚合酶基因的失活影响氧基团和一氧化氮毒性”，《生物化学杂志》(J．Biol．Chem．)，27019，11176—80(1995年5月)中讨论了PARP消耗细胞NAD+并诱导产生胰岛素的胰岛细胞死亡的倾向。Heller等人使用具有失活的PARP基因的小鼠细胞，并发现，置于破坏DNA的基团中后，这些突变细胞没有表现出NAD+耗尽。还发现这些突变细胞抗NO毒性的能力更强了。
此外，据显示，PARP抑制剂可用于治疗内毒素性休克或败血症性休克。Zingarelli等人在“在内毒素性休克中，烟酰胺抗一氧化氮介导的延迟发作的血管衰竭的保护作用可能涉及聚ADP核糖合成酶”，《休克》(Shock)，5258—64(1996)中提出，在内毒素性休克中，抑制由聚(ADP—核糖)合成酶启动的DNA修复循环能提供抗血管衰竭的保护作用。Zingarelli等人发现，在内毒素性休克中，烟酰胺能提供抗延迟发作的、NO介导的血管衰竭的保护作用。Zingarelli等人还发现，烟酰胺的作用可能与抑制由聚(ADP—核糖)合成酶启动的、NO介导的消耗能量的DNA修复循环的活化有关。还参见，Cuzzocrea的“过亚硝酸盐和聚(ADP—核糖)合成酶的活化在由酵母聚糖激活的血浆诱导的血管衰竭中的作用”，《英国药理学杂志》(Brit．J．Pharm．)，122493—503(1997)。
PARP抑制剂的另一已知应用是治疗癌症。Suto等人在“二氢异喹啉酮设计和合成一系列新的聚(ADP—核糖)聚合酶有效抑制剂”，《抗癌药物设计》(Anticancer Drug Des．)，7107—17(1991)中公开了合成多种不同PARP抑制剂的方法。此外，Suto等人在US 5177075中公开了用于增强电离辐射和化疗对肿瘤细胞的致死作用的几种异喹啉化合物。Weltin等人在“聚(ADP—核糖)聚合酶抑制剂—6(5H)—菲啶酮对培养的肿瘤细胞的作用”，《肿瘤学研究》(Oncol．Res．)，69，399—403(1994)中论述，抑制PARP活性能减少肿瘤细胞的增殖，并且当用烷化药物与PARP抑制剂一起处理肿瘤细胞时，具有显著的协同作用。
PARP抑制剂的另一应用是治疗外周神经损伤、以及由其导致的称为神经病性疼痛的病理性疼痛综合征、例如由常见的坐骨神经慢性狭窄性损伤(CCI)引起的神经病性疼痛、以及其中发生了特征为细胞质和核质色素过多(称为“暗”神经元)的脊髓背角经触突改变的神经病性疼痛。参见Mao等人的《疼痛》(Pain)，72355—366(1997)。
PARP抑制剂还已被用于延长细胞的寿命和增强细胞的增殖能力，包括治疗疾病例如皮肤衰老、阿尔茨海默氏病、动脉粥样硬化、骨关节炎、骨质疏松、肌肉营养不良、涉及复制衰退的骨骼肌变性疾病、老年黄斑变性、免疫衰退、AIDS、和其它免疫衰退疾病；和用于改变衰退细胞的基因表达。参见WO 98／27975。
下述文献中描述了大量已知的PARP抑制剂Banasik等人，“聚(ADP—核糖)合成酶和一(ADP—核糖基)转移酶的特定抑制剂”，《生物化学杂志》(J．Biol．Chem．)，2673，1569—75(1992)，和Banasik等人，“ADP—核糖基化反应的抑制剂和活化剂”，《分子与细胞生物化学》(Molec．Cell．Biochem．)，138185—97(1994)。
然而，在上述方面，使用这些PARP抑制剂的方法在有效性方面受到了限制。例如，正如Milam等人在“聚(腺苷二磷酸核糖)聚合酶抑制剂的合成对其它代谢过程的影响”，《科学》(Science)，223589—91(1984)中所论述的那样，一些最众所周知的PARP抑制剂在使用时有副作用。具体来说，PARP抑制剂3—氨基苯甲酰胺和苯甲酰胺不仅抑制了PARP的活性，还影响了细胞的存活力、葡萄糖代谢和DNA合成。因此，从中可推断出，下述事实可严重地限制这些PARP抑制剂的应用即难以找到能抑制PARP活性同时又不产生其它代谢作用的剂量。
因此，仍需要具有一种抑制PARP活性的化合物、含有这类化合物的组合物以及利用这些化合物的方法，其中所述化合物能产生更有效和更可靠的抑制PARP活性以及治疗本文所讨论的疾病和适应症的作用，并具有较少副作用。
除本发明以外的多环氧代化合物是已知的，它们包括，但不限于Ⅰ、3—(5—己炔基)—2，4a，5，6，7，7a—六氢—1H—环戊二烯并[c]吡啶—1—
酮，记载于Rougeot等，“2—戊炔基—4—嘧啶酮类的环化反应”，
《杂环化学杂志》(J．Heterocycl．Chem．)，205，1407—
9(1983)；Ⅱ、2，4a，5，6，7，7a—六氢—3—甲基—1H—环戊二烯并[c]吡啶—1—酮，记
载于Davies等，“一或二羟基嘧啶类的分子内环加成反应”《化
学会志》(J．Chem．Soc．)，111293—97(1978)；Ⅲ、2，4a，5，6，7，7a—六氢—3—苯基—1H—环戊二烯并[c]吡啶—1—酮，
记载于Davies等，“一或二羟基嘧啶类的分子内环加成反应”《化
学会志》(J．Chem．Soc．)，111293—97(1978)；Ⅳ、八氢—3—甲基—1(2H)—异喹啉酮，记载于Ochiai等，“具芳香特
征的杂环的极化。CXLVⅡ、3—甲基—5，6，7，8—四氢异喹啉—2—氧化
物与乙酸酐的反应”，Itsuu Kenkusho Nempo，1615—23(1971)；Ⅴ、八氢—〈2〉吡啶—1—酮，记载于Granger等，Bull．Soc．Chim．Fr．，
233，(1962)；Ⅵ、八氢—异喹诺酮，记载于
(a)Di Maio等，“某些N—羟基内酰胺的光化学”，Ric．Sci．，
383，231—33(1968)；
(b)Di Maio等，“次硝酸对酮类化合物的作用．Ⅱ、1—还原茚
三酮(hydrinadanone)”，Gazz．Chim．Ttal．，911124—
32(1961)；
(c)Di Maio等，“括环作用1—还原茚三酮的Schmidt反应”，
Gazz．Chim．Ttal．，911345—51(1961)；
(d)Di Maio等，“在升高温度下的某些环异羟肟酸的行为”，
Gazz．Chim．Ttal．，945，590—64(1964)；
(e)Baer等，“二醛与硝基甲烷的环化。Ⅻ、苯二醛”，《有
机化学杂志》(J．Org．Chem．)，2911，3180—85(1964)；
(f)Ochiai等，“芳香杂环化合物的极化。CXX、1—卤代—5，6，7，8—
四氢异喹啉的新合成方法”，《药学杂志》(Pharm．Bull．)，
5289—91(1957)；和
(g)Baer等，“由邻苯二甲醛和硝基甲烷合成异喹啉”，Angew、
Chem．，761，50(1964)；Ⅶ、3，5—二氢—1H—噻吩并<3，4—c>喹啉—4—酮，记载于(a)White等，
“邻喹诺二甲烷(Ortho—Quinodimethane)的喹啉类似物”，《四
面体通讯》(Tetrahedron Letters)，3633，5983—86(1995)；
和
(b)White等，“二氢噻吩通过邻喹诺二甲烷中间体作为稠合喹
啉、喹诺酮和香豆素的前体”，《四面体》(Tetrahydron)，529，
3117—34(1996)；Ⅷ、7(或9)—氯—1，2，3，5—四氢—4H—环戊二烯并[c]喹啉—4—酮、
1，2，3，4—四氢—7(或9)—甲基—4H—环戊二烯并[c]喹啉—4—酮和
1，2，3，5—四氢—4H—环戊二烯并[c]喹啉—4—酮，记载于
(a)Brown等，“2—氧代环戊烷甲酸乙酯与芳基胺的反应。第Ⅰ
部分、2，3—二氢—α—quinindones(2，3，4，5—四氢—4—氧代—1H—
环戊二烯并[c]喹啉)”，《化学会志》(J．Chem．Soc．)，
4295—98(1961)；
(b)1，2，3，5—四氢—4H—环戊二烯并[c]喹啉—4—酮，Reisch等，“天
然物质化学。Ⅶ、2—丙炔基丙二酸乙酯与芳族胺缩合得到呋喃
并喹啉衍生物”，Arch．Pharm．Ber．Dtsch．Pharm．Ges．，
3006，533—39(1967)；
(c)1，2，3，5—四氢—4H—环戊二烯并[c]喹啉—4—酮，Eisch等，“非
吡啶类氮杂芳族环系的研究。7、环戊二烯并[c]喹啉(苯并
[c][2]吡啶)的合成和互变异构”，《有机化学杂志》(J．Org．
Chem．)，4311，2190—96(1978)；
(d)1，2，3，5—四氢—4H—环戊二烯并[c]喹啉—4—酮，Castan等，“与
5—HT3受体位点高度亲和的新的芳基哌嗪衍生物”，《药物化学
研究》(Med．Chem．Res．)，62，81—101(1996)
(e)1，2，3，5—四氢—4H—环戊二烯并[c]喹啉—4—酮，Reid等，“环
烯胺的反应。Ⅲ、由环烯胺—异氰酸酯或—异硫氰酸酯加成物合
成N—杂环”，Ann．Chem．，688177—88(1965)；
(f)1，2，3，5—四氢—4H—环戊二烯并[c]喹啉—4—酮，Reid等，“环
烯胺的反应。Ⅰ、环烯胺与异氰酸苯基酯或异硫氰酸苯基酯的反
应”，Ann．，673132—36(1964)；Ⅸ、2—羟基—3，4—环戊烯并喹啉，见Johnson等，“N—烷基—2—氧代环
戊二烯—甲酰胺的合成”，《化学会志》(J．Chem．Soc．)，
1624—28(1958)；Ⅹ、1，2，4，6—四氢—5H—硫代吡喃并[3，4—c]喹啉—5—酮，Castan等，“与
5—HT3受体位点高度亲和的新的芳基哌嗪衍生物”，《药物化学会
志》(Med．Chem．Soc．)，62，81—101(1996)；Ⅺ、6a，7，8，9，10，10a—六氢—反—6(5H)—菲啶酮，见(a)Masamune等，“缩合的多核全氢含氮化合物。Ⅻ、
5，6，6a，7，8，9，10，10a—八氢—菲啶和相关化合物的合成和彻底甲
基化”，《有机化学》(J．Org．Chem．)，293，681—85(1964)；(b)6a，7，8，9，10，10a—六氢—顺(±)6(5H)—菲啶酮，Naito等，“N—
α，β—不饱和酰基苯胺的非对称光环化作用”，《杂环》
(Heterocycles，222，237—40(1984)，以及该化合物的(6aR—
反式)和(6aS—反式)—立体异构体；(c)Michailidis等，“由Birch反应获得的菲啶酮的六氢衍生物”，
C．R．Acad．Sci．，27517，961—64(1972)，以及该化合物的顺
式和反式立体异构体；(d)Ninomiya等，“烯胺的光环化作用。V．α，β—不饱和苯胺的光环
化作用”，《化学会志》(J．Chem．Soc．)，114，1747—51(1974)，
以及顺式立体异构体；和(e)Taylor等，“通过Diels—Alder反应的菲啶合成。合成6(5)—
菲啶酮的一种新途径”，《美国化学会志》(J．Am．Chem．Soc．)，
785104—8(1956)；Ⅻ、7，8，9，10—四氢—65(H)，见
(a)Masamune等，“5，6，7，8，9，10，6a，10a—八氢—菲啶和相关化
合物的合成和彻底甲基化”，《有机化学杂志》(J．Org．Chem．)，
293，681—85(1964)；
(b)Bailey等，“对甲苯磺酰基叠氮化物与环庚三烯并吲哚或环
辛四烯并吲哚的反应”，《化学会志》(J．Chem．Soc．，17，
763—70(1974)；
(c)Reid等，“环烯胺的反应。Ⅲ、从环烯胺—异氰酸酯或环烯
胺—异硫氰酸酯加成物合成N—杂环”，Ann．Chem．，
688177—88(1965)；和
(d)Reid等，“与环烯胺的反应。Ⅰ、环烯烃—胺与异氰酸苯基酯
和异硫氰酸苯基酯的反应”，Ann．，132—36(1964)；和ⅩⅢ、1，2，3，3a，5，9b—六氢—环戊二烯并〈c〉喹啉—4—酮，见Blount
等，“多环体系中的立体异构体。第Ⅵ部分”，《化学会志》(J．
Chem．Soc．)，1979，1984(1929)。
1，2，3，5—四氢环戊二烯并[c]喹啉—4—酮(Castan等，“与5—HT3受体位点高度亲和的新的芳基哌嗪衍生物”，《药物化学研究》(Med．Chem．Res．)，62，81—101(1996))在结构上是与血清素能S3受体位点具有高度亲和性的新的芳基哌嗪衍生物的制备中间体。然而，据信这些中间体或前面所引述的氧代化合物没有一个已经显示出抑制PARP的活性。
其他公开的氧代化合物有
(1)Taylor等，“通过Diels—Alder反应的菲啶合成。一种合成6(5)—菲啶酮的新途径”，《美国化学会志》(J．Am．Chem．Soc．)，785104—8(1956)；
(2)Reid等，“环烯胺的反应。Ⅲ、从环烯胺—异氰酸酯或环烯胺—异硫氰酸酯加成物合成N—杂环”，Ann．Chem．，688177—88(1965)；
(3)Gauthier，美国专利3838134，公开了用作抗病毒剂的菲啶酮；和
(4)Winter等，美国专利4382943，公开了抗变态反应的芳基醚衍生物。
然而，据信这些氧代化合物中没有一个已经显示出了抑制PARP的活性。
已经公开了其他结构不同化合物的医疗和其他用途。例如Winter等的美国专利4382943公开了二苯并—[b][d]吡喃—6—酮作为抗组胺剂、抗水肿剂和抗热病剂的用途。题为“9—菲酚和9—低级烷氧基菲酚的2，7—二元醚”的Meyer等的美国专利4169897公开了一些用于防止或抑制病毒感染的菲和菲啶酮。
题为“由3，8—二氨基—菲啶酮—(10)得到的重氮染料”的Hunger等的美国专利4082741公开了适于制备印刷油墨、色漆和分散性绘画颜料的染料化合物，它们用于染色橡胶、塑料和天然或合成树脂。Montgomerg的美国专利3291801公开了八氢—6(5)—菲啶酮可转化为相应的6(5)—菲啶酮，后者被用作形成治疗活性化合物的中间体。题为“吲哚基—喹啉鎓染料”的Hegar的美国专利3507872公开了含α—吡啶酮或γ—吡啶酮的水溶性碱性染料。
Schohe等的美国专利5274097公开了多种1，3—二取代的吡咯烷，它可被许多取代基取代，其中有下面的基团
据述这些结构对脑5—羟色胺受体的5—HT1型受体具有高度亲和性，据述可对抗血清素能系统失调为特征的疾病，尤其是涉及与5—羟色胺(5—HT1)类具高度亲和性的受体的疾病。
本发明者现在发现所选择的氧代PARP抑制剂可治疗或预防由细胞损伤或由于凋亡或死亡引起的细胞死亡导致的组织损伤，可缓解神经组织损伤，包括病灶性缺血和再灌注损伤后的神经组织损伤。通常，PARP活性的抑制可节省细胞的能量损失，防止神经元的不可逆性除极化，因此提供了神经保护作用。虽然不希望受到局限，但认为除产生游离基和NO，PARP活化可在其他或许还未发现的兴奋中毒机制中起着一定的作用。发明概述
本发明涉及具有至少一个环氮原子的式Ⅰ化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或者它们的混合物
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合的一—、二—或三环碳环或杂环所必需的原子，
其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基；
条件是
(a)当X是双键结合的氧并且Z是—CHR2CHR3—时，R3不是氢或甲
基；
(b)当X是双键结合的氧并且Z是—R6C=CR3—时，R3不是甲基、苯
基或—(CH2)4—C≡CH；
(c)当R3和R6结合在一起形成稠合的芳环时，Y不是选自下列一
组的环
(d)当X、Y和Z结合在一起形成3位带氨基或氨基亚烷氧基的
菲啶酮(phenanthridone)、菲啶酮(phenanthridinone)、菲
或菲啶核时，8位不能也被氨基或氨基亚烷氧基取代；以及
(e)当X是双键结合的氧、Z是6元不饱和环并且Y是苯基时，Z
环的2位不能被氢或硝基取代；
(f)当X是—OH或者双键结合的氧且Z是—CH=CH—时，Y不是苯基
或5—羟基苯基；
(g)当X是双键结合的氧且Z是—CH=N—时，Y不是苯基；或者
(h)当X是双键结合的氧且Z是—C(O)NH—时，Y不是氨基苯基。
在另一个实施方案中，制备式Ⅰ化合物的方法包括将其中Y和Z如上所述的式Ⅳ中间体
与插入氮的试剂接触形成式Ⅴ化合物
在另一个实施方案中，本发明的药物组合物含有可药用载体和具有至少一个环氮原子的式Ⅰ化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或它们的混合物，
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合的一—、二—或三环碳环或杂环所必需的原子，
其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基；
条件是
(a)当X是双键结合的氧并且Z是—CHR2CHR3—时，R3不是氢或甲
基；
(b)当X是双键结合的氧并且Z是—R6C=CR3—时，R3不是甲基、苯
基或—(CH2)4—C≡CH；
(c)当R3和R6结合在一起形成稠合的芳环时，Y不是选自下列一
组的环
(d)当X、Y和Z结合在一起形成3位带氨基或氨基亚烷氧基的
菲啶酮(phenanthridone)、菲啶酮(phenanthridinone)、菲
或菲啶核时，8位不能也被氨基或氨基亚烷氧基取代；以及
(e)当X是双键结合的氧、Z是6元不饱和环并且Y是苯基时，Z
环的2位不能被氢或硝基取代；
(f)当X是—OH或者双键结合的氧且Z是—CH=CH—时，Y不是苯基
或5—羟基苯基；
(g)当X是双键结合的氧且Z是—CH=N—时，Y不是苯基；或者
(h)当X是双键结合的氧且Z是—C(O)NH—时，Y不是氨基苯基。
在本发明的另一个实施方案中，本发明的药物组合物含有可药用载体和具有至少一个环氮原子的式Ⅰ化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或它们的混合物，
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合的一—、二—或三环碳环或杂环所必需的原子，
其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基；其中的式Ⅰ化合物以足以抑制PARP活性的量存在，用于治疗或预防由细胞损伤或死亡(坏死或凋亡造成的)导致的组织损伤、影响非NMDA毒性介导的神经元活性、影响NMDA毒性介导的神经元活性、治疗由局部缺血和再灌注损伤引起的神经组织损伤、神经病和神经变性疾病；治疗或预防血管性中风；治疗或预防心血管疾病；治疗其他适应症和／或疾病，例如老年黄斑变性、AIDS和其他免疫衰退疾病、关节炎、动脉粥样硬化、噁病质、癌症、涉及复制衰退的骨骼肌变性疾病、糖尿病、头部损伤、免疫衰退、炎症性肠病(如结肠炎和节段性回肠炎)、肌肉营养不良、骨关节炎、骨质疏松、慢性和急性疼痛(如神经病性疼痛)、肾衰竭、视网膜局部缺血、败血症性的休克(如内毒素性休克)和皮肤老化；延长细胞的寿命和增强细胞的增殖能力；改变衰退细胞的基因表达；或者放射致敏低氧肿瘤细胞。
在另一个实施方案中，抑制PARP活性的方法包括以本发明的药物组合物形式施用如上所述的式Ⅰ化合物。在另一个实施方案中，本发明的方法中施用的化合物量足以治疗或预防由细胞损伤或死亡(坏死或凋亡造成的)导致的组织损伤、由局部缺血和再灌注损伤引起的神经组织损伤、神经病和神经变性疾病；预防或治疗血管性中风；治疗和预防心血管疾病；治疗其他适应症和／或疾病，例如老年黄斑变性、AIDS和其他免疫衰退疾病、关节炎、动脉粥样硬化、噁病质、癌症、涉及复制衰退的骨骼肌变性疾病、糖尿病、头部损伤、免疫衰退、炎症性肠病(如结肠炎和节段性回肠炎)、肌肉营养不良、骨关节炎、骨质疏松、慢性和急性疼痛(如神经病性疼痛)、肾衰竭、视网膜局部缺血、败血症性的休克(如内毒素性休克)和皮肤老化；延长细胞的寿命和增强增殖能力；改变衰退细胞的基因表达；或者放射致敏低氧肿瘤细胞。附图的简要说明
附

图1表示的是，在未治疗动物和用10mg／kg的3，4—二氢—5—[4—(1—哌啶基)丁氧基]—1(2H)—异喹啉酮治疗的动物中，在典型的水平下、从耳问线开始度量的、沿喙尾轴的梗塞横截面积的分布。
附图2表示的是，将3，4—二氢—5—[4—(1—哌啶基)丁氧基]—1(2H)—异喹啉酮腹膜内给药对梗塞体积的影响。发明详述氧代化合物
本发明的氧代化合物通常用作PARP抑制剂。因此，它们可在动物中治疗或预防由细胞损伤或死亡(坏死或凋亡造成的)导致的组织损伤、脑缺血和再灌注损伤导致的神经组织损伤或神经变性疾病；可延长细胞的寿命和增强细胞的增殖能力，并因此可用于治疗或预防与此有关的疾病；可改变衰退细胞的基因表达；和可放射致敏缺氧肿瘤细胞。本发明的氧代化合物优选可治疗或预防由细胞损伤或死亡(坏死或凋亡造成的)导致的组织损伤、和／或影响由NMDA毒性介导或不由NMDA毒性介导的神经元活性。据信，本发明的这些氧代化合物不仅干扰谷氨酸神经中毒，还干扰NO—介导的生物途径。此外，本发明的氧代化合物可治疗或预防与PARP活化有关的其它组织损伤。
例如，本发明的氧代化合物可治疗或预防由心脏局部缺血或再灌注损伤造成的心血管组织损伤。再灌注损伤是例如，发生在心脏分流术结束时或者心搏停止期间，当心脏一旦不能接受血液时，开始再灌注。
本发明的氧代化合物还可用于延长细胞的寿命和增强细胞的增殖能力，因此可用于治疗或预防与此有关的疾病、和由细胞衰退诱导或加剧的病症，包括皮肤衰老、动脉粥样硬化、骨关节炎、骨质疏松、肌肉营养不良、涉及复制衰退的骨骼肌变性疾病、老年黄斑变性、免疫衰退、AIDS和其它免疫衰退疾病，以及与细胞衰退和老化有关的其它疾病，和改变衰退细胞的基因表达。这些化合物还可用于治疗癌症、放射致敏缺氧肿瘤细胞以使肿瘤细胞对放疗更敏感、以及阻止肿瘤细胞从经放疗后DNA可能的致死性损伤中恢复过来，推测这是由于本发明的化合物阻止了DNA修复所致。本发明化合物可预防或治疗血管性中风；治疗或预防心血管疾病；治疗其它适应症和／或病症例如老年黄斑变性、AIDS和其它免疫衰退疾病、关节炎、动脉粥样硬化、噁病质、癌症、涉及复制衰退的骨骼肌变性疾病、糖尿病、头部创伤、免疫衰退、炎性肠病(例如结肠炎和节段性回肠炎)、肌肉营养不良、骨关节炎、骨质疏松、慢性和／或急性疼痛(例如神经性疼痛)、肾衰竭、视网膜缺血、败血症性休克(例如内毒素性休克)、和皮肤衰老。
本发明的氧代化合物可治疗和预防有关PARP活化发生的其他组织损伤。据信，这些化合物不仅干扰谷氨酸神经毒性，还干扰NO介导的生物途径。本发明的氧代化合物表现出的体外抑制PARP的IC50优选为约100μM或100μM以下，更优选为约25μM或25μM以下。本发明的氧代化合物优选影响非NMDA介导的神经元活性。
本发明的化合物优选用作PARP抑制剂用于治疗或预防由细胞死亡或损伤(坏死或凋亡造成的)的组织损伤；在动物中治疗或预防由脑缺血和再灌注损伤导致的神经组织损伤或神经变性疾病；延长细胞的寿命或增强细胞的增殖能力，因此可用于治疗或预防与此有关的疾病、和由细胞衰退诱导或加剧的病症，包括皮肤衰老、动脉粥样硬化、骨关节炎、骨质疏松、肌肉营养不良、涉及复制衰退的骨骼肌变性疾病、老年黄斑变性、免疫衰退、AIDS和其它免疫衰退疾病，以及与细胞衰退和老化有关的其它疾病，和改变衰退细胞的基因表达。这些化合物还可用于治疗癌症和放射致敏缺氧肿瘤细胞以使肿瘤细胞对放疗更敏感、以及阻止肿瘤细胞从经放疗后DNA可能的致死性损伤中恢复过来，推测这是由于本发明的化合物阻止了DNA修复所致。它们还可用于治疗或预防慢性疼痛和急性疼痛，神经病性疼痛、肾衰竭、嚼病质或视网膜局部缺血。据信，这些化合物不仅仅干扰NMDA神经毒性，还干扰NO介导的生物途径。本发明化合物在体外抑制PARP的IC50优选为约100uM或100uM以下，更优选为约25uM或25uM以下。
本发明的化合物具有下式结构
其中X是双键结合的氧或—OH。在特别优选的实施方案中，X是双键结合的氧。
当R7存在时，它是氢或低级烷基。
R7的低级烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正戊基和正己基。但R7优选是氢。
式Ⅰ中的Y表示形成5或6元芳香或非芳香碳环或杂环所需的原子。碳环部分包括脂环烃和芳烃结构。当Y形成稠合的5元碳环时，实例包括环戊烷、环戊烯或环戊二烯稠合的核。当Y形成5元杂环时，实例包括稠合的吡咯、异吡咯、咪唑、异咪唑、吡唑、吡咯烷、吡咯啉、咪唑烷、咪唑啉、吡唑烷、吡唑啉、异噻唑、异噁唑、呋咱、呋喃、噻吩、1，2，3—三唑、1，2，4—三唑、二硫杂环戊二烯、氧硫杂环戊二烯(oxathiole)、异噁唑、噁唑、噻唑、异噻唑、噁二唑、噁三唑、二噁唑、噁噻唑和类似的环结构。
当Y形成6元碳环时，实例包括稠合的环己烷、环己烯或苯核，它们可任选地被其他稠合的环取代，形成，例如萘、蒽、菲、苯并环烷烃和类似环系。当Y形成6元杂环时，实例包括吡啶、吡嗪、嘧啶、哒嗪、吡喃、吡喃酮、dioxin、哌啶、哌嗪、吗啉、三嗪、噁嗪、异噁嗪、噁噻嗪、噁二嗪等。
但在优选的方案中，Y具有至少一个不饱和的位置。Y更优选表示形成稠合苯或萘环所需的原子。Y可以是未取代的或者被不是氢的非干扰性取代基取代。
Y的可能的取代基包括不干扰本发明的反应和目的的任何取代基。实例包括，但不限于，直链或支链烷基，例如甲基、乙基、丙基、丁基、戊基、己基、异丙基、异丁基、叔丁基、正戊基、2—甲基戊基、2—甲基己基、十二烷基和十八烷基等；直链或支链链烯基，例如乙烯基、丙烯基、丁烯基、戊烯基、2—甲基戊烯基、乙烯基、异丙烯基、2，2—二甲基—1—丙烯基、十二碳烯基和十六碳烯基等；直链或支链炔基，例如乙炔基、丙炔基、丁炔基、戊炔基、己炔基、庚炔基和辛炔基等；环戊基，例如环丁基、环戊基、环己基、环庚基、环辛基、环壬基和环十二烷基等；环烯基，例如环丙烯基、环戊二烯基、环己烯基和环辛烯基等；芳烷基，例如苄基、3—(1)—萘基—1—丙基、对卤代苄基、对乙基苄基、1—苯基—1—丙基、3—吡啶基—1—丙基、1—苯基—2—仲丁基和4—苯基—4—甲基—1—戊基等；芳基，例如苯基、萘基、茚基、甘菊环基、芴基、蒽基、吲哚基、异吲哚基、二氢吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、吲唑基、苯并咪唑基、苯并噻唑基、四氢呋喃基、四氢吡喃基、吡啶基、吡咯基、吡咯烷基、吡啶基、嘧啶基、嘌呤基、喹啉基、异喹啉基、四氢喹啉基、喹嗪基、糠基、噻吩基、咪唑基、噁唑基、苯并噁唑基、噻唑基、异噁唑基、异三唑基、噁二唑基、三唑基、噻二唑基、哒嗪基、嘧啶基、吡唑基、吡唑啉基、吡唑烷基、噻吩基、四氢异喹啉基、噌啉基、2，3—二氮杂萘基、喹唑啉基、喹喔啉基、萘啶基、蝶啶基、咔唑基、吖啶基、吩嗪基、吩噻嗪基和吩噁嗪基等；烷氧基，例如甲氧基、乙氧基、仲丙氧基、叔丁氧基、戊氧基和壬氧基等；链烯氧基，例如乙烯氧基、2—丙烯氧基、3—丁烯氧基、2，2—二甲基—3—丁烯氧基、1—己烯氧基、3—辛烯氧基和2—壬烯氧基等；芳氧基，例如苯氧基、萘氧基和吡啶氧基等；芳烷氧基，例如苄氧基和1—萘基—2—乙氧基等；链烷酰基，例如甲酰基、乙酰基、丙酰基、丁酰基、戊酰基和苯甲酰基等；卤代烷基，例如三氟甲基；非芳香杂环基；和其他基团，例如羟基、羧基、羰基、氨基、烷基氨基、酰氨基、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、次氨基、异次氨基、亚氨基、偶氮、重氮、磺酰基、磺酰氧基(sulfoxy)、SO3K、硫代、硫羰基、烷硫基、巯基和卤素等。
上述芳基的可能的取代基可以是非干扰性的任何取代基。但优选的取代基包括，但不限于，烷基、链烯基、烷氧基、苯氧基、苄氧基、环烷基、环烯基、羟基、羧基、羰基、氨基、酰氨基、氰基、异氰基、硝基、亚硝基、次氨基、异次氨基、亚氨基、偶氮、重氮、磺酰基、磺酰氧基(sulfoxy)、硫代、硫羰基、巯基、卤素、卤代烷基和芳基。
当Y被不是氢的非干扰性取代基取代时，取代基优选选自—NO2、卤素(如氯或溴)、—OR1或—NHR1，其中R1是氢或低级烷基。
在另一个优选实施方案中，Y可任选地被桥联两个或多个本发明的稠合环的非干扰性取代基取代。这类化合物可具有，例如下式的四环结构
其中W是—O—、—S—、—NR1、—CHO、—CHOH或—CHNH2，其中R1是氢或低级烷基。R1优选是如上所述的低级烷基。
在一个特别优选的实施方案中，本发明化合物的Y环是下面的四环桥联结构
其中W是—CH—；X1是氢、羟基或氨基；并且X2是氢、氨基、1—哌啶基、1—哌嗪基、1—咪唑烷基或羟基。
在另一个实施方案中，Y可以被两个或多个非氢取代基取代，这些取代基自身形成另一个5或6元环，例如稠合的环戊基、环戊二烯、苯、环己烯或环己烷环。
式Ⅰ中的Z可以是
(ⅰ)—CHR2CHR3—；
(ⅱ)—R6C=CR3—；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)C(O)—NR7—；
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10在环氮原子的邻位。
Z优选是—CHR2CHR3—、—R6C=CR3—或—CR2=N—。
当Z是—CHR2CHR3—时，R2在式Ⅰ环氮原子的间位并且R3在式Ⅰ环氮原子的邻位。当Z是—R6C=CR3—时，R6在环氮原子的间位。
上式(ⅰ)至(ⅵ)中的R2、R3、R9和R10可以独立地是氢；羟基，氨基，二甲氨基，硝基；烷基，例如甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正戊基、仲辛基和十二烷基等；芳基，例如苯基、哌啶、哌嗪和咪唑烷；或者芳烷基，例如苄基、1—萘甲基和对卤代苄基。
在式(ⅱ)(—R6C=CR3—)中，R6和R3可以独立地是氢，羟基，烷基氨基，二甲氨基，如上所述的低级烷基，如上所述的芳基，如上所述的芳烷基，卤素(例如氯和溴)，—NO2、—COOR7或—NR7R8。当R3是—NR7R8时，R8独立地是氢或C1—C9烷基。可用的C1—C9烷基的实例包括，但不限于，甲基、乙基、异丙基、叔丁基、正戊基、正己基、庚基、仲辛基和壬基。然而，R8优选是如上所述的低级烷基。
或者，R3和R6可一起形成稠合的芳香单、二或三环状的碳环或杂环，其中每个独立的环具有5—6个环原子。这些环的实例包括稠合的吡咯、异吡咯、咪唑、异咪唑、三唑、吡唑、吡啶、噻吩、呋喃、噻唑、异噻唑、噁唑、异噁唑、噁二唑、苯、萘、吖啶、吡喃、吡喃酮、吡嗪、嘧啶、哒嗪或三嗪。当Z是—R6C=CR3—时，其中R6和R3一起形成稠合的芳香环，形成的环优选被一个或多个不是氢的非干扰性取代基取代，例如上述在Y的描述中所述的。特别优选的取代基选自卤素，例如氯和溴，氨基和硝基。
在本发明的化合物或者其可药用碱或酸加成盐、前药、代谢物、立体异构体或者它们的混合物中，由Y和Z形成的多环核的环结构优选是下列之一
其中W定义如上。式Ⅰ的化合物优选具有如上所示的异喹啉、蝶啶、菲啶、酞嗪、喹唑啉核或四环桥联结构。式Ⅰ化合物更优选具有菲啶核。
下表1中所示的式Ⅰ氧代化合物的具体实例仅为说明本发明的有用方案，而不应对本发明构成限制。
表Ⅰ
其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或它们的混合物也都包括在内。
本发明表Ⅰ中特别优选的化合物是化合物46、48、50、52、59、61、63、69和71。该组中，最优选的本发明化合物是化合物59。
式Ⅰ的另一组优选的化合物如下表Ⅱ所示
表Ⅱ
另一类优选化合物的实例如下表Ⅲ所示
表Ⅲ另一类优选化合物的实例如下表Ⅳ所示
表Ⅳ另一类优选化合物的实例如下表Ⅴ所示
表Ⅴ
本发明化合物具有一个或多个不对称中心，因此可形成立体异构体的混合物(外消旋或非外消旋的)、或单一的R或S立体异构体。通过使用旋光性原料、通过在适当合成阶段将中间体的外消旋或非外消旋混合物拆分、或者通过将式Ⅰ化合物拆分可获得单一的立体异构体。
“异构体”是具有相同原子数量和种类的，也即相同分子量的，但原子的排列或构型不同的化合物。“立体异构体”是仅是原子空间排列不同的异构体。“对映异构体”是一对互为不能重叠镜像的立体异构体。“非对映异构体”是互相不是镜像的立体异构体。“外消旋混合物”表示含有等量或基本等量的单一对映异构体的混合物。“非外消旋混合物”表示含有不等量的单一对映异构体或立体异构体的混合物。
本发明化合物可以以下述形式使用游离碱、可药用盐、可药用水合物、可药用酯、可药用溶剂化物、可药用前药、可药用代谢物、以及可药用立体异构体。这些形式都包括在本发明范围内。实际上，使用这些形式相当于使用该中性化合物。
“可药用盐”、“水合物”、“酯”或“溶剂化物”是指具有所需药理活性、没有生物不利作用或其它不利作用的本发明化合物的盐、水合物、酯或溶剂化物。可使用有机酸来制备盐、水合物、酯、或溶剂化物，例如乙酸盐、己二酸盐、藻酸盐、天冬氨酸盐、苯甲酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐、硫酸氢盐、氨基磺酸盐、硫酸盐、萘甲酸盐(naphthylate)、丁酸盐、柠檬酸盐、樟脑酸盐、樟脑磺酸盐、环戊烷丙酸盐、二葡萄糖酸盐、十二烷基硫酸盐、乙磺酸盐、延胡索酸盐、葡萄糖庚酸盐、甘油磷酸盐、半硫酸盐、庚酸盐、己酸盐、2—羟基乙磺酸盐、乳酸盐、马来酸盐、甲磺酸盐、2—萘乙磺酸盐、烟酸盐、草酸盐、甲苯磺酸盐和十一烷酸盐。可使用无机酸来制备盐、水合物、酯、或溶剂化物，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐和硫氰酸盐。
适当的碱性盐、水合物、酯、或溶剂化物的实例包括氢氧化物、碳酸盐和碳酸氢盐，铵盐，碱金属盐例如钠盐、锂盐和钾盐，碱土金属盐例如钙盐和镁盐、铝盐和锌盐。
还可以用有机碱形成盐、水合物、酯、或溶剂化物。适于形成本发明化合物的可药用碱加成盐、水合物、酯、或溶剂化物的有机碱包括无毒并强至足以形成盐、水合物、酯、或溶剂化物的有机碱。例如，这种有机碱可包括一烷基胺、二烷基胺和三烷基胺，例如甲胺、二甲胺、三乙胺和二环己基胺；一羟基烷基胺、二羟基烷基胺、三羟基氨基胺，例如一乙醇胺、二乙醇胺、和三乙醇胺；氨基酸例如精氨酸和赖氨酸；胍；N—甲基葡萄糖胺；N—甲基葡糖胺；L—谷氨酰胺；N—甲基哌嗪；吗啉；乙二胺；N—苄基苯乙胺；(三羟基甲基)氨基乙烷等。参见，例如，“可药用盐”，《药物科学杂志》(J．Pharm．Sci．)，661，1—19(1977)。因此，可用包括下述试剂在内的试剂将碱性含氮基团季氨化低级烷基卤例如甲基氯、乙基氯、丙基氯和丁基氯、甲基溴、乙基溴、丙基溴和丁基溴、甲基碘、乙基碘、丙基碘、和丁基碘；二烷基硫酸酯例如硫酸二甲酯、硫酸二乙酯、硫酸二丁酯、硫酸二戊酯；长链卤化物例如癸基氯、月桂基氯、肉豆蔻基氯、硬脂基氯、癸基溴、月桂基溴、肉豆蔻基溴、硬脂基溴、癸基碘、月桂基碘、肉豆蔻基碘、和硬脂基碘；芳烷基卤例如苄基溴和苯乙基溴。
碱性化合物的酸加成盐、水合物、酯或溶剂化物可这样制得将游离碱形式的本发明PARP抑制剂溶于含有适当酸或碱的水溶液或含水醇溶液或其它适当溶剂中，并通过将溶液蒸发来分离出盐。或者，可将游离碱形式的本发明PARP抑制剂与酸反应，以及将具有酸性基团的本发明PARP抑制剂与碱反应，在有机溶剂中进行所述反应，这样可直接分离出盐或通过将溶液浓缩来分离出盐。
“可药用前药”是指，经过生物转化后才表现出其药理作用的本发明化合物的衍生物。将药物制成前药的目的是改善化学稳定性、改善患者的接受性和顺应性、改善生物利用度、延长作用时间、改善器官选择性、改善可配制性(例如增强水溶性)、和／或降低副作用(例如毒性)。可用本领域已知方法容易地制得前药，例如在《0Burger’s药用化学和药物化学》(Burger’s Medicinal Chemistry and DrugChemistry)，第5版，第1卷，第172—178、949—982(1995)中描述的方法。例如，通过将一个或多个羟基或羧基转化成酯，可将本发明化合物转化成前药。
“可药用代谢物”是指已经经过代谢转化的药物。进入体内后，大多数药物是可改变其物理性质和生物作用的化学反应的反应物。这些通常影响化合物极性的代谢转化改变了药物分布和从体内排泄的方式。然而，在一些情况下，药物的代谢是发挥其治疗作用所必需的。例如，抗代谢类抗癌药物被运输到癌细胞中后，必须转化成其活性形式。因为大多数药物会经过各种代谢转化，所以在药物代谢中起作用的生物化学反应可能有很多并且是不同的。虽然其它组织也参与代谢，但是药物代谢的主要位点是肝脏。
许多转化的特征是，代谢产物的极性比其母药大，虽然极性药物有时会产生较小极性的产物。易于穿过细胞膜的具有高脂质／水分配系数的物质也从尿管中通过肾小管细胞容易地扩散回血浆中。因此，这类物质具有低的肾清除率，并在体内存留很长时间。如果药物代谢成具有较小分配系数的极性更大的化合物，则其尿管重吸收作用将大大减弱。此外，阴离子和阳离子在近侧肾小管和肝脏实质细胞中特殊的分泌机制也影响高极性物质。
作为具体实例，非那西丁(醋酰氧乙苯胺)和乙酰苯胺都是温和的解热镇痛剂，但是在体内分别转化成极性更大和更有效的代谢物对羟基乙酰苯胺(扑热息痛)，扑热息痛现在使用得更广泛。当将一定剂量的乙酰苯胺对人给药时，连续代谢物的浓度在血浆中依次达到峰值并减退。在第一个小时，乙酰苯胺是血浆中的主要成分。在第二个小时，乙酰苯胺的水平下降了，代谢物扑热息痛的浓度达到了峰值。最终，几小时后，血浆中的主要组分是惰性并且可从体内排泄出去的另一代谢物。因此，一种或多种代谢物以及药物本身的血浆浓度在药理上可能是重要的。
在药物代谢中涉及的反应通常分为如表Ⅵ所示的两类。相Ⅰ(或官能化)反应一般包括(1)改变和产生新官能团的氧化和还原反应和(2)将酯和酰胺裂解以释放被屏蔽的官能团的水解反应。这些变化通常是增加极性。
相Ⅱ反应是结合反应，其中药物、或通常是药物的代谢物与内源性底物例如葡萄糖醛酸、乙酸或硫酸偶合。
表Ⅵ相Ⅰ反应(官能化反应)(1)通过肝脏微粒体P450系统的氧化
脂族氧化作用
芳族羟基化作用
N—脱烷基化作用
D—脱烷基化作用
S—脱烷基化作用
环氧化作用
氧化脱氨作用
形成亚砜
脱硫作用
N—氧化作用和N—羟基化作用
脱卤作用(2)通过非微粒体机制
醇和醛氧化
嘌呤氧化
氧化脱氨作用(单胺氧化酶和二胺氧化酶)(3)还原
偶氮和硝基还原(4)水解
酯和酰胺水解
肽键水解
环氧化物水化作用相Ⅱ反应(结合反应)(1)葡萄糖醛酸作用(2)乙酰化作用(3)形成硫醇尿酸(4)硫酸结合反应(5)N—甲基化、O—甲基化和S—甲基化(6)转硫化作用
用于本发明的组合物中的式Ⅰ化合物在体外抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的IC50典型地为约100uM或100uM以下，优选为约25uM或25uM以下，更优选为12uM或12uM以下，尤其优选为10uM或10uM以下。化合物的合成
许多具有PARP抑制活性的化合物可用已知的、可以商购获得的或者可以通过在文献中描述的用于制备相应化合物的方法制得的原料由已知方法合成。参见，例如Suto等人，“二氢异喹啉酮设计和合成一系列新的聚(ADP—核糖)聚合酶有效抑制剂”，《抗癌药物设计》(Anticancer Drug Des．)，7107—17(1991)，其中公开了合成多种不同PARP抑制剂的方法。
合成其中X是双键结合的氧的式Ⅰ化合物的优选结构单元是菲啶酮。例如，本发明的(5H)—菲啶—6—酮可通过将式Ⅳ化合物
与插入氮的试剂，例如NaN3和H2SO4的混合物反应形成式Ⅴ化合物
例如，可按照常规方式采用Schmidt方法从芴—9—酮制备(5H)菲啶—6—酮(如下所示)
在该实例中，芴—9—酮通常是被取代的。这类芴—9—酮原料衍生物是化学文献中已知的，可采用本领域普通专业人员已知的方法制备。菲啶—二酮也可通过分子内Heck反应制备(类似于Chide等在《四面体通讯》(Tetrahedron Lett．)，3235，4525—28(1991))。
可用于制备本发明化合物的其他方法包括，但不限于Ⅰ、Respondly等的Smith反应，Acad．Sci．Paris，Ser．C，(1967)；Ⅱ、Ninomiya等描述的光环化方法，《四面体通讯》(TetrahedronLett．)，4451(1970)和Ichiya等，《化学会志》(J．Chem．Soc．)，12257(1973)；Ⅲ、异氰酸酯分子内环加成反应，例如记载于
(a)Balazs等，《合成》(Synthesis)，1373(1995)；Banwell
等，《化学会志》(J．Chem．Soc．)，13515(1994)；(b)Migachev等，J．Org．Chem．USSR(Eng．Trans．)，208，
1565—71(1984)和Zh．Org．Khim．，208，1718—24(1984)；
(c)Migachev等，Chem．Heterocycl．Comp．(Eng．Trans．)，
173，289—94(1981)和Khim．Geterotsikl．Soedin．，173，
388—91(1981)；
(d)Migatschew等，J．Gen．Chem．USSR(Eng．Trans．)，48，
2116(1978)；
(e)Chandler等，Aust．J．Chem．，20，2037—44(1967)；
(f)Ruediger等，Can．J．Cem．，64，577—9(1986)。
上面列出的文献的公开内容均引入本文以供参考。上述合成途径的其他变化和改进对本领域普通专业人员来说是显而易见的。药物组合物
本发明另一方面还涉及含有可药用载体或稀释剂和式Ⅰ化合物或其可药用盐、前药、代谢物、立体异构体或它们的混合物(下文称为式Ⅰ化合物)的药物组合物。式Ⅰ化合物优选以有效抑制PARP活性的量存在。
本发明式Ⅰ化合物可用于制备含有与赋形剂或载体结合或混合的有效量式Ⅰ化合物的适于胃肠道或非胃肠应用的药物制剂。因此，本发明的制剂适于以独立的单位形式，如胶囊、扁囊剂、片剂、含片、锭剂形式，它们含有预定量的活性成分；以粉末或颗粒形式；以水性或非水性液体的溶液或悬浮液形式；或者以水包油乳液或油包水乳液形式口服。活性成分可以是大丸剂、干药糖剂或糊剂形式。
本发明组合物通常配制成单位剂型，例如片剂、扁囊剂、水悬浮液或溶液。这种制剂通常包含固体、半固体、或液体载体。载体的实例包括乳糖、玉米淀粉、葡萄糖、蔗糖、山梨醇、甘露醇、淀粉、阿拉伯胶、磷酸钙、矿物油、可可脂、可可豆油、藻酸盐、黄蓍胶、明胶、糖浆、甲基纤维素、聚氧乙烯脱水山梨醇一月桂酸酯、羟基苯甲酸甲酯、羟基苯甲酸丙酯、滑石、硬脂酸镁等。
优选的制剂是片剂和明胶胶囊，它们含有活性成分和a)稀释剂，如乳糖、干玉米淀粉、葡萄糖、蔗糖、甘露醇、山梨醇、纤维素和／或甘氨酸；和／或b)润滑剂，如硅石、滑石、硬脂酸、硬脂酸镁或硬脂酸钙和聚乙二醇。片剂还可含有粘合剂，如硅酸铝镁、淀粉糊、明胶、黄蓍胶、甲基纤维素、羧甲基纤维素钠或聚乙烯吡咯烷酮。如果需要，片剂可含有崩解剂，例如淀粉、琼脂、藻酸或藻酸钠，或者可含有泡腾混合物；和／或吸收剂、着色剂、芳香剂和甜味剂。水悬浮液可含有与活性成分混合的乳化剂和悬浮剂。口服剂型还可含有甜味剂和／或芳香剂和／或着色剂。
本发明的组合物可被灭菌和／或含有辅剂，例如防腐剂、稳定剂、润湿或乳化剂；溶液促进剂；调节渗透压的盐，和／或缓冲剂。此外，它们还可含有其他有治疗价值的物质。这些组合物分别按照常规的混合、制粒或包衣方法制备。
片剂可通过压制或制模活性成分和任选的一种或多种辅助成分。压片可通过将自由流动形式的活性成分(如粉末或颗粒)，任选地与粘合剂、润滑剂、惰性稀释剂、表面活性剂或分散剂混合，在适当的机器上压制而成。模制片可通过将粉末状活性成分与用惰性液体稀释剂润湿的适宜载体的混合物在适当的机器中模制而成。
当非胃肠道给药时，本发明组合物通常呈单位剂量、含可药用载体的无菌注射液形式(等渗水溶液、悬浮液或乳液)。这类载体优选是无毒的、非胃肠可接受的并且含有非治疗性的稀释剂或溶剂。这类载体包括水；含水溶液，如盐水(等渗氯化钠溶液)、林格氏溶液、葡萄糖溶液、和Hank’s溶液；和非水性载体，例如1，3—丁二醇、不挥发油(如，玉米油、棉籽油、花生油、芝麻油和合成的一甘油酯或二甘油酯)、油酸乙酯和肉豆蔻酸异丙酯。
油性悬浮液可按照本领域已知的技术用分散剂或润湿剂和悬浮剂配制。可接受的溶剂或悬浮介质有无菌的不挥发油。为此，可使用任何温和的不挥发油。脂肪酸，例如油酸和其甘油酯衍生物，包括橄榄油和蓖麻油，尤其是它们的聚氧乙烯化形式也可用于制备注射液。这些油性溶液或悬浮液还可含有长链醇稀释剂或分散剂。
对于所有可预知的需要，无菌盐水是优选的载体，并且化合物的水溶性通常强到足以能制成溶液。载体可含有少量添加剂，例如能增强溶解性、等渗性和化学稳定性的物质，例如抗氧化剂、缓冲剂和防腐剂。
当经直肠给药时，组合物通常配制成单位剂量形式，例如栓剂或扁囊剂。这类组合物可这样制得将药物与在室温下呈固体、但是在直肠温度下呈液体并因此在直肠中熔化以释放药物的适当非刺激性赋形剂混合。常用的材料包括可可脂、蜂蜡、和聚乙二醇或其他的脂肪乳或悬浮体。
此外，化合物可局部给药，尤其是当需要涉及患面或容易通过局部用药治疗的适应症时，所述适应症包括眼、皮肤或下部肠道的神经疾病时。
对于眼或眼科局部应用时，化合物可配制为等渗的、pH调节的无菌盐水中的微粉化的混悬剂，该混悬剂优选呈等渗的、pH调节的无菌盐水溶液形式，其中可含有或不含防腐剂，例如苯扎氯胺。或者，化合物可配制成软膏，例如凡士林。
对于局部应用于皮肤，化合物可配制成软膏，其中活性成分溶解或悬浮于下述的一种或多种物质的混合物中矿物油、液体凡士林、白凡士林、丙二醇、聚氧乙烯化合物、聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，化合物可配制成适宜的乳剂或霜剂，其中含有悬浮或溶解与下述一种或多种物质的混合物中矿物油、脱水山梨醇一硬脂酸酯、土温60、鲸蜡基酯蜡、鲸蜡硬脂醇(cetearyl alcohol)、2—辛基十二烷醇、苄醇和水。
对下部肠道的局部应用可以肠道栓剂(见上)或以适宜的灌肠剂形式进行。
适于鼻或颊给药的制剂(例如自抛射粉末配送制剂)可含有约0．1％—约5％w／w的活性成分，例如约1％w／w的活性成分。另外，还可将化合物配制成舌下含片或锭剂。
制剂通常可呈单位剂型形式并可采用药学领域熟知的任何方法制备。所有的方法都包括将活性成分与由一种或多种辅助成分组成的载体结合的步骤。通常，制剂的制备通过将活性成分均匀和紧密地结合到液体载体或细粉状固体载体或二者的混合物中，然后，如果需要，使产物成型为所需制剂。
本发明的组合物优选以含单次剂量或分次剂量的抑制剂的胶囊或片剂形式给药，或者以单次剂量或分次剂量的无菌溶液、混悬液或乳液形式进行非胃肠给药。
在另一个优选实施方案中，本发明的PARP抑制剂化合物可制成冻干形式。此时，可将1—100mg的PARP抑制剂冻干在各安瓿中，其中含有载体和缓冲剂，例如甘露醇和磷酸钠。在给药前，化合物在安瓿中重新用无菌水配制。
在优选实施方案中，载体是固态的可生物降解聚合物或具备适合时间释放特性和释放动力学的可生物降解聚合物的混合物。本发明的组合物还可模塑为适于在较长时期内提供有效浓度的本发明化合物、同时又无需频繁重复给药的固体植入剂。本发明的组合物可采用本领域普通专业人员已知的任何适当方式掺入到可生物降解的聚合物或聚合物混合物中，与可生物降解聚合物形成均匀基质，或者以某种方式包囊在聚合物中，或者模塑为固体植入剂。
在一个实施方案中，可生物降解的聚合物或聚合物混合物用于形成软“储库”，其中该软“储库”含有本发明药物组合物，并且可作为可流动液体来给药(例如，注射给药)，但仍保持足够粘性以将药物组合物维持在注射位点周围的局部区域内。根据所选的聚合物及其分子量，所形成的该软“储库”的降解时间可以从数天到数年不等。通过使用注射形式的聚合物组合物，甚至可以免去切口的需要。不论怎样，柔性或可流动传递的“储库”将调整其在体内所占据的空间形状，以使对周围组织造成的创伤最小。本发明药物组合物以治疗有效量使用，并且其用量取决于所需释放特性、致敏作用所需的药物组合物浓度、以及为了治疗药物组合物必须释放的时间。
本发明组合物中使用治疗有效量的本发明PARP抑制剂。PARP抑制剂的有效量取决于特定的抑制剂和使用的剂型，掺入液体或固体载体释放体系中的PARP抑制剂的量为约0．1—75％、优选约1—65％，更优选约1—50％。影响神经元活性的方法
依据本发明的方法，对动物施用治疗有效量的上述化合物和组合物以影响神经元活性、尤其是不是由NMDA神经毒性介导的神经元活性。这种神经元活性可包括刺激损伤的神经元、促进神经元再生、阻止神经变性以及治疗神经病。因此，本发明还涉及影响动物神经元活性的方法，包括对所述动物施用有效量的式Ⅰ化合物。此外，本发明的化合物抑制PARP，据信，可用于治疗神经组织损伤，尤其是在哺乳动物中由脑缺血和再灌注损伤或神经变性疾病导致的损伤。
术语“神经组织”是指构成神经习题的各种组成，包括，但不限于，神经元、神经支持细胞、神经胶质、许旺氏细胞、这些结构内包含的和提供这些结构的脉管系统、中枢神经系统、脑、脑干、脊髓、中枢神经系统和外周神经系统的接合处、外周神经系统和有关结构。
术语“由局部缺血和再灌注损伤以及神经变性疾病导致的神经组织损伤”包括神经中毒，例如在血管性中风以及整体性缺血和病灶性缺血中所观察到的。
术语“神经变性疾病”包括阿尔茨海默氏病；帕金森氏病和亨廷顿氏病。
术语“神经损伤”是指神经组织的任意损伤或由其导致的残疾或死亡。导致神经损伤的原因可以是代谢、中毒、神经中毒、医源性原因、热或化学因素、以及包括但不限于缺血、低氧、脑血管意外事故、创伤、手术、压力、重力作用、出血、放射、血管痉挛、神经变性疾病、感染、帕金森氏病、肌萎缩性侧索硬化(ALS)、癫痫、髓鞘形成／脱髓鞘病变、认知障碍、谷氨酸异常以及它们的继发症状。
术语“神经保护”是指减轻、阻止或改善神经损伤的作用，和保护、恢复或复原遭受神经损伤的组织的作用。
术语“预防神经变性”包括，在被诊断出患有神经变性疾病或有发展成新的神经变性疾病的危险的患者中预防神经变性的能力。该术语还包括在已经患有神经变性疾病或具有神经变性疾病症状的患者中预防神经变性进一步发展的能力。
可用本发明方法治疗的神经病的实例包括但不限于三叉神经痛；舌咽神经痛；面神经麻痹；重症肌无力；肌肉营养不良；肌萎缩性侧索硬化；进行性肌萎缩；进行性延髓性遗传性肌肉萎缩；突出性、破裂性或脱出性无脊椎盘综合征；颈椎关节强硬；神经丛疾病；胸出口破坏综合征；周围神经系统疾病，例如由铅、氨苯砜、蜱、卟啉症或急性感染性多神经炎引起的周围神经系统疾病；阿尔茨海默氏病；亨廷顿氏病和帕金森氏病。
本发明方法特别适用于治疗选自下述疾病的神经病由物理性损伤或病症引起的周围神经系统疾病；创伤性脑损伤；脊髓的物理性损伤；与脑损伤有关的中风；脱髓鞘性疾病和涉及神经变性的神经病。脱髓鞘性疾病的实例包括多发性硬化。涉及神经变性的神经病包括阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病和肌萎缩性侧索硬化(ALS)。
术语“治疗”是指
(ⅰ)在可能易患有但还没有被诊断出患有疾病、适应症和／或病症的动物中阻止该疾病、适应症和／或病症的发生；
(ⅱ)抑制疾病、适应症或病症，即阻止其发展；或
(ⅲ)解除疾病、适应症或病症，即使疾病、适应症和／或病症恢复。治疗其它与PARP有关的疾病
本发明化合物、组合物和方法特别适用于治疗或预防由细胞死亡或损伤(坏死或凋亡造成的)导致的组织损伤。
通过将有效量的本发明化合物给药到动物中，本发明化合物、组合物和方法还可用于在动物中治疗心血管疾病。
本文采用的术语“心血管疾病”是指可引起局部缺血或由心脏再灌注引起的疾病。其实例包括但不限于冠状动脉疾病、心绞痛、心肌梗塞、由心动停止引起的心血管组织损伤、由心脏旁路导致的心血管组织损伤、心源性休克和本领域技术人员已知的相关病症或涉及心脏或血管系统机能障碍或组织损伤的病症、尤其是但不限于与PARP活化有关的组织损伤。
例如，据信本发明方法可用于在动物中治疗心脏组织损伤，尤其是由心缺血导致或由再灌注损伤引起的损伤。本发明方法尤其可用于治疗选自下述疾病的心血管疾病冠状动脉疾病，例如动脉粥样硬化；心绞痛；心肌梗塞；心肌缺血和心动停止；心脏旁路；和心源性休克。本发明方法特别有助于治疗急性类型的上述心血管疾病。
此外，本发明方法可用于治疗由细胞损伤或死亡(坏死或凋亡造成的)导致的组织损伤，由局部缺血和再灌注损伤导致的神经组织损伤，神经病和神经变性疾病；预防或治疗血管性中风；治疗或预防心血管疾病；治疗其它适应症和／或病症例如老年黄斑变性、AIDS和其它免疫衰退疾病、关节炎、动脉粥样硬化、噁病质、癌症、涉及复制衰退的骨骼肌变性疾病、糖尿病、头部创伤、免疫衰退、炎性肠病(例如结肠炎和节段性回肠炎)、肌肉营养不良、骨关节炎、骨质疏松、慢性和／或急性疼痛(例如神经性疼痛)、肾衰竭、视网膜缺血、败血症性休克(例如内毒素性休克)和皮肤衰老；延长细胞的寿命和增强细胞的增殖能力；改变衰退细胞的基因表达；或放射致敏肿瘤细胞。
此外，本发明方法可用于治疗癌症以及放射致敏肿瘤细胞。术语“癌症”应广义理解。本发明化合物可以是“抗癌剂”，该术语也包括“抗肿瘤细胞生长剂”和“抗肿瘤形成剂”。例如，本发明方法可用于在癌症中治疗癌症和放射致敏肿瘤细胞，所述癌症有，例如ACTH—生成性肿瘤、急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、肾上腺皮质癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、结肠直肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、食道癌、尤因肉瘤、胆囊癌、毛细胞白血病、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、皮肤多发性出血性肉瘤、肾癌、肝癌、肺癌(小细胞和／或非小细胞型)、噁性腹膜渗漏、噁性胸膜渗漏、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢(生殖细胞)癌、前列腺癌、胰腺癌、阴茎癌、成视网膜细胞瘤、皮肤癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、滋养层肿瘤、子宫癌、阴道癌、外阴癌和维尔姆斯瘤。
本说明书所用术语“放射致敏剂”是指，以治疗有效量给药到动物体内以增强欲放射致敏的细胞对电磁辐射的敏感性和／或促进能用电磁辐射治疗的疾病的治疗。能用电磁辐射治疗的疾病包括肿瘤形成性疾病、良性和噁性肿瘤以及癌细胞。本发明也涉及本说明书未列出的其它疾病的电磁辐射治疗。本说明书所用术语“电磁辐射”和“辐射”包括但不限于波长为10-20—100米的辐射。本发明的优选方案采用下述电磁辐射γ辐射(10-20—10-13cm)、X—射线辐射(10-11—10-9m)、紫外光辐射(10nm—400nm)，可见光辐射(400nm—700nm)、红外线辐射(700nm—1．0mm)和微波辐射(1mm—30cm)。
已知放射致敏剂能增强癌细胞对电磁辐射的毒性作用的敏感性。在文献中已提出了放射致敏剂作用方式的数种机理，包括低氧细胞放射致敏剂(例如2—硝基咪唑化合物和苯并三嗪二氧化物化合物)促进低氧组织的再氧合作用和／或催化损害性氧基团的生成；非低氧细胞放射致敏剂(例如卤代嘧啶)可模拟DNA碱基并优先掺入到癌细胞的DNA中，因此就促进了DNA分子的放射诱导的断裂和／或阻止正常DNA修复机制；和已经假定的放射致敏剂在疾病治疗中的各种其它可能作用机制。
许多癌症治疗方案通常会采用通过X—射线电磁辐射激活的放射致敏剂。由X—射线激活的放射致敏剂的实例包括但不限于甲硝唑、米索硝唑、去甲米索硝唑、哌莫硝唑、依他硝唑、硝唑吗啉、丝烈霉素C、RSU 1096、SR 4233、E09、RB 6145、烟酰胺、5—溴去氧尿苷(BUdR)、5—碘去氧尿苷(IUdR)、溴去氧胞苷、氟去氧尿苷(FUdR)、羟基脲、顺铂以及它们的治疗有效类似物和衍生物。
癌症的光动力疗法(PDT)采用可见光作为致敏剂的放射活化子。光动力放射致敏剂的实例包括但不限于血卟啉衍生物、Photofrin、苯并卟啉衍生物、NPe6、锡初卟啉SnET2、pheoborbide—a、细菌叶绿素—a、萘菁、酞菁、酞菁锌以及它们的治疗有效类似物和衍生物。
放射致敏剂可与治疗有效量的一种或多种其它化合物联合给药，所述其它化合物包括但不限于促进放射致敏剂吸收到靶细胞的化合物；控制治疗剂、营养物和／或氧向靶细胞流动的化合物；作用于肿瘤的具有或不具有额外放射性的化疗剂；或能有效治疗癌症或其它疾病的其它化合物。可与放射致敏剂联合使用的其它治疗剂的实例包括但不限于5—氟尿嘧啶、甲酰四氢叶酸、5’—氨基—5’—去氧胸腺嘧啶核苷、氧、卡波金、红细胞输液、全氟化碳(例如Fluosol—DA)、2，3—DPG、BW12C、钙离子通道阻断剂、己酮可可碱、抗血管生成化合物、肼酞嗪和L—BSO。可与放射致敏剂联合使用的化疗剂的实例包括但不限于阿霉素、喜树碱、卡铂、顺铂、柔红霉素、docetaxel、阿霉素、干扰素(α—干扰素、β—干扰素、γ—干扰素)、白介素—2、伊立替康、紫杉醇、托泊替堪以及它们的治疗有效类似物和衍生物。
本发明化合物还可以用于放射致敏肿瘤细胞。
术语“治疗”是指(ⅰ)在可能易患有但还没有被诊断出患有疾病、适应症和／或病症的动物中阻止该疾病、适应症和／或病症的发生；(ⅱ)抑制疾病、适应症或病症，即阻止其发展；或(ⅲ)解除疾病、适应症或病症，即，使疾病、适应症和／或病症恢复。给药
在本发明的方法中，本发明组合物可以以含常规无毒可药用载体、辅剂和赋形剂的制剂形式口服给药、非胃肠道给药、吸入喷雾给药、局部给药、直肠给药、经鼻给药、颊给药、舌下给药、阴道给药或通过植入储库给药。本文采用的术语“非胃肠道给药”包括皮下、静脉内、肌内、骨内、腹膜内、鞘内、心室内、脊柱内、胸骨内或颅内注射或输注技术以及硬膜下注入给药。侵入技术是优选的，尤其是直接给药于受损的神经元组织。
为了有效地治疗中枢神经系统靶部位，当外周给药时，本发明方法使用的化合物应迅速地穿过血脑屏障。然而，对于不能穿过血脑屏障的化合物，可通过心室内给药途径有效地给药。
本发明方法中使用的化合物可以单剂量或多个独立的剂量给药，或者通过连续输注给药。由于化合物较小，容易扩散并相对稳定，因此它们很适于连续输注。注入手段，尤其是皮下注入手段或硬膜下注入是优选的连续输注方式。
对于医药应用，为达到治疗效果所需式Ⅰ化合物的量将随给药的具体化合物、给药途径、接受治疗的哺乳动物和针对的具体病症或疾病的不同而不同。应该理解，普通医师或兽医将很容易确定和处方有效预防或治疗所需的化合物量。按照这种程序，医师或兽医可通过静脉快速浓注，如果认为合适，随后再通过静脉输注和口服或经非胃肠重复给药。式Ⅰ化合物也可单独给药，但优选以含有它的药物组合物提供式Ⅰ化合物。
化合物的剂量优选包括含优选量活性化合物的药物剂量单位。有效量是指通过给药一个或多个药物剂量单位足以抑制PARP并由此产生有益效果的量。该剂量优选足以预防或减弱血管中风或其他神经变性疾病的后果。
脊椎动物的每日剂量单位的实例包含约0．001mg／kg至约50mg／kg的量。优选用约0．1mg至约10000mg剂量水平的活性成分治疗上述适应症，但更优选的水平为约0．1mg至约1000mg。对患或易患本文所述任何适应症的哺乳动物，式Ⅰ化合物的适合系统剂量优选为每千克体重约0．1至约100mg化合物，最优选为约1至约10mg／kg哺乳动物体重。
对特定患者的特定剂量水平将随各种因素的变化而变化，它们包括使用的具体化合物的活性；患者的年龄、体重、健康状况、性别和饮食情况；给药时间；排泄速率；化合物与其他药物的合用；所治疗的具体疾病的严重程度；药物的形式；和给药途径。体外剂量—作用结果通常对患者给药的适合剂量提供指导。在动物模型中的研究也是有帮助的。确定适合的剂量水平被认为是本领域所熟知的。
在治疗神经损伤(尤其是急性缺血性中风和淹溺或头部损伤引起的整体性缺血)的方法中，本发明的化合物可与一种或多种其他治疗剂联合给药，其他治疗剂优选是能减少中风危险的药物(如阿司匹林)，更优选是能减少再次缺血的药物(噻氯匹定)。
本发明的化合物和组合物可与一种或多种治疗剂联合给药，可(ⅰ)以一种制剂形式联合给药，或者(ⅱ)分别以按照各自活性成分的最佳释放率设计的各自的制剂形式联合给药。各制剂可含有约0．01％至约99．99％(重量)，优选约3．5％至约60％(重量)的本发明化合物，以及一种或多种药物赋形剂，例如润湿剂、乳化剂和pH缓冲剂。当本发明方法中使用的化合物与一种或多种其他治疗剂联合给药时，这些治疗剂的特定剂量水平将取决于各种考虑，例如上述对本发明的化合物、组合物和方法确认的。
下表Ⅶ提供了所选的可与本发明的化合物联合给药治疗疾病例如癌症的化疗剂的已知平均剂量。
表Ⅶ
在本发明的方法中，为产生疗效，需要时可使用和重复调节传递化合物的时间选择和顺序的给药方案。这类方案可包括用其他治疗剂预治疗和／或联合给药。
为最大程度地保护神经损伤后的神经组织，本发明的化合物应尽可能地施用于受影响的细胞。在预期发生神经损伤的情况下，应在预期的神经损伤前施用本发明的化合物。这种神经损伤的可能性增高的情况包括外科手术(颈动脉内膜切除术、心脏、血管、主动脉、矫形外科手术)；血管内操作，例如动脉导管插入(颈动脉、脊椎、主动脉、心脏、肾、脊柱、新月细胞(Adamkiewicz))；栓性物质的注入；止血用线圈和气囊；治疗脑损伤的血管障碍物；和素因性医学症状，例如渐强性瞬变局部缺血发作、血栓和继发性中风。
当中风或局部缺血的预治疗不可能或不切合实际时，在病症发作期间或发作后，将本发明的化合物尽可能地施用于受影响的细胞是十分重要的。两次中风期间，应尽可能地减少诊断和治疗操作以避免细胞的进一步的损伤或死亡。
对诊断为急性血管性中风的患者的特别有益的给药方式是以硬膜下泵的形式植入，使本发明的化合物直接释放到脑梗塞区。甚至即使出现昏迷状态，预期接受本发明化合物的患者会比不接受本发明化合物的患者恢复得更快。另外，预期残留的神经性症状和血管性中风的复发将会减弱或减少。
根据患者表现出的症状和对给药化合物的反应，患者可通过下述途径接受不同或相同的化合物非胃肠、注射或静脉给药；口服(含式Ⅰ化合物的胶囊或片剂)；植入含式Ⅰ化合物的生物相容性、可生物降解的聚合物基质传递系统；或者通过植入硬膜下泵或中心线直接给药于梗塞区域。预期治疗将部分或完全地缓解病症并且疾病不再进一步发展或基本上不再进一步发展。还预期患者的残留症状将很少。
所述疾病的实例包括例如由物理性损伤引起的周围神经系统疾病、由病症引起的周围神经系统疾病、格—巴二氏综合征、头部创伤、脊髓的物理性损伤、与低氧和脑损伤有关的血管性中风、病灶性脑缺血、整体性脑缺血、脑再灌注损伤、脱髓鞘性疾病、多发性硬化、涉及神经变性的神经病、阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病和肌萎缩性侧索硬化(ALS)、心血管疾病(例如急性冠状动脉疾病、急性心原性休克、急性心肌梗塞、急性心肌缺血、完全性心和呼吸系统障碍)、脓毒性休克、糖尿病、关节炎、炎性肠疾病(例如结肠炎或节段性回肠炎)和癌症。
如果在施用式Ⅰ化合物之前患者被诊断患有急症，那么患者的身体状况可能由于该疾病导致噁化，并且到施用式Ⅰ化合物时已经转为慢性。尽管在转为慢性之后患者才开始接受该化合物的治疗，也可以预期患者的状况会由于接受了该化合物的治疗而得以改善和稳定。
下列实施例用于说明本发明优选的具体实例而不构成对本发明的限制。所有聚合物的分子量是平均分子量。除非另外指明，所有的百分数以所制备的最终释放系统或制剂的重量百分数为基础，并且所有成分的含量总和为100％重量。实施例1所选PARP抑制剂的大约IC50值
测定PARP抑制剂化合物的IC50的适宜方法是使用购自Trevigan(Gaithersburg，MD)的纯化的人重组PARP的PARP测试法，该方法如下该PARP酶分析是在冰上在由下述组分构成的100微升混合物中进行的100mM Tris—HCl(pH 8．0)、1mM MgCl2、28mM KCl、28mM NaCl、0．1mg／ml的青鱼精子DNA(将1mg／ml储备液在0．15％过氧化氢溶液中活化10分钟)、3．0微摩尔[3H]烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(470mci／mmol)、7微克／ml的PARP酶和不同浓度的测试化合物。将该混合物在25℃培养以启动反应。培养15分钟后，加入500微升冰冷的20％(w／v)三氯乙酸来中止反应。将形成的沉淀转移到玻璃纤维滤器(Packard Unifilter—GF／B)上，并用乙醇洗涤3次。将滤器干燥后，用闪烁计数器测定放射性。结果发现，在该抑制分析中，本发明化合物能有效地抑制该酶的活性，其IC50为数十μM至20M。下表Ⅷ中给出了下列化合物的IC50数据。
表Ⅷ
实施例2对大鼠中病灶性脑缺血的神经保护作用
使用重250—300g、用4％氟烷麻醉的雄性Wistar大鼠进行病灶性大脑缺血实验。用1．0—1．5％氟烷维持麻醉直至手术结束。将大鼠置于温暖环境中，以防止手术期间体温下降。切一个颈前中线切口。将右侧颈总动脉(CCA)露置，并与迷走神经分离。用丝缝线沿着CCA接近心脏处打结。然后将颈外动脉(ECA)露置，并用丝缝线结扎。在CCA中穿刺，并把小导管(PE 10，Ulrich＆Co．，St—Gallen，Switzerland)轻轻地插到颈内动脉(ICA)腔中。不闭塞翼突腭动脉。用丝缝线扎紧将该导管。
然后将4—0尼龙缝线(Braun Medical，Crissier，Switzerland)置于导管腔内，往里推直至顶端将脑前动脉阻塞。从ECA的起端开始计，导管在ICA中进展的长度约19mm。通过加热将导管堵塞来使缝线保持在该位置。将1cm导管和尼龙缝线突出来，这样可以将缝线抽出以进行再灌注。然后用伤口夹将皮肤切口夹上。
在大鼠从麻醉中苏醒过来期间使其维持在温暖环境中。2小时后，将大鼠重新麻醉，去除伤口夹以将切口重新暴露。将导管切断，把缝线拔出。然后通过加热将导管再次封闭，把伤口夹夹在切口上。大鼠可自由获得食物和水，让它们存活24小时。用CO2将大鼠处死并断头。
立即将脑取出，用干冰冷冻并在—80℃储存。然后在—19℃通过冷切法把脑切成0．02mm厚切片，每20片切片中取一片。依据Nissl法用甲酚紫将切片染色。在光学显微镜下观测每一切片，根据发生形态改变的细胞来确定梗塞区域面积。
在该模型中测试不同剂量的化合物。在缺血发生前或发生后不同时间，将化合物以单次剂量或多次剂量腹膜内给药或静脉内给药。结果发现，在该测试中，本发明化合物的保护作用为20％—80％。实施例3对大鼠病灶性脑缺血的神经保护作用
将重300—350g的Sprague—Dawley大鼠通过腹膜内注射150mg／kg剂量的氯胺酮进行麻醉。使用Harvard啮齿动物通风机，用富含氧气的房间空气给大鼠进行气管内培养和换气。利用插到颈动脉和股静脉中的聚乙烯导管来分别监视动脉血压和进行流体给药。通过调节呼吸速率来将动脉pCO2维持在约35—45mmHg。
通过正中胸骨切开术来打开大鼠胸腔，切开心包，用胶乳膜篷将心脏罩住。血液动力学数据是从手术结束时至少稳定15分钟后、在基线获得的。将LAD(左前降枝)冠状动脉结扎40分钟，然后再灌注120分钟。再灌注120分钟后，将LAD动脉再封闭，把0．1ml化单星蓝染料快速浓注到左心房以测定缺血危险区域。
然后用氯化钾使心脏停止跳动。将心脏切成5块2—3mm厚的横切片，称重每一切片。将切片在1％氯化三苯基四唑鎓溶液中培养，以观察危险区域内的梗塞的心肌。通过合计每一左心室切片的值来计算梗塞大小，并且以梗塞危险区域所占左心房的分数来表示。
在该模型中测试不同剂量的化合物。在缺血发生前或发生后不同时间，将化合物以单次剂量或多次剂量腹膜内给药或静脉内给药。结果发现，在该测试中，本发明化合物保护局部缺血／再灌注损伤的作用为10％—40％。实施例4对大鼠中病灶性脑缺血的神经保护作用
在雄性Long—Evans大鼠中，通过将右远侧MCA(中大脑动脉)烧灼，并将两侧颈总动脉暂时闭塞90分钟，来产生病灶性脑缺血。对大鼠进行的所有操作都得到了University Institutional AnimalCare和Use Committee of the University of Pennsylvania的批准。本实验共使用42只得自Charles River的大鼠(体重230—340g)。在手术前，将大鼠禁食过夜，使其可自由摄取水。
在MCA闭塞前2小时，用超声器将不同量(对照，n=14；5mg／kg，n=7；10mg／kg，n=7；20mg／kg，n=7；和40mg／kg，n=7)的PARP抑制剂化合物3，4—二氢—5—[4—(1—哌啶基)丁氧基]—1(2H)—异喹啉酮(“DPQ”)溶于二甲亚砜(DMSO)中。将所得溶液以1．28ml／kg的体积腹膜内注射到14只大鼠中。
然后用氟烷(对于诱导为4％，对于手术为0．8％—1．2％)将大鼠在70％一氧化氮和30％氧气的混合物中麻醉。用直肠探针监视体温，并用由温血毯控制器(Harvard Apparatus Limited，Kent，U．K．)调控的加热毯将体温维持在37．5±0．5℃。将导管(PE—50)插入尾动脉，持续监视并用Grass多波动记录仪(Model 7D，GrassInstruments，Quincy，Massachusetts)记录动脉血压。从尾动脉导管中采集欲进行血液气体分析(动脉pH，PaO2和PaCO2)的血样，用血液气体分析器(ABL 30，Radiometer，Copenhagen，Denmark)进行测定。动脉血样是在MCA闭塞30分钟后采集的。
将大鼠的头部置于趋实体框架中，在右侧眼角和外耳道之间切一个右顶骨切口。使用不断地用生理盐水冷却的牙钻，在由右MCA供血的皮层上，在矢状缝侧4mm且冠状缝尾5mm处钻一个3mm钻孔。将硬脑脊膜和薄内骨层小心地置于位于没有大血管的组织区域的探针上。用显微操作器将流动探针(顶端直径为1mm，纤维分离为0．25mm)放到颅部钻孔的底部。通过用牙科粘固粉固定在头颅上的探针夹持器将探针固定。用激光多普勒流量计(Flolab，Moor，Devon，U．K．，andPeriflux 4001，Perimed，Stockholm，Sweden)持续监视右顶皮质中的微血管血流。
按照Chen等人在“大鼠病灶性缺血性中风模型可再生的广泛皮层梗塞”，《中风》(Stroke)17738—43(1986)和／或Liu等人在“结合聚乙二醇的超氧化物歧化酶和过氧化氢酶还原缺血性脑损伤”，《美国生理学杂志》(Am．J．Physiol．)256H589—93(1989)中描述的方法，通过将右MCA烧灼，并将两侧颈总动脉(CCA)暂时闭塞，来产生病灶性脑缺血，上述两篇文献都引入本发明以作参考。
具体来说，将两侧CCA分离，把用聚乙烯(PE—10)导管制得的环小心地套在CCA上以备随后进行远端闭塞。用牙钻将先前切开以放置激光多普勒探针的切口伸展，以在融合点观察颧弓向嘴侧末端，将覆在MCA上面的硬脑脊膜切开。通过附在显微操作器上的精细不锈钢钩将MCA远离其与大脑下静脉交叉的一侧抬起，然后将两侧CCA闭塞，用电凝固器将MCA烧灼。用一小片Gelform将钻孔盖住，将伤口缝合以使脑温在正常或近正常范围内。
闭塞90分钟后，将颈动脉环取下来，取出尾动脉导管，将所有伤口缝合。把硫酸庆大霉素(10mg／ml)局部涂敷在伤口上以防止感染。不再进行麻醉，大鼠苏醒后将其放回笼子。让大鼠可随意摄取食物和水。
MCA闭塞2小时后，将与预治疗中相同剂量的PARP抑制剂对大鼠给药。MCA闭塞24小时后，通过腹膜内注射戊巴比妥钠(150mg／kg)将大鼠处死。将脑从头颅中小心地取出，并在冰冷的人造CSF中冷冻5分钟。用啮齿动物脑型片(RBM—4000C，ASI Instruments，Warren，Michigan)将冷冻的脑在冠状平面中以2mm间隔切成切片。在37℃，把脑切片在含有2％氯化2，3，5—三苯基四唑鎓(TTC)的磷酸盐缓冲盐水中培养10分钟。在该染色切片的后面进行彩色照相，用基于计算机的图象分析仪(NIH Image 1．59)来分析所得照片，以确定在每一横断面水平上的损伤面积。为了避免由于水肿带来的人为误差，依据Swanson等人的方法，通过将中风区域对侧的大脑半球面积减去中风区域同侧的大脑半球面积来计算损伤面积，参见Swanson等人，“测定脑梗塞体积的半自动法”，《大脑血流代谢杂志》(J．Cereb．BloodFlow Metabol．)10290—93(1990)，该文献引入本发明以作参考。通过将脑切片的损伤体积加和来计算梗塞总体积。
通过将右MCA远侧部分烧灼，和把两侧CCA暂时闭塞，使得在每一测试大鼠的右MCA区域中连续地产生了被很好确认的皮层梗塞。如附图1所示，如通过TTC染色所测定的那样，损伤区域的分布有显著一致性。
在附图1中，在典型水平时沿喙尾轴的梗塞横截面积分布是从耳间线开始度量、并且在未治疗动物和用10mg／kg的3，4—二氢—5—[4—(1—哌啶基)丁氧基]—1(2H)—异喹啉酮治疗的动物中测定的。损伤面积以平均值±标准偏差表示。给出了10mg治疗组和对照组之间的显著性差异(*p＜0．0，**p＜0．01，**p＜0．001)。5mg／kg和20mg／kg曲线大约位于对照曲线和10mg／kg曲线之间的一半处，而40mg／kg曲线则接近于对照曲线。为清楚起见，将该5、20和40mg／kg曲线省略。
与对照组(165．2±34．0mm3)相比，在5mg／kg治疗组(106．7±23．2 mm3，p＜0．001)、10mg／kg治疗组(76．4±16．8mm3，p＜0．001)和20mg／kg治疗组(110．2±42．0mm3，p＜0．01)中，PARP抑制作用导致损伤体积显著下降。数据以平均值±标准偏差表示。采用方差分析(ANOVA)来确定各组问的显著性差异，然后作个体间差异的Student’s t检验。
在对照组和40mg／kg治疗组(135．6±44．8mm3)之间没有显著性差异。然而，如附图2所示，在5mg／kg治疗组和10mg／kg治疗组之间(p＜0．02)、以及在10mg／kg治疗组和40mg／kg治疗组之间(p＜0．01)有显著性差异。
在附图2中，通过图示描述了将3，4—二氢—5—[4—(1—哌啶基)丁氧基]—1(2H)—异喹啉酮腹膜内给药对梗塞体积的影响。梗塞体积以平均值±标准偏差表示。给出了治疗组和对照组之间的显著性差异(*p＜0．01，**p＜0．001)。不清楚的是，为什么高剂量(40mg／kg)的该PARP抑制剂3，4—二氢—5—[4—(1—哌啶基)丁氧基]—1(2H)—异喹啉酮却具有较小神经保护作用。该U—形剂量—反应曲线预示该化合物可能具有双重作用。
然而，总的说来，在大鼠病灶性脑缺血模型中，将该抑制剂体内给药使得梗塞体积显著减小。该实验结果表明，PARP活化在脑缺血中的脑损伤发病机理中起重要作用。
如下表Ⅸ所示，在对照组和治疗组中，动脉血液气体值(PaO2，PaCO2和pH)在生理范围内，并且5个测试组间的这些参数无显著性差异。在手术处理完成后、刚好闭塞前，测定“稳态”MABP；测定“缺血”MABP作为闭塞期间的平均MABP。
表Ⅸ*=与稳态值的显著性差异，p＜0．05。**=与稳态值的显著性差异，p＜0．01。
这5个测试组间的任意生理参数，包括在MCA和CCA闭塞前的平均动脉血压(MABP)都没有任何显著性差异。虽然在5个测试组中闭塞后MABP都有显著性增高，但是各组问在闭塞期间的MABP无任何显著性差异。
因为用激光多普勒流量计测得的血流量值是以任意单位表示的，所以仅报告相对于基准(闭塞前)的百分变化。右MCA和两侧CCA闭塞使右顶皮层中的相对血流量显著下降，相对于基准，对照组(n=5)下降了20．8±7．7％，5mg／kg治疗组(n=7)下降了18．7±7．4％，10mg／kg治疗组(n=7)下降了21．4±7．7％，40mg／kg治疗组(n=7)下降了19．3±11．2％。在这4组间，血流量对闭塞的反应无任何显著性差异。此外，在任一组中，在整个闭塞期间，血流量没有表现出任何显著性变化。
解除颈动脉闭塞后，在所有动物的右MAC区域都观察到血流恢复得很好(有时充血)。除了衍生自氧的游离基以外，缺血组织的再灌注还导致形成NO和过亚硝酸盐。据显示，所有这些基团均引起DNA链断裂和激活PARP。实施例5视网膜缺血保护
将式Ⅰ化合物以单剂量或一系列均分剂量立即对刚被诊断为患有急性视网膜缺血的患者非胃肠道给药，给药是通过问断或连续静脉内给药来进行的。初期治疗后，根据患者所呈现出的神经症状，患者可任选地接受呈另一非胃肠道给药剂型的相同或不同本发明化合物。本发明者们预计，由于给药本发明化合物，随后能显著阻止神经组织损伤，并且患者的神经症状可显著减轻，同时剩余较少残留的中风后神经作用。此外，还预计能阻止或降低视网膜缺血的复发。实施例6治疗视网膜缺血
患者刚被诊断出患有急性视网膜缺血。医师或护士立即将式Ⅰ化合物以单剂量或一系列均分剂量对该患者非胃肠道给药。该患者还通过间断或连续给药来接受相同或不同PARP抑制剂，其中给药是通过植入包含式Ⅰ化合物的生物可相容、可生物降解聚合基质释放系统，或通过在硬膜下插入泵来直接将化合物给药到脑梗塞区域来进行的。本发明者们预计，该患者将以比不给药本发明化合物要快的速度从昏迷中苏醒过来。还预计该治疗能减轻患者残留神经症状的严重程度。此外，还预计可降低视网膜缺血的复发。实施例7保护血管性中风
将式Ⅰ化合物以单剂量或一系列均分剂量立即对刚被诊断出患有急性血管性中风的患者非胃肠道给药。初期治疗后，根据患者所呈现出的神经症状，患者可以间断或连续静脉输注另一非胃肠道给药剂型或者以胶囊或片剂形式接受相同或不同的本发明化合物。本发明者们预计，随后能显著阻止神经组织损伤，并且患者的神经症状可显著减轻，同时具有较少残留的中风后神经作用。此外，本发明者预计还能减少或阻止血管性中风的复发。实施例8血管性中风的治疗
患者刚被诊断出患有急性多发性血管性中风并且昏迷。医师或护士立即将式Ⅰ化合物以单剂量或一系列均分剂量对该患者非胃肠道给药。由于患者处于昏迷状态，该患者还通过间断或连续给药来接受相同或不同PARP抑制剂，其中给药是通过植入包含式Ⅰ化合物的生物可相容、可生物降解聚合基质释放系统，或通过在硬膜下插入泵来直接将化合物给药到脑梗塞区域来进行的。本发明者们预计，该患者将以比不给药本发明化合物要快的速度从昏迷中苏醒过来。还预计该治疗能减轻患者残留神经症状的严重程度。此外，还预计可降低血管性缺血的复发。实施例9预防心脏再灌注损伤
患者被诊断出患有有生命危险的心肌病，并需要心脏移植。给该患者维持体外氧合监视(ECMO)直至找到供体的心脏。将供体的心脏取出，对该患者进行移植手术，在手术期间将患者置于心肺泵上。在患者的循环从心肺泵转到其新心脏之前的特定时间内，该患者接受含式Ⅰ化合物的药物组合物，因此就在新心脏开始独立于体外心肺泵跳动时阻止了心脏再灌注损伤。实施例10败血症性休克分析
将式Ⅰ的测试化合物以60、20、6和2mg／kg的日剂量通过腹膜内(IP)注射对数组重18—20g的10 C57／BL雄性小鼠连续给药3天。先用脂多糖(LPS，购自E．Coli，LD100为20mg／小鼠，静脉注射)加半乳糖胺(20mg／小鼠，静脉注射)攻击每只小鼠。攻击30分钟后，将第一次剂量的测试化合物在适当载体中给药，第二次和第三次剂量分别在24小时后第2天和第3天给药，其中仅存活的小鼠接受第二次或第三次剂量的测试化合物。在3天的实验期间，攻击后每12小时记录一次死亡率。式Ⅰ化合物对抗败血症性休克导致的死亡的保护作用约为40％。根据这些结果，预计本发明其它化合物抗死亡的保护作用将超过35％。实施例11体外放射致敏
将人前列腺癌细胞系PC—3s铺在6孔培养皿中，在补充有10％FCS的RPMI 1640单层培养基中生长。把细胞维持在37℃、5％CO2和95％空气环境中。在以一个次致死量水平进行放射前，使细胞接触一定剂量反应(0．1mM—0．1uM)的式Ⅰ的三种不同的PARP抑制剂。对于所有治疗组，都将6孔培养皿在室温下暴露于具有0．5mmCu／lmm的Seifert 250kV／15mA辐照器中。通过对0．4％锥虫蓝的排斥来测定细胞的生存能力。用显微镜来目测评价染色排斥作用，通过将存活细胞数目减去染色排斥细胞数目再除以细胞总数目来计算存活细胞数。通过放射后掺入的3H—胸腺嘧啶核苷的量来计算细胞增殖速率。所用PARP抑制剂表现出了对这些细胞的放射致敏作用。实施例12体内放射致敏
在进行放疗以治疗癌症前，将有效量的本发明化合物或药物组合物对患者给药。本发明化合物或药物组合物起放射致敏剂作用，并使肿瘤对放疗更敏感。实施例13改变衰老细胞mRNA中基因表达的测试
将处于群体倍增(PDL)94的人成纤维BJ细胞铺在常规生长培养基中，然后将培养基变成低血清培养基，以反映出Linskens等人在《核酸研究》(Nucleic acid Res．)23163244—3251(1995)中描述的生理条件。实验补充有0．5％胎牛血清的DMEM／199培养基。每天用本发明式Ⅰ的PARP抑制剂处理细胞，共处理13天。使用和不使用被用来将PARP抑制剂给药的溶剂来处理对照细胞。使用未处理的老的和年轻的对照细胞作为比较。依据在PCT申请WO 96／13610中描述的技术从处理细胞和对照细胞中制备RNA，并作RNA印迹。分析对衰老相关基因呈特异性的探针，比较处理细胞和对照细胞。在分析实验结果时，将最低水平的基因表达任意地设为基底以进行比较。与皮肤衰老特别有关的3个基因是胶原、胶原酶和弹性蛋白。West，《皮肤科文献》(Arch．Derm)13087—95(1994)。与对照细胞相比，在用式Ⅰ的PARP抑制剂处理的细胞中，弹性蛋白的表达显著增加。与衰老细胞相比，年轻细胞中弹性蛋白的表达高出很多，因此，用式Ⅰ的PARP抑制剂处理后，使得衰老细胞中弹性蛋白的表达水平改变到与年轻细胞相似的水平。同样，用式Ⅰ的PARP抑制剂处理后，在胶原酶和胶原的表达中也发现了有益效果。实施例14改变衰老细胞中基因表达蛋白的测试
将处于PDL 95—100的约105个BJ细胞铺在15cm培养皿中并让其生长。生长培养基是补充有10％胎牛血清的DMEM／199。将细胞每天用式Ⅰ的PARP抑制剂(100ug／1 ml培养基)处理24小时。将细胞用磷酸盐缓冲液(PBS)洗涤，然后用4％多聚甲醛渗透5分钟，然后用PBS洗涤，用100％冷甲醇处理10分钟。除去甲醇，将细胞用PBS洗涤，然后用10％血清处理以阻断非特异性抗体结合。把约1ml适当的市售抗体溶液(稀释1∶500，Vector)加到细胞中，将该混合物培养1小时。用PBS将细胞冲洗和洗涤3次。加入次生抗体—具有生物素标记的山羊抗鼠IgG(1ml)和1ml含有与碱性磷酸酶结合的氯霉抗生物素蛋白的溶液以及1ml NBT试剂(Vector)。将细胞洗涤，用比色法测定基因表达。监测在用式Ⅰ的PARP抑制剂处理的衰老细胞中的4个衰老特异性基因—胶原Ⅰ、胶原Ⅲ、胶原酶和γ干扰素，结果发现，γ干扰素表达下降了，其它三个基因的表达水平没有发现可辨别的改变，这表明，式Ⅰ的PARP抑制剂可改变衰老特异性基因的表达。实施例15延长细胞的寿命和增强细胞增殖能力
为了证实本发明方法在延长细胞寿命和增强细胞增殖能力方面的有效性，将人成纤维细胞系(处于群体倍增(PDL)23的W138或处于PDL71的BJ细胞)融解并置于T75烧瓶中，让其在标准培养基(DMEM／M199加10％胎牛血清)中生长约1周，期间细胞融合了，因此易于将该培养物再分。在将培养物再分时，抽吸出培养基，将细胞用磷酸盐缓冲盐水(PBS)洗涤，然后接受胰蛋白酶作用。用计数器将细胞计数，并以105个细胞／cm2的密度铺在6孔组织培养皿中，其中所述培养皿中装有补充有10％胎牛血清的DMEM／199培养基和不同量(0．10uM和1mM在DMEM／M199培养基中的100X储备液)的本发明式Ⅰ的PARP抑制剂。该操作每7天重复1次，直至细胞看上去停止分裂。在培养物中，未处理(对照)细胞40天后达到衰老并停止分裂。用10uM 3—AB处理的细胞看上去效果很小或没有效果，与之相反的是，用100um 3—AB处理的细胞的寿命延长了，用1mM 3—AB处理的细胞其寿命显著增加了并且细胞增殖能力显著增强了。在培养物中，用1mM 3—AB处理的细胞在60天后仍继续分裂。实施例16式Ⅰ化合物在大鼠中对慢性狭窄性损伤(CCI)的神经保护作用
通过腹膜内注射50mg／kg戊巴比妥钠将体重为300—350g的成年雄性Sprague—Dawley大鼠麻醉。通过将大鼠一侧的坐骨神经暴露并切割5—7mm长神经片段，用4条松弛的结扎线在1．0—1．5mm处将其封闭来进行神经结扎，然后植入鞘内导管，并通过在小脑延髓池的切口将用硫酸庆大霉素冲洗过的聚乙烯(PE—10)试管插到蛛网膜下。将该导管尾端轻轻地穿入腰部膨大，用牙科粘固粉把口端固定在嵌入头颅中的螺钉上，用伤口夹把皮肤伤口夹上。
通过爪—收回测试来评价对辐射热的热痛觉过敏。将大鼠置于在3mm厚玻璃盘上的塑料圆柱上，其中从置于大鼠后爪足底表面正下方的电灯泡中发射辐射热。爪—收回潜伏期是用从辐射热刺激开始到大鼠后爪收回的时间来表示。
通过将大鼠置于笼子中来评价机械痛觉过敏，其中该笼子的底部是用多孔金属薄片制成的，并有很多小方孔。用插入笼子底部的安全大头针的尖端刺大鼠后爪的足底中表面后，记录爪—收回的时间。
将大鼠置于类似于前述测试的笼子中来评价机械—异常性疼痛，将von Frey细丝以屈曲压力为0．07—76g的上升顺序施加到大鼠后爪的足底中表面。把von Frey细丝垂直施加到皮肤上，并慢慢地压低直至其弯曲。阈压力反应定义为，在一系列细丝中，在5次施力中引起至少一次明显的爪—收回的第一个细丝。
单侧坐骨神经结扎8天后，与进行了假手术的大鼠比较，在大鼠脊髓后角、尤其是层片Ⅰ—Ⅱ中观察两侧暗神经元。在该模型中测试不同剂量的不同式Ⅰ化合物，结果发现，在CCI大鼠中，式Ⅰ化合物既减轻了暗神经元的发生率，也减轻了神经病性疼痛的发生率。
根据由此描述的本发明，很明显，相同方式可以以多种方式变化。这种变化不应当被理解为背离本发明的实质和范围，所有这些改变都包括在本发明权利要求所限定的保护范围内。
权利要求书
按照条约第19条的修改
1．具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢；
Y表示形成稠合苯基、吡啶或嘧啶环所必需的原子；以及
Z是—R6C=CR3—，其R6和R3结合在一起形成稠合苯基、吡啶或嘧啶
环；
其中所述苯基、吡啶基或嘧啶基在其一个或多个位置被下列基团
取代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳
氧基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫
基、羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳
基、芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基；
条件是
(a)当X、Y和Z结合在一起形成菲啶酮核时，则7—位仅仅被氢
取代，并且8—位仅仅被氢、羧基或卤素取代；
(b)当X、Y和Z结合在一起形成菲啶酮核并且1、3、4、7、8、9
和10位各自被氢取代时，则2—位不能被氢、硝基、氨基、
卤素、C1—C4烷基、氰基、甲氧基、羧基、CF3或苯基取代；
(c)当X、Y和Z结合在一起形成菲啶酮核并且1、2、3、7、8、9
和10位各自被氢取代时，则4—位不能被硝基、氨基、氯、
溴、碘、羟基、甲基或羧基取代；
(d)当X、Y和Z结合在一起形成菲啶酮核并且2、3、4、7、8、9
和10位各自被氢取代时，则1—位不能被硝基、氨基、COOH、
甲基、Cl或Br取代；
(e)当X、Y和Z结合在一起形成菲啶酮核并且1、2、4、7、8、9
和10位各自被氢取代时，则3—位不能被甲基、COOH、羟基、
甲氧基、硝基、氨基、Cl或Br取代；
(f)当X、Y和Z结合在一起形成菲啶酮核并且8位上是溴或氯，
而且7、9和10位各自被氢取代时，则z—环苯基不能被硝基、
氨基、氯或溴在任何位置取代；
(g)当X、Y和Z结合在一起形成菲啶酮核并且2位被甲基、硝基、
氨基、氯或溴取代，而且1、3、7、8、9和10位各自被氢取
代时，则4—位不能被甲基、COOH、硝基、NH2或溴取代；
(h)当X、Y和Z结合在一起形成菲啶酮核并且3位被甲氧基、NH2、
硝基或氯取代，而且1、2、4、7、8和9位各自被氢取代时，
则10—位不能被Cl或NH2取代；
(i)当X、Y和Z结合在一起形成菲啶酮核并且1位被氨基、甲
基或COOH取代，而且2、3、4、7、8和9位各自被氢取代时，
则10—位不能被Cl、氨基、甲基或硝基取代；
(j)当X、Y和Z结合在一起形成菲啶酮核并且2—、3—和4—
位彼此独立地被氢、硝基或氨基取代，而且1、7、8和9位各
自被氢取代时，则10—位不能被COOH取代；
(k)当X、Y和Z结合在一起形成菲啶酮核并且2—、4—和9—
位彼此独立地被氢、硝基或氨基取代，而且3、7、8和10位
各自被氢取代时，则1—位不能被COOH取代；
(l)当X、Y和Z结合在一起形成菲啶酮核并且1、2、3、4、7、
8和9位各自被氢取代时，则10—位不能被Cl、氨基、甲氧
基或硝基取代；
(m)当X、Y和Z结合在一起形成菲啶酮核并且1、2、3、4、7、
9和10位各自被氢取代时，则8—位不能被Cl或Br取代；
(n)当X、Y和Z结合在一起形成菲啶酮核并且9位被氯或甲基
取代，而且1、3、4、7、8和10位各自被氢取代时，则2—
位不能被Cl或COOH取代；
(o)当X、Y和Z结合在一起形成菲啶酮核并且9位被氨基取代，
而且1、2、4、7、8和10位各自被氢取代时，则3—位不能
被氨基取代；
(p)当Z部分的R3和R6形成稠合未取代的苯环并且Y表示形成
稠合的未取代的苯环所必需的原子时，则X不是羟基；
(q)当X、Y和Z结合在一起形成菲啶酮核并且1、2、3、4、7
和8位各自被氢取代，而且10位被甲氧基或氢取代时，则9
—位不能被溴、碘、氨基、羧基、甲基、甲氧基或硝基取代；
(r)当X、Y和Z结合在一起形成菲啶酮核并且4、7、8、9和
10位各自被氢取代，而且1位被氯、羟基或氢取代，2位被硝
基、甲氧基或氢取代时，则3—位不能被Cl、甲基或甲氧基取
代；
(s)当X、Y和Z结合在一起形成菲啶酮核并且1、2、4、7、9
和10位各自被氢取代，而且3位被氢或氟取代时，则8—位
不能被氟取代；
(t)当X、Y和Z结合在一起形成菲啶酮核并且7、8、9和10位
各自被氢取代，而且1、2和3位各自被氟取代时，则4—位
不能被氟取代；以及
(u)式Ⅰ化合物不是以下化合物
2，10—二氮杂菲—9(10H)—酮，
1—氟—2，10—二氮杂菲—9(10H)—酮，
1—氯—2，10—二氮杂菲—9(10H)—酮，
7—苯基—8，10—二氮杂菲—9(10H)—酮，
8，10—二氮杂菲—9(10H)—酮，
3，10—二氮杂菲—9(10H)—酮。
2．权利要求1的化合物，其中X是双键结合的氧。
3．权利要求1的化合物，其中Y具有至少一个不饱和位置。
4．权利要求1的化合物，其中Y表示形成稠合苯环所必需的原子。
5．权利要求1的化合物，其中Y被至少一个非氢、非干扰取代基取代。
6．权利要求5的化合物，其中所述取代基选自—NO2、卤素、羟基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、芳烷基、—COOR1、—OR1或—NHR1，其中R1是氢或芳烷基。
7．权利要求1的化合物，其中Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成稠合吡啶环。
8．权利要求1的化合物，其中Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成稠合苯环。
9．权利要求8的化合物，其中所述环被选自下列一组的至少一个非氢取代基取代卤素、氨基、硝基、羟基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、二甲氨基、芳基和芳烷基。
10．权利要求1的化合物，其中如果存在R7的话，则R7是氢。
11．权利要求1的化合物，其中所述化合物体外抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的IC50值为25μM或者更低。
12．权利要求1的化合物，其中所述化合物体外抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的IC50值为10μM或者更低。
13．权利要求1的化合物，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合的吡啶环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被至少一个非氢、非
干扰基团取代的稠合苯环。
14．权利要求1的化舍物，其中所述化合物是5(H)—1，3—二氯菲啶—6—酮。
15．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)—3—三氟甲基—10—甲基菲啶—6—酮。
16．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)—3—氟—10—甲基菲啶—6—酮。
17．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)—1，8—二氟—3—硝基菲啶—6—酮。
18．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)—8—羧基菲啶—6—酮。
19．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)—1，3，8—三氯—10—氨基菲啶—6—酮。
20．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)—1—氨基——2—氯菲啶—6—酮。
21．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—甲基菲啶—6—酮。
22．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—甲基菲啶—6—酮。
23．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—氨基菲啶—6—酮。
24．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—氨基菲啶—6—酮。
25．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—硝基菲啶—6—酮。
26．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2，10—二硝基菲啶—6—酮。
27．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—羟基菲啶—6—酮。
28．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—羟基菲啶—6—酮。
29．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—溴菲啶—6—酮。
30．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—溴菲啶—6—酮。
31．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—亚硝基菲啶—6—酮。
32．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—9，10—亚甲基二羟基菲啶—6—酮。
33．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—9，10—亚甲基二羟基菲啶—6—酮。
34．下式化合物
其中
R7是氢；
X是羟基或双键结合的氧；以及
W是—O—、—S—、—NR1—、—CHO、—CHOH、或—CHNH2，其中R1是氢或低级烷基；
条件是当X是双键结合的氧时，则W不是—CHO或CHOH。
35．权利要求34的化合物，其中所述化合物具有下式的对环Y的四环桥联结构
其中W是—CH—；X1是氢、羟基或氨基；并且X2是氢、氨基、1—哌啶基、1—哌嗪基、1—咪唑烷基或羟基；条件是当X1是氢时，则X2不是氢。
36．药物组合物，该组合物含有具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物以及可药用载体，其中式Ⅰ化合物的含量为有效抑制PARP活性的量
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原
子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基；
条件是当X、Y和Z结合在一起形成(5H)菲啶—6—酮核并且1、3、
4、7、8、9和10位各自被氢取代时，则2—位不能被氢或硝
基取代。
37．权利要求36的组合物，其中X是双键结合的氧。
38．权利要求36的组合物，其中Y表示形成稠合苯环或萘环所必需的原子。
39．权利要求36的组合物，其中Y被至少一个非氢、非干扰取代基取代。
40．权利要求36的组合物，其中Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—、(ⅱ)—R6C=CR3—或(ⅲ)—R2C=N—。
41．权利要求36的组合物，其中Z是—R6C=CR3—并且形成稠合芳环。
42．权利要求36的组合物，其中所述环被至少一个非氢、非干扰取代基取代。
43．权利要求36的组合物，其中如果存在R7的话，则R7是氢。
44．权利要求36的组合物，其中所述化合物具有异喹啉、蝶啶、菲啶、酞嗪或喹唑啉核或者具有下式的对环Y的四环桥联结构
其中W是—O—、—S—、—NR1—、—CHO、—CHOH或—CHNH2，其中R1是氢或低级烷基。
45．权利要求44的组合物，其中所述化合物具有菲啶核。
46．权利要求36的组合物，其中所述化合物具有下式的对环Y的四环桥联结构
其中W是—CH—；X1是氢、羟基或氨基；并且X2是氢、氨基、1—哌啶基、1—哌嗪基、1—咪唑烷基或羟基。
47．权利要求36的组合物，其中所述化合物体外抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的IC50值为100mM或者更低。
48．权利要求36的组合物，其中所述化合物体外抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的IC50值为25mM或者更低。
49．权利要求36的组合物，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合的苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被氯取代的稠合苯
环。
50．权利要求36的组合物，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合的苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被溴取代的稠合苯
环。
51．权利要求36的组合物，其中
X是双键结合的氧；
Y是被硝基取代的稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被氨基取代的稠合苯
环。
52．权利要求36的组合物，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合的苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成带有连结Z环与Y环
的桥联取代基的稠合苯环。
53．权利要求36的组合物，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被—NO2基团取代的稠
合苯环。
54．权利要求36的组合物，其中
X是双键结合的氧；
Y是带有至少一个非氢、非干扰取代基的稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成未取代的稠合苯环。
55．权利要求36的组合物，其中
X是双键结合的氧；
Y是带有氯取代基的稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被氯取代的稠合苯
环。
56．权利要求36的组合物，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被—Br和—NO2基团取
代的稠合苯环。
57．权利要求36的组合物，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成稠合萘环。
58．权利要求36的组合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—甲基菲啶—6—酮。
59．权利要求36的组合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基——甲基菲啶—6—酮。
60．权利要求36的组合物，其中所述化舍物是5(H)2—氯—10—氨基菲啶—6—酮。
61．权利要求36的组合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—氨基菲啶—6—酮。
62．权利要求36的组合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—硝基菲啶—6—酮。
63．权利要求36的组合物，其中所述化合物是5(H)2，10—二硝基菲啶—6—酮。
64．权利要求36的组合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—羟基菲啶—6—酮。
65．权利要求36的组合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—羟基菲啶—6—酮。
66．权利要求36的组合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—溴菲啶—6—酮。
67．权利要求36的组合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—溴菲啶—6—酮。
68．权利要求36的组合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—亚硝基菲啶—6—酮。
69．权利要求36的组合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—9，10—亚甲基二羟基菲啶—6—酮。
70．权利要求36的组合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—9，10—亚甲基二羟基—2—菲啶—6—酮。
71．权利要求36的组合物，其中所述组合物是包含单次剂量或多次剂量的所述化合物的胶囊或片剂，其中所述剂量足以防止或减轻血管性中风或其它神经变性疾病的影响。
72．权利要求36的组合物，其中所述组合物以无菌溶液、悬浮液或乳液的形式分单次剂量或多次剂量给药。
73．权利要求36的组合物，其中所述载体包括可生物降解的聚合物。
74．权利要求73的组合物，其中所述组合物为固体植入物。
75．权利要求73的组合物，其中所述生物可降解的聚合物能长时间释放式Ⅰ化合物。
76．权利要求36的组合物，其中所述活性化合物的含量为足以治疗或预防由脑缺血和再灌注损伤所导致的神经组织损伤的量。
77．用于治疗或预防下列疾病或适应症或放射致敏肿瘤细胞的权利要求36的药物组合物，所述疾病或适应症选自由坏死或凋亡造成的细胞损伤或死亡导致的组织损伤，神经元介导的组织损伤或疾病，由局部缺血和再灌注损伤导致的神经组织损伤，神经障碍和神经变性疾病，血管性中风，心血管疾病，老年黄斑变性、AIDS和其它免疫衰退疾病、关节炎、动脉粥样硬化、恶病质、癌、涉及复制衰老的骨骼肌变性疾病、糖尿病、头部创伤、免疫衰退、炎性肠病、肌肉营养不良、骨关节炎、骨质疏松、慢性疼痛、急性疼痛、神经性疼痛、神经损伤、外周神经损伤、肾衰竭、视网膜缺血、败血症性休克和皮肤衰老，涉及细胞寿命和增殖能力的疾病或失调，以及由细胞衰老引起或加重的疾病或适应症。
78．药物组合物，该组合物含有具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物以及可药用载体，其中式Ⅰ化合物的含量为有效影响神经元活性的量
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原
子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基；
条件是当X、Y和Z结合在一起形成(5H)菲啶—6—酮核并且1、3、
4、7、8、9和10位各自被氢取代时，则2—位不能被氢取代。
79．权利要求78的组合物，其中所述神经元活性不是由NMDA受体介导的。
80．权利要求78的组合物，其中所述神经元活性选自刺激损伤的神经元、促进神经元再生、预防神经变性和治疗神经疾病。
81．权利要求80的组合物，其中所述神经元活性选自刺激由脑缺血或再灌注损伤引起的损伤的神经元。
82．权利要求80的组合物，其中所述神经疾病选自由物理性损伤或病症引起的周围神经系统疾病；创伤性脑损伤；脊髓的物理性损伤；与脑损伤有关的中风；脱髓鞘性疾病和涉及神经变性的神经病。
83．权利要求82的组合物，其中与神经变性有关的神经疾病选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病和肌萎缩性侧索硬化。
84．用于治疗或预防下列疾病或适应症的权利要求82的药物组合物，所述疾病或适应症选自由坏死或凋亡造成的细胞损伤或死亡导致的组织损伤，神经元介导的组织损伤或疾病，由局部缺血和再灌注损伤导致的神经组织损伤，神经障碍和神经变性疾病，血管性中风，心血管疾病，老年黄斑变性、AIDS和其它免疫衰退疾病、关节炎、动脉粥样硬化、恶病质、癌、涉及复制衰老的骨骼肌变性疾病、糖尿病、头部创伤、免疫衰退、炎性肠病、肌肉营养不良、骨关节炎、骨质疏松、慢性疼痛、急性疼痛、神经性疼痛、神经损伤、外周神经损伤、肾衰竭、视网膜缺血、败血症性休克和皮肤衰老，涉及细胞寿命或增殖能力的疾病或失调，以及由细胞衰老引起或加重的疾病或适应症。
85．药物组合物，该组合物含有具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物以及可药用载体，其中式Ⅰ化合物的含量为有效治疗炎性肠疾病的量
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原
子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基。
86．权利要求85的组合物，其中所述炎性肠疾病是结肠炎。
87．权利要求85的组合物，其中所述炎性肠疾病是节段性回肠炎。
88．药物组合物，该组合物含有具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物以及可药用载体，其中式Ⅰ化合物的含量为有效治疗心血管疾病的量
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原
子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基。
89．权利要求88的组合物，其中所述心血管疾病选自冠状动脉疾病、心绞痛、心肌梗塞、心原性休克和心血管组织损伤。
90．药物组合物，该组合物含有具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物以及可药用载体，其中式Ⅰ化合物的含量为有效治疗脓毒性休克的量
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原
子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基。
91．权利要求90的组合物，其中所述脓毒性休克是内毒素性休克。
92．药物组合物，该组合物含有具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物以及可药用载体，其中式Ⅰ化合物的含量为有效治疗糖尿病的量
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原
子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基；
条件是，当X、Y和Z一起形成(5H)菲啶—6—酮核和1、3、4、7、
8、9和10位各自被氢取代时，那么2位不被NO2取代。
93．药物组合物，该组合物含有具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物以及可药用载体，其中式Ⅰ化合物的含量为有效治疗关节炎的量
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原
子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基。
94．药物组合物，该组合物含有具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物以及可药用载体，其中式Ⅰ化合物的含量为有效治疗癌症的量
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原
子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基；
条件是当X、Y和Z结合在一起形成(5H)菲啶—6—酮核并且1、2、
4、7、8、9和10位各自被氢取代时，则3—位不能被氢或硝
基取代。
95．权利要求94的组合物，其中所述癌症选自ACTH—生成性肿瘤、急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、肾上腺皮质癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、结肠直肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、食道癌、尤因肉瘤、胆囊癌、毛细胞白血病、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、皮肤多发性出血性肉瘤、肾癌、肝癌、肺癌(小细胞和／或非小细胞型)、恶性腹膜渗漏、恶性胸膜渗漏、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢(生殖细胞)癌、前列腺癌、胰腺癌、阴茎癌、成视网膜细胞瘤、皮肤癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、滋养层肿瘤、子宫癌、阴道癌、外阴癌和维尔姆斯瘤。
96．药物组合物，该组合物含有具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物以及可药用载体，其中式Ⅰ化合物的含量为有效放射致敏肿瘤细胞的量
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原
子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基；
条件是
(a)当X、Y和Z结合在一起形成(5H)菲啶—6—酮核并且1、3、4、
7、8、9和10位各自被氢取代时，则2—位不能被氢取代；
(b)当X、Y和Z结合在一起形成(5H)菲啶—6—酮核并且1、2、4、
7、8、9和10位各自被氢取代时，则3—位不能被氢或硝基
取代。
97．权利要求96的组合物，其中所述肿瘤细胞选自ACTH—生成性肿瘤、急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、肾上腺皮质癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、结肠直肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、食道癌、尤因肉瘤、胆囊癌、毛细胞白血病、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、皮肤多发性出血性肉瘤、肾癌、肝癌、肺癌(小细胞和／或非小细胞型)、恶性腹膜渗漏、恶性胸膜渗漏、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢(生殖细胞)癌、前列腺癌、胰腺癌、阴茎癌、成视网膜细胞瘤、皮肤癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、滋养层肿瘤、子宫癌、阴道癌、外阴癌和维尔姆斯瘤。
98．抑制PARP活性的方法，该方法包括施用有效量的具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原
子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基；
条件是
当X、Y和Z结合在一起形成(5H)菲啶—6—酮核并且1、3、4、7、
8、9和10位各自被氢取代时，则2—位不能被氢或硝基取代；
以及
当X、Y和Z结合在一起形成(5H)菲啶—6—酮核并且1、3、4、7、
8、9和10位各自被氢取代时，则2—位不能被氢或硝基取代。
99．权利要求98的方法，其中X是双键结合的氧。
100．权利要求98的方法，其中Y具有至少一个不饱和位置。
101．权利要求98的方法，其中Y表示形成稠合苯环所必需的原子。
102．权利要求98的方法，其中Y被至少一个非氢、非干扰取代基取代。
103．权利要求98方法，其中所述取代基选自—NO2、卤素、羟基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、芳烷基、—COOR1、—OR1或—NHR1，其中R1是氢或芳烷基。
104．权利要求98的方法，其中Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成稠合吡啶环。
105．权利要求98的方法，其中Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成稠合苯环。
106．权利要求98的方法，其中如果存在R7的话，则R7是氢。
107．权利要求98的方法，其中所述化合物具有异喹啉、蝶啶、菲啶、酞嗪或喹唑啉核或者具有下式的对环Y的四环桥联结构
其中W是—O—、—S—、—NR1—、—CHO、—CHOH或—CHNH2，其中R1是氢或低级烷基。
108．权利要求98的方法，其中所述化合物具有菲啶核。
109．权利要求98的方法，其中所述化合物具有下式的对环Y的四环桥联结构
其中W是—CH—；X1是氢、羟基或氨基；并且X2是氢、氨基、1—哌啶基、1—哌嗪基、1—咪唑烷基或羟基。
110．权利要求98的方法，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合的苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R3和R6结合在一起形成被氯取代的稠合苯
环。
111．权利要求98的方法，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合的苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R3和R6结合在一起形成被溴取代的稠合苯
环。
112．权利要求98的方法，其中
X是双键结合的氧；
Y是被—NO2基团取代的稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R3和R6结合在一起形成被氨基取代的稠合苯
环。
113．权利要求98的方法，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合的苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R3和R6结合在一起形成具有连结Z环与Y环
的桥联取代基的稠合苯环。
114．权利要求98的方法，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被—NO2基团取代的稠
合苯环。
115．权利要求98的方法，其中
X是双键结合的氧；
Y是带有至少一个非氢、非干扰取代基的稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成未取代的稠合苯环。
116．权利要求98的方法，其中
X是双键结合的氧；
Y是带有氯取代基的稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被氯取代的稠合苯
环。
117．权利要求98的方法，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被—Br和—NO2基团取
代的稠合苯环。
118．权利要求98的方法，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成稠合萘环。
119．权利要求98的方法，其中所述化合物体外抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的IC50值为100mM或者更低。
120．权利要求98的方法，其中所述化合物体外抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的IC50值为25mM或者更低。
121．权利要求98的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—甲基菲啶—6—酮。
122．权利要求98的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—甲基菲啶—6—酮。
123．权利要求98的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—氨基菲啶—6—酮。
124．权利要求98的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—氨基菲啶—6—酮。
125．权利要求98的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—硝基菲啶—6—酮。
126．权利要求98的方法，其中所述化合物是5(H)2，10—二硝基菲啶—6—酮。
127．权利要求98的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—羟基菲啶—6—酮。
128．权利要求98的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—羟基菲啶—6—酮。
129．权利要求98的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—溴菲啶—6—酮。
130．权利要求98的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—溴菲啶—6—酮。
131．权利要求98的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—亚硝基菲啶—6—酮。
132．权利要求98的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—9，10—亚甲基二羟基菲啶—6—酮。
133．权利要求98的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—9，10—亚甲基二羟基菲啶—6—酮。
134．权利要求98的方法，其中所述组合物是包含单次剂量或多次剂量的所述化合物的胶囊或片剂，其中所述剂量足以防止或减轻血管性中风或其它神经变性疾病的影响。
135．权利要求98的方法，其中所述组合物以无菌溶液、悬浮液或乳液的形式分单次剂量或多次剂量给药。
136．权利要求98的方法，其中所述组合物以能长时间释放式Ⅰ化合物的固体植入物给药。
137．权利要求98的方法，其中所述化合物的含量为足以治疗或预防由脑缺血和再灌注损伤所导致的神经阻止损伤的量。
138．影响动物神经元活性的方法，该方法包括给所述动物施用有效量的具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原
子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R9独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基；
条件是
当X、Y和Z结合在一起形成(5H)菲啶—6—酮核并且1、3、4、7、
8、9和10位各自被氢取代时，则2—位不能被氢取代；以及
当X、Y和Z结合在一起形成(5H)菲啶—6—酮核并且1、3、4、7、
8、9和10位各自被氢取代时，则2—位不能被氢取代。
139．权利要求138的方法，其中所述神经元活性不是由NMDA受体介导的。
140．权利要求138的方法，其中所述神经元活性选自刺激损伤的神经元、促进神经元再生、预防神经变性和治疗神经疾病。
141．权利要求140的方法，其中所述神经元活性是刺激由脑缺血或再灌注损伤引起的损伤的神经元。
142．权利要求140的方法，其中所述神经疾病选自由物理性损伤或病症引起的周围神经系统疾病；创伤性脑损伤；脊髓的物理性损伤；与脑损伤有关的中风；脱髓鞘性疾病和涉及神经变性的神经病。
143．权利要求142的方法，其中与神经变性有关的神经疾病选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病和肌萎缩性侧索硬化。
144．治疗动物炎性肠疾病的方法，该方法包括给所述动物施用有效量的具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原
子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基。
145．权利要求144的方法，其中所述炎性肠疾病是结肠炎。
146．权利要求144的方法，其中所述炎性肠疾病是节段性回肠炎。
147．治疗动物心血管疾病的方法，该方法包括给所述动物施用有效量的具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原
子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基。
148．权利要求147的方法，其中所述心血管疾病选自冠状动脉疾病、心绞痛、心肌梗塞、心原性休克和心血管组织损伤。
149．治疗动物脓毒性休克的方法，该方法包括给所述动物施用有效量的具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原
子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基。
150．权利要求143的方法，其中所述脓毒性休克是内毒素性休克。
151．治疗动物糖尿病的方法，该方法包括给所述动物施用有效量的具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原
子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基；
条件是
当X、Y和Z结合在一起形成(5H)菲啶—6—酮核并且1、3、4、7、
8、9和10位各自被氢取代时，则2—位不能被硝基取代；以
及
当X、Y和Z结合在一起形成(5H)菲啶—6—酮核并且1、3、4、7、
8、9和10位各自被氢取代时，则2—位不能被硝基取代。
152．治疗动物关节炎的方法，该方法包括给所述动物施用有效量的具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原
子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基。
153．治疗动物癌症的方法，该方法包括给所述动物施用有效量的具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原
子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基；
条件是
当X、Y和Z结合在一起形成(5H)菲啶—6—酮核并且1、2、4、7、
8、9和10位各自被氢取代时，则3—位不能被氢或硝基取代。
154．权利要求153的方法，其中所述癌症选自ACTH—生成性肿瘤、急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、肾上腺皮质癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、结肠直肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、食道癌、尤因肉瘤、胆囊癌、毛细胞白血病、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、皮肤多发性出血性肉瘤、肾癌、肝癌、肺癌(小细胞和／或非小细胞型)、恶性腹膜渗漏、恶性胸膜渗漏、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢(生殖细胞)癌、前列腺癌、胰腺癌、阴茎癌、成视网膜细胞瘤、皮肤癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、滋养层肿瘤、子宫癌、阴道癌、外阴癌和维尔姆斯瘤。
155．制备具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物的方法
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合一、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原
子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基；所述方法包括将式Ⅳ化合物
与氮插入剂反应，以形成式Ⅴ化合物
156．权利要求155的方法，其中所述化合物体外抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的IC50值为100μM或者更低。
157．权利要求155的方法，其中所述化合物体外抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的IC50值为25μM或者更低。
158．权利要求155的方法，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合的苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被氯取代的稠合苯
环。
159．权利要求155的方法，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合的苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被溴取代的稠合苯
环。
160．权利要求155的方法，其中
X是双键结合的氧；
Y是被硝基取代的稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被氨基取代的稠合苯
环。
161．权利要求155的方法，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合的苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成带有连结Z环与Y环
的桥联取代基的稠合苯环。
162．权利要求155的方法，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被—NO2基团取代的稠
合苯环。
163．权利要求155的方法，其中
X是双键结合的氧；
Y是带有至少一个非氢、非干扰取代基的稠合苯环；并且
Z是—R6C=RC3—，其中R6和R3结合在一起形成未取代的稠合苯环。
164．权利要求155的方法，其中
X是双键结合的氧；
Y是带有氯取代基的稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被氯取代的稠合苯
环。
165．权利要求155的方法，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被—Br和—NO2基团取
代的稠合苯环。
166．权利要求155的方法，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成稠合萘环。
167．权利要求155的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—甲基菲啶—6—酮。
168．权利要求155的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—甲基—2—菲啶—6—酮。
169．权利要求155的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—氨基菲啶—6—酮。
170．权利要求155的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—氨基菲啶—6—酮。
171．权利要求155的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—硝基菲啶—6—酮。
172．权利要求155的方法，其中所述化合物是5(H)2，10—二硝基菲啶—6—酮。
173．权利要求155的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—羟基菲啶—6—酮。
174．权利要求155的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—羟基菲啶—6—酮。
175．权利要求155的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—溴菲啶—6—酮。
176．权利要求155的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—溴菲啶—6—酮。
177．权利要求155的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—亚硝基菲啶—6—酮。
178．权利要求155的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—9，10—亚甲基二羟基菲啶—6—酮。
179．权利要求155的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—9，10—亚甲基二羟基菲啶—6—酮。
180．权利要求155的方法，其中所述氮插入剂包括NaN3和强酸的混合物。
181．权利要求180的方法，其中所述酸是H2SO4。
182．本发明所述的化合物、组合物、方法和制备方法。
权利要求
1．具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原
子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基；条件是(a)当X是双键结合的氧并且Z是—CHR2CHR3—时，R3不是氢或甲
基；(b)当X是双键结合的氧并且Z是—R6C=CR3—时，R3不是甲基、苯
基或—(CH2)4—C≡CH；(c)当R3和R6结合在一起形成稠合的芳环时，Y不能是选自下列
一组的环
(d)当X、Y和Z结合在一起形成在3—位带有氨基或氨基亚烷
氧基的菲啶酮(phenanthridone)、菲啶酮
(phenanthridinone)、菲或菲啶核时，8—位不能也被氨基或
氨基亚烷氧基取代；以及(e)当X是双键结合的氧、Z是6—元不饱和环并且Y是苯基时，
Z—环的2—位不能被氢或硝基取代；(f)当X是—OH或者双键结合的氧且Z是—CH=CH—时，Y不是苯基
或5—羟基苯基；(g)当X是双键结合的氧且Z是—CH=N—时，Y不是苯基；(h)当X是双键结合的氧且Z是—C(O)NH—时，Y不是氨基苯基。
2．权利要求1的化合物，其中X是双键结合的氧。
3．权利要求1的化合物，其中Y具有至少一个不饱和位置。
4．权利要求1的化合物，其中Y表示形成稠合苯基、萘环或下式结构所必需的原子
5．权利要求1的化合物，其中Y被至少一个非氢、非干扰取代基取代。
6．权利要求5的化合物，其中所述取代基选自—NO2、卤素、羟基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、芳烷基、—COOR1、—OR1或—NHR1，其中R1是氢、低级烷基或芳烷基。
7．权利要求1的化合物，其中Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—、(ⅱ)—R6C=CR3—或(ⅲ)—R2C=N—。
8．权利要求1的化合物，其中Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成稠合芳环。
9．权利要求8的化合物，其中所述环被选自下列一组的至少一个非氢取代基取代卤素、氨基、硝基、羟基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、二甲氨基、芳基和芳烷基。
10．权利要求1的化合物，其中所述化合物具有异喹啉、蝶啶、菲啶、酞嗪或喹唑啉核或者具有下式的对环Y的四环桥联结构
其中W是—O—、—S—、—NR1—、—CHO、—CHOH、或—CHNH2，其中R1是氢或低级烷基。
11．权利要求10的化合物，其中所述化合物具有菲啶核。
12．权利要求1的化合物，其中所述化合物具有下式的对环Y的四环桥联结构
其中W是—CH—；X1是氢、羟基或氨基；并且X2是氢、氨基、1—哌啶基、1—哌嗪基、1—咪唑烷基或羟基。
13．权利要求1的化合物，其中如果存在R7的话，则R7是氢。
14．权利要求1的化合物，其中所述化合物体外抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的IC50值为25μM或者更低。
15．权利要求1的化合物，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合的苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被氯取代的稠合苯
环。
16．权利要求1的化合物，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合的苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被溴取代的稠合苯
环。
17．权利要求1的化合物，其中
X是双键结合的氧；
Y是被—NO2基团取代的稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被氨基取代的稠合苯
环。
18．权利要求1的化合物，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合的苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成带有连结Z环与Y环
的桥联取代基的稠合苯环。
19．权利要求1的化合物，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被—NO2基团取代的稠
合苯环。
20．权利要求1的化合物，其中
X是双键结合的氧；
Y是带有至少一个非氢、非干扰取代基的稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成未取代的稠合苯环。
21．权利要求1的化合物，其中
X是双键结合的氧；
Y是带有氯取代基的稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被氯取代的稠合苯
环。
22．权利要求1的化合物，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被—Br和—NO2基团取
代的稠合苯环。
23．权利要求1的化合物，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成稠合萘环。
24．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—甲基菲啶—6—酮。
25．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—甲基菲啶—6—酮。
26．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—氨基菲啶—6—酮。
27．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—氨基菲啶—6—酮。
28．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—硝基菲啶—6—酮。
29．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2，10—二硝基菲啶—6—酮。
30．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—羟基菲啶—6—酮。
31．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—羟基菲啶—6—酮。
32．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—溴菲啶—6—酮。
33．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—溴菲啶—6—酮。
34．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—亚硝基菲啶—6—酮。
35．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—9，1O—亚甲基二羟基菲啶—6—酮。
36．权利要求1的化合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—9，10—亚甲基二羟基菲啶—6—酮。
37．药物组合物，该组合物含有具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物以及可药用载体，其中式Ⅰ化合物的含量为有效抑制PARP活性的量
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原
子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基。
38．权利要求37的组合物，其中X是双键结合的氧。
39．权利要求37的组合物，其中Y表示形成稠合苯环或萘环所必需的原子。
40．权利要求37的组合物，其中Y被至少一个非氢、非干扰取代基取代。
41．权利要求37的组合物，其中Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—、(ⅱ)—R6C=CR3—或(ⅲ)—R2C=N—。
42．权利要求37的组合物，其中Z是—R6C=CR3—并且形成稠合芳环。
43．权利要求37的组合物，其中所述环被至少一个非氢、非干扰取代基取代。
44．权利要求37的组合物，其中如果存在R7的话，则R7是氢。
45．权利要求37的组合物，其中所述化合物具有异喹啉、蝶啶、菲啶、酞嗪或喹唑啉核或者具有下式的对环Y的四环桥联结构
其中W是—O—、—S—、—NR1—、—CHO、—CHOH或—CHNH2，其中R1是氢或低级烷基。
46．权利要求45的组合物，其中所述化合物具有菲啶核。
47．权利要求37的组合物，其中所述化合物具有下式的对环Y的四环桥联结构
其中W是—CH—；X1是氢、羟基或氨基；并且X2是氢、氨基、1—哌啶基、1—哌嗪基、1—咪唑烷基或羟基。
48．权利要求37的组合物，其中所述化合物体外抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的IC50值为100μM或者更低。
49．权利要求37的组合物，其中所述化合物体外抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的IC50值为25μM或者更低。
50．权利要求37的组合物，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合的苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被氯取代的稠合苯
环。
51．权利要求37的组合物，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合的苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被溴取代的稠合苯
环。
52．权利要求37的组合物，其中
X是双键结合的氧；
Y是被硝基取代的稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被氨基取代的稠合苯
环。
53．权利要求37的组合物，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合的苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成带有连结Z环与Y环
的桥联取代基的稠合苯环。
54．权利要求37的组合物，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被—NO2基团取代的稠
合苯环。
55．权利要求37的组合物，其中
X是双键结合的氧；
Y是带有至少一个非氢、非干扰取代基的稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成未取代的稠合苯环。
56．权利要求37的组合物，其中
X是双键结合的氧；
Y是带有氯取代基的稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被氯取代的稠合苯
环。
57．权利要求37的组合物，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被—Br和—NO2基团取
代的稠合苯环。
58．权利要求37的组合物，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成稠合萘环。
59．权利要求37的组合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—甲基菲啶—6—酮。
60．权利要求37的组合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—甲基菲啶—6—酮。
61．权利要求37的组合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—氨基菲啶—6—酮。
62．权利要求37的组合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—氨基菲啶—6—酮。
63．权利要求37的组合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—硝基菲啶—6—酮。
64．权利要求37的组合物，其中所述化合物是5(H)2，10—二硝基菲啶—6—酮。
65．权利要求37的组合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—羟基菲啶—6—酮。
66．权利要求37的组合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—羟基菲啶—6—酮。
67．权利要求37的组合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—溴菲啶—6—酮。
68．权利要求37的组合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—溴菲啶—6—酮。
69．权利要求37的组合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—亚硝基菲啶—6—酮。
70．权利要求37的组合物，其中所述化合物是5(H)2—氯—9，10—亚甲基二羟基菲啶—6—酮。
71．权利要求37的组合物，其中所述化合物是5(H)2—硝基—9，10—亚甲基二羟基菲啶—6—酮。
72．权利要求37的组合物，其中所述组合物是包含单次剂量或多次剂量的所述化合物的胶囊或片剂，其中所述剂量足以防止或减轻血管性中风或其它神经变性疾病的影响。
73．权利要求37的组合物，其中所述组合物以无菌溶液、悬浮液或乳液的形式分单次剂量或多次剂量给药。
74．权利要求37的组合物，其中所述载体包括可生物降解聚合物。
75．权利要求74的组合物，其中所述组合物为固体植入物。
76．权利要求74的组合物，其中所述生物可降解聚合物能长时间释放式Ⅰ化合物。
77．权利要求37的组合物，其中所述活性化合物的含量为足以治疗或预防由脑缺血和再灌注损伤所导致的神经阻止损伤的量。
78．用于治疗或预防下列疾病或适应症成放射致敏肿瘤细胞的权利要求37的药物组合物，所述疾病或适应症选自由坏死或凋亡造成的细胞损伤或死亡导致的组织损伤，神经元介导的组织损伤或疾病，由局部缺血和再灌注损伤导致的神经组织损伤，神经障碍和神经变性疾病，血管性中风，心血管疾病，老年黄斑变性、AIDS和其它免疫衰退疾病、关节炎、动脉粥样硬化、恶病质、癌、涉及复制衰老的骨骼肌变性疾病、糖尿病、头部创伤、免疫衰退、炎性肠病、肌肉营养不良、骨关节炎、骨质疏松、慢性疼痛、急性疼痛、神经性疼痛、神经损伤、外周神经损伤、肾衰竭、视网膜缺血、败血症性休克、和皮肤衰老，涉及细胞寿命和增殖能力的疾病或失调，以及由细胞衰老引起或加重的疾病或适应症。
79．药物组合物，该组合物含有具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物以及可药用载体，其中式Ⅰ化合物的含量为有效影响神经元活性的量
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原
子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基。
80．权利要求79的组合物，其中所述神经元活性不是由NMDA介导的。
81．权利要求79的组合物，其中所述神经元活性选自刺激损伤的神经元、促进神经元再生、预防神经变性和治疗神经疾病。
82．权利要求81的组合物，其中所述神经元活性选自刺激由脑缺血或再灌注损伤引起的损伤的神经元。
83．权利要求81的组合物，其中所述神经疾病选自由物理性损伤或病症引起的周围神经系统疾病；创伤性脑损伤；脊髓的物理性损伤；与脑损伤有关的中风；脱髓鞘性疾病和涉及神经变性的神经病。
84．权利要求83的组合物，其中与神经变性有关的神经疾病选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病和肌萎缩性侧索硬化。
85．用于治疗或预防下列疾病或适应症的权利要求83的药物组合物，所述疾病或适应症选自由坏死或凋亡造成的细胞损伤或死亡导致的组织损伤，神经元介导的组织损伤或疾病，由局部缺血和再灌注损伤导致的神经组织损伤，神经障碍和神经变性疾病，血管性中风，心血管疾病，老年黄斑变性、AIDS和其它免疫衰退疾病、关节炎、动脉粥样硬化、恶病质、癌、涉及复制衰老的骨骼肌变性疾病、糖尿病、头部创伤、免疫衰退、炎性肠病、肌肉营养不良、骨关节炎、骨质疏松、慢性疼痛、急性疼痛、神经性疼痛、神经损伤、外周神经损伤、肾衰竭、视网膜缺血、败血症性休克、和皮肤衰老，涉及细胞寿命和增殖能力的疾病或失调，以及由细胞衰老引起或加重的疾病或适应症。
86．药物组合物，该组合物含有具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物以及可药用载体，其中式Ⅰ化合物的含量为有效治疗炎性肠疾病的量
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原
子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7、或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基。
87．权利要求86的组合物，其中所述炎性肠疾病是结肠炎。
88．权利要求86的组合物，其中所述炎性肠疾病是节段性回肠炎。
89．药物组合物，该组合物含有具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物以及可药用载体，其中式Ⅰ化合物的含量为有效治疗心血管疾病的量
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原
子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基。
90．权利要求89的组合物，其中所述心血管疾病选自冠状动脉疾病、心绞痛、心肌梗塞、心原性休克和心血管组织损伤。
91．药物组合物，该组合物含有具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物以及可药用载体，其中式Ⅰ化合物的含量为有效治疗脓毒性休克的量
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原
子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基。
92．权利要求91的组合物，其中所述脓毒性休克是内毒素性休克。
93．药物组合物，该组合物含有具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物以及可药用载体，其中式Ⅰ化合物的含量为有效治疗糖尿病的量
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原
子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基。
94．药物组合物，该组合物含有具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物以及可药用载体，其中式Ⅰ化合物的含量为有效治疗关节炎的量
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原
子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基。
95．药物组合物，该组合物含有具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物以及可药用载体，其中式Ⅰ化合物的含量为有效治疗癌症的量
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原
子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基。
96．权利要求95的组合物，其中所述癌症选自ACTH—生成性肿瘤、急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、肾上腺皮质癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、结肠直肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、食道癌、尤因肉瘤、胆囊癌、毛细胞白血病、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、皮肤多发性出血性肉瘤、肾癌、肝癌、肺癌(小细胞和／或非小细胞型)、恶性腹膜渗漏、恶性胸膜渗漏、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢(生殖细胞)癌、前列腺癌、胰腺癌、阴茎癌、成视网膜细胞瘤、皮肤癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、滋养层肿瘤、子宫癌、阴道癌、外阴癌和维尔姆斯瘤。
97．药物组合物，该组合物含有具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物以及可药用载体，其中式Ⅰ化合物的含量为有效放射致敏肿瘤细胞的量
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原
子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基。
98．权利要求97的组合物，其中所述肿瘤细胞选自ACTH—生成性肿瘤、急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、肾上腺皮质癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、结肠直肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、食道癌、尤因肉瘤、胆囊癌、毛细胞白血病、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、皮肤多发性出血性肉瘤、肾癌、肝癌、肺癌(小细胞和／或非小细胞型)、恶性腹膜渗漏、恶性胸膜渗漏、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢(生殖细胞)癌、前列腺癌、胰腺癌、阴茎癌、成视网膜细胞瘤、皮肤癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、滋养层肿瘤、子宫癌、阴道癌、外阴癌和维尔姆斯瘤。
99．抑制PARP活性的方法，该方法包括施用有效量的具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原
子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基。
100．权利要求99的方法，其中X是双键结合的氧。
101．权利要求99的方法，其中Y具有至少一个不饱和位置。
102．权利要求99的方法，其中Y表示形成稠合苯环或萘环。
103．权利要求99的方法，其中Y被至少一个非氢、非干扰取代基取代。
104．权利要求99的方法，其中Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—、(ⅱ)—R6C=CR3—或(ⅲ)—R2C=N—。
105．权利要求99的方法，其中Z是—R6C=CR3—并形成稠合芳环。
106．权利要求99的方法，其中所述环被至少一个非氢、非干扰取代基取代。
107．权利要求99的方法，其中如果存在R7的话，则R7是氢。
108．权利要求99的方法，其中所述化合物具有异喹啉、蝶啶、菲啶、酞嗪或喹唑啉核或者具有下式的对环Y的四环桥联结构
其中W是—O—、—S—、—NR1—、—CHO、—CHOH或—CHNH2，其中R1是氢或低级烷基。
109．权利要求99的方法，其中所述化合物具有菲啶核。
110．权利要求99的方法，其中所述化合物具有下式的对环Y的四环桥联结构
其中W是—CH—；X1是氢、羟基或氨基；并且X2是氢、氨基、1—哌啶基、1—哌嗪基、1—咪唑烷基或羟基。
111．权利要求99的方法，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合的苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R3和R6结合在一起形成被氯取代的稠合苯
环。
112．权利要求99的方法，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合的苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R3和R6结合在一起形成被溴取代的稠合苯
环。
113．权利要求99的方法，其中
X是双键结合的氧；
Y是被—NO2基团取代的稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R3和R6结合在一起形成被氨基取代的稠合苯
环。
114．权利要求99的方法，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合的苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R3和R6结合在一起形成带有连结Z环与Y环
的桥联取代基的稠合苯环。
115．权利要求99的方法，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被—NO2基团取代的稠
合苯环。
116．权利要求99的方法，其中
X是双键结合的氧；
Y是带有至少一个非氢、非干扰取代基的稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成未取代的稠合苯环。
117．权利要求99的方法，其中
X是双键结合的氧；
Y是带有氯取代基的稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被氯取代的稠合苯
环。
118．权利要求99的方法，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被—Br和—NO2基团取
代的稠合苯环。
119．权利要求99的方法，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成稠合萘环。
120．权利要求99的方法，其中所述化合物体外抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的IC50值为100μM或者更低。
121．权利要求99的方法，其中所述化合物体外抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的IC50值为25μM或者更低。
122．权利要求99的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—甲基菲啶—6—酮。
123．权利要求99的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—甲基菲啶—6—酮。
124．权利要求99的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—氨基菲啶—6—酮。
125．权利要求99的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—氨基菲啶—6—酮。
126．权利要求99的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—硝基菲啶—6—酮。
127．权利要求99的方法，其中所述化合物是5(H)2，10—二硝基菲啶—6—酮。
128．权利要求99的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—羟基菲啶—6—酮。
129．权利要求99的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—羟基菲啶—6—酮。
130．权利要求99的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—溴菲啶—6—酮。
131．权利要求99的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—溴菲啶—6—酮。
132．权利要求99的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—亚硝基菲啶—6—酮。
133．权利要求99的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—9，10—亚甲基二羟基菲啶—6—酮。
134．权利要求99的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—9，10—亚甲基二羟基菲啶—6—酮。
135．权利要求99的方法，其中所述组合物是包含单次剂量或多次剂量的所述化合物的胶囊或片剂，其中所述剂量足以防止或减轻血管性中风或其它神经变性疾病的影响。
136．权利要求99的方法，其中所述组合物以无菌溶液、悬浮液或乳液的形式分单次剂量或多次剂量给药。
137．权利要求99的方法，其中所述组合物以能长时间释放式Ⅰ化合物的固体植入物给药。
138．权利要求99的方法，其中所述化合物的含量为足以治疗或预防由脑缺血和再灌注损伤所导致的神经阻止损伤的量。
139．影响动物神经元活性的方法，该方法包括给所述动物施用有效量的具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原
子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基。
140．权利要求139的方法，其中所述神经元活性不是由NMDA介导的。
141．权利要求139的方法，其中所述神经元活性选自刺激损伤的神经元、促进神经元再生、预防神经变性和治疗神经疾病。
142．权利要求139的方法，其中所述神经元活性是刺激由脑缺血或再灌注损伤引起的损伤的神经元。
143．权利要求139的方法，其中所述神经疾病选自由物理性损伤或病症引起的周围神经系统疾病；创伤性脑损伤；脊髓的物理性损伤；与脑损伤有关的中风；脱髓鞘性疾病和涉及神经变性的神经病。
144．权利要求139的方法，其中与神经变性有关的神经疾病选自阿尔茨海默氏病、帕金森氏病、亨廷顿氏病和肌萎缩性侧索硬化。
145．治疗动物炎性肠疾病的方法，该方法包括给所述动物施用有效量的具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原
子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基。
146．权利要求145的方法，其中所述炎性肠疾病是结肠炎。
147．权利要求145的方法，其中所述炎性肠疾病是节段性回肠炎。
148．治疗动物心血管疾病的方法，该方法包括给所述动物施用有效量的具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原
子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基。
149．权利要求148的方法，其中所述心血管疾病选自冠状动脉疾病、心绞痛、心肌梗塞、心原性休克和心血管组织损伤。
150．治疗动物脓毒性休克的方法，该方法包括给所述动物施用有效量的具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原
子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基。
151．权利要求150的方法，其中所述脓毒性休克是内毒素性休克。
152．治疗动物糖尿病的方法，该方法包括给所述动物施用有效量的具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原
子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基。
153．治疗动物关节炎的方法，该方法包括给所述动物施用有效量的具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原
子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅳ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基。
154．治疗动物癌症的方法，该方法包括给所述动物施用有效量的具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原
子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基。
155．权利要求154的方法，其中所述癌症选自ACTH—生成性肿瘤、急性淋巴细胞白血病、急性非淋巴细胞白血病、肾上腺皮质癌、膀胱癌、脑癌、乳腺癌、子宫颈癌、慢性淋巴细胞白血病、慢性髓细胞白血病、结肠直肠癌、皮肤T细胞淋巴瘤、子宫内膜癌、食道癌、尤因肉瘤、胆囊癌、毛细胞白血病、头颈癌、霍奇金淋巴瘤、皮肤多发性出血性肉瘤、肾癌、肝癌、肺癌(小细胞和／或非小细胞型)、恶性腹膜渗漏、恶性胸膜渗漏、黑素瘤、间皮瘤、多发性骨髓瘤、成神经细胞瘤、非霍奇金淋巴瘤、骨肉瘤、卵巢癌、卵巢(生殖细胞)癌、前列腺癌、胰腺癌、阴茎癌、成视网膜细胞瘤、皮肤癌、软组织肉瘤、鳞状细胞癌、胃癌、睾丸癌、甲状腺癌、滋养层肿瘤、子宫癌、阴道癌、外阴癌和维尔姆斯瘤。
156．制备具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物的方法
其中
X是双键结合的氧或—OH；
如果存在R7的话，则R7是氢或低级烷基；
Y表示形成稠合一—、二—或三环状的碳环或杂环所必需的原
子，其中每个独立的环具有5—6个环原子；以及
Z是(ⅰ)—CHR2CHR3—，其中R2位于所述式Ⅰ环氮原子的间位，R3
位于所述式Ⅰ环氮原子的邻位，并且R2和R3独立地为氢、羟
基、氨基、二甲氨基、硝基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、烷
基、芳基或芳烷基；
(ⅱ)—R6C=CR3—，其中R6位于环氮原子的间位，并且R3和R6
独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、氨基、
二甲氨基、哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，
其中R8独立地为氢或C1—C9烷基，或者R6和R3结合在一起形成
稠合芳环，其中每个独立的环具有5—6个环原子；
(ⅲ)—R2C=N—；
(ⅳ)—CR2(OH)—NR7—；
(ⅴ)—C(O)—NR7—；或
(ⅵ)—NR9—C(O)—CHR10—，其中R10位于环氮原子的邻位，并且
R9和R10独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、羟基、
哌啶基、哌嗪基、咪唑烷基、—NO2、—COOR7或—NR7R8，其中R8
独立地为氢或C1—C9烷基，或者R9和R10结合在一起形成稠环，
其中每个独立的环具有5—7个环原子；
其中所述烷基、芳基和芳烷基在其一个或多个位置被下列基团取
代氢、羟基、卤素、卤代烷基、烷氧基、链烯氧基、烷芳氧
基、芳氧基、芳烷氧基、氰基、氨基、亚氨基、巯基、烷硫基、
羧基、碳环、杂环、低级烷基、低级链烯基、环烷基、芳基、
芳烷基、卤代芳基、氨基、硝基、亚硝基、二甲氨基；所述方法包括将式Ⅳ化合物
与氮插入剂反应，以形成式Ⅴ化合物
157．权利要求156的方法，其中所述化合物体外抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的IC50值为100μM或者更低。
158．权利要求156的方法，其中所述化合物体外抑制聚(ADP—核糖)聚合酶的IC50值为25μM或者更低。
159．权利要求156的方法，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合的苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被氯取代的稠合苯
环。
160．权利要求156的方法，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合的苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被溴取代的稠合苯
环。
161．权利要求156的方法，其中
X是双键结合的氧；
Y是被硝基取代的稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被氨基取代的稠合苯
环。
162．权利要求156的方法，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合的苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成带有连结Z环与Y环
的桥联取代基的稠合苯环。
163．权利要求156的方法，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被—NO2基团取代的稠
合苯环。
164．权利要求156的方法，其中
X是双键结合的氧；
Y是带有至少一个非氢、非干扰取代基的稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成未取代的稠合苯环。
165．权利要求156的方法，其中
X是双键结合的氧；
Y是带有氯取代基的稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被氯取代的稠合苯
环。
166．权利要求156的方法，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成被—Br和—NO2基团取
代的稠合苯环。
167．权利要求156的方法，其中
X是双键结合的氧；
Y是稠合苯环；并且
Z是—R6C=CR3—，其中R6和R3结合在一起形成稠合萘环。
168．权利要求156的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—甲基菲啶—6—酮。
169．权利要求156的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—甲基—2—菲啶—6—酮。
170．权利要求156的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—氨基菲啶—6—酮。
171．权利要求156的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—氨基菲啶—6—酮。
172．权利要求156的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—硝基菲啶—6—酮。
173．权利要求156的方法，其中所述化合物是5(H)2，10—二硝基菲啶—6—酮。
174．权利要求156的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—羟基菲啶—6—酮。
175．权利要求156的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—羟基菲啶—6—酮。
176．权利要求156的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—溴菲啶—6—酮。
177．权利要求156的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—10—溴菲啶—6—酮。
178．权利要求156的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—10—亚硝基菲啶—6—酮。
179．权利要求156的方法，其中所述化合物是5(H)2—氯—9，10—亚甲基二羟基菲啶—6—酮。
180．权利要求156的方法，其中所述化合物是5(H)2—硝基—9，10—亚甲基二羟基菲啶—6—酮。
181．权利要求156的方法，其中所述氮插入剂包括NaN3和强酸的混合物。
182．权利要求181的方法，其中所述酸是H2SO4。
183．本发明所述的化合物、组合物、方法和制备方法。
全文摘要
本发明涉及具有至少一个环氮原子的式(Ⅰ)化合物或其可药用碱或酸加成盐、水合物、酯、溶剂化物、前药、代谢物、立体异构体或其混合物,还涉及含有该化合物的组合物、使用该化合物的方法和制备所述化合物的方法,式Ⅰ中:X是双键结合的氧或－OH;如果存在R7的话,则R7是氢或低级烷基;Y表示形成稠合一－、二－或三环碳环或杂环所必需的原子,其中每个独立的环具有5—6个环原子;以及Z是(i)－CHR2CHR3－,其中R2和R3独立地为氢、烷基、芳基或芳烷基;(ii)－R6C=CR3－,其中R3和R6独立地为氢、低级烷基、芳基、芳烷基、卤素、－NO2、－COOR7或－NR7R8,其中R8独立地为氢或C1－C9烷基,或者R6和R3结合在一起形成稠合芳环,其中每个独立的环具有5—6个环原子;(iii)－R2C=N－;(iv)－CR2(OH)－NR7－或(v)－C(O)－NR7－。
文档编号C07D471/06GK1278797SQ9881093
公开日2001年1月3日 申请日期1998年9月2日 优先权日1997年9月3日
发明者J·H·李, K·L·泰斯, J·张 申请人:吉尔福特药品有限公司