专利名称：2－(2－取代乙基)环己酮新合成法的制作方法
技术领域：
本发明是关于药物中间体的新合成法，具体地说是一种硫辛酸及其衍生物硫辛酰胺的合成中间体2-(2-取代乙基)环己酮的新合成方法。
硫辛酸是一种有生理活性的天然产物，作为辅酶参与三羧酸循环中α-酮酸的氧化脱羧反应，硫辛酰胺在体内转化为硫辛酸起作用。硫辛酸和硫辛酰胺临床上用作保肝药，近年德国已批准硫辛酸用于糖尿病神经病变的治疗。
硫辛酸 硫辛酰胺硫辛酸的合成通常采用两类方法(1)以己二酸为起始原料，(2)以环己酮为原料，参见Yadav J.S.，J.Sci.Ind.Res.1990，49，400。(1)以己二酸为原料目前的工业生产方法一般采用以己二酸为原料，参见Reed L.J.J.Am.Chem.Soc.1955，77，416；Acker D.S.J.Am.Chem.Soc.1957，79，6483。其化学过程如下
该方法中必须应用乙烯及大量三氯化铝，环境污染严重；而且在制备过程中各中间体性质相近，分离困难，影响产品质量。尽管如此，因其原料易得，仍为一些生产厂采用。(2)以环己酮为原料正因为以己二酸为起始原料的一些缺点，许多化学家开发以环己酮为原料的合成方法，其关键中间体是2-(2-取代乙基)环己酮，经Baeyer-Villiger反应便得到硫辛酸的骨架结构，难点在于环己酮分子内引入2-取代乙基。
Ubatani M.以环己酮与溴代乙基乙醚在氨基钠存在下反应制备硫辛酸(日本公开特许196519939)；但反应易生成多取代产物，给分离提纯带来困难。
Paust J.以环己酮与乙烯基乙醚在叔丁基过氧化物存在下得到2-(2-乙氧乙基)环己酮(DE 19944229914 A1)。该方法的合成路线简捷，烷基化反应收率可达69％，但由于在高温下使用大量过氧化物，工业生产上不易控制。
本发明的目的在于克服上述不足之处，设计另一种适宜工业化生产的2-(2-取代乙基)环己酮合成方法。以易得的工业化生产维生素B1的原料乙酰-Υ-丁内酯作起始物，经过一些反应构建成带2-位取代乙基的环己酮，而后经过Baeyer-Villiger反应成为合成硫辛酸或硫辛酰胺所必须具备的带有相应取代基的碳架，其化学过程如下
X代表卤素、羟基、OR或OCOR，其中R代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基。
上述化学过程按反应操作步骤分别叙述如下(1)乙酰-Υ-丁内酯在有机溶剂中与丙烯醛在有机碱或无机碱催化剂作用下发生Michael反应形成化合物III，随后发生分子内Aldol缩合生成2-氧杂螺[4.5]癸烷-8-羟基-1，6-二酮(IV)；(2)螺环化合物(IV)在有机酸或有机碱的有机酸盐及不溶于水的有机溶剂存在下脱水生成2-氧杂螺[4.5]-7-癸烯-1，6-二酮(共轭烯酮，V)；(3)共轭烯酮(V)在催化剂存在下氢化得到2-氧杂螺[4.5]癸烷-1，6-二酮(VI)；(4)螺环化合物(VI)在无机酸作用下，内酯环开裂并脱去二氧化碳，形成本发明目标化合物2-(2-取代乙基)环己酮(I)。
化合物I按已知方法可制得硫辛酸或硫辛酰胺。
上述化学过程(1)中所用催化剂为三乙胺、吡啶、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬碳-5-烯(DBN)、三乙撑二胺(DABCO)、四甲基胍等有机碱或碱金属、碱土金属的氢氧化物及氧化物等无机碱，其中优选的催化剂为吡啶和DBU，催化剂的用量为0.01～0.1的摩尔比，最适宜为0.02～0.06的摩尔比；有机溶剂可用卤代烷烃如四氯化碳、三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷，芳烃如苯、甲苯、二甲苯，有机酸酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯等，其中优选的溶剂为甲苯和乙酸丁酯。
上述化学过程(2)中的脱水催化剂可采用低分子量的脂肪磺酸如C1-C4磺酸，取代芳香磺酸如苯磺酸、甲苯磺酸，草酸，有机碱的有机酸盐比如吡啶·醋酸盐、吡啶·草酸盐、DBU·草酸盐；所用有机溶剂同化学过程(1)，其中优选的溶剂为甲苯和乙酸丁酯。
上述化学过程(3)中氢化催化剂为Pd/C、Pd/CaCO3、Pd/BaSO4、Raney-Ni、活性镍，氢化绝对压力为0.1～1.0MPa，优选为0.1～0.3MPa，反应温度为0～100℃，优选为20～50℃；所用溶剂为低分子量的醇类如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇，低分子量的酯类如乙酸乙酯、乙酸丁酯。
上述化学过程(4)中无机酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸，水解脱二氧化碳同时卤代，得到2-(2-卤代乙基)环己酮，用硫酸或磷酸则得到2-(2-羟乙基)环己酮，用乙酰基保护得到2-(2-乙酰氧乙基)环己酮。
本发明方法废物产生量较少，堪称为环境友好化学过程；参与反应过程的碳原子数仅丢失一个，原子经济性好。本发明方法原料价廉易得，反应条件温和，收率高，对设备无苛刻要求，宜于工业化生产。
本发明方法中间体化合物IV包含两个手性中心，形成两组非对映异构体IVA和IVB，可经柱层析分离。IVA、IVB、V和VI均为未见文献报道的新化合物。下列为本发明人经仪器分析测定的化合物IVA、IVB、V、VI的波谱数据。化合物IVA
及其对映异构体2-Oxaspiro[4.5]decane-8-hydroxy-1，6-dione2-氧杂螺[4.5]癸烷-8-羟基-1，6-二酮IR(neat oil)νmax3415(-OH)，1758(-COO-)，1708(-CO-)cm-11H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.51(m，1H，-CHOH-)，4.32(m，2H，-COOCH2-)，3.14(m，1H，-COCH2-)，3.04(m，1H，-COCH2-)，2.56(m，3H，-OH and-CH2-)，2.16(m，2H)，1.95(m，1H)，1.82(m，1H)13C NMR(CDCl3，75MHz，DEPT)δ203.85(CO)，175.21(COO)，69.23(CH)，66.20(CH2)，57.08(C)，46.94(CH2)，31.42(CH2)，30.72(CH2)，27.95(CH2)EIMS(m/z，％)184(M+，100)，166(25.08)，142(31.47)，138(53.24)，120(39.24)，107(24.23)，99(42.65)，94(21.92)，86(44.12)，81(47.85)，68(20.04)，53(22.14)，42(8.27)EI HRMScalcd for C9H10O4184.0736，found 184.0731化合物IVB
及其对映异构体2-Oxaspiro[4.5]decane-8-hydroxy-1，6-dione2-氧杂螺[4.5]癸烷-8-羟基-1，6-二酮IR(KBr)νmax3446(-OH)，1775(-COO-)，1705(-CO-)cm-11H NMR(CDCl3)，300MHz)δ4.32(m，2H，-COOCH2-)，4.03(m，1H，-CHOH-)，2.90(m，3H，-OH and-COCH2-)，2.36(m，2H)，2.04(m，4H)，1.68(m，1H)13C NMR(CDCl3，75MHz，DEPT)δ202.50(CO)，174.71(COO)，69.50(CH)，65.99(CH2)，56.08(C)，48.41(CH2)，31.37(CH2)，30.84(CH2)，29.74(CH2)EIMS(m/z，％)184(M+，0.91)，165(1.63)，138(20.23)，120(28.51)，107(12.06)，94(4.37)，91(6.22)，68(100)，42(5.59)EI HRMScalcd for C9H10O4184.0736，found 184.0730化合物V
2-Oxaspiro[4.5]-7-decene-1，6-dione2-氧杂螺[4.5]-7-癸烯-1，6-二酮IR(neat oil)νmax1770(-COO-)，1665(-CO-)cm-11H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.12(m，1H，-CH＝CH-)，6.06(m，1H，-CH＝CH-)，4.37(m，2H，-COOCH2-)，2.70(m，2H)，2.48(m，2H)，2.12(m，2H)13C NMR(CDCl3，75MHz，DEPT)δ194.45(-CO-)，175.33(-COO-)，151.66(＝CH-)，127.30(-HC＝)，65.73(CH2)，53.76(C)，32.36(CH2)，30.54(CH2)，22.88(CH2)EIMS(m/z，％)165(M+-1，2.51)，138(27.57)，120(33.48)，107(14.97)，94(4.93)，91(7.18)，68(100)，53(6.58)，42(12.29)EI HRMScalcd for C9H10O3166.0630，found 166.0625化合物VI
2-Oxaspiro[4.5]decane-1，6-dione2-氧杂螺[4.5]癸烷-1，6-二酮IR(neat oil)νmax1770(-COO-)，1708(-CO-)cm-11H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.27(m，2H，-COOCH2-)，2.90(m，2H，-COCH2-)，2.50(m，1H)，2.32(m，2H)，2.06(m，1H)，1.94(m，1H)，1.75(m，3H)13C NMR(CDCl3，75MHz，DEPT)δ205.46(CO)，175.21(COO)，65.85(CH2)，57.43(C)，39.12(CH2)，36.66(CH2)，32.13(CH2)，26.71(CH2)，20.88(CH2)EIMS(m/z，％)168(M+，12.47)，140(100)，122(14.49)，112(83.83)，99(13.47)，95(28.59)，86(12.04)，81(31.65)，67(8.37)，55(10.89)EI HRMScalcd for C9H12O3168.0786，found 168.0784实例一在一装有机械搅拌器、温度计、回流冷凝器和滴液漏斗的500ml四口圆底烧瓶中，将乙酰-Υ-丁内酯25.6g(0.2mol)溶于甲苯400ml中，加入催化剂DBU 1.0g(0.0066mol)，搅拌下滴加丙烯醛12.4g(0.22mol)，约0.5小时滴加完毕。继续搅拌约2小时反应完全。反应液可经酸洗、水洗后减压浓缩回收溶剂至于，反应产物IV为IVA和IVB的混合物，可用硅胶柱层析分离(洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)，收率91％(IVA+IVB)。化合物IVAIR(neat oil)νmax3415(-OH)，1758(-COO-)，1708(-CO-)cm-11H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.51(m，1H，-CHOH-)，4.32(m，2H，-COOCH2-)，3.14(m，1H，-COCH2-)，3.04(m，1H，-COCH2-)，2.56(m，3H，-OH and-CH2-)，2.16(m，2H)，1.95(m，1H)，1.82(m，1H)13C NMR(CDCl3，75MHz，DEPT)δ203.85(CO)，175.21(COO)，69.23(CH)，66.20(CH2)，57.08(C)，46.94(CH2)，31.42(CH2)，30.72(CH2)，27.95(CH2)EIMS(m/z，％)184(M+，100)，166(25.08)，142(31.47)，138(53.24)，120(39.24)，107(24.23)，99(42.65)，94(21.92)，86(44.12)，81(47.85)，68(20.04)，53(22.14)，42(8.27)EI HRMScalcd for C9H12O4184.0736，found 184.0731化合物IVBIR(KBr)νmax3446(-OH)，1775(-COO-)，1705(-CO-)cm-11H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.32(m，2H，-COOCH2-)，4.03(m，1H，-CHOH-)，2.90(m，3H，-OH and-COCH2-)，2.36(m，2H)，2.04(m，4H)，1.68(m，1H)13C NMR(CDCl3，75MHz，DEPT)δ202.50(CO)，174.71(COO)，69.50(CH)，65.99(CH2)，56.08(C)，48.41(CH2)，31.37(CH2)，30.84(CH2)，29.74(CH2)EIMS(m/z，％)184(M+，0.91)，165(1.63)，138(20.23)，120(28.51)，107(12.06)，94(4.37)，91(6.22)，68(100)，42(5.59)EI HRMScalcd for C9H12O4184.0736，found 184.0730反应液也可经酸洗、水洗后进行下步反应；也可以直接进行下一步脱水反应。实例二将实例一中的催化剂换为吡啶，溶剂换为乙酸丁酯，其余同实例一操作，效果与实例一相当。实例三将实例一或实例二中的冷凝管换为带分水器之回流冷凝管。往水洗后的实例一或实例二反应液中加入对甲苯磺酸2.0g，搅拌下加热回流并分出反应产生的水，直至不再有水分出为止。反应液用水洗除去催化剂，减压回收溶剂，用硅胶柱层析纯化(洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到V，收率89％。化合物VIR(neat oil)νmax1770(-COO-)，1665(-CO-)cm-11H NMR(CDCl3，300MHz)δ7.12(m，1H，-CH＝CH-)，6.06(m，1H，-CH＝CH-)，4.37(m，2H，-COOCH2-)，2.70(m，2H)，2.48(m，2H)，2.12(m，2H)13C NMR(CDCl3，75MHz，DEPT)δ194.45(CO)，175.33(COO)，151.66(＝CH)，127.30(HC＝)，65.73(CH2)，53.76(C)，32.36(CH2)，30.54(CH2)，22.88(CH2)EIMS(m/z，％)165(M+-1，2.51)，138(27.57)，120(33.48)，107(14.97)，94(4.93)，91(7.18)，68(100)，53(6.58)，42(12.29)EI HRMScalcd for C9H10O3166.0630，found 166.0625完成分水后之反应液也可用水洗除去催化剂，回收溶剂后加乙醇后直接用于下步氢化反应；如果溶剂为乙酸丁酯，可经水洗后直接用于下步氢化反应。实例四将实例一或实例二中的反应液中直接加入草酸2.0g，其余同实例三操作。反应液用水洗除去催化剂，回收溶剂后加乙醇用于下步氢化反应；如果溶剂为乙酸丁酯，可经水洗后直接用于下步氢化反应，效果与实例三相当。实例五将实例三或实例四中的浓缩液转移至500ml氢化釜中，加乙醇200ml、10％Pd/C 2.0g，通氢气氢化，直至不再吸氢。反应完成后，过滤除去催化剂(回收的催化剂可以重复使用)，滤液回收溶剂后用硅胶柱层析纯化(洗脱液为石油醚∶乙酸乙酯＝1∶1)得到VI，收率95％。化合物VIIR(neat oil)νmax1770(-COO-)，1708(-CO-)cm-11H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.27(m，2H，-COOCH2-)，2.90(m，2H，-COCH2-)，2.50(m，1H)，2.32(m，2H)，2.06(m，1H)，1.94(m，1H)，1.75(m，3H)13C NMR(CDCl3，75MHz，DEPT)δ205.46(CO)，175.21(COO)，65.85(CH2)，57.43(C)，39.12(CH2)，36.66(CH2)，32.13(CH2)，26.71(CH2)，20.88(CH2)EIMS(m/z，％)168(M+，12.47)，140(100)，122(14.49)，112(83.83)，99(13.47)，95(28.59)，86(12.04)，81(31.65)，67(8.37)，55(10.89)EI HRMScalcd for C9H12O3168.0786，found 168.0784粗制品VI也可以直接用于下步水解脱二氧化碳反应。实例六如果实例三或实例四中所用溶剂为乙酸丁酯，可以水洗后直接加入Pd/C，其余同实例五操作。反应浓缩液可以直接用于下步水解脱二氧化碳反应，效果与实例五相当。实例七将实例五或实例六中的催化剂Pd/C换为Raney-Ni，其余同实例五操作，效果与实例五、实例六相当。实例八将实例五、实例六或实例七中的浓缩液转移入100ml单口瓶中，加入浓盐酸20ml，上装回流冷凝管和导气管，导气管插入盛水的烧杯中。在电磁搅拌器强烈搅拌下，油浴加热逐渐升温回流反应至二氧化碳不再冒出为止。反应结束后，冷至室温，加水稀释，用甲苯萃取三次。萃取液分别用饱和食盐水和水洗涤，回收甲苯减压蒸馏，收集88-92℃/4mmHg馏分得无色透明液体19.3g，为2-(2-氯乙基)环己酮(化合物I，X＝Cl)，收率78％。化合物I(X＝Cl)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.62(t，J＝6.3Hz，2H，-CH2Cl)，2.61(m，1H，-CH-)，2.33-1.31(m，10H)EIMS(m/z，％)162(M++1，6.50)，160(M+-1，22.10)，124(9.09，M+-HCl)，117(33.23)，98(68.07)，83(35.17)，81(43.56)，69(13.29)，55(100)实例九将实例八中的盐酸换为氢溴酸，可得2-(2-溴乙基)环己酮(化合物I，X＝Br)，收率75％。化合物I(X＝Br)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ3.49(t，J＝6.3Hz，2H，-CH2Br)，2.63(m，1H，-CH-)，2.41-1.35(m，10H)EIMS(m/z，％)206(M++1，9.02)，204(M+-1，9.43)，163(6.85)，161(11.41)，124(50.37，M+-HBr)，96(100)，81(57.91)，69(7.55)，55(47.59)实例十将实例八中的盐酸换为稀硫酸或稀磷酸，可得2-(2-羟乙基)环己酮(化合物I，X＝OH)，用乙酸酐乙酰化后得2-(2-乙酰氧基)环己酮(化合物I，X＝OCOCH3)，收率68％。化合物I(X＝OCOCH3)1H NMR(CDCl3，300MHz)δ4.10(m，2H，-COOCH2-)，2.41-2.39(m，3H，-CH2COCH-)，2.04(s，3H，-CH3)，2.20-1.46(m，8H)EIMS(m/z，％)184(M+，3.84)，124(M+-CH3COOH)，98(100)，80(12.48)，68(4.51)，55(16.46)实例十一从起始原料到最终产物，各步中间体不经分离纯化，依次反应，得到2-(2-氯乙基)环己酮，总收率以乙酰-γ-丁内酯计为60％。
权利要求
1.一种合成2-(2-取代乙基)环己酮的方法，其特征在于本方法包括下列步骤(1)乙酰-γ-丁内酯在有机溶剂中与丙烯醛在有机碱或无机碱催化剂作用下发生Michael反应形成化合物(III)，随后发生分子内Aldol缩合生成2-氧杂螺[4.5]癸烷-8-羟基-1，6-二酮(IV)；(2)螺环化合物(IV)在有机酸或有机碱的有机酸盐及不溶于水的有机溶剂存在下脱水生成2-氧杂螺[4.5]-7-癸烯-1，6-二酮(共轭烯酮，V)；(3)共轭烯酮(V)在催化剂存在下氢化得到2-氧杂螺[4.5]癸烷-1，6-二酮(VI)；(4)螺环化合物(VI)在无机酸作用下，内酯环开裂并脱去二氧化碳，形成本发明目标化合物2-(2-取代乙基)环己酮(I)；其化学过程如下
X代表卤素、羟基、OR或-OCOR，其中R代表C1-C4烷基或C3-C6环烷基；
2.根据权利要求1所述的一种合成2-(2-取代乙基)环己酮的方法，其特征在于其中所述的上述方法中化学过程(1)所用催化剂为三乙胺、吡啶、1，8-二氮杂二环[5.4.0]十一碳-7-烯(DBU)、1，5-二氮杂二环[4.3.0]壬碳-5-烯(DBN)、三乙撑二胺(DABCO)、四甲基胍等有机碱或碱金属、碱土金属的氢氧化物及氧化物等无机碱，其中优选的催化剂为吡啶和DBU，催化剂的用量为0.01～0.1的摩尔比，最适宜为0.02～0.06的摩尔比；有机溶剂可用卤代烷烃如四氯化碳、三氯甲烷、二氯甲烷、二氯乙烷，芳烃如苯、甲苯、二甲苯，有机酸酯如乙酸乙酯、乙酸丁酯等，其中优选的溶剂为甲苯和乙酸丁酯；
3.根据权利要求1所述的一种合成2-(2-取代乙基)环己酮的方法，其特征在于其中所述的上述方法中化学过程(2)的脱水催化剂可采用低分子量的脂肪磺酸如C1-C4磺酸、取代芳香磺酸如苯磺酸、甲苯磺酸，草酸，有机碱的有机酸盐比如吡啶·醋酸盐、吡啶·草酸盐、DBU·草酸盐；所用有机溶剂同化学过程(1)，其中优选的溶剂为甲苯和乙酸丁酯；
4.根据权利要求1所述的一种合成2-(2-取代乙基)环己酮的方法，其特征在于其中所述的上述方法中化学过程(3)的氢化催化剂为Pd/C、Pd/CaCO3、Pd/BaSO4、Raney-Ni、活性镍，氢化绝对压力为0.1～1.0MPa，优选为0.1～0.3MPa，反应温度为0～100℃，优选为20～50℃；所用溶剂为低分子量的醇类如甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、异丁醇，低分子量的酯类如乙酸乙酯、乙酸丁酯；
5.根据权利要求1所述的一种合成2-(2-取代乙基)环己酮的方法，其特征在于其中所述的上述方法中化学过程(4)的无机酸为盐酸、氢溴酸、氢碘酸，水解脱二氧化碳同时卤代得到2-(2-卤代乙基)环己酮，用硫酸或磷酸则得到2-(2-羟乙基)环己酮，经乙酰基保护得到2-(2-乙酰氧乙基)环己酮；
6.根据权利要求1所述的一种合成2-(2-取代乙基)环己酮的方法，其特征在于其中所述中间体化合物IV(IVA和IVB)、V、VI是新化合物。
全文摘要
本发明提供了硫辛酸或硫辛酰胺合成中间体2－(2－取代乙基)环己酮的新合成法,本方法是以乙酰－γ－丁内酯为原料与丙烯醛发生Michael加成反应随后进行分子内Aldol缩合生成螺环化合物2－氧杂螺[4.5]癸烷－8－羟基－1,6－二酮(Ⅳ),再经脱水得2－氧杂螺[4.5]－7－癸烯－1,6－二酮(Ⅴ)、氢化得2－氧杂螺[4.5]癸烷－1,6－二酮(Ⅵ)、水解脱二氧化碳制得2－(2－取代乙基)环己酮(Ⅰ)。本发明方法简便、收率高、反应条件温和、环境友好、原子经济性好、宜于规模化生产。
文档编号C07C49/517GK1272487SQ9911366
公开日2000年11月8日 申请日期1999年4月29日 优先权日1999年4月29日
发明者张福利, 周后元 申请人:国家医药管理局上海医药工业研究院