专利名称：生物医学模制件的制作方法
技术领域：
本发明涉及生物医学模制件，特别是例如佩戴舒适度提高的隐形眼镜的眼科模制件，并涉及用于制备所述模制件的方法。
背景技术：
例如由美国专利5,583,163已知例如特别是隐形眼镜的生物医学模制件的制造方法将水溶性聚乙烯醇(PVA)预聚物的水溶液在模具中进行交联。由该现有参考文献的方法制造的隐形眼镜具有如下优异性质例如与人体角膜的相容性好，这使得佩戴舒适度高，并且没有刺激和过敏作用。然而，如大多数隐形眼镜一样虽然刚佩戴的舒适度好，但所述舒适度随时间而降低，并且特别在一天结束时可能引起敏感的眼睛问题。因此，本发明的目的在于，增加长时间佩戴者的舒适度感，特别是当前PVA隐形眼镜的日终舒适度感(end-of-day comfort)。
发明内容
令人惊讶地现已发现，如果在制造过程中将一种或多种高分子量的非反应性PVA加入PVA预聚物的水性溶液中，可以明显改善可根据美国专利5,583,163得到的隐形眼镜的佩戴舒适度。
因此，本发明的一方面涉及一种通过如下方法得到的生物医学模制件将可交联的聚乙烯醇(PVA)预聚物的水性溶液在模具中进行交联，所述水性溶液包含基于全部水性溶液至少0.1重量％的非反应性PVA，其中所述非反应性PVA的数均分子量高于所述可交联PVA的数均分子量。
用于制造本发明的模制件，尤其是隐形眼镜的方法包括如下步骤
a)制备一种水溶液，所述水溶液包含具有可交联基团的水溶性聚乙烯醇(PVA)预聚物和基于全部水性溶液至少0.1重量％的非反应性PVA，所述非反应性PVA的数均分子量高于所述PVA预聚物的数均分子量；b)将所得溶液引入模具中；c)引发交联；和d)打开模具，使得所述模制件可以从所述模具中取出。
具体实施例方式
确定PVA预聚物用在根据本发明方法中的合适性的关键标准在于，预聚物可溶于水中，并且该预聚物包含可交联基团。
根据本发明，预聚物可溶于水的标准具体表示为预聚物以约3-90重量％，优选约5-60重量％，尤其约10-60重量％的浓度可溶于基本水性的溶液中。在个别情况下，本发明还可以包括预聚物的浓度超过90％。预聚物在溶液中尤其优选的浓度为约15-约50重量％，尤其为约15-约40重量％，例如约25重量％-约40重量％。
预聚物的数均分子量Mn在宽的范围内并不关键，但是通常≥2000。优选的分子量范围为约10000-约1000000，甚至更优选10000-50000，具体为12000-25000。
根据本发明的水溶性PVA预聚物优选包含合适的聚乙酸乙烯酯(PVAc)骨架和可交联基团。
“可交联基团”指本领域技术人员所公知的常规可交联基团，例如可光交联或可热交联的基团。特别合适的可交联基团例如是已经被提议用于制备隐形眼镜材料的那些。这些可交联基团包括但并非专门是含有碳碳双键的基团，例如丙烯酸酯基、甲基丙烯酸酯基、丙烯酰胺基、甲基丙烯酰胺基、乙烯基或苯乙烯基。为了证实存在许多种合适的可交联基团，此处仅仅通过实例提及下面的交联机理自由基聚合、[2+2]环加合、Diels-Alder反应、ROMP(开环歧化聚合)、硫化、阳离子交联和环氧硬化。优选的可交联基团是含有碳碳双键的基团，具体为丙烯酸酯基、甲基丙烯酸酯基、丙烯酰胺基或甲基丙烯酰胺基。
用在本发明中的PVA预聚物优选包含的可交联基团的量基于形成聚合物骨架的单体的当量数为约0.5-约80当量％，尤其为约1-50％，优选为约1-25％，更优选为约2-15％，尤其优选为约3-10％。还尤其优选的是，可交联基团的量基于形成聚合物骨架的单体的当量数为约0.5-约25当量％，尤其为约1-15％，尤其优选为约2-12％。
优选地，用在根据本发明方法中的预聚物先经本身已知的方法进行纯化，例如用例如丙酮的有机溶剂进行沉淀，过滤并洗涤，在合适溶剂中进行萃取，透析或超滤，尤其优选超滤。通过上述纯化工艺，可以得到极其纯的预聚物，例如没有或至少基本上没有例如盐的反应产物和例如未聚合成分的原料的浓水溶液。
用在根据本发明方法中的预聚物的优选纯化方法超滤可以按本身已知的方式来实施。可以重复实施该超滤，例如两次到十次。可替换地，可以连续地实施超滤，直至达到所选择的纯化程度。理论上，所选择的纯化程度可以如期望地高。纯化程度的合适量度是例如作为副产物得到的溶解盐的浓度，该浓度可以按已知方式简单地测定。
根据本发明的预聚物优选是聚乙烯醇，该聚乙烯醇基于其羟基数包含约0.5-约80％的式(1)单元 其中R是C1-C8-亚烷基，R1是氢或C1-C7-烷基，R2是优选具有至多25个碳原子的烯属不饱和可共聚基团。
R2例如是式R3-CO-的烯属不饱和酰基，其中R3是具有2-24个碳原子，优选2-8个碳原子，尤其优选2-4个碳原子的烯属不饱和可共聚基团。在另一实施方式中，R2基是式(2)基团-CO-NH-(R4-NH-CO-CO)q-R5-O-CO-R3(2)其中q是0或1，R4和R5各自独立地是C2-C8-亚烷基、C6-C12-亚芳基、饱和的二价C6-C10-脂环基、C7-C14-亚芳基亚烷基或C7-C14-亚烷基亚芳基或C13-C16-亚芳基亚烷基亚芳基，R3定义如上。
因此，根据本发明所用的预聚物尤其是这种聚乙烯醇，该乙烯醇基于其羟基数包含约0.5-约80％的式(3)单元 其中R是C1-C8-亚烷基，R1是氢或C1-C7-烷基，p是0或1，q是0或1，R3是具有2-8个碳原子的烯属不饱和可共聚基团，R4和R5各自独立地是C2-C8-亚烷基、C6-C12-亚芳基、饱和的二价C6-C10-脂环基、C7-C14-亚芳基亚烷基或C7-C14-亚烷基亚芳基或C13-C16-亚芳基亚烷基亚芳基。
亚烷基R可以是直链的或支化的。合适的实例包括亚辛基、亚己基、亚戊基、亚丁基、亚丙基、亚乙基、亚甲基、2-亚丙基、2-亚丁基和3-亚戊基。亚烷基R优选具有1-6个，尤其优选1-4个碳原子。这意味着尤其优选亚甲基和亚丁基。
R1优选的是氢或C1-C4-烷基，尤其是氢。
亚烷基R4或R5优选具有2-6个碳原子，并且尤其是直链的。合适的实例包括亚丙基、亚丁基、亚己基、二甲基亚乙基，尤其优选的是亚乙基。
亚芳基R4或R5优选是未被取代的或被C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的亚苯基，尤其是1，3-亚苯基或1，4-亚苯基或甲基-1，4-亚苯基。
饱和的二价脂环基R4或R5优选的是亚环己基或亚环己基-C1-C4-亚烷基，例如未被取代的或被一个或多个甲基取代的亚环己基亚甲基，例如三甲基亚环己基亚甲基，例如二价异佛乐酮基。
亚烷基亚芳基或亚芳基亚烷基R4或R5中的亚芳基单元优选的是未被取代的或被C1-C4-烷基或C1-C4-烷氧基取代的亚苯基，其中的亚烷基单元优选的是C1-C8-亚烷基，例如亚甲基或亚乙基，尤其是亚甲基。因此，上述基团R4或R5优选的是亚苯基亚甲基或亚甲基亚苯基。
亚芳基亚烷基亚芳基R4或R5优选的是亚苯基-C1-C4-亚烷基-亚苯基，例如亚苯基亚乙基亚苯基。
基团R4和R5各自独立地优选为C2-C6-亚烷基；未被取代的或被C1-C4-烷基取代的亚苯基；亚环己基；未被取代的或被C1-C4-烷基取代的亚环己基-C1-C4-亚烷基；亚苯基-C1-C4-亚烷基；C1-C4-亚烷基亚苯基或亚苯基-C1-C4-亚烷基-亚苯基。
具有2-24个碳原子的烯属不饱和可共聚基团R3优选的是C2-C24-链烯基，尤其C2-C8-链烯基，尤其优选C2-C4-链烯基，例如乙烯基、2-丙烯基、3-丙烯基、2-丁烯基、己烯基、辛烯基或十二碳烯基。这意味着优选的是乙烯基和2-丙烯基，从而基团-CO-R3-优选的是丙烯酸或甲基丙烯酸的酰基。
当q是1时，存在二价基团-R4-NH-CO-O-；当q是0时，二价基团-R4-NH-CO-O-不存在。优选其中q是0的预聚物。
当p是1时，存在二价基团-CO-NH-(R4-NH-CO-O)q-R5-O-；当p是0时，该基团不存在。优选其中p是0的预聚物。
在其中p是1的预聚物中，指数q优选是0。尤其优选其中p是1，指数q是0，R5是C2-C8-亚烷基的预聚物。
因此，根据本发明所用的优选预聚物尤其是这种聚乙烯醇，该聚乙烯醇基于其羟基数包含约0.5-约80％的式(3)单元，式(3)中R是C1-C6-亚烷基，p是0，R3是C2-C8-链烯基。
因此，根据本发明所用的另一优选预聚物尤其是这种聚乙烯醇，该聚乙烯醇基于其羟基数包含约0.5-约80％的式(3)单元，式(3)中R是C1-C6-亚烷基，p是1，q是0，R5是C2-C6-亚烷基，R3是C2-C8-链烯基。
因此，根据本发明所用的另一优选预聚物尤其是这种聚乙烯醇，该聚乙烯醇基于其羟基数包含约0.5-约80％的式(3)单元，式(3)中R是C1-C6-亚烷基，p是1，q是1，R4是C2-C6-亚烷基、未被取代的或被C1-C4-烷基取代的亚苯基、未被取代的或被C1-C4-烷基取代的亚环己基或亚环己基-C1-C4亚烷基、亚苯基-C1-C4-亚烷基、C1-C4-亚烷基-亚苯基或亚苯基-C1-C4-亚烷基-亚苯基，R5是C2-C6-亚烷基，R3是C2-C8-链烯基。
根据本发明所用的预聚物优选的是这种聚乙烯醇，该聚乙烯醇基于其羟基数包含约0.5-约80％，尤其约1-50％，优选约1-25％，优选约2-15％，尤其优选约3-10％的式(3)单元。用于制造隐形眼镜的根据本发明的预聚物基于聚乙烯醇的羟基数，包含尤其约0.5-约25％，尤其约1-15％，尤其优选约2-12％的式(3)单元。
根据本发明所衍生的聚乙烯醇优选具有至少10000的数均分子量Mn。作为上限，聚乙烯醇可以具有至多500000的平均分子量Mn。优选地，聚乙烯醇具有至多100000，尤其至多约50000，尤其优选约12000-25000的数均分子量。
另外，所用的聚乙烯醇还可以包含小部分，例如至多20％，优选至多5％的下列单体的共聚物单元乙烯、丙烯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、甲基丙烯酸羟乙酯、甲基丙烯酸甲酯、丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、乙烯基吡咯烷酮、丙烯酸羟乙酯、烯丙基醇、苯乙烯或类似的常用共聚单体。
聚乙烯醇通常通过将相应的均聚聚乙酸乙烯酯进行水解制得。在优选的实施方式中，根据本发明所衍生的聚乙烯醇包含少于50％的聚乙酸乙烯酯单元，尤其少于20％的聚乙酸乙烯酯单元。在根据本发明所衍生的聚乙烯醇中，残余乙酸酯单元的优选量基于乙烯醇单元和乙酸酯单元的总量为约3-20％，优选约5-16％，尤其约10-14％。
由美国专利5,508,317已知包含式(1)或(3)单元的预聚物，而所述预聚物可以根据其中所描述的方法来制备。
添加到该可交联PVA溶液中的其它非反应性PVA是一种没有可聚合基团，并且数均分子量Mn高于PVA预聚物的数均分子量的PVA。
可以使用所有类型的非反应性PVA，例如具有低、中或高聚乙酸乙烯酯含量的那些。另外，所用的PVA也可以包含少量，例如至多20％，优选至多5％先前所提及的共聚物单元。优选使用聚乙酸乙烯酯单元含量小于20％，优选小于2％的非反应性PVA。
非反应性PVA的数均分子量Mn比可交联PVA的例如高至少10000，优选高至少20000。例如，在PVA预聚物的平均分子量Mn为12000-25000的优选情况下，非反应性PVA的平均分子量Mn例如为25000-100000，优选为30000-75000，特别为35000-70000。
非反应性PVA基团在可交联PVA水溶液中的量基于该水溶液的总重量例如为0.05-10重量％，优选为0.1-5.0重量％，更优选为0.25-3重量％，特别为0.4-1.0重量％。
在本发明的优选实施方式中，将两种或更多种不同的非反应性PVA的混合物加入可交联PVA的溶液中。这些非反应性PVA之间的数均分子量Mn的差例如为至少10000。例如，在本发明的优选实施方式中，PVA预聚物具有12000-25000的数均分子量Mn，所添加的两种非反应性PVA中，一种具有较低的平均分子量Mn，例如为25000-50000，优选为30000-50000，另一种具有较高的平均分子量Mn，例如50000-100000，优选为50000-75000。
在两种或更多种不同的非反应性PVA的情况下，它们在预聚物水性溶液中的总量如上所述，包括所给出的优选情况。较低分子量的非反应性PVA和较高分子量的非反应性PVA的重量比可以在宽范围内变化，例如为1∶1-5∶1，优选为1∶1-4∶1，特别为1∶1-3∶1。
用在本发明中的非反应性聚乙烯醇是公知的，并可以商购，例如KSE(Kuraray Specialities Europe)的商品Mowiol。
在本发明的范围内，预聚物和非反应性PVA的水性溶液尤其包括各组分在水中的溶液，各组分在水性盐溶液中的溶液，尤其在同渗浓度为约200-450毫渗摩尔每1000毫升(单位mOsm/l)，优选约250-350mOsm/l，尤其为约300mOsm/l的水性盐溶液中的溶液，或各组分在水或具有生理上可接受的极性有机溶剂(例如丙三醇)的水性盐溶液的混合物中的溶液。优选的是预聚物和非反应性PVA在水中或在水性盐溶液中的溶液。
水性盐溶液有利地是生理上可接受盐的溶液，例如在隐形眼镜护理领域中常用的缓冲盐，例如磷酸盐，或在隐形眼镜护理领域中常用的等渗化剂，例如尤其是碱金属卤化物，例如氯化钠；或上述物质混合物的溶液。尤其合适的盐溶液的实例是人造的、优选经缓冲的泪液，该泪液就pH值和同渗浓度而言与天然泪液相适应，例如未被缓冲的或优选被例如磷酸盐缓冲液缓冲的氯化钠溶液，并且该溶液的同渗浓度对应于人眼泪液的同渗浓度。
以上所定义的预聚物和其它非反应性PVA的水溶液优选是纯溶液，这意味着该溶液不含或基本上不含不期望的成分，例如不含用于制备预聚物的单体、低聚的或聚合的起始化合物，和/或不含在制备预聚物过程中所形成的次级产物。这种溶液尤其优选的实例是如上所定义的预聚物和其它非反应性PVA在纯水中或在人造泪液中的溶液。
PVA预聚物的水溶液除了一种或多种非反应性PVA和盐以外，还可以包含其它成分，例如其它溶剂、其它乙烯基共聚单体、聚氧乙烯衍生物和/或光引发剂。
水性PVA预聚物溶液的其它溶剂可以是例如醇，诸如甲醇、乙醇或正丙醇或异丙醇，或羧酸酰胺，诸如N，N-二甲基甲酰胺或二甲基亚砜。该水性溶液优选不含其它溶剂。
根据本发明可以另外用在交联中的可选乙烯基共聚单体可以是亲水性或疏水性乙烯基单体，或疏水性和亲水性乙烯基单体的混合物。合适的乙烯基单体特别包括在隐形眼镜制造中常用的那些。亲水性乙烯基单体指如下单体该单体通常生成均聚物形式的水溶性或可以吸收至少10重量％水的聚合物。类似地，疏水性乙烯基单体指如下单体该单体通常生成均聚物形式的不溶于水和可以吸收小于10重量％水的聚合物。
一般而言，每单位的式(1)或(3)与约0.01-80单位的典型乙烯基共聚单体发生反应。
如果使用乙烯基共聚单体，那么根据本发明的经交联聚合物基于聚乙烯醇的羟基数优选包含约1-15％，尤其优选约3-8％的式(1)或(3)单元，其与约0.1-80单位的乙烯基单体发生反应。
如果使用乙烯基共聚单体，其比例优选为0.5-80单位每单位式(1)，尤其为1-30单位每单位式(1)，尤其优选为5-20单位每单位式(1)。
还优选的是使用疏水性乙烯基共聚单体，或疏水性乙烯基共聚单体与亲水性乙烯基共聚单体的混合物，并且该混合物包含至少50重量％的疏水性乙烯基共聚单体。以此方式，可以改善聚合物的机械性能，而且水含量基本上没有下降。然而，理论上传统的疏水性乙烯基共聚单体和传统的亲水性乙烯基共聚单体都适于与包含式(1)基团的聚乙烯醇进行共聚。
合适的疏水性乙烯基共聚单体包括但不限于C1-C18烷基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、C3-C18烷基丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺、丙烯腈、甲基丙烯腈、乙烯基C1-C18链烷酸酯、C2-C18链烯烃、C2-C18卤代烯烃、苯乙烯、C1-C6烷基苯乙烯、乙烯基烷基醚(其中烷基部分包含1-6个碳原子)、C2-C10全氟烷基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯或相应的部分氟化的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、C3-C12全氟烷基-乙基-硫代羰基氨基乙基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、丙烯酰氧基-和甲基丙烯酰氧基-烷基硅氧烷、N-乙烯基咔唑、马来酸、富马酸、衣康酸、中康酸的C1-C12烷基酯等。优选例如具有3-5个碳原子的烯属不饱和羧酸的C1-C4烷基酯或具有至多5个碳原子的羧酸的乙烯基酯。
合适的疏水性乙烯基共聚单体的实例包括丙烯酸甲酯、丙烯酸乙酯、丙烯酸丙酯、丙烯酸异丙酯、丙烯酸环己酯、丙烯酸2-乙基己酯、甲基丙烯酸甲酯、甲基丙烯酸乙酯、甲基丙烯酸丙酯、乙烯基乙酸酯、乙烯基丙酸酯、乙烯基丁酸酯、乙烯基戊酸酯、苯乙烯、氯丁二烯、氯乙烯、偏二氯乙烯、丙烯腈、1-丁烯、丁二烯、甲基丙烯腈、乙烯基甲苯、乙烯基乙基醚、甲基丙烯酸全氟己基乙基硫代羰基氨基乙酯、甲基丙烯酸异冰片酯、甲基丙烯酸三氟乙酯、甲基丙烯酸六氟异丙酯、甲基丙烯酸六氟丁酯、甲基丙烯酸三(三甲基甲硅烷氧基)-甲硅烷基丙酯、3-甲基丙烯酰氧基丙基五甲基二硅氧烷和二(甲基丙烯酰氧基丙基)-四甲基二硅氧烷。
合适的亲水性乙烯基共聚单体包括但不限于羟基取代的C1-C6烷基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、C1-C4烷基丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺、乙氧基化的丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、羟基取代的C1-C6烷基丙烯酰胺和甲基丙烯酰胺、羟基取代的C1-C6烷基乙烯基醚、亚乙基磺酸钠、苯乙烯磺酸钠、2-丙烯酰胺基(acrylamido)-2-甲基丙烷磺酸、N-乙烯基吡咯、N-乙烯基琥珀酰亚胺、N-乙烯基吡咯烷酮、2-或4-乙烯基吡啶、丙烯酸、甲基丙烯酸、氨基-(术语“氨基”也包括季铵)、一C1-C6烷基氨基-或二C1-C6烷基氨基-C1-C6-烷基丙烯酸酯和甲基丙烯酸酯、烯丙基醇等。优选例如羟基取代的(甲基)丙烯酸C2-C4烷基酯、五元-七元N-乙烯基内酰胺、N，N-二C1-C4烷基(甲基)丙烯酰胺和具有总共3-5个碳原子的烯属不饱和羧酸。
合适的亲水性乙烯基共聚单体的实例包括甲基丙烯酸羟乙酯、丙烯酸羟乙酯、丙烯酰胺、甲基丙烯酰胺、二甲基丙烯酰胺、烯丙基醇、乙烯基吡啶、乙烯基吡咯烷酮、甲基丙烯酸甘油酯、N-(1，1-二甲基-3-氧丁基)丙烯酰胺等。
优选的疏水性乙烯基共聚单体是甲基丙烯酸甲酯和乙烯基乙酸酯。优选的亲水性乙烯基共聚单体是甲基丙烯酸2-羟乙酯、N-乙烯基吡咯烷酮和丙烯酰胺。
PVA预聚物的水性溶液优选不包含共聚单体。
作为水性PVA预聚物溶液成分的合适聚氧乙烯衍生物是例如正烷基苯基聚氧乙烯醚、正烷基聚氧乙烯醚(例如TRITON)、聚乙二醇醚表面活性剂(TERGITOL)、聚氧乙烯山梨聚糖(例如TWEEN)、聚氧乙基化二醇单醚(例如BRIJ，聚氧乙烯9月桂基醚、聚氧乙烯10醚、聚氧乙烯10三癸基醚)或环氧乙烷和环氧丙烷的嵌段共聚物(例如泊洛沙姆或保丽视明(poloxamine))。
用在本发明中的一类优选聚氧乙烯衍生物是聚乙烯-聚丙烯嵌段共聚物，具体为例如按如下商品购得的泊洛沙姆或保丽视明PLURONIC、PLURONIC-R、TETRONIC、TETRONIC-R或PLURADOT。
泊洛沙姆是具有PEO-PPO-PEO结构的三元嵌段共聚物(其中“PEO”是聚(环氧乙烷)，“PPO”是聚(环氧丙烷))。已知大量的泊洛沙姆，它们仅仅是分子量和PEO/PPO比不同。实例为泊洛沙姆101、105、108、122、123、124、181、182、183、184、185、188、212、215、217、231、234、235、237、238、282、284、288、331、333、334、335、338、401、402、403和407。不管泊洛沙姆的PEO/PPO比值，其均可以用在本发明的方法中，例如已发现PEO/PPO重量比为约10/90的泊洛沙姆101和PEO/PPO重量比为约80/20的泊洛沙姆108都适合用作根据步骤a)的水性溶液中的不可交联聚合物。
可以颠倒聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段的次序，从而得到具有PPO-PEO-PPO结构的嵌段共聚物，上述共聚物被称为PLURONIC-R聚合物。
保丽视明是具有(PEO-PPO)2-N-(CH2)2-N-(PPO-PEO)2结构的聚合物，可利用的上述聚合物具有不同的分子量和PEO/PPO比。而且，可以颠倒聚氧乙烯和聚氧丙烯嵌段的次序，从而得到具有(PPO-PEO)2-N-(CH2)2-N-(PEO-PPO)2结构的嵌段共聚物，上述共聚物被称为TETRONIC-R聚合物。
聚氧丙烯-聚氧乙烯嵌段共聚物还可以设计为具有包含无规混合的环氧乙烷和环氧丙烷重复单元的亲水性嵌段。为了维持该嵌段的亲水特性，环氧乙烷占主导地位。类似地，疏水性嵌段可以是环氧乙烷和环氧丙烷重复单元的混合物。这种嵌段共聚物可按商品PLURADOT购得。
聚乙烯/聚丙烯嵌段共聚物的重均分子量可以在宽范围内变化。已经证明如下的平均分子量适合本发明的方法，例如约1000-20000，优选为1000-15000，更优选为1000-8000，特别为1000-5000。
根据本发明优选的聚氧乙烯衍生物是具有任何PEO/PPO比和数均分子量的泊洛沙姆。特别优选的泊洛沙姆是重均分子量为约1000-8000，尤其为1000-5000的那些。
如果存在聚氧乙烯衍生物，则其在PVA预聚物水性溶液中的用量基于水性溶液的总重量为例如至多10重量％，优选至多5重量％，更优选为0.05-5重量％，甚至更优选为0.1-4重量％，特别为0.5-3重量％。本发明的一个优选实施方式涉及一种PVA预聚物的水性溶液，该水性溶液包含相对于全部溶液＜1重量％的不可交联聚合物。本发明的另一优选实施方式涉及一种PVA预聚物的水性溶液，该水性溶液包含相对于全部溶液≥1重量％，优选1-5重量％，特别为1-3重量％的不可交联聚合物。
在PVA预聚物光交联的情况下，合适的是将光引发剂加到水性溶液中，这可以引发自由基交联。光引发剂的实例是本领域技术人员所熟知的，具体可以提及的合适光引发剂是苯偶姻甲基醚、1-羟基环己基苯基甲酮或Darocure或Irgacure型，例如Darocure1173或Irgacure2959。光引发剂的量可以在宽范围内选择，证实有益的用量为预聚物的至多0.05g/g，尤其为至多0.003g/g。
包含水溶性PVA预聚物、其它非反应性PVA和例如上述其它可选组分的水性溶液的制备可以以本身已知的方式来实施。例如，首先将预聚物在水性溶液中合成，或例如以纯产物的形式分离，这意味着不含不希望的成分，然后将上述预聚物溶于水性介质中。然后，将其它非反应性PVA或两种或更多种不同的非反应性PVA的混合物和前述的可选其它成分，或其水溶液加入上述溶液中。其它非反应性PVA和其它成分或其溶液同样优选以纯产品的形式，即不含不希望的成分。然后，将混合物在室温下搅拌，直至得到澄清的均相溶液。如果必要，可以将混合物加热到例如约50-80℃，以加速形成均相溶液。
PVA预聚物溶液的粘度范围宽，且不关键，但是该溶液优选应当是可以没有形变应力的可流动溶液。
然后，将PVA预聚物的水性溶液引入模具中。可以使用本身已知的方法，诸如尤其传统的计量供给(例如滴加引入)将所得溶液引入模具中。合适的模具通常是本领域已知的常用隐形眼镜模具。因此，可以例如以本身已知的方法，例如在US-A-3,408,429中所描述的传统“旋转浇铸模具”中，或优选在例如US-A-4347198中所描述的“静态模具”(所谓的Full-Mold方法)中制造隐形眼镜。由例如聚丙烯制造合适的模具。例如石英或蓝宝石玻璃的玻璃和金属是可重复使用模具的合适材料。除了隐形眼镜以外，根据本发明的其它模制件实例是所有类型的眼科模制件，例如人工晶状体、人造角膜或眼用绷带；生物医学模制件，例如可以在外科中使用的模制件，诸如心脏瓣膜、人造动脉等；以及薄膜或隔膜，例如扩散控制用膜、信息存储用可光结构化膜或光刻胶材料，例如抗蚀剂或丝网印刷抗蚀剂的膜或模制件。
根据步骤c)将预聚物在模具中进行交联可以例如通过热作用或通过辐射来实施，优选利用例如可见光、UV光的光交联或诸如γ辐射或X-辐射的电离辐射，特别是使用UV光。根据本发明，光交联可以在非常短的时间内实施，例如小于5分钟内，优选≤1分钟内，尤其为1-60秒，尤其优选2-30秒。
根据本发明，光交联优选对预聚物的水性溶液直接实施，而上述预聚物的水性溶液可以通过在添加可不交联的其它聚合物和其它乙烯基共聚单体(如果合适)之后，经过优选的纯化步骤(超滤)而得到。例如，约15-40％的水性溶液可以被光交联。
交联后打开模具，使得可以从模具中取出模制件，这一步骤可以以本身已知的方式进行。然而，在现有技术中已提及的方法中，纯化步骤后通常必须进行例如萃取和进行所得模制件(尤其是隐形眼镜)的水合步骤，但是在根据本发明的方法中无需上述步骤。
因为预聚物溶液优选不包含任何不令人希望的低分子成分，所以其交联产物也不包含任何这种成分。因此，无需进行后续的萃取。因为交联是在基本水性溶液中进行，所以无需进行后续的水合。这两个优点意味着，对于特别是隐形眼镜的所得模制件，省去了复杂的后处理步骤。因此，根据有利的实施方式，由本发明的方法得到的隐形眼镜具有如下特点隐形眼镜不需萃取而适合于其预期用途。本文中“预期用途”特别指隐形眼镜可以用在人眼中。根据有利的实施方式，由本发明方法得到的隐形眼镜还具有如下特点隐形眼镜不需水合而适合于其预期用途。
在隐形眼镜的情况下，将模制件从模具中取出后，必须以本身已知的方式进行高压灭菌。由包含上述式(1)或(3)单元的优选PVA原料制备的隐形眼镜优选根据EP-A-0,900,394中所描述的高压灭菌方法进行进一步处理。该高压灭菌步骤包括例如如下步骤i)将根据步骤d)得到的含有可水解除去的侧基(特别是乙酸酯基团)的水凝胶模制件转移到容器中；ii)向包含水凝胶模制件的容器中装满碱性缓冲溶液；iii)将容器密封；和iv)将包含水凝胶模制件和碱性缓冲溶液的容器在至少100℃的温度下进行高压灭菌，其中在所述高压灭菌过程中，可水解除去的侧基基本上被完全除去，容器中的物质已经灭菌，并且碱性缓冲溶液转化成基本上与人眼泪液等渗和pH相容的生理学上可接受的水性溶液。
例如在EP-A-0,900,394中公开了上述高压灭菌工艺的细节，例如参见其中的实施例1、2和3。
根据本发明的方法非常适于在短时间内经济地制造大量模制件，例如隐形眼镜。根据本发明的方法得到的隐形眼镜与现有技术中的隐形眼镜相比具有如下优点该隐形眼镜可以用于预期用途，而不需后续处理，例如萃取或水合。
根据本发明的隐形眼镜，尤其是包含基于含式(1)或(3)单元的预聚物的聚合物的那些，与现有技术相比可以以非常简单有效的方式来制备。这是若干因素作用的结果。首先，可以以有利的成本得到或制备原料。第二，存在这一优点预聚物稳定，使得可以对它们进行高程度的纯化。因此，对于交联可以使用实际上不需进行后续纯化(例如特别对未聚合成分的复杂萃取)的预聚物。而且，聚合可以在水性溶液中实施，使得不必进行随后的水合步骤。光聚合在短时间内进行，使得从这点看来根据本发明的隐形眼镜的制造方法可以组织得非常经济。
上述所有优点当然不仅适合于隐形眼镜，而且也适合于根据本发明的其它模制件。考虑在根据本发明的模制件的制造过程中所有各种有利的方面，可以看出根据本发明的模制件尤其适合作大批量生产的制品，例如短时间内佩戴、然后换成新透镜的隐形眼镜。
根据本发明的方法制造的隐形眼镜具有许多不寻常且非常有利的性质，包括例如该隐形眼镜与人眼角膜优异的相容性，这基于水含量、氧气渗透性和机械性质的平衡关系。而且，在步骤a)中将非反应性PVA添加到预聚物溶液中制造的隐形眼镜与根据相同方法但没有添加上述非反应性PVA而制造的隐形眼镜相比，令人惊讶地提高了品质，例如佩戴舒适，特别是日终舒适度。具体地，根据本发明方法在步骤a)中非反应性PVA相对于全部水溶液的浓度≥0.5重量％而得到的隐形眼镜令隐形眼镜佩戴者尤其在长时间佩戴后感觉非常舒适。
根据本发明的隐形眼镜还具有高度的尺寸稳定性。甚至在例如约120℃下的高压灭菌后，仍未检测到形状发生变化。
以下实施例中除非另有声明，用量按重量计，温度按摄氏度计。
实施例1(对比)将40g(1.0mol)氢氧化钠溶于在具有搅拌器和冷却系统的1升反应器中的100g水和200g冰中。将氢氧化钠溶液冷却到10℃，加入105.1g(1.0mol)氨基乙醛二甲基缩醛和10mg抑制剂4-羟基-2，2，6，6-四甲基哌啶-1-氧化物。将99.5g(1.1mol)丙烯酰氯在2小时内缓缓加入上述10℃的溶液中。pH值缓缓下降，最终调节至7。根据GC，不再存在胺。将反应混合物用氯化钠饱和，并用200ml叔丁基甲基醚萃取三次。将有机相干燥、过滤并用旋转蒸发器浓缩。将所得油用石油醚萃取三次，然后再用旋转蒸发器干燥。得到130g油状丙烯酰胺基-乙醛二甲基缩醛(理论值的81％)。根据GC，产率为99％。
实施例2(对比)制备具有低乙酸酯含量的PVA预聚物的一般方法将300g PVA(例如Moviol Hoechst 4-88)置于2升具有搅拌器和温度计的双夹套反应器中，加入800g去离子水，并将混合物在搅拌下加热到95℃。一小时后，物质完全溶解，得到冷却到20℃的澄清溶液。加入27g(0.155mol)甲基丙烯酰胺基乙醛二甲基缩醛(合成参见EP-A-0,641,806，实施例11)、200g浓盐酸(37％)和足量的去离子水(在该具体情况下为673g)，以制备总共2000g的反应溶液。将混合物在20℃下搅拌。20小时后，将反应溶液样品用氢氧化钠滴定，确定PVA的水解程度HCl＝1.034meq/g，乙酸＝0.265meq/g，这对应于3.5mol％的残余乙酸酯。将反应混合物在25℃下再搅拌2小时，并再次滴定。HCl＝1.034meq/g，乙酸＝0.277meq/g，这对应于2.93mol％的残余乙酸酯。
分离可以通过超滤进行将反应混合物冷却到15℃，并用水性NaOH(5％)调节至pH为7。将聚合物溶液通过0.45μm的过滤器进行过滤，并通过超滤纯化。该超滤利用Filtron生产的1-KD-Omega膜实施。进行超滤至残余氯化钠含量为0.002％。得到1800g 14.02％的聚合物溶液(理论值的86％)；N-含量(Kjeldahl测定)＝0.741％；乙酸酯含量(滴定后)＝0.605meq/g，相当于2.91mol％；固有粘度0.327；双键0.61meq/g(通过微氢化(microhydrogenation)确定)；游离羟基(通过再乙酰化法确定)18.13meq/g；GPC分析(在水中)Mw＝22007，Mn＝9743，Mw/Mn＝2.26。
分离也可以通过沉淀来实施将反应混合物用三乙胺调节至pH为3.6，并以1∶10的比在丙酮中进行沉淀。将沉淀物分离出，用乙醇分散两次，并用丙酮分散一次，然后干燥。所得产物与通过超滤得到的产物相当。
实施例3(对比)PVA预聚物溶液的制备方法将31g实施例1的缩醛根据实施例2的制备方法进行反应。将基于全部溶液的0.3重量％的泊洛沙姆108(PluronicsF38)在搅拌下加入所得预聚物溶液中。
预聚物数据(溶胶)N含量1.41％缩醛含量1.00meq/g乙酸酯含量6.2mol％固含量凝胶态为30％实施例4a-4e包含一种或多种非反应性PVA的PVA预聚物溶液的制备搅拌下将表1中所示用量的非反应性PVA加入根据实施例3得到的预聚物溶液中。继续搅拌，直到在各个情况下(约20-90分钟)得到澄清的均相溶液。如果必要，将混合物加热到例如约50-80℃，以加速形成均相溶液。
表1
1)Mw为～47000的PVA(来自KSE)2)Mw为～61000的PVA(来自KSE)实施例5制造隐形眼镜将0.05-0.3％(基于聚合物含量)的光引发剂Irgacure 2959加入根据实施例3和4a-4e所得的各个预聚物溶液中。将这些溶液转移到透明的聚丙烯隐形眼镜模具中，并在其中利用200W的Oriel UV灯(150mW/cm2)照射4-6秒。然后将模具打开，并将眼镜取出。在各个情况下，眼镜都是透明的。
实施例6高压灭菌隐形眼镜将根据实施例5得到的各隐形眼镜以带铝密封箔的传统PP封装形式于122℃下在0.5ml的Na2HPO4溶液(135mmol/l Na2HPO4)中高压灭菌45分钟。
在高压灭菌后，测定隐形眼镜的直径和E-模量。由实施例3的溶液和由实施例4a-4i的各溶液制备的透镜之间在透镜直径和E-模量方面并没有明显差别。
另外，在临床研究中评价隐形眼镜的佩戴舒适度。测试人员将根据实施例4得到的隐形眼镜，尤其是实施例4d-4e得到的那些隐形眼镜评为非常舒适，并指出具有优异的日终舒适度。
下表列出了所实施的临床试验，将由实施例4a的制剂制得的隐形眼镜和由实施例3的制剂制得的透镜进行比较。
权利要求
1.一种通过如下方法得到的生物医学模制件将可交联聚乙烯醇(PVA)预聚物的水性溶液在模具中进行交联，所述水性溶液包含基于全部水性溶液至少0.1重量％的非反应性PVA，其中所述非反应性PVA的数均分子量高于所述可交联PVA的数均分子量。
2.如权利要求1所述的生物医学模制件，所述模制件是隐形眼镜。
3.如权利要求1或2所述的生物医学模制件，其中所述可交联PVA是数均分子量Mn为至少10000的聚乙烯醇的衍生物，其包含基于所述聚乙烯醇的羟基数约0.5-约80％的式(1)单元 其中R是C1-C8-亚烷基、R1是氢或C1-C7-烷基，R2是优选具有至多25个碳原子的烯属不饱和可共聚基团。
4.如权利要求3所述的生物医学模制件，其中R2是下式(2)的基团-CO-NH-(R4-NH-CO-CO)q-R5-O-CO-R3(2)其中q是0或1，R4和R5各自独立地是C2-C8-亚烷基、C6-C12-亚芳基、饱和的二价C6-C10-脂环基、C7-C14-亚芳基亚烷基或C7-C14-亚烷基亚芳基或C13-C16-亚芳基亚烷基亚芳基，R3是C2-C8-链烯基。
5.如权利要求3所述的生物医学模制件，其中R是C1-C4-亚烷基，R1是氢或C1-C4-烷基，R2是基团R3-CO-，其中R3是C2-C4-链烯基。
6.如权利要求1-5中任意一项所述的生物医学模制件，其中所述非反应性PVA的数均分子量Mn比可交联PVA的数均分子量高至少10000，优选高至少20000。
7.如权利要求1-6中任意一项所述的生物医学模制件，其中所述可交联PVA预聚物的水性溶液包含两种或更多种不同的非反应性PVA的混合物。
8.如权利要求6所述的生物医学模制件，其中所述可交联PVA预聚物具有12000-25000的数均分子量，并且存在两种非反应性PVA，一种非反应性PVA的数均分子量Mn为25000-50000，另一种非反应性PVA的数均分子量Mn为50000-100000，所述两种非反应性PVA的数均分子量之间的差为至少10000。
9.如权利要求1-8中任意一项所述的生物医学模制件，其中所述非反应性PVA或两种或更多种不同非反应性PVA的混合物在所述可交联PVA预聚物的水性溶液中的存在量基于所述水性溶液的全部重量为0.25-3重量％。
10.如权利要求1-9中任意一项所述的生物医学模制件，其中可交联PVA预聚物的水性溶液还包含聚乙烯-聚丙烯嵌段共聚物，具体为泊洛沙姆。
11.用于制备模制件的方法，所述方法包括如下步骤a)制备水性溶液，所述水性溶液包含具有可交联基团的水溶性聚乙烯醇(PVA)预聚物和基于全部水性溶液至少0.1重量％的非反应性PVA，所述非反应性PVA的数均分子量高于所述PVA预聚物的数均分子量；b)将所得溶液引入模具中；c)引发交联；和d)打开模具，使得所述模制件可以从所述模具中取出。
全文摘要
本发明涉及一种通过如下方法得到的生物医学模制件将可交联聚乙烯醇(PVA)预聚物的水性溶液在模具中进行交联，所述水性溶液包含基于全部制剂至少0.5重量％的非反应性PVA，其中所述非反应性PVA的数均分子量高于所述可交联PVA的数均分子量。根据本发明，提供了佩戴舒适度改善的例如隐形眼镜的模制件。
文档编号C08L29/04GK101040194SQ200580035184
公开日2007年9月19日 申请日期2005年10月11日 优先权日2004年10月13日
发明者L·C·温特顿 申请人:诺瓦提斯公司