用作抗菌剂的三环促旋酶抑制剂的制作方法

技术特征：

1.具有式I的结构的化合物

式I

或其药学上适合的盐，

其中，

L是：

a)O或者S；或者

b)NH，CH2，SCH2或NHCH2；

R⁸是：

a)H、Cl、F、Br、NH2、C1-3烷基、氨基C1-3烷基、氨基环丙基、OCH3、OCH2CH3、CF3、NHNH2、NHNHCH3或NHCD3；

R⁹是H；

R²是

a)含有0-3个O，S或N杂原子，任选地被0-3个非干扰的取代基取代的6元芳基或杂芳基环，

其中，R²的所述6元芳基或杂芳基环在紧邻R²连接至L的位置的每个位置处具有CH，如果L是O或者S；

b)含有0-3个O，S或N杂原子，任选地被0-3个非干扰的取代基取代的6元芳基或杂芳基环，

其中，R²的所述6元芳基或杂芳基环在紧邻R²连接至L的位置的每个位置处具有CF，如果L是O或者S；

c)含有0-3个O，S或N杂原子，任选地被0-3个非干扰的取代基取代的6元芳基或杂芳基环，

其中，R²的所述6元芳基或杂芳基环在紧邻R²连接至L的位置的每个位置处独立地具有CH或者CF，如果L是NH或CH2；

d)含有1-4个O，S或N杂原子，任选地被0-2个非干扰的取代基取代的5元杂芳基环；

其中，R²的所述5元杂芳基环在紧邻R²连接至L的位置的每个位置处独立地具有O，S，N，NH，CH，CF或者CCl，如果L是O，S，NH或CH2；

e)i)含有0-3个O，S或N杂原子，任选地被0-3个非干扰的取代基取代的6元芳基或者杂芳基环，或

ii)含有1-4个O，S或N杂原子，任选地被0-2个非干扰的取代基取代的5元杂芳基环，

在e)i)至e)ii)的任一个中，当L在其主链中包含两个以上的成员时；

其中，a)-e)中的R²的2个相邻的非干扰的取代基可以形成一个或多个与所述6元芳基或杂芳基环、5元杂芳基环稠合的环；

f)与R⁴连接以形成稠环，其中，R²是如a)-e)中所记载的与R⁴连接的环；其中，如果R²的6元环与L和R⁴连接，那么R⁴通过相对于与L连接的点的6元环的间位或者对位位置连接；

g)或者

其中，R^2b，R^2c，R^2d，R^2f和R^2g可以各自独立地是N或者CR^2e，其中，R^2e是H或者任选地被选自由OH、CH3和CH2OH组成的组的非干扰的取代基取代的C1-C4烷基；或者

h)选自由

组成的组；

其中R²的a)-h)中的非干扰的取代基独立地选自由CO2H、CN、NH2、Br、Cl、F、SO3H、SO2NH2、SOCH3、SO2CH3和含有0-5个O、S或N杂原子的，任选被OH、CN、＝O、NH2、Br、F或Cl取代的C1-15烃基残基组成的组；

R⁴是：

a)H；

b)任选地取代的ORa；其中，Ra是含有0-3个O，S或N杂原子，任选地被0-3个非干扰的取代基取代的5-6元芳基或者杂芳基；

c)通过仲胺或者叔胺N与C环连接的任选地取代的仲胺或者叔胺；

d)含有0-3个N，O或S杂原子的，任选地取代的5-10元不饱和环状或杂环残基；

其中，任选的取代基是0-3个非干扰的取代基；

其中，在结合构象中a)-d)的R⁴取代基朝向GyrB/ParE结合口袋底板在A，B和C环的平面下方伸出不超过约

其中，当所述化合物处于结合构象时，R⁴不空间干扰R²或者Z；以及

其中R⁴的b)和d)中的非干扰的取代基独立选自由OH、CO2H、CN、NH2、Br、Cl、F和含有0-5个O，S或N杂原子的，任选被OH、＝O、NH2、Br、F或Cl取代的C1-15烃基残基组成的组；

e)与R²连接以形成稠环，其中，R⁴是连接至R²基团的5至15元烃基连接子，在所述连接子的主链中含有0-6个O，S或者N原子，其中，所述5至15元烃基连接子中的原子任选地被选自由Cl、F、OH、＝O、氨基、氨基C1-C6环烷基和氨基C1-C6烷基组成的组的非干扰的取代基取代；

f)与Z连接以形成稠环；或者

g)选自由

组成的组，

X是CR^X，其中，R^X是H、CH3、Cl、Br或F；

Y是CR^Y，其中，R^Y是H、CH3、CHF2、CF3、CH2CH3、Cl、Br或F；

Z是：

a)CR^z，其中，R^z是H、CH3、Cl、Br或F；或者

b)连接至R⁴的C，其中，所述化合物具有式VI的结构

其中，R^4l是CR¹⁰，CR¹⁰CR¹¹，NR¹²，O或者S；

其中，R^4m是CR¹⁰，CR¹⁰CR¹¹或者NR¹²；

其中，R⁴ⁿ是CR¹⁰，CR¹⁰CR¹¹，NR¹²，O或者S

其中，R¹⁰，R¹¹和R¹²中的每一个独立地是H或者选自由C1-10烃基、卤素和C1-4烷基胺组成的组的非干扰的取代基；

其中，R^4l和R^4m或者R^4m和R⁴ⁿ上的2个相邻的非干扰的取代基可以形成一个或者多个稠环；

当两个相邻的R^4l，R^4m和R⁴ⁿ是CR¹⁰以及R^4o是CH或者N时，虚线表示任选的双键；

其中，R^4o是：

a)键，其中，形成7元D环，其中，R⁴ⁿ可以是CH，CH2，S，NH，O，CHF或者CF2未取代的；或者

b)D环的主链中的CF2，CFH，CH，CH2，NH，O或者S，其中，形成8元D环；

其中，D环在主链中包含至少一个N或者其中D环上的取代基包含至少一个N；

其中，在结合构象中，D环朝向GyrB/ParE结合口袋底板在A，B和C环的平面下方伸出不超过约以及

其中，当所述化合物处于结合构象时，D环不空间干扰R²；

条件是X，Y和Z中不超过两个是N；以及

其中，式I的化合物具有以下基团i)-vii)中的至少一个：

i)L是NH，CH2，SCH2或NHCH2；

ii)R²是

a.含有0-3个O，S或N杂原子，任选地被0-3个非干扰的取代基取代的6元芳基环或杂芳基环，

其中，R²的所述6元芳基环或杂芳基环在紧邻R²连接至L的位置的每个位置处具有CF，如果L是O或者S；

b.含有0-3个O，S或N杂原子，任选地被0-3个非干扰的取代基取代的6元芳基环或杂芳基环，

其中，R²的所述6元芳基环或杂芳基环在紧邻R²连接至L的位置的每个位置处独立地具有CH或者CF，如果L是NH或CH2；

c.含有1-4个O，S或N杂原子，任选地被0-2个非干扰的取代基取代的5元杂芳基环；

其中，R²的所述5元杂芳基环在紧邻R²连接至L的位置的每个位置处独立地具有O，S，N，NH，CH，CF或者CCl，如果L是O，S，NH，CH2；

d.i.含有0-3个O，S或N杂原子，任选地被0-3个非干扰的取代基取代的6元芳基环或者杂芳基环，或

ii)含有1-4个O，S或N杂原子，任选地被0-2个非干扰的取代基取代的5元杂芳基环，或者

在d.i.至d.ii.的任一个中，当L是SCH2或NHCH2时；

其中，a.-e.中的R²的2个相邻的非干扰的取代基可以形成一个或多个与所述6元芳基环或杂芳基环、5元杂芳基环稠合的环；

e.与R⁴连接以形成稠环，其中，R²是如a)-d)中所记载的与R⁴连接的环；其中，如果R²的6元环与L和R⁴连接，那么R⁴通过相对于与L连接的点的6元环的间位或者对位位置连接；或者

f.

其中L是O，

其中，R^2b，R^2c，R^2d，R^2f和R^2g可以各自独立地是N或者CR^2e，其中，R^2e是H或者任选地被选自由OH、CH3和CH2OH组成的组的非干扰的取代基取代的C1-C4烷基；或者

g.选自由

组成的组；

其中R²的a)-f)中的非干扰取代基独立地选自由CO2H、CN、NH2、Br、Cl、F、SO3H、SO2NH2、SO2CH3、SOCH3和含有0-5个O、S或N杂原子的任选地被OH、CN、＝O、NH2、Br、F、Cl取代的Cl-15烃基残基组成的组；

v)R⁴是：

a.与R²连接以形成稠环，其中，R⁴是连接至R²基团的5至15元烃基连接子，在所述连接子的主链中含有0-6个O，S或者N原子，其中，所述5至15元烃基连接子中的原子任选地被选自由Cl、F、OH、＝O、氨基、氨基C1-C6环烷基和氨基C1-C6烷基组成的组的非干扰的取代基取代；

b.与Z连接以形成稠环；

或者

c.选自由

组成的组，

vi)Z是连接至R⁴的C，其中，所述化合物具有式VI的结构

其中，R^4l是CR¹⁰，CR¹⁰CR¹¹，NR¹²，O或者S；

其中，R^4m是CR¹⁰，CR¹⁰CR¹¹或者NR¹²；

其中，R⁴ⁿ是CR¹⁰，CR¹⁰CR¹¹，NR¹²，O或者S

其中，R¹⁰，R¹¹和R¹²中的每一个独立地是H或者非干扰的取代基；

其中，R^4l和R^4m或者R^4m和R⁴ⁿ上的2个相邻的非干扰的取代基可以形成一个或者多个稠环；

当两个相邻的R^4l，R^4m和R⁴ⁿ是CR¹⁰以及R^4o是CH或者N时，虚线表示任选的双键；

其中，R^4o是：

a.键，其中，形成7元D环，其中，R⁴ⁿ可以是CH，CH2，S，NH，O，CHF或者CF2；

b.D环的主链中的CH，CH2，S，NH，O，CHF或者CF2，其中，形成8元D环；

其中，D环在主链中包含至少一个N或者其中D环上的取代基包含至少一个N；

其中，在结合构象中，D环朝向GyrB/ParE结合口袋底板在A，B和C环的平面下方伸出不超过约以及

其中，当所述化合物处于结合构象时，D环不空间干扰R²。

2.根据权利要求1所述的化合物，其中

L是O或S；

R⁸是H、Cl、F、Br、NH2、C1-3烷基、氨基C1-3烷基、氨基环丙基、OCH3；

R²是

a)含有0-3个O，S或N杂原子，被0-3个非干扰的取代基取代的6元芳基或杂芳基环，

其中R²的所述6元芳基或杂芳基环在紧邻R²连接至L的位置的每个位置处具有CH；

b)含有1-4个O，S或N杂原子，被0-2个非干扰的取代基取代的5元杂芳基环；

其中，R²的所述5元杂芳基环在紧邻R²连接至L的位置的每个位置处独立地具有O，S，N，NH，CH，CF或者CCl；

c)

其中R^2b，R^2c，R^2d，R^2f和R^2g可以各自独立地是N或者CR^2e，其中R^2e是H或任选地被选自由OH、CH3和CH2OH组成的组的非干扰的取代基取代的C1-C4烷基；或者

h)选自由

组成的组；

其中R²的a)-h)中的所述非干扰的取代基独立地选自由-OH、CN、NH2、Br、Cl、F和任选地被OH或CN取代的C1-15烃基残基组成的组；

R⁴是：

选自由以下取代基组成的组：

X是CR^X且R^X选自由H、Cl、Br和F组成的组；

Y是CR^Y且R^Y选自由H、CH3、Cl、Br和F组成的组；以及

Z是CR^z且R^z选自由H、Cl、Br和F组成的组；

且限定条件与权利要求1相同。

3.根据权利要求2所述的化合物，其中

R⁸选自由H、F、Br、NH2、氨基C1-3烷基或氨基环丙基；

R²选自由以下取代基组成的组：

且限定条件与权利要求2相同。

4.根据权利要求1所述的化合物，其中

L是NH、CH2、SCH2或NHCH2；

R⁸选自由H、F、Br、NH2、氨基C1-3烷基和氨基环丙基组成的组；

R²是

a)含有0-3个O，S或N杂原子，被0-3个非干扰的取代基取代的6元芳基或杂芳基环，

其中，R²的所述6元芳基或杂芳基环在紧邻R²连接至L的位置的每个位置处独立地具有CH或者CF，如果L是NH或CH2；

b)含有1-4个O，S或N杂原子，被0-2个非干扰的取代基取代的5元杂芳基环；

其中，R²的所述5元杂芳基环在紧邻R²连接至L的位置的每个位置处独立地具有O，S，N，NH，CH，CF或者CCl，如果L是NH或CH2；

c)i)含有0-3个O，S或N杂原子，被0-3个非干扰的取代基取代的6元芳基或者杂芳基环，或

ii)含有1-4个O，S或N杂原子，被0-2个非干扰的取代基取代的5元杂芳基环，

当L是SCH2或NHCH2时；

d)

其中，R^2b，R^2c，R^2d，R^2f和R^2g可以各自独立地是N或者CR^2e，其中，R^2e是H或任选地被选自由OH、CH3和CH2OH组成的组的取代基取代的C1-C4烷基；或者

e)选自由以下取代基组成的组：

其中R²的a)-c)中的非干扰取代基独立地选自由-OH、CN、NH2、Br、Cl、F和任选地被OH、CN、＝O、NH2、F或Cl取代的Cl-15烃基残基组成的组；

且限定条件与权利要求1的相同。

5.根据权利要求4所述的化合物，其中

R⁴选自由以下取代基组成的组：

并且限定条件与权利要求4相同。

6.根据权利要求5所述的化合物，其中

R²选自由以下取代基组成的组：

并且限定条件与权利要求5相同。

7.根据权利要求6所述的化合物，其中

L是NH或CH2，

并且限定条件与权利要求6相同。

8.根据权利要求1所述的化合物，其中

L是O或S；

R⁸是H、F、Br、NH2、C1-3烷基或氨基C1-3烷基；

R²为与L和R⁴连接的6元环，并且R⁴通过相对于与L连接的点的6元环的间位或者对位位置连接；

R⁴是连接至R²基团的5至15元烃基连接子，在所述连接子的主链中含有0-6个O、S或者N原子，其中，所述5至15元烃基连接子中的原子任选地被选自由OH、CN、＝O和NH2组成的组的取代基任选取代的C1-15烃基残基取代；和

X是CR^X且R^X选自由H、Cl和F组成的组；

Y是CR^Y且R^Y选自由H、CF3、Cl和F组成的组；和

Z是CR^z且R^z选自由H、Cl和F组成的组。

9.根据权利要求8所述的化合物，其中

L是O；和

R²是连接至L和R⁴的嘧啶基；

R⁴是连接至R²基团的5至15元烃基连接子，在所述连接子的主链中含有0-6个O、S或者N原子，其中，所述5至15元烃基连接子中的原子任选地被＝O或NH2取代基任选取代的C1-15烃基残基取代。

10.根据权利要求1所述的化合物，其中

R²是

a)含有0-3个O，S或N杂原子，被0-3个非干扰的取代基取代的6元芳基环或杂芳基环，

其中，R²的所述6元芳基环或杂芳基环在紧邻R²连接至L的位置的每个位置处具有CH，如果L是O或者S；

b)含有0-3个O，S或N杂原子，被0-3个非干扰的取代基取代的6元芳基环或杂芳基环，

其中，R²的所述6元芳基环或杂芳基环在紧邻R²连接至L的位置的每个位置处具有CF，如果L是O或者S；

c)含有0-3个O，S或N杂原子，被0-3个非干扰的取代基取代的6元芳基环或杂芳基环，

其中，R²的所述6元芳基环或杂芳基环在紧邻R²连接至L的位置的每个位置处独立地具有CH或者CF，如果L是NH或CH2；

d)含有1-4个O，S或N杂原子，被0-2个非干扰的取代基取代的5元杂芳基环；

其中，R²的所述5元杂芳基环在紧邻R²连接至L的位置的每个位置处独立地具有O，S，N，NH，CH，CF或者CCl，如果L是O，S，NH或CH2；

e)i)含有0-3个O，S或N杂原子，被0-3个非干扰的取代基取代的6元芳基环或者杂芳基环，或

ii)含有1-4个O，S或N杂原子，被0-2个非干扰的取代基取代的5元杂芳基环，

当L为SCH2或NHCH2时；

f)

其中，R^2b，R^2c，R^2d，R^2f和R^2g可以各自独立地是N或者CR^2e，其中，R^2e是任选地被非干扰的取代基取代的C1-C4烷基；或者

g)选自由以下基团组成的组：

其中R²的a)-f)中的非干扰取代基独立地选自由-OH、CO2H、CN、NH2、Br、Cl、F和任选地被OH或CN取代的Cl-15烃基残基组成的组；

Z是连接至R⁴的C，其中，所述化合物具有式VI的结构

其中，R^4l是CR¹⁰，CR¹⁰CR¹¹，NR¹²，O或者S；

其中，R^4m是CR¹⁰，CR¹⁰CR¹¹或者NR¹²；

其中，R⁴ⁿ是CR¹⁰，CR¹⁰CR¹¹，NR¹²，O或者S；

其中，R¹⁰，R¹¹和R¹²中的每一个独立地是H或者非干扰的取代基；

其中

a)非干扰的取代基选自由C1-C10烃基、F、Cl和C1-C4烷基胺组成的组；或

b)R^4l和R^4m或R^4m和R⁴ⁿ上的2个相邻的非干扰的取代基形成一个或多个包括含有0-5个O、S或N杂原子的、在R^4l和R^4m或R^4m和R⁴ⁿ处连接至D环、任选被OH、CN、＝O、NH2、＝NOH、＝NNH2、＝NH、＝NOCH3、Br、F、Cl、SO3H或NO2取代的C1-C15烃基残基的稠环；

当两个相邻的R^4l，R^4m和R⁴ⁿ是CR¹⁰以及R^4o是CH或者N时，虚线表示任选的双键；

其中，R^4o是：

a.键，其中，形成7元D环，其中，R⁴ⁿ可以是CH，CH2，S，NH，O，CHF或者CF2；或者

b.所述D环的主链中的CH，CH2，S，NH，O，CHF或者CF2，其中，形成8元D环；

其中，所述D环在主链中包含至少一个N或者其中所述D环上的取代基包含至少一个N；

其中，在结合构象中，D环朝向GyrB/ParE结合口袋底板在A，B和C环的平面下方伸出不超过约

X是CR^X且R^X选自由H、CH3、Cl、Br和F组成的组；和

Y是CR^Y且R^Y选自由H、CH3、CHF2、CF3、CN、Cl、Br和F组成的组。

11.根据权利要求10所述的化合物，其中

L是O；

R⁸是NH2或C1-3烷基、氨基C1-3烷基；

R²是被选自由CN、NH2、Br、Cl、F和C1-15烃基残基组成的组的0-3个非干扰的取代基取代的嘧啶环，其中所述嘧啶环在紧邻R²连接至L的位置的每个位置处具有CH；

-R^4o-R⁴ⁿ-R^4m-R^4l-选自由以下取代基组成的组：

a)

和

b)R⁴ⁿ是通过C或N连接至R^4o的NH或CH2；和

-R⁴ⁿ-R^4m-R^4l-选自由以下取代基组成的组：

12.根据权利要求1所述的化合物，选自由以下化合物组成的组：

13.根据权利要求1所述的化合物，其

a)选自由以下化合物组成的组：

或

b)由式IV代表的化合物，其中D环、L和R2分别定义如下

14.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组：

15.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组：

16.根据权利要求1所述的化合物，其选自由以下化合物组成的组：

17.具有下式的化合物：

18.包括有效量的根据权利要求1所述的化合物和药学上可接受的载体的组合物。

19.权利要求1的化合物在制造用于治疗患者中的细菌感染的药物中的用途。