本发明涉及一种制备4-(2-羟乙基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(Ⅰ)的新方法。
背景技术：
罗匹尼罗盐酸盐(Ⅱ)，化学名为4-[2-(二丙胺基)乙基]-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮盐酸盐，是由GSK公司开发的一种药物。该药物最初被批准用于治疗帕金森病，随后被发现，该药在治疗中度到重度的不宁腿综合症也很有疗效。
目前有不少文献与专利介绍了罗匹尼罗盐酸盐(Ⅱ)的合成，但使用最广泛的还是由GSK开发的两条路线。其中，文献JMC,1985,1533中描绘了第一条路线：
该路线以2-甲基-3-硝基苯乙酸为初始原料，经酰化、胺基化以及硼烷还原后形成中间体2-甲基-3-硝基-N,N-二正丙基苯乙胺。随后在乙醇钾的作用下与草酸二乙酯反应形成2-硝基-6-[2-(N,N-二正丙胺基)乙基]苯丙酮酸，其先在碱性双氧水下反应，再在盐酸作用下，生成2-硝基-6-[2-(N,N-二正丙胺基)乙基]苯乙酸盐酸盐。最后通过催化氢化得到罗匹尼罗盐酸盐(Ⅱ)。
但是这条路线存在着以下缺陷：首先必需使用价格昂贵且毒性大又易燃的硼烷试剂，这并不利于工业化生产。其次，整条路线收率非常低，只有24%的收率。
之后GSK又开发了一条新路线，如专利US5336781描述：
该路线用异色满作为起始原料，先依次发生开环反应、Sommelet氧化反应以及和硝基甲烷反应后，得到中间体硝基苯乙烯化合物。随后通过三氯化铁催化的环化反应，形成氯代氧化吲哚。该化合物而后依次发生脱氯反应以及水解反应后生成关键中间体4-(2-羟乙基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(Ⅰ)。该化合物再依次与对甲苯磺酰氯以及二正丙基胺反应后，经过成盐即能得到罗匹尼罗盐酸盐(Ⅱ)。
该路线相比于第一条路线有优势，避免了危险易燃的硼烷，使用的试剂更为廉价。但是依然要使用毒性大的水合肼、硝基甲烷等，并且总收率也只有22%。我们分析原因后发现，该路线照成总收率偏低的主要原因在于化合物(Ⅰ)的合成收率很低，只有30%。
故按照现有技术存在的种种缺陷限制了以工业规模制备罗匹尼罗盐酸盐(Ⅱ)。
技术实现要素：
本发明克服了上述现有技术的缺陷，提供了一种制备罗匹尼罗盐酸盐(Ⅱ)关键中间体4-(2-羟乙基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(Ⅰ)的新方法。本方法具有路线短、成本低、操作简便，整个过程无需对任何中间体进行提纯操作，最终以高收率及高纯度得到化合物(Ⅰ)，适合工业化生产。
本发明具体包括如下步骤：
（1）2-甲基-3-硝基苯乙酸(Ⅲ)经还原反应生成2-甲基-3-硝基苯乙醇(Ⅳ)；
（2）对化合物(Ⅳ)的羟基进行保护生成2-甲基-3-(2-烷氧基乙基)硝基苯(Ⅴ)；
（3）化合物(Ⅴ)与草酸二乙酯反应，生成2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酰基甲酸化合物(Ⅵ)；
（4）化合物(Ⅵ)与双氧水反应生成2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酸(Ⅶ)；
（5）化合物(Ⅶ)经氢化反应得到4-(2-羟乙基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(Ⅰ)。
本发明所涉及到的反应可以用如下的反应式来表示：
式中R表示苯基，苯基上可通过一个或多个下述基取代：卤素、羟基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷胺基；P表示乙基或氢。
本发明所述从2-甲基-3-硝基苯乙酸(Ⅲ)制备2-甲基-3-硝基苯乙醇(Ⅳ)的反应需要使用还原剂，所用的还原剂选自硼氢化钠、硼氢化锂、硼氢化锌、氢化锂铝、硼烷。
本发明所述从2-甲基-3-硝基苯乙酸(Ⅲ)制备2-甲基-3-硝基苯乙醇(Ⅳ)的反应需要使用添加剂，所用的添加剂选自三氟化硼乙醚络合物、三氟化硼四氢呋喃络合物、甲磺酸、苯磺酸、对甲苯磺酸、甲酸、醋酸、三氟醋酸。
本发明所述从2-甲基-3-硝基苯乙酸(Ⅲ)制备2-甲基-3-硝基苯乙醇(Ⅳ)的反应是在适当的溶剂下进行的，所用的溶剂选自乙醚、四氢呋喃、甲醇、乙醇。
上述从2-甲基-3-硝基苯乙酸(Ⅲ)制备2-甲基-3-硝基苯乙醇(Ⅳ)的反应的操作过程大致如下：
在反应瓶中将2-甲基-3-硝基苯乙酸(Ⅲ)、还原剂、添加剂以及溶剂混合后，在合适的温度下反应1-24小时。用水和乙酸乙酯进行萃取分层，分离所得有机相经干燥后，减压除去有机溶剂即得2-甲基-3-硝基苯乙醇(Ⅳ)，直接进行下一步反应。
本发明所述从2-甲基-3-硝基苯乙醇(Ⅳ)制备2-甲基-3-(2-烷氧基乙基)硝基苯(Ⅴ)的反应需要使用取代的苯基甲基卤代物，所用的取代的苯基甲基卤代物选自苯基上通过一个或多个下述基取代：卤素、羟基、硝基、C1-C6-烷基、C1-C6-烷氧基、C1-C6-烷胺基的，卤素为氯、溴或碘的苯基甲基卤代物。
本发明所述从2-甲基-3-硝基苯乙醇(Ⅳ)制备2-甲基-3-(2-烷氧基乙基)硝基苯(Ⅴ)的反应是在适当的溶剂下进行的，所用的溶剂选自四氢呋喃、异丙醚、甲叔醚、丙酮、甲基丁酮、甲基异丁酮、二氯甲烷、氯仿、甲苯、乙腈、甲醇、乙醇、N,N-二甲基甲酰胺。
本发明所述从2-甲基-3-硝基苯乙醇(Ⅳ)制备2-甲基-3-(2-烷氧基乙基)硝基苯(Ⅴ)的反应是在碱作用下进行的，所用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾、碳酸钠、碳酸钾、氢化钠、甲醇钠、乙醇钠、叔丁醇钠、叔丁醇钾、丁基锂、三乙胺、二异丙基乙基胺、吡啶。
上述从2-甲基-3-硝基苯乙醇(Ⅳ)制备2-甲基-3-(2-烷氧基乙基)硝基苯(Ⅴ)的反应的操作过程大致如下：
在反应瓶中加入2-甲基-3-硝基苯乙醇(Ⅳ)、碱以及溶剂。随后加入取代的苯基甲基卤代物，并在合适的温度下反应1-48小时。用水和乙酸乙酯进行萃取分层，分离所得有机相经干燥后，减压除去有机溶剂即得2-甲基-3-(2-烷氧基乙基)硝基苯(Ⅴ)，直接进行下一步反应。
本发明所述从2-甲基-3-(2-烷氧基乙基)硝基苯(Ⅴ)制备2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酰基甲酸化合物(Ⅵ)的反应需要使用草酸二乙酯。
本发明所述从2-甲基-3-(2-烷氧基乙基)硝基苯(Ⅴ)制备2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酰基甲酸化合物(Ⅵ)的反应需要使用碱，所用的碱选自乙醇钠、乙醇钾、甲醇钠、甲醇钾、叔丁醇钠、叔丁醇钾、丁基锂、甲基溴化镁、氢化钠、氢氧化钠、氢氧化钾。
本发明所述从2-甲基-3-(2-烷氧基乙基)硝基苯(Ⅴ)制备2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酰基甲酸化合物(Ⅵ)的反应需要使用溶剂，所用的溶剂选自四氢呋喃、丙酮、甲醇、乙醇、叔丁醇、N,N-二甲基甲酰胺。
本发明所述从2-甲基-3-(2-烷氧基乙基)硝基苯(Ⅴ)制备2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酰基甲酸化合物(Ⅵ)的反应中，2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酰基甲酸化合物选自2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酰基甲酸乙酯、2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酰基甲酸中的一种或混合。
上述从2-甲基-3-(2-烷氧基乙基)硝基苯(Ⅴ)制备2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酰基甲酸化合物(Ⅵ)的反应的操作过程大致如下：
在反应瓶中加入草酸二乙酯、碱以及溶剂。随后加入2-甲基-3-(2-烷氧基乙基)硝基苯(Ⅴ)，并在合适的温度下反应1-48小时。反应结束后，减压除去溶剂后得2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酰基甲酸化合物(Ⅵ)，直接进行下一步反应。
本发明所述从2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酰基甲酸化合物(Ⅵ)制备2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酸(Ⅶ)的反应是在双氧水下进行的。
上述从2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酰基甲酸化合物(Ⅵ)制备2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酸(Ⅶ)的反应的操作过程大致如下：
在反应瓶中加入2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酰基甲酸化合物(Ⅵ)和氢氧化钠水溶液，随后加入双氧水，并在合适的温度下反应1-24小时。反应结束后，加入亚硫酸钠淬灭反应，加入酸至固体析出，分离固体充分干燥后即得2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酸(Ⅶ)，直接进行下一步反应。
本发明所述从2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酸(Ⅶ)制备4-(2-羟乙基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(Ⅰ)的反应是在金属催化剂作用下进行的，所用的金属催化剂选自钯碳、钯碳酸钙、钯硫酸钡、雷尼镍。
本发明所述从2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酸(Ⅶ)制备4-(2-羟乙基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(Ⅰ)的反应是在氢气氛下进行的。
本发明所述从2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酸(Ⅶ)制备4-(2-羟乙基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(Ⅰ)的反应是在适当的溶剂下进行的，所用的溶剂选自甲醇、乙醇、乙酸乙酯、醋酸、四氢呋喃、水。
上述从2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酸(Ⅶ)制备4-(2-羟乙基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(Ⅰ)的反应的操作过程大致如下：
在反应瓶中加入2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酸(Ⅶ)，金属催化剂以及溶剂，随后通入氢气，并在合适的温度下反应1-48小时。过滤除去催化剂，减压除去溶剂至一定体积后，固体析出，过滤烘干即得化合物4-(2-羟乙基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(Ⅰ)。
本发明的优点在于通过简短的路线、简单的操作，以高收率效和高纯度地制备了罗匹尼罗盐酸盐(Ⅱ)的关键中间体4-(2-羟乙基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(Ⅰ)。特别是，整条路线的中间体都无需进行提纯操作，即可直接进行下一步反应，大大简化了操作。相比于其它路线，该路线不仅成本低廉，操作简单，环境友好且大大提高了产物收率和纯度，适合工业化生产。
·具体实施方式
下面以具体实施例来进一步说明本发明的技术方案，但本发明的保护范围不限于此：
实施例一2-甲基-3-硝基苯乙醇(Ⅳ)的合成
室温下将694g2-甲基-3-硝基苯乙酸(Ⅲ)、676g硼氢化钠与15L四氢呋喃相互混合，充分搅拌下加入4.5L三氟化硼乙醚。随后回流反应5h。0度下，慢慢滴加3L浓盐酸，加完后室温搅拌6h。过滤，滤液经无水硫酸钠干燥后，减压除去有机溶剂，得到640g2-甲基-3-硝基苯乙醇(Ⅳ)油状物粗品，直接进行下一步反应。
实施例二2-甲基-3-硝基苯乙醇(Ⅳ)的合成
室温下将500g2-甲基-3-硝基苯乙酸(Ⅲ)、200g硼氢化钠与5L四氢呋喃相互混合，随后加入250g甲磺酸，室温搅拌24h后，依次加入3L乙酸乙酯以及5L浓盐酸。分液得有机相，经无水硫酸钠干燥后，减压除去有机溶剂，得到420g2-甲基-3-硝基苯乙醇(Ⅳ)油状物粗品，直接进行下一步反应。
实施例三2-甲基-3-(2-烷氧基乙基)硝基苯(Ⅴ)的合成
将实施例二中所得的化合物(Ⅳ)粗品和275g氢氧化钠加入至2L丙酮中，而后滴加430g苄溴。滴完后在室温搅拌24小时。减压除去溶剂后，加入1.5L乙酸乙酯以及1.5L水。分液，有机相再用1.5L饱和食盐水洗涤。分液得有机相，经无水硫酸钠干燥后，减压除去有机溶剂得590g2-甲基-3-(2-烷氧基乙基)硝基苯(Ⅴ)油状物粗品，直接用于下一步反应。
实施例四2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酰基甲酸化合物(Ⅵ)的合成
室温下，将500g草酸二乙酯、370g乙醇钠加入至4L乙醇中。随后加入实施例三中的化合物(Ⅴ)粗品的1L乙醇溶液。混合物在50度下反应24h，冷却至室温，减压除去乙醇得1Kg2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酰基甲酸化合物(Ⅵ)粗品，直接用于下一步反应。
实施例五2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酸(Ⅶ)的合成
将实施例四所得的化合物(Ⅵ)粗品加入至由200g氢氧化钠配制的3L水溶液中，随后向体系慢慢滴加800g30%双氧水溶液。室温下搅拌2h后，加入500g亚硫酸钠。而后再向体系加入1L浓盐酸，固体析出。过滤得固体，水洗涤2次(每次2L)。烘干后得到640g黄色固体2-硝基-6-(2-烷氧基乙基)-苯乙酸(Ⅶ)粗品，直接用于下一步反应。
实施例六4-(2-羟乙基)-1,3-二氢-2H-吲哚-2-酮(Ⅰ)的合成
将实施例五所得的化合物(Ⅶ)粗品和64g10%钯碳加入至20L乙酸乙酯中，通入氢气。随后在常温常压下反应48h后停止反应。过滤除去钯碳，减压蒸馏除去溶剂。当溶剂还剩约10%时，停止蒸馏，静置，固体析出。过滤得固体，乙酸乙酯洗涤后烘干，得285g白色固体4-(2-羟乙基)-1，3-二氢-2H-吲哚-2-酮(Ⅰ)，纯度99%，总收率62.5%。