本发明涉及一种纯化他达拉非中间体的方法。
发明背景
他达拉非(商品名Cialis，CAS：171596-29-5)，化学名：(6R-12aR)-2，3，6，7，12，12a-六氢化-2-甲基-6-(3，4-(亚甲二氧基)-苯基)-吡嗪并[1，2：1，6]-吡啶并[3，4-b]吲哚-1，4-二酮，结构式如下所示：
他达拉非是Eli Lilly研制的一种用于治疗男性性功能障碍的药物。它是环磷酸鸟苷(cGMP)的特异性磷酸二酯酶5(PDE5)的选择性和可逆性抑制剂。通过抑制PDE，他达拉非可促进局部一氧化氮(NO)的释放，从而刺激环磷酸鸟苷(cGMP)的合成而进一步导致平滑肌松弛和增加血液流量，达到治疗男性阳痿的目的。
US5859006首次报道了他达拉非的合成，即由D-色氨酸甲酯盐酸盐和胡椒醛在二氯甲烷中合成两种非对映异构的化合物II和化合物IIa的混合物；通过分级结晶得到顺式的化合物II；化合物II接着与氯乙酰氯反应得到化合物I；化合物I进一步与甲胺溶液反应得到他达拉非，合成路线如下：
W02004/011463描述了由D-色氨酸甲基酯盐酸盐和胡椒醛在异丙醇回流，冷却析晶直接得到顺式化合物II的盐酸盐，再与氯乙酰氯在THF中反应得到化合物I，合成路线如下所示：
WO2004/011463还提到化合物I在反应结束后用异丙醇和水打浆，然后再蒸除部分溶剂，再进行结晶、过滤，用异丙醇洗涤，精制步骤过多且操作较麻烦，不利于放大化生产。
文献Tetrahedron Asymmetry，第19卷，第4期，第435-442页也提到用8∶2的甲醇和水的混合溶剂对化合物I进行重结晶，但精制后的纯度仍然达不到对高质量中间体的要求。
由于化合物I具有两个手性中心和末端卤代烃结构，因此存在异构体数目较多，未知单杂的含量也较高。其中非对映体异构体Ia和Ib以及对映异构体Ic的结构式如下：
上述异构体杂质与化合物I极性很接近，导致精制困难。为此有必要开发一种有效的精制化合物I方法，以满足制药领域对高质量中间体的需要。
技术实现要素：
本发明的目的是提供适合工业化生产的纯化下式化合物I的方法，尤其是降低粗品中的杂质化合物II、异构体杂质Ia、Ib和Ic，以及单个未知杂质的含量，使化合物I产品纯度符合他达拉非对高质量中间体的要求：
更具体而言，本发明提供了一种纯化化合物I的方法，包括以下步骤：
(a)将化合物I的粗品在酰胺类搅拌溶清；加入吸附剂，搅拌，过滤；
(b)向滤液中滴加反溶剂，降温析晶；
(c)过滤，烘干得化合物I。
步骤(a)所述化合物I粗品可以参考现有技术及本说明书提供的参考实例的方法制备得到。
步骤(a)所述化合物I粗品的溶清以及加入吸附剂的温度为40～60℃，优选为50～60℃。
步骤(a)所述酰胺类优选为N-甲基甲酰胺、N，N-二甲基甲酰胺、N-甲基乙酰胺或N，N-二甲基乙酰胺，进一步优选为N，N-二甲基甲酰胺或N，N-二甲基乙酰胺。
步骤(a)所述化合物I粗品与酰胺类溶剂质量比为1∶0.5～1∶2，优选为1∶0.5～1∶1。
步骤(a)所述吸附剂选自活性炭、硅藻土、硅胶、助滤剂中，进一步优选为硅藻土、活性炭。
步骤(a)在加入吸附剂后保温搅拌时间控制在1～2小时。
步骤(b)所述反溶剂选自二氯甲烷、甲醇、异丙醇、乙酸乙酯或四氢呋喃。
步骤(b)所述化合物I粗品与反溶剂质量比为1∶2～1∶6，进一步优选为1∶3～1∶4。
步骤(b)所述滴加反溶剂时的温度40～60℃，进一步优选为50～60℃。
步骤(b)所述降温方式为每5分钟降低1℃，析晶时间控制在3～5小时。
步骤(c)所述烘干温度控制在60～70℃。
本发明提供纯化方法操作简便，运行成本低；且获得产品质量好，精制产品颜色为白色，化合物I的纯度≥99.7％；所含的杂质中：化合物II≤0.1％，非对映异构体杂质(Ia和Ib)≤0.1％，对映异构体Ic≤0.1％，未知单杂≤0.1％，能够满足生产他达拉非对高质量中间体的要求。
具体实施方式
参考实施例：化合物I粗品的制备
向1L四口瓶中投入500ml异丙醇，依次投入100g D-色氨酸甲酯盐酸盐和65g胡椒醛，回流16-18小时。将反应液冷却至0℃，过滤，滤饼用50ml异丙醇洗涤。55℃真空烘干得化合物II盐酸盐。
将制得的化合物II盐酸盐溶解于1500ml二氯甲烷和100ml三乙胺中，搅拌溶清后冷却至0～10℃，滴加50ml的氯乙酰氯，滴毕后保温反应5小时。反应结束，减压蒸干二氯甲烷。加入800ml的甲醇和200ml水重结晶，抽滤，滤饼用100ml的甲醇洗涤，60℃真空烘干得化合物I粗品115g。高效液相分析结果如下：
化合物I纯度：98.3％；化合物II：0.4％；非对映异构体(Ia和Ib)：0.7％；未知单杂：0.4％；对映异构体Ic：0.4％。
实施例1
向500ml四口瓶中加入50g化合物I粗品，加入25g N，N-二甲基甲酰胺搅拌，升温至40℃溶清，保持温度40℃，加入2.0g硅藻土，搅拌1小时。趁热过滤，滤液倒回新四口瓶，保持温度40℃，搅拌状态下滴加甲醇150g。滴加完毕，确保料液溶清。以每5分钟降低1℃的速率降温至0～5℃，保温搅拌3小时，过滤。保持温度60～70℃，真空干燥12小时得白色晶体状固体，收率：83％。高效液相分析结果如下：
化合物I纯度：99.83％；化合物II：0.04％；非对映异构体(Ia和Ib)：0.06％；未知单杂：0.06％；对映异构体Ic：0.06％。
实施例2
向500ml四口瓶中加入50g化合物I粗品。加入25g N，N-二甲基乙酰胺搅拌，升温至40℃溶清，保持温度40℃，加入2.0g硅藻土，搅拌1小时。趁热过滤，滤液倒回新四口瓶，保持温度40℃，搅拌状态下滴加甲醇150g。滴加完毕，确保料液溶清。以每5分钟降低1℃的速率降温至0～5℃，保温搅拌3小时，过滤。保持温度60～70℃，真空干燥12小时得白色晶体状固体，收率：80％。高效液相分析结果如下：
化合物I纯度：99.81％；化合物II：：0.05％；非对映异构体(Ia和Ib)：0.07％；未知单杂：0.05％；对映异构体Ic：0.07％。
实施例3
向500ml四口瓶中加入50g化合物I粗品。加入25g N，N-二甲基甲酰胺搅拌，升温至40℃溶清，保持温度40℃，加入2.0g硅藻土，搅拌1小时。趁热过滤，滤液倒回新四口瓶，保持温度40℃，搅拌状态下滴加异丙醇150g。滴加完毕，确保料液溶清。以每5分钟降低1℃的速率降温至0～5℃，保温搅拌3小时，过滤。保持温度60～70℃，真空干燥12小时得白色晶体状固体，收率81％。高效液相分析结果如下：
化合物I：99.82％；化合物II：0.03％；非对映异构体(Ia和Ib)：0.06％；未知单杂：0.05％；对映异构体Ic：0.07％。
实施例4
向500ml四口瓶中加入50g化合物I粗品。加入35g N，N-二甲基甲酰胺搅拌，升温至40℃溶清，保持温度40℃，加入2.0g硅藻土，搅拌1小时。趁热过滤，滤液倒回新四口瓶，保持温度40℃，搅拌状态下滴加甲醇150g。滴加完毕，确保料液溶清。以每5分钟降低1℃的速率降温至0～5℃，保温搅拌3小时，过滤。保持温度60～70℃，真空干燥12小时得白色晶体状固体，收率80％。高效液相分析得结果如下：
化合物I纯度：99.86％；化合物II：0.02％；非对映异构体(Ia和Ib)：0.04％；未知单杂：0.04％；对映异构体Ic：0.04％。
实施例5
向500ml四口瓶中加入50g化合物I粗品。加入35g N，N-二甲基甲酰胺搅拌，升温至50℃溶清，保持温度50℃，加入2.0g硅藻土，搅拌1小时。趁热过滤，滤液倒回新四口瓶，保持温度50℃，搅拌状态下滴加甲醇150g。滴加完毕，确保料液溶清。以每5分钟降低1℃的速率降温至0～5℃，保温搅拌3小时，过滤。保持温度60～70℃，真空干燥12小时得白色晶体状固体，收率82％。高效液相分析得结果如下：
化合物I纯度：99.88％；化合物II：0.01％；非对映异构体(Ia和Ib)：0.05％；未知单杂：0.04％；对映异构体Ic：0.03％。
实施例6
向500ml四口瓶中加入50g化合物I粗品。加入35g N，N-二甲基甲酰胺搅拌，升温至60℃溶清，保持温度60℃，加入2.0g硅藻土，搅拌1小时。趁热过滤，滤液倒回新四口瓶，保持温度60℃，搅拌状态下滴加甲醇150g。滴加完毕，确保料液溶清。以每5分钟降低1℃的速率降温至0～5℃，保温搅拌3小时，过滤。保持温度60～70℃，真空干燥12小时得白色晶体状固体，收率81％。高效液相分析得结果如下：
化合物I纯度：99.89％；化合物II：0.01％；非对映异构体(Ia和Ib)：0.05％；未知单杂：0.05％；对映异构体Ic：0.04％。
实施例7
向500ml四口瓶中加入50g化合物I粗品。加入35g N，N-二甲基甲酰胺搅拌，升温至55℃溶清，保持温度55℃，加入2.0g硅藻土，搅拌1小时。趁热过滤，滤液倒回新四口瓶，保持温度55℃，搅拌状态下滴加甲醇150g。滴加完毕，确保料液溶清。以每5分钟降低1℃的速率降温至0～5℃，保温搅拌3小时，过滤。保持温度60～70℃，真空干燥12小时得白色晶体状固体，收率83％。高效液相分析得结果如下：
化合物I纯度：99.90％；化合物II：未检测到；非对映异构体(Ia和Ib)：0.03％；未知单杂：0.04％；对映异构体Ic：0.03％。
实施例8
向500ml四口瓶中加入50g化合物I粗品。加入35g N，N-二甲基甲酰胺搅拌，升温至55℃溶清，保持温度55℃，加入2.0g活性炭，搅拌1小时。趁热过滤，滤液倒回新四口瓶，保持温度55℃，搅拌状态下滴加甲醇150g。滴加完毕，确保料液溶清。以每5分钟降低1℃的速率降温至0～5℃，保温搅拌3小时，过滤。保持温度60～70℃，真空干燥12小时得白色晶体状固体，收率82％。高效液相分析得结果如下：
化合物I纯度：99.91％；化合物II：未检测到；非对映异构体(Ia和Ib)：0.03％；未知单杂：0.04％；对映异构体Ic：0.04％。
实施例9
向500ml四口瓶中加入50g化合物I粗品。加入35g N，N-二甲基甲酰胺搅拌，升温至55℃溶清，保持温度55℃，加入2.0g活性炭，搅拌1小时。趁热过滤，滤液倒回新四口瓶，保持温度55℃，搅拌状态下滴加甲醇200g。滴加完毕，确保料液溶清。以每5分钟降低1℃的速率降温至0～5℃，保温搅拌3小时，过滤。保持温度60～70℃，真空干燥12小时得白色晶体状固体，收率85％。高效液相分析得结果如下：
化合物I纯度：99.90％；化合物II：0.01％；非对映异构体(Ia和Ib)：0.03％；未知单杂：0.05％；对映异构体Ic：0.03％。
实施例10
向500ml四口瓶中加入50g化合物I粗品。加入35g N，N-二甲基甲酰胺搅拌，升温至55℃溶清，保持温度55℃，加入2.0g活性炭，搅拌1小时。趁热过滤，滤液倒回新四口瓶，保持温度55℃，搅拌状态下滴加乙酸乙酯200g。滴加完毕，确保料液溶清。以每5分钟降低1℃的速率降温至0～5℃，保温搅拌3小时，过滤。保持温度60～70℃，真空干燥12小时得白色晶体状固体，收率84％。高效液相分析得结果如下：
化合物I纯度：99.91％；化合物II：未检测到；非对映异构体(Ia和Ib)：0.02％；未知单杂：0.06％；对映异构体Ic：0.05％。
实施例11
向500ml四口瓶中加入50g化合物I粗品。加入35g N，N-二甲基甲酰胺搅拌，升温至55℃溶清，保持温度55℃，加入2.0g活性炭，搅拌1小时。趁热过滤，滤液倒回新四口瓶，保持温度55℃，搅拌状态下滴加四氢呋喃200g。滴加完毕，确保料液溶清。以每5分钟降低1℃的速率降温至0～5℃，保温搅拌3小时，过滤。保持温度60～70℃，真空干燥12小时得白色晶体状固体，收率：85％。高效液相分析得结果如下：
化合物I纯度：99.92％；化合物II：未检测到；非对映异构体(Ia和Ib)：0.01％；未知单杂：0.05％；对映异构体Ic：0.04％。
实施例12
向500ml四口瓶中加入50g化合物I粗品。加入35g N，N-二甲基甲酰胺搅拌，升温至55℃溶清，保持温度55℃，加入2.0g活性炭，搅拌1小时。趁热过滤，滤液倒回新四口瓶，保持温度55℃，搅拌状态下滴加二氯甲烷200g。滴加完毕，确保料液溶清。以每5分钟降低1℃的速率降温至0～5℃，保温搅拌3小时，过滤。保持温度60～70℃，真空干燥12小时得白色晶体状固体，收率：85％。高效液相分析得结果如下：
化合物I纯度：99.91％；化合物II：未检测到；非对映异构体(Ia和Ib)：0.02％；未知单杂：0.05％；对映异构体Ic：0.05％。