本发明涉及药物化学领域，具体涉及一种医药中间体四甲基吡嗪的制备方法。
背景技术：
四甲基吡嗪，化学式为：C8H14N2，无色针状结晶，分子量136.20熔点：82～84℃，沸点：190℃。其结构式为：该物质具有芳香气味，吸湿性，易升华。易溶于热水、石油醚，氯仿，微溶于乙醚，不溶于冷水。四甲基吡嗪可以用作调味剂、香料、食品香味剂、医药和农药的中间体。近年来人们又发现四甲基吡嗪是中药川芎(LigusticumchuanxiongHort)的有效成分之一，在临床上主要治疗缺血性心脑血管疾病。特别是在医药上，具有降压，扩张血管溶栓作用，临床上主要用于治疗缺血性心脑血管疾病，如心脑血管病变，脑栓塞，冠心病，心绞痛，脉管炎，慢性肺心病，慢性肾功能衰竭等。近年来发现具有钙离子阻滞作用，有化疗增敏逆转肿瘤细胞多药耐药作用。专利CN1274722A以锌粉还原，在氯化铵，水和乙酸溶液中制备四甲基吡嗪(《中草药》1980,11(3):198)。收率35％左右，其反应式为：该路线消耗大量冰醋酸及锌粉，排放废弃物较多，成本较高，不利于工业化生产。专利CN1935794A，以3-羟基-2-丁酮和乙酸铵为原料，以乙醇为溶剂，通入氮气，热浴搅拌5-8h，敞口搅拌12h，再氧化剂二氧化锰搅拌2h，减压蒸馏两次得四甲基吡嗪，收率72％。该反应周期较长，后处理繁琐。Synthesis,(8),701-2；1990.以乙腈为原料，四氢呋喃为溶剂，在四氯化钛和锌粉的催化，惰性气体保护下回流搅拌4-6d，浓缩物冷却加入碳酸钾溶液后用氯仿提取得到四甲基吡嗪，收率44％。该方法反应式为：该合成方法反应时间较长，收率不高，不适合工业化生产。专利U.S.6225471B1，以3-羟基-2-丁酮为原料，以水为溶剂加入乙酸铵，乙酸钠和双氧水，采用减压冷凝设备，反应结束收集升华冷凝产物，残液加10％NaOH调PH后过滤，热水重结晶，总收率可达90％。该方法简便，收率高，但需特殊的减压冷凝设备。通过Ⅷ族金属化合物与有机配体形成的配位催化合成四甲基吡嗪的方法有：专利CN1253134A在以CoCl2PdCl2为催化剂条件下，氢化压力为4Mpa，温度120℃还原转化率最高达96.52％，收率为94.44％。浙江大学王向宇以乙醇为溶剂，150℃温度下钯-三苯基膦催化1.2MPa压力下氢化最大转化率达94.69％，收率91.81％。文章J.Am.Chem.Soc.55,4167(1933) 报道的在Raney镍催化剂条件下，用10～20Mp的氢气压力，以丁二酮单肟为原料还原制备四甲基吡嗪。三种催化氢化反应虽然收率较高，但均采用高温高压反应条件，从耐压反应设备及安全性考虑，存在一定的安全风险。
技术实现要素：
本发明的目的在于找到一种在较温和的反应条件下，不涉及腐蚀性介质，由丁二酮单肟、甲酸铵经钯炭催化氢转移制备四甲基吡嗪，获得较高收率的四甲基吡嗪的合成方法。实现本发明的技术方案是：以丁二酮单肟为原料，加入水作为溶剂,钯炭做催化剂，其摩尔比为钯炭：丁二酮单肟＝0.0005～0.1:1在回流状态下分批加入甲酸铵，其摩尔比为：5～11:1，回流温度为90～95℃，待甲酸铵加完后，继续回流搅拌2～4小时，过滤除去催化剂，降温后二氯甲烷提取，减压浓缩得四甲基吡嗪。减压浓缩的条件是压力为0.9～1.0Mp，温度是20～35℃。制备反应的过程为：本发明具有如下优点：(1)本发明制备过程中的原料反应完全，排放中有机物残留量少，利于环保。(2)本发明较其他合成路线四甲基吡嗪产率高。(3)本发明采用钯炭催化，不需高压氢化，反应条件温和，符合绿色化工理念，操作简单，更适合于工业化。具体实施方式下面通过一些实施例详细说明本发明的具体实施步骤，不应将这些实施例当做本发明范围的限制。实施例1将10.0g丁二酮单肟，10.0g钯碳加入至120ml甲醇中，然后搅拌升温至60℃。分批次加入67.4g甲酸铵,待甲酸铵加完后，于60～65℃回流搅拌2小时。反应结束后，布过滤除去钯碳(回收套用)，加入盐酸后减压除去溶剂甲醇，加入120mL水，NaOH调节pH8～9，用60ml乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得四甲基吡嗪5.3g，收率为79.2％。实施例2将10.0g丁二酮单肟，5.0g钯碳加入至120ml水中，然后搅拌升温至90℃。分批次加入50.5g甲酸铵,待甲酸铵加完后，于95～100℃回流搅拌2小时。反应结束后，除去钯碳，滤液用二氯甲烷(CH2Cl2)萃取三次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得四甲基吡嗪5.6g，收率为83.7％。实施例3将10.0g丁二酮单肟，1.0g钯碳加入至134ml水中，然后搅拌升温至80～90℃。分批次加入67.4g甲酸铵(HCOONH4),待甲酸铵加完后，继续 回流搅拌4小时。反应完全后，用布氏漏斗减压抽滤除去钯碳，滤液用二氯甲烷(CH2Cl2)萃取三次，合并有机相，加入无水硫酸钠干燥，过滤，减压浓缩得四甲基吡嗪5.7g，收率为84.6％。