本发明涉及一种环己二醇衍生的手性双齿亚磷酸酯配体及其制备方法和应用。本发明将配体/Cu络合物作为催化剂催化有机锌试剂对环状烯酮的不对称1,4-共轭加成反应，得到具有光学活性的β-取代环状酮。
背景技术：
：烷基或芳基锌试剂对α,β-不饱和羰基化合物的1,4-共轭加成是形成C-C键的重要反应之一，不对称1,4-共轭加成反应能够合成具有生理活性的药物或中间体，如麝香酮(（R）-Muscone)、抗分支杆菌试剂(erogorgiaene)、抗癌类药物（ClavularinB）、心血管病治疗药物（PGE1）、非竞争性阻滞剂((-)-pumiliotoxinC)以及布洛芬[(+)-ibuprofen]。因此，近年来，该反应受到广泛关注和深入研究。设计合成能与金属形成络合物催化剂的手性配体，是实现高效不对称1,4-共轭加成反应的关键。1993年，Alexakis首次报道了铜-磷（Ⅲ）配体络合物催化的不对称1,4-共轭加成反应[Alexakis,A.;Frutos,J.;Mangeney,P.Tetrahedron:Asymmetry1993,4,2427-2430]。自此，许多手性磷配体（例如：手性亚磷酰胺酯配体、手性亚磷酸酯配体、手性P,O和P,N配体等）被成功应用于该反应中[PerezHF,EtayoP,PanossianA,FerranAV.Chem.Rev.2011,111,3,2119-2176]。这些配体已经有多件专利申请公开，如US20070259774A1,US20090124836A1，US7728177B2,EP1884509A1,CN101565436A,CN101090904A。目前，已有的优秀手性配体并非对多种α,β-不饱和烯酮底物均有高的不对称诱导能力；且该反应往往需要特定的反应条件才能给出较高对映选择性。因此，设计合成手性磷配体及在1,4-共轭加成反应中的应用研究仍然具有重要意义。技术实现要素：本发明的目的在于提供一种环己二醇衍生的手性双齿亚磷酸酯配体及其制备方法和应用。环己二醇衍生的手性双齿亚磷酸酯配体，具有如下结构通式：其中R为如下结构式中的任意一种：环己二醇衍生的手性双齿亚磷酸酯配体的制备方法如下：常压氮气气氛下，在四氢呋喃（THF）溶剂中，以反式-1,2-环己二醇、R-或S-联萘酚衍生的亚磷酰氯、4-二甲氨基吡啶（DMAP）和三乙胺（NEt3）为反应物，在-15~0℃下反应1-2小时，然后减压除去溶剂，加入甲苯，充分搅拌后，滤去不溶物，滤液浓缩，经柱层析分离，即得环己二醇衍生的手性双齿亚磷酸酯配体。所述反式-1,2-环己二醇与R-或S-联萘酚衍生的亚磷酰氯的摩尔比为1:2~3。所述4-二甲氨基吡啶与反式-1,2-环己二醇的摩尔比为1:4~5。所述反式-1,2-环己二醇与三乙胺的摩尔比为1:3~4。所述环己二醇衍生的手性双齿亚磷酸酯配体与金属铜前体原位反应制备催化剂，催化有机锌对环状烯酮的不对称1,4-共轭加成反应，得到具有光学活性的β-取代环状酮产物。具体说明有机锌对环状烯酮的不对称1,4-共轭加成反应过程如下：常压氮气气氛下，在有机溶剂中，所述配体与Cu盐原位反应一小时，制备配体-Cu催化剂。然后向其中依次加入环状烯酮和有机锌，在-40~20℃下反应4~12小时，然后在反应混合物中加入蒸馏水和稀盐酸溶液淬灭反应，用乙酸乙酯萃取，合并有机相，依次用饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，合成具有光学活性的β-取代环状酮产物，气相色谱（GC）分析产物。所述Cu盐选自三氟甲磺酸铜[Cu(OTf)2]、三氟甲磺酸亚铜苯络合物[(CuOTf)2·C6H6]或Cu(OAc)2·H2O，其中OTf是三氟甲磺酸基；Cu盐和配体的摩尔比为1:2~2:1；有机锌试剂选自二甲基锌、二乙基锌或二苯基锌；有机溶剂选自四氢呋喃、乙醚、甲苯或二氯甲烷。所述环状烯酮选自2-环戊烯酮、2-环己烯酮或2-环庚烯酮；配体/Cu催化剂、环状烯酮和有机锌的摩尔比为1：50：120。本发明所提到的反式-1,2-环己二醇价格便宜，且在空气中可以稳定存在，对其化学修饰容易进行；手性亚磷酸酯配体具有合成路线简单、成本低、在空气中稳定等特点，其金属铜络合物对环状烯酮的1,4-共轭加成反应具有高的催化活性和光学选择性。应用该手性配体，通过不对称1,4-共轭加成反应可制备出具有生理活性的药物或中间体，在医药、农药、香料以及天然手性产物合成等行业中具有重要的应用价值。具体实施方式实施例1制备手性亚磷酸酯配体，结构式如下所示：常压氮气气氛下，向装有磁子的100mL休朗克瓶中，加入反式-1,2-环己二醇（87.5mg，0.75mmol）、亚磷酰氯（529.3mg，1.51mmol）和4-二甲氨基吡啶（18.4mg,0.15mmol），加入10mL四氢呋喃作溶剂，搅拌使固体完全溶解，将溶液冷至-15℃，缓慢滴加三乙胺0.32mL，在-15-0℃下反应1h。减压除去溶剂，加入20mL甲苯充分搅拌，滤除固体，将滤液浓缩后，经闪光色谱分离得到配体169.3mg，收率为30.34%。白色泡沫状固体。31PNMR(161MHz,CDCl3):δ148.27;1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.97-7.85(m,6H),7.81(d,J=8.8Hz,1H),7.72(d,J=8.8Hz,1H),7.50(t,J=8.4Hz,2H),7.46-7.33(m,10H),7.29-7.20(m,4H),4.31-4.08(m,2H),2.28-2.12(m,1H),2.08-1.90(m,2H),1.74-1.43(m,5H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ151.74,132.46,130.28,129.21,128.42,126.37,126.03,123.25，122.93,117.77,66.94,30.56,24.58.实施例2制备手性亚磷酸酯配体，结构式如下所示：同实施例1中的方法，反式-1,2-环己二醇（62.3mg，0.54mmol）、亚磷酰氯（412.7mg，1.18mmol）和4-二甲氨基吡啶（14.4mg,0.12mmol），三乙胺0.25mL，反应时间2小时。其余同实施例1，得到配体320.1mg，收率79.65%。白色泡沫状固体。31PNMR(161MHz,CDCl3):δ148.35;1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.95-7.87(m,6H),7.80(d,J=8.8Hz,1H),7.71(d,J=8.8Hz,1H),7.51(dd,J=8.8,6.0Hz,2H),7.38(dd,J=18.8,9.6Hz,10H),7.22(d,J=4.0Hz,4H),4.20(d,J=55.8Hz,2H),2.18(d,J=12.4Hz,1H),1.97(d,J=12.8Hz,1H),1.56(dd,J=54.0,18.8Hz,6H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ151.74,131.81,130.51,129.21,128.70,127.29,126.04,123.72,123.20,116.74,66.95,30.57,28.68.实施例3制备手性亚磷酸酯配体，结构式如下所示：同实施例1中的方法，反式-1,2-环己二醇（77.9mg，0.67mmol）、亚磷酰氯（530.0mg，1.48mmol）和4-二甲氨基吡啶（18.0mg,0.15mmol），三乙胺0.26mL，反应时间1小时。其余同实施例1，得到配体124.0mg，收率24.34%。白色泡沫状固体。31PNMR(161MHz,CDCl3):δ128.77;1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.08-6.89(m,7H),6.85-6.79(m,1H),4.17(d,J=52.6Hz,2H),2.85-2.57(m,12H),2.31-2.20(m,4H),1.84-1.44(m,24H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ145.62,136.38,133.48,128.02,127.21,117.88,28.68,28.18,26.72,21.72,21.65,21.53,21.46.实施例4制备手性亚磷酸酯配体，结构式如下所示：同实施例1中的方法，反式-1,2-环己二醇（64.9mg，0.56mmol）、亚磷酰氯（500.0mg，1.40mmol）和4-二甲氨基吡啶（17.1mg,0.14mmol），三乙胺0.26mL，反应时间2小时。其余同实施例1，得到配体132.7mg，收率31.16%。白色泡沫状固体。31PNMR(161MHz,CDCl3):δ128.65;1HNMR(400MHz,CDCl3):δ7.03-6.83(m,7H),6.79-6.71(m,1H),4.10(d,J=52.6Hz,2H),2.82-2.51(m,12H),2.24-2.10(m,4H),1.77-1.37(m,24H);13CNMR(100MHz,CDCl3):δ144.90,136.70,133.22,128.00,127.19,117.94,28.15,28.13,26.73,21.62,21.59,21.49,21.41.实施例5在氮气气氛下，Cu(OTf)2（0.005mmol，1.8mg）和实施例1所述的配体（0.005mmol,3.7mg）溶于4mL甲苯中，室温搅拌1h，得到配体-Cu催化剂的溶液。冷却到0℃，依次加入2-环己烯酮（0.25mmol，25μL），二乙基锌（1mol/L的正己烷溶液，0.6mL），0℃下反应4小时。加入2mL蒸馏水和2mL稀盐酸溶液（2.0mol/L）淬灭反应，用乙酸乙酯萃取（5mL×3），合并有机相，依次用饱和NaHCO3溶液、饱和食盐水洗涤，无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，经气相色谱（GC）分析，2-环己烯酮转化率为66%，产物对映选择性为42%，绝对构型为R。实施例6同实施例5，配体选自实施例2所述的配体（0.005mmol,3.7mg），GC分析显示,2-环己烯酮转化率为45%，产物对映选择性为17%，绝对构型为S。实施例7同实施例5，配体选自实施例3所述的配体（0.005mmol,3.8mg），GC分析显示,2-环己烯酮转化率为99%，产物对映选择性为12%，绝对构型为R。实施例8同实施例5，配体选自实施例4所述的配体（0.005mmol,3.8mg），GC分析显示,2-环己烯酮转化率为60%，产物对映选择性为15%，绝对构型为S。实施例9同实施例5，溶剂选自乙醚4mL，GC分析显示,2-环己烯酮转化率为99%，产物对映选择性为52%，绝对构型为R。实施例10同实施例5，溶剂选自二氯甲烷4mL，GC分析显示,2-环己烯酮转化率为91%，产物对映选择性为37%，绝对构型为R。实施例11同实施例5，溶剂选自四氢呋喃4mL，GC分析显示,2-环己烯酮转化率为68%，产物对映选择性为42%，绝对构型为R。实施例12同实施例5，铜盐选自Cu(OAc)2·H2O(0.005mmol,1.0mg)，GC分析显示,2-环己烯酮转化率为80%，产物对映选择性为12%，绝对构型为R。实施例13同实施例5，铜盐选自(CuOTf)2·C6H6（0.0025mmol，1.25mg），GC分析显示,2-环己烯酮转化率为50%，产物对映选择性为98%，绝对构型为R。实施例14同实施例5，反应温度为20oC，GC分析显示,2-环己烯酮转化率为92%，产物对映选择性为91%，绝对构型为R。实施例15同实施例5，反应温度为-10oC，反应时间为12小时，GC分析显示,2-环己烯酮转化率为89%，产物对映选择性为84%，绝对构型为R。实施例16同实施例5，反应温度为-20oC，反应时间为12小时，GC分析显示,2-环己烯酮转化率为83%，产物对映选择性为83%，绝对构型为R。实施例17同实施例5，反应温度为-30oC，反应时间为12小时，GC分析显示,2-环己烯酮转化率为35%，产物对映选择性为85%，绝对构型为R。实施例18同实施例5，反应温度为-40oC，反应时间为12小时，GC分析显示,2-环己烯酮转化率为19%，产物对映选择性为46%，绝对构型为R。实施例19同实施例5，如实施例1所述的配体用量（0.0025mmol，1.9mg），GC分析显示,2-环己烯酮转化率为70%，产物对映选择性为95%，绝对构型为R。实施例20同实施例5，如实施例1所述的配体用量（0.01mmol，7.4mg），GC分析显示,2-环己烯酮转化率为39%，产物对映选择性为92%，绝对构型为R。实施例21同实施例5，有机锌试剂选自二甲基锌（1.20mmol，1.0mL）。GC分析显示,2-环己烯酮转化率为29%，产物对映选择性为47%，绝对构型为R。实施例22同实施例5，有机锌试剂选自二苯基锌（0.60mmol，131.7mg）。GC分析显示,2-环己烯酮转化率为70%，产物对映选择性为64%，绝对构型为R。实施例23同实施例5，环烯酮底物选自2-环戊烯酮（0.25mmol，0.022mL）。GC分析显示,2-环戊烯酮转化率为79%，产物对映选择性为54%，绝对构型为R。实施例24同实施例5，环烯酮底物选自2-环庚烯酮（0.25mmol，0.030mL）。GC分析显示,2-环庚烯酮转化率为22%，产物对映选择性为43%，绝对构型为R。当前第1页1 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