本发明属于医药化学
技术领域：
，具体涉及一种β-内酰胺酶抑制剂药物阿维巴坦钠及其中间体的制备方法。
背景技术：
：阿维巴坦钠，英文名为avibactamsodium，化学名称:[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]硫酸一钠盐。阿维巴坦钠与头孢菌素类抗菌药物头孢他啶组成固定配比剂量的复方制剂，并于2015年2月15日美国FDA批准上市，用于治疗成人复杂性腹腔内感染及复杂性尿路感染，适用于治疗肾脏感染(肾盂肾炎)患者。阿维巴坦(avibactam,NXL-104)属于二氮杂双环辛酮化合物,其本身并没有明显的抗菌活性,但能抑制A型(包括ESBL和KPC)和C型的β-内酰胺酶。因此,与各类头孢和碳青霉烯抗生素联合使用时,具有广谱抗菌活性,尤其是对含有超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌和克雷伯肺炎杆菌、含有超量AmpC酶的大肠杆菌以及同时含有AmpC和超广谱β-内酰胺酶的大肠杆菌的活性显著。其作用机制为β-内酰胺酶丝氨酸亲核进攻阿维巴坦的酰胺键，开环形成共价结合的酶-抑制剂复合物。该复合物不发生水解，再环合形成内酰胺得到阿维巴坦。亲核进攻导致开环的速率远远大于环合速率，致使β-内酰胺酶基本处于抑制状态。阿维巴坦自身结构可经逆反应恢复，因而具有长效的抑酶作用。临床研究显示，阿维巴坦可大幅降低头孢他啶对产生β-内酰胺酶的肠杆菌科细菌的最低抑菌浓度，并能逆转由C类酶或超广谱β-内酰胺酶引发的头孢他啶耐药。目前文献报道的该阿维巴坦钠的制备方法主要有以下两种：专利文献(CN1468242A)报道了如路线1所示的阿维巴坦钠的制备方法，该路线所用原材料不易获得，水解过程比较繁琐，氢化过程使用氢气还原危险性较高，反应操作过程繁琐，部分中间体不稳定后处理过程容易分解产生杂质，不适合工业化放大生产。专利文献(CN103649051A)报道了如路线2所示的阿维巴坦钠的制备方法，该路线氢化过程使用氢气还原危险性较高，反应操作过程繁琐，部分中间体不稳定后处理过程容易分解产生杂质，不适合工业化放大生产。技术实现要素：针对现有技术存在的上述缺陷，本发明提供一种安全可控、易于操作、产品收率高、纯度好、反应条件温和、适合规模化工业生产的阿维巴坦钠及其中间体的制备方法。本发明第一方面提供一种制备化合物III的方法，该方法包括以下步骤：（1）化合物IV在催化剂存在下加入烷基硅烷，搅拌反应，反应完毕后滤除不溶物，得到化合物V的反应液；（2）将步骤（1）所得反应液分别加入缚酸剂、磺化试剂，搅拌至反应完全，（3）将步骤（2）所得反应液加入四丁基乙酸铵，搅拌反应，然后加入萃取溶剂，分出有机相，干燥后蒸出溶剂，加入析晶溶剂搅拌结晶，得到化合物III；其中，所述催化剂为钯催化剂，优选钯碳（Pd/C）、氢氧化钯、二氯化钯（PdCl2）、四（三苯基膦）钯、醋酸钯、二氯二（乙腈）合钯、二（三氟乙酸）合钯，更优选钯碳；所述烷基硅烷选自三甲基硅烷、三乙基硅烷、三（正丙基）硅烷、三（异丙基）硅烷，优选三乙基硅烷；所述缚酸剂选自无机碱（例如碳酸钠、碳酸钾、碳酸铯、碳酸锂，碳酸氢钠、碳酸氢钾）或者有机碱（例如三乙胺、吡啶、二异丙基胺、二异丙基乙基胺、三正丙基胺、二甲基吡啶、N-甲基吗啡啉）；所述磺化试剂选自三氧化硫吡啶、三氧化硫三甲胺，优选三氧化硫三甲胺；所述萃取溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、二氯乙烷、乙醚；优选二氯甲烷、三氯甲烷，更优选二氯甲烷；所述析晶溶剂选自乙醚、异丙醚、甲基叔丁基醚、正己烷、环己烷、正庚烷、乙酸乙酯、乙酸异丙酯、乙酸丁酯，优选异丙醚；步骤（1）反应溶剂选自极性溶剂、或者极性溶剂与水的混合液，所述极性溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇、四氢呋喃，所述混合液中极性溶剂与水的体积比为1：0.5～2，优选0.8～1.2，更优选1：1；在本发明的一个实施例中步骤（1）采用体积比为1：1的异丙醇-水混合液；化合物IV与烷基硅烷的摩尔比为1：2.0～2.8，优选1：2.2～2.5；化合物IV与磺化试剂的摩尔比为：1：1～1.5，优选1：1～1.2；化合物IV与四丁基乙酸铵的摩尔比为1：1.0～2.0，优选1：1.2～1.8，更优选1：1.5；步骤（1）反应可以在0～30℃进行，优选5～25℃，更优选室温条件下进行，所述室温是指10～25℃，优选15～25℃，更优选20～25℃；步骤（2）的反应可以在0～30℃进行，优选5～15℃，更优选室温，所述室温是指10～25℃，优选15～25℃，更优选20～25℃；可选地，在本发明第一方面的一个技术方案中，化合物IV与催化剂的质量比为10：0.1～2，优选10：0.5～1.5，更优选10：1；化合物IV与缚酸剂的摩尔比为1：0.2～0.6，优选1：0.3～0.5，更优选1：0.4；化合物IV与析晶溶剂的质量体积比（单位：g/ml）为1：4～10，优选1：6～8ml；步骤（1）中化合物IV与反应溶剂的质量体积比（单位：g/ml）为1：8～16，优选1：8～12，更优选1：10。本发明第一方面中所述四丁基乙酸铵可以使用四丁基氢氧化铵替代。在本发明的一个实施例中，本发明第一方面制备化合物III的方法包括以下步骤：将异丙醇和纯化水加入反应瓶中，加入化合物IV和钯碳，控制温度5～15℃，滴加三乙基硅烷，反应完全后抽滤，洗涤；向滤液中加入三乙胺和三氧化硫三甲胺，控温5～15℃，搅拌至反应完全，加入四丁基乙酸铵水溶液。向反应液加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，洗涤，浓缩得到油状物，加入甲基叔丁基醚搅拌析晶，抽滤，洗涤，干燥得化合物III。本发明中，如未作特殊说明，对于反应溶剂用量、缚酸剂用量、催化剂用量、萃取溶剂用量、析晶溶剂用量等均为本领域的常规用量，本领域技术人员均可以根据现有技术或者通常的试验用量进行合理确定。本发明所述“反应完全”或“反应完毕”具有本领域公知的含义，通常是指某种反应物已全部被转换成反应物或者TLC已检测不到某种反应物的存在；本发明使用的试剂均为常规试剂，可以通过市场购买得到，所用起始原料和反应物均可以通过现有技术或公开的现有文献制备得到，也可以通过市场购买得到；例如化合物IV可以根据文献CN1468242A或CN103649051制备得到。本发明的提供的制备化合物III的方法避免了现有技术中的氢化催化操作，使得反应条件更加温和，降低了安全风险，大大提高了产品收率和纯度，更适合规模化生产。具体实施方式以下通过具体的实施方式，对本发明的上述内容做进一步的详细说明，但不应将此理解为对本发明保护主题的任何限制。凡基于本发明上述内容所实现的技术方案均属于本发明的范围。本发明对试验中所使用到的材料以及试验方法进行一般性和/或具体的描述。本领域技术人员清楚，在下文中，如果未特别说明，本发明所进行的操作是本领域常规的室温条件下进行，所述室温具有本领域公知的技术含义，一般是指10～30℃，优选15～25℃，更优选20～25℃。实施例1、（｛[(2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂二环[3,2,1]-辛-6-基]氧基｝磺酰基）四丁基铵盐（化合物III）的制备将异丙醇(650ml)和纯化水(650ml)加入反应瓶中，加入化合物IV(140.0g)和钯碳(14.0g)，控制温度5～15℃，滴加三乙基硅烷(139.0g)，TLC检测反应完全后抽滤，洗涤。向滤液中加入三乙胺(13.1g)和三氧化硫三甲胺(79.6g)。控温5～15℃，搅拌反应2h。加入含量为45%四丁基氢氧化铵(235.0g)水溶液。向反应液加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，洗涤，浓缩得到油状物。加入700ml甲基叔丁基醚搅拌析晶，抽滤，洗涤，干燥得230.0g目标化合物，收率89.2%，纯度99.9%。实施例2、（｛[(2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂二环[3,2,1]-辛-6-基]氧基｝磺酰基）四丁基铵盐（化合物III）的制备将乙醇(650ml)和纯化水(650ml)加入反应瓶中，加入化合物IV(140.0g)和钯碳(14.0g)，控制温度5～15℃，滴加三乙基硅烷(139.0g)，TLC检测反应完全后抽滤，洗涤。向滤液中加入三乙胺(13.1g)和三氧化硫三甲胺(79.6g)。控温5～15℃，搅拌反应2h。加入含量为45%四丁基乙酸铵(235.0g)水溶液。向反应液加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，洗涤，浓缩得到油状物。加入700ml甲基叔丁基醚搅拌析晶，抽滤，洗涤，干燥得230.0g目标化合物，收率87.5%，纯度99.8%。实施例3、（｛[(2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂二环[3,2,1]-辛-6-基]氧基｝磺酰基）四丁基铵盐（化合物III）的制备将异丙醇(650ml)和纯化水(650ml)加入反应瓶中，加入化合物IV(140.0g)和钯碳(14.0g)，控制温度5～15℃，滴加三乙基硅烷(139.0g)，TLC检测反应完全后抽滤，洗涤。向滤液中加入三乙胺(13.1g)和三氧化硫三甲胺(79.6g)。控温5～15℃，搅拌反应2h。加入含量为45%四丁基乙酸铵(235.0g)水溶液。向反应液加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，洗涤，浓缩得到油状物。加入700ml甲基叔丁基醚搅拌析晶，抽滤，洗涤，干燥得230.0g目标化合物，收率89.2%，纯度99.9%。实施例4、（｛[(2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂二环[3,2,1]-辛-6-基]氧基｝磺酰基）四丁基铵盐（化合物III）的制备将异丙醇(650ml)和纯化水(650ml)加入反应瓶中，加入化合物IV(140.0g)和四（三苯基膦）钯(14.0g)，控制温度5～15℃，滴加三乙基硅烷(139.0g)，TLC检测反应完全后抽滤，洗涤。向滤液中加入三乙胺(13.1g)和三氧化硫三甲胺(79.6g)。控温5～15℃，搅拌反应2h。加入含量为45%四丁基乙酸铵(235.0g)水溶液。向反应液加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，洗涤，浓缩得到油状物。加入700ml甲基叔丁基醚搅拌析晶，抽滤，洗涤，干燥得230.0g目标化合物，收率89.2%，纯度99.5%。实施例5、（｛[(2S,5R)-2-氨基甲酰基-7-氧代-6-(磺基氧基)-1,6-二氮杂二环[3,2,1]-辛-6-基]氧基｝磺酰基）四丁基铵盐（化合物III）的制备将异丙醇(650ml)和纯化水(650ml)加入反应瓶中，加入化合物IV(140.0g)和氢氧化钯(14.0g)，控制温度5～15℃，滴加三甲基硅烷(139.0g)，TLC检测反应完全后抽滤，洗涤。向滤液中加入三乙胺(13.1g)和三氧化硫三甲胺(79.6g)。控温5～15℃，搅拌反应2h。加入含量为45%四丁基乙酸铵(235.0g)水溶液。向反应液加入二氯甲烷萃取，无水硫酸钠干燥，抽滤，洗涤，浓缩得到油状物。加入700ml甲基叔丁基醚搅拌析晶，抽滤，洗涤，干燥得230.0g目标化合物，收率89.2%，纯度99.2%。实施例6、硫酸单[(1R,2S,5R)-2-(氨基羰基)-7-氧代-1,6-二氮杂双环[3.2.1]辛-6-基]酯钠盐（1:1）（化合物I，即阿维巴坦钠）的制备将离子交换树脂加入反应瓶中，搅拌，加入丙酮洗涤至丙酮无色。将离子交换树脂装入层析柱中，用氢氧化钠溶液(2N)淋洗，用纯化水淋洗至pH=7。将化合物III溶于600ml纯化水中，上样，纯化水洗脱得目标化合物水溶液。冷冻干燥得无定形的阿维巴坦钠固体123.0g，收率94.3%，纯度99.9%。当前第1页1 2 3