一种索非布韦的中间体的制备方法与流程

技术特征：

1.抗丙肝药物索非布韦的中间体3，5-二-O-苯甲酰基-2-脱氧-2-氟-2-C-甲基-D-核糖-γ-内酯的制备方法，包括以下步骤：

1)20～25℃下，向(乙氧甲酰基亚乙基)三苯基膦的二氯甲烷溶液中滴加2，3-O-异亚丙基-D-甘油醛2的二氯甲烷溶液，保温搅拌15h，浓缩至糊状，加入石油醚20～25℃搅拌1小时，过滤，然后浓缩滤液至干，加入正己烷-乙酸乙酯溶液(V∶V＝3∶1)升温至回流搅拌1小时，然后降温至0～5℃搅拌析晶2h，得到化合物3。

2)将含化合物3、乙二醇、碳酸氢钠固体、丙酮的悬浮液降温至-20～0℃，然后维持此温度缓慢加入36％的高锰酸钠水溶液，滴加结束保温反应约1.5小时。反应结束后，缓慢滴加约0℃25％亚硫酸氢钠水溶液，滴加过程体系温度＜5℃，搅拌30分钟后加入CELITE的丙酮溶液，搅拌1小时，过滤，滤饼用丙酮洗涤，合并滤液，减压浓缩除去丙酮后，加乙酸乙酯萃取，用水洗涤有机相，常压蒸馏并用甲苯置换乙酸乙酯，浓缩至糊状后加入庚烷并降温至25～30℃搅拌2小时，然后降至约-10℃搅拌5小时，过滤，并用10％甲苯的庚烷溶液洗涤滤饼，真空50℃干燥，得到白色结晶性固体4。

3)反应瓶中加入化合物4、乙酸异丙酯、乙腈和三乙胺，降温至5～10℃后，缓慢加入亚硫酰氯，保温搅拌1小时，加入水搅拌30分钟，静置分层，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤，然后向有机相中乙腈和碳酸氢钠固体，降至5～10℃，加入氧化剂，同时维持体系温度20～25℃搅拌2小时，反应结束降温至10℃加入15％亚硫酸钠水溶液搅拌30分钟，过滤，静置分层滤液，有机相用饱和碳酸氢钠溶液洗涤。在有机相中加入三烷基胺后通过CELITE过滤，45～50℃减压浓缩至无馏分流出，得到油状物5。

4)向油状物5中加入三乙胺和三乙胺-三氢氟化物，加热至82～85℃搅拌2小时，然后加入浓盐酸加热至90～92℃搅拌30分钟，加入饱和氯化钡水溶液，保温搅拌4小时，加入正丙醇减压共沸干燥至无馏分流出，得到油状物6。

5)向油状物6中加入乙腈，搅拌降温至8～10℃加入酰基化试剂、DMAP，三乙胺，15～20℃搅拌2小时，加入乙酸乙酯搅拌30分钟，过滤，滤饼用乙酸乙酯洗涤，依次用水、饱和碳酸氢钠溶液、饱和盐水洗涤滤液，然后减压浓缩有机相。向残留液中加入异丙醇，在3小时内缓慢降温至0～5℃搅拌4小时，过滤，滤饼用病的异丙醇洗涤，60～65℃减压干燥，得到目标化合物1。

2.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤2)中不对称羟基化的反应温度为-20～0℃。

3.根据权利要求2所述，步骤2)中不对称羟基化的最优反应温度为-15～10℃。

4.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)中氧化剂最优选为次氯酸钠水溶液、次氯酸钙。

5.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤3)中较合适的三烷基胺为三乙胺、N，N-二异丙基乙胺。

6.根据权利要求1所述的方法，其特征在于步骤5)中酰基化试剂为苯甲酰氯、苯甲酸酐。