本发明涉及一种1,2,3-三唑的合成方法，具体涉及4-芳基-NH-1,2,3-三唑的合成方法,属于有机合成、药物合成及有机材料领域。
背景技术：
1,2,3-三唑，是一种含有三个氮原子的五元杂环化合物。目前，1,2,3-三唑化合物在许多领域均有应用，如在药物方面可用于抗菌，抗病毒，抗肿瘤，抗HIV，抗癫痫等，也可用于农药、染料等领域。4-芳基-NH-1,2,3-三唑是众多三唑类化合物中特殊的一类，实验研究表明，NH-1,2,3-三唑具有特殊的生物活性。多篇文献详细研究了NH-1,2,3-三唑对吲哚胺-2,3-双加氧酶（IDO）的抑制作用。同时，NH-1,2,3-三唑对蛋氨酸肽酶(hMetAP2)有抑制活性。体外实验表明，4-芳基-NH-1,2,3-三唑还对肺小叶肿瘤细胞有抑制活性。因此，该类化合物是治疗某些癌症、阿尔茨海默病、白内障等多种疾病的潜在药物。但是，目前该类化合物的合成方法受到一定的局限，因此，研究和发展4-芳基-NH-1,2,3-三唑化合物的制备方法具有重要的价值。
在4-芳基-NH-1,2,3-三唑化合物的制备方法中，目前主要的方法是通过炔烃与叠氮化合物的环加成反应，或者官能化的烯烃与叠氮化钠反应。但是这些方法中，均需要炔烃或者烯烃，因此，反应的原料需要特殊反应来制备。这些制备方法限制了4-芳基-NH-1,2,3-三唑化合物的合成。我们在研究中发现，芳香醛、硝基化合物和叠氮化钠在一定条件下，可以在一锅法的条件下制备得到NH-12,3-三唑类化合物。该方法需要以醛为原料，大大提高了NH-12,3-三唑类化合物合成的便捷性。虽然醛可以通过合成和分离而大量制备，但是，由于醛自身易于氧化而不稳定、以及在反应中可能存在的副反应，部分醛有还分离困难的问题，这些不利因素，均在一定程度上限制了4-芳基-NH-1,2,3-三唑化合物的合成和更广泛应用。
醛亚硫酸氢钠加合物，是醛与亚硫酸氢钠形成的一类重要加成产物，同时在分离醛类化合物中，是一个重要的中间体。如在分离香草醛、藜芦醛、肉桂醛等醛的分离纯化中，醛亚硫酸氢钠加合物是重要的中间体而用于分离提纯。同时，由于醛类化合物容易氧化，保存和适用均受到影响，而醛亚硫酸氢钠化合物却可以长时间保存，并在易于使用。另一方面，该加合物和醛相比，在反应活性上有一定的变化和差异。基于上述原因，国外多个研究小组开发了多个以醛亚硫酸氢钠加成产物为原料的反应，这些反应取得了良好的效果。2013年，美国学者Vounatsos开发了醛亚硫酸氢钠加合物的还原胺化反应，并将该反应应用于治疗2型糖尿病治疗药DPP-IV抑制剂开发中，取得了良好的反应效果（J. Org. Chem. 2013, 78, 1655-1659）。马来西亚学者Yoon通过醛亚硫酸氢钠与邻苯二胺类化合物反应，合成了对胆碱酯酶具有高抑制活性的苯并咪唑 (Bioorganic Chemistry, 2013, 49, 33-39)。美国学者Ojima也通过醛亚硫酸氢钠与邻苯二胺类化合物反应，合成了对土拉弗朗西斯菌具有抗菌活性苯并咪唑类化合物（Bioorganic & Medicinal Chemistry, 2013, 21, 3318-3326）。
综上所述，醛亚硫酸氢钠加合物在合成反应中具备特殊的优势，同时是分离醛类化合物重要的中间体，因此，开发和利用醛亚硫酸氢钠加合物来合成4-芳基-NH-1,2,3-三唑的合成方法，将有助于推动具有良好生物活性的分子发现和开发，有助于该类化合物的便捷合成，具有重要的经济价值和应用前景。
技术实现要素：
本发明提供一种式（I）所示的4-芳基-NH-1,2,3-三唑类化合物的制备方法，其特征在于包括如下步骤：所述的式（I）化合物通过醛亚硫酸氢钠加合物、硝基化合物、叠氮化钠在溶剂、添加剂存在下反应制备得到；其中式（I）化合物如下所示
其中Ar为C5-C10芳基（优选苯基、萘基）或C5-C10杂芳基（优选吡啶基、噻吩基）；R2为氢、C1-C6烷基或C1-C6烷氧基甲酰基，其中R2优选为氢、甲基、乙基、丙基、甲氧甲酰基、乙氧乙酰基；所述醛亚硫酸氢钠加合物为任选被一个或多个取代基取代的C5-C10芳基甲醛或C5-C10杂芳基甲醛与亚硫酸氢钠加成的产物，其中芳基甲醛优选苯甲醛、萘甲醛，杂芳基甲醛优选吡啶甲醛、噻吩甲醛，所述取代基选自甲基、乙基、丙基、羟基、氯、溴、氟、碘、硝基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、羧基、甲氧羰基、乙氧羰基、氨基、二甲胺基、二乙胺基、乙酰氨基；所述硝基化合物选自硝基C1-C6烷基（优选硝基甲烷、硝基乙烷、硝基丙烷）、硝基C2-C6羧酸酯（优选硝基乙酸乙酯、硝基丙酸甲酯、硝基丁酸乙酯）、硝基C2-C6腈（优选硝基乙腈、硝基丙腈、硝基丁腈）；所述添加剂选自无水亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、三乙胺、磷酸氢二钠、碳酸氢钠、碳酸钠、碳酸钾、乙酸钠中的任一种或几种混合。所述反应温度为60-150℃，反应时间为1-10小时。所述的醛亚硫酸氢钠、硝基化合物与叠氮化钠的摩尔比为1：1-4: 1-4，所述添加剂的摩尔用量为醛的0.1-4倍。所述溶剂为二甲基亚砜、N,N-二甲基乙酰胺、N,N-二甲基甲酰胺、六甲基磷酰三胺、N-甲基吡咯烷酮中的任意一种或几种的混合溶剂。所述醛亚硫酸氢钠加合物与溶剂的用量为1mol醛亚硫酸氢钠加合物用1-20 L溶剂。反应原料可以一次性加入到反应器中，也可以分批次加入到反应器中，也可以将其中一种或两种加入反应其中后，再分批次加入其余试剂。上述反应可以在氮气或惰性气体保护下进行，也可以不需保护气体。上述反应也可在无添加剂的条件下进行。
本发明相对于现有技术的优点在于：
（1）本发明通过醛亚硫酸氢钠加合物制备4-芳基-NH-1,2,3-三唑；醛亚硫酸氢钠加合物具有特殊的性质，极大地方便了4-芳基-NH-1,2,3-三唑的合成。
（2）本发明通过一锅法制备4-芳基-NH-1,2,3-三唑；本发明的“一锅法”，是将所有反应原料与试剂在一个反应瓶中完成反应，不需要对中间体进行分离，同时上述“一锅法”反应可以是将原料一次性投入，也可以是将部分原料加入反应瓶后，再在反应过程中加入剩余的原料，也可以是先在反应瓶中先加入原料的一部分，再在反应过程中加入剩余的原料。
（3）本发明通过在反应体系中加入适量的添加剂（如碳酸氢钠，亚硫酸氢钠，亚硫酸氢钾，磷酸二氢钠）提高的反应的收率。
（4）本发明具有原料易得，且反应不需要过渡金属参与，操作简单、收率高等特点，极大地提高了生产效率，易于工业化生产。
具体实施方式：
为了便于对本发明的进一步理解，下面提供的实施例对其做了更详细的说明。但是这些实施例仅供更好的理解发明而并非用来限定本发明的范围或实施原则，本发明的实施方式不限于以下内容。
实施例1：
4-苯基-NH-1,2,3-三唑的合成：
反应式为：
具体步骤：向10mL圆底烧瓶中加入1mmol苯甲醛亚硫酸氢钠加合物，2.0 mmol叠氮化钠、4.0 mmol硝基甲烷及1.0 mL二甲基亚砜，于120℃下加热4小时。反应结束后，反应体系冷却到室温，反应液全部转入分液漏斗中，加入30 mL乙酸乙酯，30 mL水和10 mL饱和氯化铵水溶液，萃取分液，有机相用水洗涤3次（10mL * 3），后用饱和食盐水（10mL）洗涤一次，再经无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液减压脱出溶剂，硅胶柱柱层析，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（v：v= 4:1）。收集馏分，得白色粉末。收率为60%。核磁数据: 1HNMR（DMSO-d6）:δ = 15.16 (br, 1H), 8.35 (br, 1H), 7.89(m, 2H), 7.47 (m, 2H), 7.36 (t, J = 7.2 Hz, 1H)。
实施例2：
4-苯基-NH-1,2,3-三唑的合成：
反应式为：
具体步骤：向10mL圆底烧瓶中加入1.0 mmol苯甲醛亚硫酸氢钠加合物，1.0 mmol叠氮化钠，1.0 mmol NaHSO3及3mL二甲基亚砜，反应体系置换氮气，于60℃下滴加含有1.0 mmol硝基甲烷的N,N二甲基甲酰胺（DMF）溶液，滴加完后，继续加热10小时。其他操作同实施例1，收率为42%。
实施例3：
4-苯基-NH-1,2,3-三唑的合成：
反应式为：
具体步骤：向10mL圆底烧瓶中加入1.0 mmol苯甲醛，2.0 mmol叠氮化钠， 1.0 mmol Na2SO3及3 mLN-甲基吡咯烷酮（NMP），于120℃下滴加含有4.0 mmol硝基甲烷的NMP溶液（2 mL），滴加完后，继续加热5小时。其他操作同实施例1，收率为45%。
实施例4：
4-苯基-NH-1,2,3-三唑的合成：
反应式为：
具体步骤：向10mL圆底烧瓶中加入1.0 mmol苯甲醛与亚硫酸氢钠的加合物，4.0 mmol叠氮化钠，2.0 mmol硝基甲烷及3 mL六甲基磷酰三胺（HMPTA），于150℃加热4小时。其他操作同实施例1，收率为40%。
实施例5：
4-对甲苯基-NH-1,2,3-三唑的合成：
反应式为：
具体步骤：向10mL圆底烧瓶中加入1.0 mmol 4-甲基苯甲醛亚硫酸氢钠加合物，2.0 mmol叠氮化钠，1.0 mmol NaHSO3及10 mL二甲基亚砜，反应体系置换氮气，于110℃下滴加含有2.0 mmol硝基甲烷的DMSO溶液 (10 mL)，滴加完后，继续加热4小时。反应结束后，反应体系冷却到室温，反应液全部转入分液漏斗中，加入30 mL乙酸乙酯，30 mL水和10 mL饱和氯化铵水溶液，萃取分液，有机相用水洗涤3次（10mL * 3），后用饱和食盐水（10mL）洗涤一次，再经无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液减压脱出溶剂，硅胶柱柱层析，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（v：v= 4:1）。收集馏分，得白色粉末。收率为70%。核磁数据: 1HNMR（DMSO-d6）:δ = 15.06 (br, 1H), 8.27 (br, 1H), 7.74(d, J = 8.0 Hz, 2H), 7.26 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 2.32 (s, 3H) 。
实施例6：
4-(邻氯苯基)-NH-1,2,3-三唑的合成：
反应式为：
具体步骤：向10mL圆底烧瓶中加入1.0 mmol 2-氯苯甲醛亚硫酸氢钠加合物，3.0 mmol叠氮化钠，1.0 mmol Na2SO3及3 mL二甲基亚砜，于150℃下滴加含有2.0 mmol硝基甲烷的DMSO溶液 (2 mL)，滴加完后，继续加热2小时。反应结束后，反应体系冷却到室温，反应液全部转入分液漏斗中，加入30 mL乙酸乙酯，30 mL水和10 mL饱和氯化铵水溶液，萃取分液，有机相用水洗涤3次（10mL * 3），后用饱和食盐水（10mL）洗涤一次，再经无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液减压脱出溶剂，硅胶柱柱层析，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（v：v= 4:1）。收集馏分，得白色粉末。产率为75%。核磁数据: 1HNMR（DMSO-d6）:δ = 15.36 (br, 1H), 8.37 (br, 1H), 7.93 (s, 1H), 7.63-7.55 (m, 1H), 7.50-7.37 (m, 2H)。
实施例7：
4-(邻羟基苯基)-NH-1,2,3-三唑的合成：
反应式为：
具体步骤：向10 mL圆底烧瓶中加入1.0 mmol 邻羟基苯甲醛亚硫酸氢钠加合物，2.0 mmol叠氮化钠，2.0 mmol Na2SO3及3mL二甲基亚砜，反应体系置换氮气，于100℃下滴加含有4.0 mmol硝基甲烷的DMSO溶液（1 mL），滴加完后，继续加热2小时。反应结束后，反应体系冷却到室温，反应液全部转入分液漏斗中，加入30 mL乙酸乙酯，30 mL水和10 mL饱和氯化铵水溶液，萃取分液，有机相用水洗涤3次（10mL * 3），后用饱和食盐水（10mL）洗涤一次，再经无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液减压脱出溶剂，硅胶柱柱层析，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（v：v= 4:1）。收集馏分，得白色粉末。产率为45%。核磁数据: 1H-NMR（DMSO-d6）:δ = 15.15 (br, 1H), 10.18 (br, 1H), 8.27 (br, 1H), 7.89 (s, 1H), 7.25-7.13 (m, 1H), 7.05-6.95 (m, 1H), 6.95-6.83 (m, 1H)。
实施例8：
4-(o-甲氧基苯基)-NH-1,2,3-三唑的合成：
反应式为：
具体步骤：向10 mL圆底烧瓶中加入1.0 mmol o-甲氧基苯甲醛亚硫酸氢钠加合物，3.0 mmol叠氮化钠，1.0 mmol NaHSO3，1.0 mmol亚硫酸氢钠及3 mL二甲基亚砜，反应体系置换氮气，于110℃下滴加含有2.0 mmol硝基甲烷的DMSO溶液（1 mL），滴加完后，继续加热8小时。反应结束后，反应体系冷却到室温，反应液全部转入分液漏斗中，加入30 mL乙酸乙酯，30 mL水和10 mL饱和氯化铵水溶液，萃取分液，有机相用水洗涤3次（10mL * 3），后用饱和食盐水（10mL）洗涤一次，再经无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液减压脱出溶剂，硅胶柱柱层析，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（v：v= 4:1）。收集馏分，得白色粉末。产率为76%。核磁数据: 1H-NMR (DMSO-d6): δ = 15.17 (br, 1H), 8.22 (br, 1H), 8.03 (br, 1H), 7.15 (d, J = 8.4 Hz, 1H), 7.06 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.92 (s, 3H)。
实施例9：
4-(对溴苯基)-NH-1,2,3-三唑的合成：
反应式为：
具体步骤：向10 mL圆底烧瓶中加入1.0 mmol 4-溴苯甲醛亚硫酸氢钠加合物，3.0 mmol叠氮化钠，2.0 mmol NaHSO3，2.0 mmol磷酸二氢钠及3 mL二甲基亚砜，反应体系置换氮气，于100℃下滴加含有4.0 mmol硝基甲烷的DMSO溶液（1 mL），滴加完后，继续加热8小时。反应结束后，反应体系冷却到室温，反应液全部转入分液漏斗中，加入30 mL乙酸乙酯，30 mL水和10 mL饱和氯化铵水溶液，萃取分液，有机相用水洗涤3次（10mL * 3），后用饱和食盐水（10mL）洗涤一次，再经无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液减压脱出溶剂，硅胶柱柱层析，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（v：v= 4:1）。收集馏分，得白色粉末。产率为73%。核磁数据: 1HNMR（DMSO-d6）:δ = 15.23 (br, 1H), 8.41 (br, 1H), 7.90-7.80 (m, 2H), 7.70-7.60 (m, 2H)。
实施例10：
4-(α-萘基)-NH-1,2,3-三唑的合成：
反应式为：
具体步骤：向10mL圆底烧瓶中加入1.0 mmol α-萘甲醛亚硫酸氢钠加合物，4.0 mmol叠氮化钠，2.0 mmol NaHSO3及3 mL二甲基亚砜，反应体系置换氮气，于100℃下滴加含有2.0 mmol硝基甲烷的DMSO溶液（1 mL），滴加完后，继续加热4小时。反应结束后，反应体系冷却到室温，反应液全部转入分液漏斗中，加入30 mL乙酸乙酯，30 mL水和10 mL饱和氯化铵水溶液，萃取分液，有机相用水洗涤3次（10mL * 3），后用饱和食盐水（10mL）洗涤一次，再经无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液减压脱出溶剂，硅胶柱柱层析，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（v ：v= 4 : 1）。收集馏分，得白色粉末。产率为69%。核磁数据: 1HNMR (DMSO-d6): δ = 15.34 (br, 1H), 8.48 (br, 1H), 8.31 (br, 1H), 8.05-7.95 (m, 2H), 7.77(d, J = 6.8 Hz, 1H), 7.70-7.60 (m, 3H)。
实施例11：
4-(对三氟甲基苯基)-NH-1,2,3-三唑的合成：
反应式为：
具体步骤：向10mL圆底烧瓶中加入1.0 mmol 4-三氟甲基苯甲醛亚硫酸氢钠加合物，4.0 mmol叠氮化钠，2.0 mmol NaHSO3及3 mL二甲基亚砜，反应体系置换氮气，于100℃下滴加含有4.0 mmol硝基甲烷的DMSO溶液，滴加完后，继续加热4小时。反应结束后，反应体系冷却到室温，反应液全部转入分液漏斗中，加入30 mL乙酸乙酯，30 mL水和10 mL饱和氯化铵水溶液，萃取分液，有机相用水洗涤3次（10mL * 3），后用饱和食盐水（10mL）洗涤一次，再经无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液减压脱出溶剂，硅胶柱柱层析，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（v：v= 4:1）。收集馏分，得白色粉末。产率为62%。核磁数据: 1HNMR（DMSO-d6）:δ = 15.35 (br, 1H), 8.54 (br, 1H), 8.09 (d, J = 8.8 Hz, 2H), 7.83(d, J = 8.8 Hz, 2H)。
实施例12：
5-乙基-4-苯基-NH-1,2,3-三唑
反应式为：
具体步骤：向10mL圆底烧瓶中加入1.0 mmol苯甲醛亚硫酸氢钠加合物，4.0 mmol叠氮化钠，2.0 mmol Na2SO3及3 mL二甲基亚砜，反应体系置换氮气，于100℃下滴加含有4.0 mmol硝基丙烷的DMSO溶液（1 mL），滴加完后，继续加热10小时。反应结束后，反应体系冷却到室温，反应液全部转入分液漏斗中，加入30 mL乙酸乙酯，30 mL水和10 mL饱和氯化铵水溶液，萃取分液，有机相用水洗涤3次（10mL * 3），后用饱和食盐水（10mL）洗涤一次，再经无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液减压脱出溶剂，硅胶柱柱层析，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（v：v= 4:1）。收集馏分，得白色粉末。产率为55%。核磁数据: 1HNMR（DMSO-d6）:δ = 14.88 (br, 1H), 7.69 (d, J = 7.6 Hz, 2H), 7.49 (t, J = 7.6 Hz, 2H), 7.38 (t, J = 7.6 Hz, 1H), 2.87 (q, J = 7.6 Hz, 2H), 1.25 (t, J = 7.6 Hz, 3H)。
实施例13：
4-(3-吡啶基)-NH-1,2,3-三唑：
反应式为：
具体步骤：向10mL圆底烧瓶中加入1.0 mmol 3-吡啶甲醛亚硫酸氢钠加合物，2.0 mmol叠氮化钠，1.0 mmol Na2SO3及3 mL二甲基亚砜，反应体系置换氮气，于150℃下滴加含有2.0 mmol硝基甲烷的DMSO溶液（1 mL），滴加完后，继续加热6小时。反应结束后，反应体系冷却到室温，反应液全部转入分液漏斗中，加入30 mL乙酸乙酯，30 mL水和10 mL饱和氯化铵水溶液，萃取分液，有机相用水洗涤3次（10mL * 3），后用饱和食盐水（10mL）洗涤一次，再经无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液减压脱出溶剂，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（v：v= 4:1）。收集馏分，得白色粉末。产率为65%。核磁数据: 1HNMR 1H NMR (DMSO-d6 ): δ = δ 15.36 (br, 1H), 9.10 (s, 1H), 8.60-8.50 (m, 1H), 8.47 (s, 1H), 8.29-8.17 (m, 8.0 Hz, 1H), 7.55-7.40 (m, 1H)。
实施例14：
4-(2-噻吩基)-NH-1,2,3-三唑：
反应式为：
具体步骤：向10mL圆底烧瓶中加入1.0 mmol 2-噻吩甲醛亚硫酸氢钠加合物，2.0 mmol叠氮化钠，1.0 mmol Na2SO3及3 mLN-甲基吡咯烷酮溶液（NMP），反应体系置换氮气，于100℃下滴加含有2.0 mmol硝基甲烷的N-甲基吡咯烷酮溶液（2 mL），滴加完后，继续加热8小时。反应结束后，反应体系冷却到室温，反应液全部转入分液漏斗中，加入30 mL乙酸乙酯，30 mL水和10 mL饱和氯化铵水溶液，萃取分液，有机相用水洗涤3次（10mL * 3），后用饱和食盐水（10mL）洗涤一次，再经无水硫酸钠干燥。滤除干燥剂，滤液减压脱出溶剂，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚/乙酸乙酯（v：v= 4:1）。收集馏分，得白色粉末。产率为52%。核磁数据: 1HNMR (DMSO-d6): δ = 15.18 (br, 1H), 8.27 (m, 1H), 7.57-7.52 (m, 2H), 7.17-7.15 (m, 1H)。