本发明属于医药化工技术领域，涉及一种左旋肉碱的新型制备方法，特别涉及消旋环氧氯丙烷与奎宁衍生物反应制备出手性季铵盐，环氧碱性开环、水解离子交换、除盐得到左旋肉碱的制备方法。
背景技术：
左旋肉碱又称维生素BT，化学名称为(3R)-(-)-3-羟基-4-三甲胺基丁酸，结构式为：
左旋肉碱的应用十分广泛：作为消化药能帮助消化、促进食欲；作为肉碱缺乏症的治疗药品可以降血脂、减肥和治疗血管疾病；作为营养剂可以治疗急性氨中毒、昏迷及神经系统疾病；还可以作为机能性食品添加剂用于婴儿奶粉，以促进婴儿生长发育；用于运动员饮料，提高运动的持久力和爆发力；可使体内蓄积的脂肪转变为能量，具有降脂减肥作用；左旋肉碱还可以添加到动物饲料和饵料中可以促进动物的生长。因而,开展对左旋肉碱的合成方法研究，具有十分重要的实际应用价值。
现有左旋肉碱的合成方法主要包括：
生物提取法，在肉浸汁中进行生物培养并提取，但是存在含量偏低，与副产物难分离，成本高，收率低的缺点，不适用于工业化生产。
在化学合成法中，最常用的合成方法是以环氧氯丙烷为原料， 如CN101838212A，用手性钴金属络合物对消旋环氧氯丙烷进行水解拆分，得到（S）-环氧氯丙烷，后与三甲胺成季铵盐，再经氰化、水解及离子交换得到左旋肉碱。采用此方法得到左旋肉碱的专利包括：中国专利CN101838212A，CN201210089733.8、CN20100580516.X、日本专利JP63185947、JP18635947。申请人发现：该类方法需用到昂贵的重金属催化剂，且特别是水解拆分的收率低（45%以下）。
另外一种方法是以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料，如CN201010198458.4，在过渡金属钌络合物催化下进行高压氢化得到（R）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，再与三甲胺成季铵盐，通过离子交换纯化得到左旋肉碱纯品。申请人发现：该类方法需要用到昂贵的过渡金属络合物催化剂及高压氢化，条件苛刻，安全隐患高，影响到其实际生产应用。
生物合成法，以4-氯乙酰乙酸乙酯为原料，利用生物酶催化不对称氢化得到（R）-4-氯-3-羟基丁酸乙酯，再与三甲胺成季铵盐，通过离子交换纯化得到左旋肉碱纯品。采用此方法得到左旋肉碱的专利包括：CN201310132479.x及CN20130664505.3。申请人发现：该类方法所需酶的用量大，底物浓度低，酶的催化稳定性较差，生产成本高。
技术实现要素：
为了克服上述现有技术的不足，本发明提供了一种左旋肉碱的制备方法，将消旋环氧氯丙烷与奎宁衍生物反应得到手性季铵盐，环氧碱性开环、水解离子交换、除盐得到左旋肉碱的制备方法。
本发明所采用的制备方法的化学反应式如下：
。
该制备方法具体包括步骤如下：
（1）在-10～10℃反应温度下，将奎宁Ⅰ溶解于有机溶剂中，加入有机碱，慢慢滴加三甲基氯硅烷（TMSCl）,反应时间为0.5～2小时，反应完毕后，分离提纯得到奎宁衍生物Ⅱ；其中，所述奎宁Ⅰ、有机碱与三甲基氯硅烷的摩尔比为1：1.5～3：1.1～2；
（2）将（1）中奎宁衍生物Ⅱ加入到消旋环氧氯丙烷中，在一定温度下反应0.5～3小时，降温到室温，过滤即得奎宁衍生物季铵盐Ⅲ；其中，所述奎宁衍生物Ⅱ与环氧氯丙烷的摩尔比为1：1～6；
（3）将（2）中奎宁衍生物季铵盐Ⅲ溶于极性溶剂中，升温到50～70℃后，与氰化无机盐反应手性开环，反应时间为3～6小时，过滤即得（R）-2-羟基丁腈季铵盐Ⅳ；其中，所述奎宁衍生物季铵盐Ⅲ与氰化无机盐的摩尔比为1：1～4；
（4）将（3）中（R）-2-羟基丁腈季铵盐Ⅳ加入有机溶剂中，50～70℃下加入三甲胺，反应4～6小时，冷却到0～10℃下，过滤得到（R）-2-羟基-3-氰基丙基三甲铵氯化物，将其加入到浓酸中，升温到70～90℃下反应4～6小时，降温到10℃以下，过滤，滤液用氢氧化钠中和至pH为1～3，所得产物经过离子交换除盐后，用极性溶剂重结晶得到左旋肉碱Ⅴ；其中，所述（R）-2-羟基丁腈季铵盐Ⅳ与三甲胺的摩尔比为1：1～3。
进一步的，步骤（1）中所述有机溶剂选自四氢呋喃、乙酸乙酯、乙醚、苯及甲苯。
进一步的，步骤（1）中所述有机溶剂优选乙醚或四氢呋喃；所述有机碱优选三乙胺或吡啶；所述反应温度优选-5～5℃；所述奎宁Ⅰ、有机碱与三甲基氯硅烷的摩尔比优选1：1.5～2：1.1～1.5。
进一步的，步骤（2）中所述奎宁衍生物Ⅱ与环氧氯丙烷的摩尔比优选1：1～3。
进一步的，步骤（3）中所述极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙腈、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺、二甲基亚砜、水中的任一种或多种的混合溶液。
进一步的，步骤（3）中所述极性溶剂优选甲醇、乙醇、四氢呋喃、N,N-二甲基甲酰胺水中的任一种或上述溶剂的混合溶液；所述氰化无机盐优选氰化钠、氰化钾；所述奎宁衍生物季铵盐Ⅲ与氰基无机盐的摩尔比为1：1～2。
进一步的，步骤（4）中有机溶剂选自乙酸乙酯、苯、甲苯；所述浓酸选自浓硫酸、浓盐酸；所述重结晶极性溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇或水中的任一种或多种的混合溶液。
进一步的，步骤（4）中所述有机溶剂优选乙酸乙酯、甲苯；所述浓酸优选浓盐酸；所述重结晶极性溶剂优选甲醇、乙醇、水的任一种或多种的混合溶液；所述（R）-2-羟基丁腈季铵盐Ⅳ与三甲胺的摩尔比优选1：1.5～3。
本发明提供的技术方案带来的有益效果是：
1、本发明步骤（3）中，采用手性诱导下，碱性环氧化开环，制备出手性醇，在保证比旋光度达标下，收率大大提高（85%～95%）；
2、本发明所用手性诱导剂奎宁为常用有机手性化合物，与生物酶相比更加稳定，与手性钴金属络合物催化剂相比，制备方法简单，无金属离子残留。
具体实施方式
为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面对本发明实施方式作进一步地详细描述。
实施例1
（1）在0℃下，将117.45g (0.15mol)奎宁溶解于200mL四氢呋喃中，加入30.3g （0.3mol）三乙胺，慢慢滴加入24.4g（0.225mol）三甲基氯硅烷（TMSCl）,反应1小时，反应完毕后，过滤，滤液减压下除去溶剂得到白色固体奎宁衍生物Ⅱ59.2g，收率为100%。[α]D20=-165(c=1,EtOH), 产物结构经1H NMR检测，确认结构，结果如下：1H NMR(300MHz， CDCl3):δ=8.51(m，1H), 7.83-7.10(m, 4H), 5.49(m，1H)，4.97(d，J = 4.2, 1H)，4.83(d, J = 6.8, 1H), 3.73(s，3H), 2.70-2.05(m, 6H), 1.61-1.19(m, 5H), 0.08(s，9H) ppm；
（2）将40g（0.1mol）奎宁衍生物Ⅱ加入到18.5g（0.2mol）消旋环氧氯丙烷中，回流反应1.5小时，降温到室温，过滤即得47g白色固体奎宁衍生物季铵盐Ⅲ，收率为96%。[α]D20=-165(c=1,EtOH), 产物结构经1H NMR检测，确认结构，结果如下：1H NMR(300MHz， CDCl3):δ=8.47(m，1H), 7.83-7.10(m, 4H), 5.44(m，1H)，50.01(d，J = 4.2, 1H)，4.86(d, J = 6.8, 1H), 3.68(s，3H), 2.70-2.05(m, 10H), 1.61-1.19(m, 5H), 0.08(s，9H) ppm；
（3）将奎宁衍生物季铵盐Ⅲ39g（0.08mol）溶于150mL乙醇中，升温到50℃后，加入10.4g（0.16mol）氰化钾固体反应手性开环，反应时间为4小时，过滤，将滤液减压下除去溶剂即得37.6g类白色固体（R）-2-羟基丁腈季铵盐Ⅳ，收率为88%。[α]D20=-187(c=1,EtOH), 产物结构经1H NMR检测，确认结构，结果如下：1H NMR(300MHz， CDCl3):δ=8.55(m，1H), 7.83-7.10(m, 4H), 5.55(m，1H)，4.91(d，J = 4.2, 1H)，4.81(d, J = 6.8, 1H), 3.69(s，3H), 3.75(m，1H), 2.70-2.05(m, 9H), 1.61-1.19(m, 5H), 0.08(s，9H) ppm；
（4）将26.7g（0.05mol）（R）-2-羟基丁腈季铵盐Ⅳ加入150mL甲苯中，60℃下加入19.7g（0.1mol）30%的三甲胺水溶液，反应5小时，冷却到5℃以下，过滤得到白色固体（R）-2-羟基-3-氰基丙基三甲铵氯化物。将其加入到25mL浓盐酸中，升温到90℃下反应4小时，停止反应，降温到10℃以下，抽滤。滤液用30%氢氧化钠溶液中和至pH为2，减压下除去水。向浓缩液中加入90mL去离子水，溶解后，通过强碱性阴离子交换树脂除去氯离子。去离子后溶液浓缩至干，加入20mL乙醇重结晶，得到5.8g针状白色晶体的左旋肉碱，收率为72%。[α]D20=-30.8(c=10,H2O)(国家标准：[α]D20=-29～-32(c=10,H2O)), 产物结构经1H NMR检测，结果如下：1H NMR(300MHz， D2O):δ=4.61(m，1H), 3.51(dd，J = 4.3, 9.8 Hz, 2H), 3.26(s，9H)， 2.67(dd，J = 4.2, 9.8 Hz,2H) ppm，证明其为产物确为左旋肉碱。
实施例2
（1）在5℃下，将117.45g (0.15mol)奎宁溶解于200mL乙醚中，加入30.3g （0.3mol）三乙胺，慢慢滴加入19.5g（0.18mol）三甲基氯硅烷（TMSCl）,反应1.5小时，反应完毕后，过滤，滤液减压下除去溶剂得到白色固体奎宁衍生物Ⅱ56.8g，收率为96%；
（2）将40g （0.1mol）奎宁衍生物Ⅱ加入到27.8g（0.3mol）消旋环氧氯丙烷中，回流反应2小时，降温到室温，过滤即得47.5g白色固体奎宁衍生物季铵盐Ⅲ，收率为97%；
（3）将奎宁衍生物季铵盐Ⅲ39g（0.08mol）溶于150mL四氢呋喃中，升温到60℃后，加入5.9g（0.12mol）氰化钠固体反应手性开环，反应时间为5小时，过滤，将滤液减压下除去溶剂即得35g类白色固体（R）-2-羟基丁腈季铵盐Ⅳ，收率为82%；
（4）将26.7g（0.05mol）（R）-2-羟基丁腈季铵盐Ⅳ加入150mL乙酸乙酯中，65℃下加入29.6g（0.15mol）30%的三甲胺水溶液，反应4小时，冷却到5℃以下，过滤得到白色固体（R）-2-羟基-3-氰基丙基三甲铵氯化物。将其加入到25mL浓盐酸中，升温到90℃下反应4小时，停止反应，降温到10℃以下，抽滤。滤液用30%氢氧化钠溶液中和至pH为2，减压下除去水。向浓缩液中加入90mL去离子水，溶解后，通过强碱性阴离子交换树脂除去氯离子。去离子后溶液浓缩至干，加入15mL乙醇重结晶，得到5.6g针状白色晶体的左旋肉碱，收率为70%。
实施例3
（1）在0℃下，将117.45g (0.15mol)奎宁溶解于200mL四氢呋喃中，加入23.7g （0.3mol）吡啶，慢慢滴加入23.8g（0.22mol）三甲基氯硅烷（TMSCl）,反应1小时，反应完毕后，过滤，滤液减压下除去溶剂得到白色固体奎宁衍生物Ⅱ59.4g，收率为100%；
（2）将40g （0.1mol）奎宁衍生物Ⅱ加入到9.3g（0.1mol）消旋环氧氯丙烷中，回流反应3小时，降温到室温，过滤即得46g白色固体奎宁衍生物季铵盐Ⅲ，收率为94%；
（3）将奎宁衍生物季铵盐Ⅲ39g（0.08mol）溶于150mL甲醇和水的混合溶液（V/V=9：1）中，升温到60℃后，加入7.9g（0.16mol）氰化钠固体反应手性开环，反应时间为3小时，过滤，将滤液减压下除去溶剂即得38g类白色固体（R）-2-羟基丁腈季铵盐Ⅳ，收率为89%；
（4）将26.7g（0.05mol）（R）-2-羟基丁腈季铵盐Ⅳ加入150mL乙酸乙酯中，65℃下加入14.8g（0.075mol）30%的三甲胺水溶液，反应6小时，冷却到5℃以下，过滤得到白色固体（R）-2-羟基-3-氰基丙基三甲铵氯化物。将其加入到25mL浓盐酸中，升温到90℃下反应4小时，停止反应，降温到10℃以下，抽滤。滤液用30%氢氧化钠溶液中和至pH为3，减下除去水。向浓缩液中加入90mL去离子水，溶解后，通过强碱性阴离子交换树脂除去氯离子。去离子后溶液浓缩至干，加入30mL甲醇和水的混合溶液（V/V=9：1）重结晶，得到6.2g针状白色晶体的左旋肉碱，收率为77%。
以上所述仅为本发明的较佳实施例，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。