一种利用微通道反应器进行嘧啶衍生物氟化的方法与流程

文档序号：12241608阅读：785来源：国知局

本发明涉及一种嘧啶衍生物氟化的方法，尤其是涉及一种利用微通道反应器进行嘧啶衍生物氟化的方法。

背景技术：

嘧啶衍生物是近年来广泛应用的新化学药品种，如尿嘧啶、胞嘧啶、胸腺嘧啶等。例如典型的尿嘧啶类化合物5-氟尿嘧啶，其合成方法有缩合环化法和直接氟化法。缩合环化法先以氟代甲酰乙酸酯烯醇式钠盐与脲类或其衍生物缩合成环，再进行后处理得到相应产品，此方法路线长、收率低，产品提纯难度大。直接氟化法是利用惰性气体稀释的氟气与嘧啶衍生物原料直接反应制得目标产物，此方法氟气资源危险程度高、生产过程不易控制、生产安全风险大。

微通道反应器一般是指经过微加工和精密加工技术制造的小型反应系统，它包括了化工单元反应所需的混合器、换热器、反应器、控制器等，但其管道尺寸远小于常规管式反应器。与传统的开放空间式的反应器不同，微通道反应器内的流体处于一个受限的空间内，在微通道的结构、浸润性和流体相含率的共同作用下，微通道反应器内产生了两相层流、液(气)柱流、液滴(气泡)流、环状流等丰富的流型。例如大通量的微通道反应器可以在较高的流速下获得湍流，在非均相流动体系中，随着不互溶流体的引入，微通道反应器内产生更为丰富的气/液、液/液、气/液/液等多相流流型。而不同的流型会带来不同的流场情况，这对于反应过程的影响是十分显著的。同时在微通道反应器内，由于存在相界面对流体的分割作用和微通道对于流体的摩擦作用，使得微通道反应器内存在强烈的内循环和二次流流动，这对于强化反应物的混合也是十分重要的。故一般微通道反应器用于放热剧烈的反应、反应物或产物不稳定的反应、反应物配比要求很高的快速反应、危险化学反应、高温高压反应和纳米材料和需要产物颗粒均匀分布的固体生成反应。

因此，有希望利用微通道反应器对以氟气为原料进行嘧啶衍生物氟化的方法进行优化。

技术实现要素：

本发明的目的在于利用微通道反应器的特性，提供一种可直接氟化制备嘧啶衍生物的方法，具有高转化率、高选择性、反应安全可控的特点。

本发明提供如下技术方案：

一种嘧啶衍生物的氟化方法，利用微通道反应器进行氟化反应，包括以下步骤：

(1)使原料2进入预热模块，预热温度为-10～100℃，所述原料2为尿嘧啶和/或胞嘧啶与含氟酸和/或含氟醇的混合物；

(2)使经步骤(1)预热后的原料2和原料1进入微通道反应模块，所述原料1为F₂，原料2与原料1在所述微通道反应模块中混合并发生氟化反应，所述原料1与原料2的摩尔配比为0.8～2.0:1，原料2流量为1～100g/min，反应温度为-10～100℃，反应压力为0～0.5MPa；

(3)将步骤(2)微通道反应模块出口处得到的产物分离提纯后得到相应的氟代尿嘧啶和/或氟代胞嘧啶。

本发明提供的氟化方法中，步骤(1)原料2的预热温度为-10～100℃，优选为-5～50℃。

本发明提供的氟化方法中，所述原料2为尿嘧啶和/或胞嘧啶与含氟酸和/或含氟醇的混合物，即可能的混合物包括以下几种：尿嘧啶和含氟酸；尿嘧啶和含氟醇；尿嘧啶、含氟酸和含氟醇；胞嘧啶和含氟酸；胞嘧啶和含氟醇；胞嘧啶、含氟酸和含氟醇。所述混合物中，优选的是，尿嘧啶和/或胞嘧啶与含氟酸和/或含氟醇的质量比为3～15％。所述含氟酸，优选为选自无水氢氟酸、三氟乙酸和五氟丙酸中的一种、两种或三种。所述含氟醇，优选为选自三氟乙醇和/或六氟异丙醇。

本发明提供的氟化方法中，所述步骤(2)中，所述原料1与原料2的摩尔配比为0.8～2.0:1。优选的是1.0～1.2:1。

本发明提供的氟化方法中，所述步骤(2)中，原料2流量为1～100g/min。优选的是，原料2流量为10～50g/min。

本发明提供的氟化方法中，所述步骤(2)中，反应温度为-10～100℃，反应压力为0～0.5MPa。优选的是，反应温度为-5～50℃，反应压力为0～0.3MPa。

本发明提供的氟化方法中，所述步骤(2)中，使用的氟气优选为由惰性气体稀释过的氟气，即由F₂与惰性气体组成的混合气，氟气的体积含量优选为10～30mol％。

本发明提供的氟化方法中，尿嘧啶和/或胞嘧啶与F₂反应生成相应的氟代尿嘧啶和/或氟代胞嘧啶。所述氟代尿嘧啶，可以是F原子位于尿嘧啶环上任何一个、两个或多个可以被F原子取代的位置。优选的是，所述氟代尿嘧啶为5-氟尿嘧啶。所述氟代胞嘧啶，可以是F原子位于胞嘧啶环上任何一个、两个或多个可以被F原子取代的位置。优选的是，所述氟代胞嘧啶为5-氟胞嘧啶。

本发明提供的氟化方法中，所述氟化反应在微通道反应器中进行，可以按照需求将预热模块、反应模块、淬灭模块和传热模块进行连接。作为示例，可以连接成附图3所示的微通道反应器系统装置图。微通道反应器连接好后，可以使用导热油进行传热。

本发明提供的氟化方法中，作为优选的方式，所述微通道反应器的传质系数为1～30Ka、换热能力为1700KW/m²·K以上。

本发明提供的氟化方法中，作为优选的方式，所述微通道反应器为康宁G2微反应器、微孔阵列式微通道反应器、翅片式微通道反应器、毛细管微通道反应器或多股并流式微反应器。

本发明提供的氟化方法中，所述微通道反应器的反应模块内的微通道结构包括直流型通道结构和增强混合型通道结构。优选的是，所述直流型通道结构为管状结构，所述增强混合型通道结构为T型结构、球形结构、球形带挡板结构、水滴状结构或心型结构，且通道直径为0.5mm～10mm。

本发明提供的方法，由于需要使用F₂，优选的是，所述微通道反应模块的材质选自碳化硅、哈C合金或锰奈尔合金。

本发明提供的方法相比现有技术，具有如下优势：原料的转化率和选择性高、提纯工艺简化、产品纯度高、成本低、工艺安全。

附图说明

图1为本发明所用微通道反应器模块的典型结构单元图；

图2为本发明所用以Corning微通道反应器为例模块图；

图3为本发明所用以Corning微通道模块为例微通道反应器系统装置图，且图3中：1为液相泵(原料2进料口)、2为气体质量流量计(原料1进料口)、3为预热模块、4～9为微通道反应模块、10为淬灭模块。

具体实施方式

下面结合具体实施例来对本发明进行进一步说明，但并不将本发明局限于这些具体实施方式。本领域技术人员应该认识到，本发明涵盖了权利要求书范围内所可能包括的所有备选方案、改进方案和等效方案。

实施例1

选用附图2中corning直通道模块1块(作为预混预热模块)、corning“心形”微通道反应模块6块、corning直通道模块1块(作为淬灭模块)和传热模块8块，按照附图3所示反应流程组成连续流微通道反应系统。反应换热介质采用导热油。根据微通道反应器强制传热原理，仅在该反应器进料口和出料口设置两个测温点。反应前对微通道反应系统及连接管路分别进行除水除油处理，采用5mol％氟氮混合气对系统及连接管路进行氟气钝化处理，进行1.0MPa气密性检查。通过附图3中的1液相泵(如隔膜计量泵)，向微通道反应系统连续稳定加入尿嘧啶溶液(即尿嘧啶与无水氢氟酸的混合物，尿嘧啶质量浓度7％)。通过附图3中的2气体质量流量计，向微通道反应系统连续定量加入20mol％氟氮混合气体。

设定换热器温度0℃，即反应温度。设定反应压力0.1MPa。设定尿嘧啶溶液进料20g/min，20mol％氟氮混合气进料1.68L/min，氟气与尿嘧啶的摩尔配比为1.2:1。反应原料2尿嘧啶溶液经微通道预混预热模块3后进入“心形”微通道反应模块4，氟氮混合气通过气体质量流量计直接进入“心形”微通道反应模块4，在“心形”微通道反应模块4-9中，氟氮混合气与尿嘧啶反应。反应粗品经淬灭模块10后经气液分离器分离得到液相产品，再经后系统处理、干燥后得到5-氟尿嘧啶产品。

对反应产物用液相色谱分析，结果表明，5-氟尿嘧啶纯度达到98.6％，产品得率86.7％。

实施例2