本发明属于有机合成领域，具体是涉及17-氢-9-去氢穿心莲内酯的合成方法。
背景技术：
穿心莲内酯(andrographolide)为穿心莲(Andrographispaniculata(Burm.f.)Nees)中的二萜类化合物，分子式：C20H30O5，为无色方晶或长方形结晶，m.p.230-232℃，[α]D-112.7°(C,0.53，MeOH)。味极苦，可溶于甲醇、乙醇、丙醇、吡啶，微溶于氯仿、乙醚，难溶于水及石油醚。因穿心莲内酯不溶于水，给制备液体制剂带来了困难，目前，已有多种方法被用来转化穿心莲内酯成各种衍生物，以改善穿心莲内酯的水溶性。一般提取穿心莲内酯后制备成各种水溶性衍生物的注射液，如与亚硫酸钠加硫酸或与亚硫酸氢钠发生加成反应，制得的水溶性磺酸盐，亚硫酸氢钠穿心莲内酯(莲必治注射液)，琥珀酸半酯单钾盐，穿心莲内酯经酯化、脱水、成盐精制而成14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯钾钠盐(炎琥宁注射液)或14-脱羟-11，12-二脱氢穿心莲内酯-3，19-二琥珀酸半酯单钾盐，但上述盐在水中溶解度、稳定性不是特别好。
技术实现要素：
本发明要解决的技术问题是寻找一种新的结构原料制备方法，所制得的化合物纯度高。且大大提高了磺化得率，具有条件温和，后处理简单，产品纯度高，生产成本低，工艺简便。
本发明属于有机合成领域，具体是涉及一种17-氢-9-去氢穿心莲内酯的合成方法。通过优选酸性水溶液、酸性水溶液浓度、反应温度、反应时间、萃取溶剂等工艺参数，更优选采用48％氢溴酸溶液重排、0-10℃反应2h、乙酸乙酯萃取或调pH析出工艺制备的17-氢-9-去氢穿心莲内酯产品得率最高达90％，且所得的17-氢-9-去氢穿心莲内酯产品的纯度高达95％。
本发明的合成路线如下：
本发明包括以下步骤：
[1]在反应釜中加入酸性水溶液，将穿心莲内酯原料加入上述酸性水溶液中，搅拌并控制温度反应。
优选的，在反应釜中加入的所述酸性水溶液选自氢溴酸、浓硫酸、冰醋酸、三氟乙酸、盐酸、硝酸、氢氟酸、氢碘酸、高氯酸或氯酸酸性水溶液；
优选的，在反应釜中加入的所述酸性水溶液浓度为10％～90％；
更优选的，在反应釜中加入的所述酸性水溶液为氢溴酸水溶液，氢溴酸的浓度为(30％～70％)；
优选的，穿心莲内酯原料与氢溴酸水溶液的比例按重量g：体积mL为1:1～1:20；
更优选的，穿心莲内酯原料与氢溴酸水溶液的比例按重量g：体积mL为1:1～1:5；
优选的，酸水溶液滴加速度为6-20mL/min；
优选的，搅拌速度为60～200rpm；
优选的，反应液温度为-10℃-40℃；
更优选的，反应液温度为0℃-10℃；
优选的，搅拌反应时间为1～20小时；
更优选的，搅拌反应时间为1～5小时。
[2]反应液过滤。
[3]滤液加水稀释，有机溶剂萃取，有机层浓缩至稠膏；或滤液中先加入有机溶剂，边搅拌边加入碱性溶液调节pH，继续搅拌，过滤、收集过滤物。
优选的，加入的水与穿心莲内酯原料的比例按重量比为1:1～10:1；
优选的，有机溶剂选自二氯甲烷、三氯甲烷、乙醚、乙酸乙酯或甲基叔丁基醚；
更优选的，有机溶剂为乙酸乙酯或甲基叔丁基醚；
优选的，碱性溶液选自碳酸氢钠/钾、碳酸钠/钾、氢氧化钠/钾或氢氧化铵；
更优选的，碱性溶液为碳酸氢钠/钾；
优选的，加入碱性溶液调pH为5.0～9.0；
更优选的，加入碱溶液调pH为5.0～7.0；
优选的，搅拌时间为1～20小时；
优选的，搅拌时间为4～10小时。
[3]步骤[3]中的稠膏或过滤物，干燥，即得17-氢-9-去氢穿心莲内酯。
优选的，干燥方式为真空干燥；
更优选的，干燥方式为冷冻真空干燥。
具体实施方式
实施例1
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％氢溴酸水溶液200mL，0-10℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入纯化水100ml，乙酸乙酯萃取，合并有机层，过滤，滤液浓缩至稠状，真空干燥24h，即得目标物85g。
经分离纯化，结构鉴定，目标物为17-氢-9-去氢穿心莲内酯，反应式如下：
17-氢-9-去氢穿心莲内酯的理化性质及波谱数据：
17-氢-9-去氢穿心莲内酯为白色结晶(H2O)，m.p.239℃，(50％乙腈,c＝0.05)。UV(50％CAN):228,206；IR(KBr)中，3395cm-1为醇羟基伸缩振动吸收峰，2937，2865，1443，1375cm-1为甲基、亚甲基的伸缩振动和弯曲振动吸收峰，1743cm-1为酯羰基伸缩振动吸收峰，1673cm-1为碳碳双键伸缩振动吸收峰。
ESIMS m/z：351[M+H]+,373[M+Na]+,701[M+Na]+,723[2M+Na]+,HRESIMS:m/z 349.2029[M–H]–(cald.for C20H29O5,349.2015)；1H NMR和13C NMR数据如下：
1NMR(DMSO，600MHz)δ:1.04～1.07(m,1H,H-1α),1.58～1.75(m,1H,H-1β),1.58～1.75(m,2H,H-2),3.18(m,1H,H-3),1.11(brd,J＝12.6Hz,1H,H-5),1.43(m,1H,H-6α),1.58～1.75(m,1H,H-6β),1.92～2.02(m,2H,H-7),2.99(dd,J＝17.4,7.8Hz,1H,H-11α),3.14(dd,J＝17.4,5.6Hz,H-11β),6.46(ddd,J＝7.8,5.6,1.4Hz,1H,H-12),4.96(br s,1H,H-14),4.03(dd,J＝9.8,2.3Hz,1H,H-15α),4.44(dd,J＝9.8,6.0Hz,1H,H-15β),1.52(s,3H,H-17),1.08(s,3H,H-18),3.28(dd,J＝10.8,6.0Hz,1H,H-19α),3.84(d,J＝10.8Hz,1H,H-19β),0.92(s,1H,H-20),4.96(brs,1H,3-OH),5.73(brs,1H,14-OH),4.06(brd,J＝6.01H,19-OH)。
13C-NMR(DMSO，150MHz)δ:35.0(C-1),28.1(C-2),78.8(C-3),42.6(C-4),51.7(C-5),19.5(C-6),34.5(C-7),128.6(C-8),137.4(C-9),38.5(C-10),27.9(C-11),146.1(C-12),128.9(C-13),65.0(C-14),74.8(C-15),170.5(C-16),19.7(C-17),23.4(C-18),63.4(C-19),20.6(C-20)。
实施例2
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％氢溴酸水溶液200ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入氢氧化钠溶液调节pH为6.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物90g。
实施例3
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％硫酸水溶液200ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入碱溶液调节pH为6.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物82g。
实施例4
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％冰醋酸水溶液200ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入氢氧化钠溶液调节pH为6.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物75g。
实施例5
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％三氟乙酸水溶液200ml， 0-10℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入氢氧化钠溶液调节pH为6.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物77g。
实施例6
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％盐酸水溶液200ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入氢氧化钠溶液调节pH为6.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物74g。
实施例7
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％硝酸水溶液200ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入氢氧化钠溶液调节pH为6.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物73g。
实施例8
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％氢氟酸水溶液200ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入氢氧化钠溶液调节pH为6.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物76g。
实施例9
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％氢碘酸水溶液200ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入氢氧化钠溶液调节pH为6.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物77g。
实施例10
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％高氯酸水溶液200ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入氢氧化钠溶液调节pH为6.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物72g。
实施例11
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％氯酸水溶液200ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入氢氧化钠溶液调节pH为6.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物71g。
实施例12
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入10％硫酸水溶液200ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入氢氧化钠溶液调节pH为6.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物86g。
实施例13
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入50％硫酸水溶液200ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入氢氧化钠溶液调节pH为6.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物85g。
实施例14
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入90％硫酸水溶液200ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入氢氧化钠溶液调节pH为6.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物69g。
实施例15
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入20％氢溴酸水溶液200ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入氢氧化钠溶液调节pH为6.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物87g。
实施例16
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入30％氢溴酸水溶液200ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入氢氧化钠溶液调节pH为6.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物85g。
实施例17
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％氢溴酸水溶液100ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入氢氧化钠溶液调节pH为6.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物87g。
实施例18
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％氢溴酸水溶液500ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入氢氧化钠溶液调节pH为6.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物80g。
实施例19
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％氢溴酸水溶液1000ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入氢氧化钠溶液调节pH为6.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物85g。
实施例20
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％氢溴酸水溶液2000ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入氢氧化钠溶液调节pH为6.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物80g。
实施例21
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％氢溴酸水溶液200ml，-10-0℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入氢氧化钠溶液调节pH为6.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物81g。
实施例22
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％氢溴酸水溶液200ml，10-20℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入氢氧化钠溶液调节pH为6.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即 得目标物83g。
实施例23
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％氢溴酸水溶液200ml，20-30℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入氢氧化钠溶液调节pH为6.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物82g。
实施例24
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％氢溴酸水溶液200ml，30-40℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入氢氧化钠溶液调节pH为6.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物65g。
实施例25
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％氢溴酸水溶液200ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应1小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入氢氧化钠溶液调节pH为6.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物75g。
实施例26
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％氢溴酸水溶液200ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应5小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入氢氧化钠溶液调节pH为6.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物83g。
实施例27
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％氢溴酸水溶液200ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应10小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入氢氧化钠溶液调节pH为6.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物85g。
实施例28
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％氢溴酸水溶液200ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应20小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加 入氢氧化钠溶液调节pH为6.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物85g。
实施例29
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％氢溴酸水溶液200ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入氢氧化钾溶液调节pH为6.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物83g。
实施例30
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％氢溴酸水溶液200ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入碳酸钠溶液调节pH为6.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物84g。
实施例31
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％氢溴酸水溶液200ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入碳酸钾溶液调节pH为6.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物86g。
实施例32
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％氢溴酸水溶液200ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入碳酸氢钠溶液调节pH为6.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物83g。
实施例33
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％氢溴酸水溶液200ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入碳酸氢钾溶液调节pH为6.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物81g。
实施例34
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％氢溴酸水溶液200ml， 0-10℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入氢氧化胺溶液调节pH为6.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物80g。
实施例35
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％氢溴酸水溶液200ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入氢氧化钠溶液调节pH为5.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物87g。
实施例36
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％氢溴酸水溶液200ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入氢氧化钠溶液调节pH为7.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物82g。
实施例37
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％氢溴酸水溶液200ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入氢氧化钠溶液调节pH为8.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物76g。
实施例38
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％氢溴酸水溶液200ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入氢氧化钠溶液调节pH为9.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物60g。
实施例39
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％氢溴酸水溶液200ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入氢氧化钠溶液调节pH为6.0，继续搅拌5h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物81g。
实施例40
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％氢溴酸水溶液200ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入氢氧化钠溶液调节pH为6.0，继续搅拌15h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物87g。
实施例41
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％氢溴酸水溶液200ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入乙酸乙酯200ml，加入氢氧化钠溶液调节pH为6.0，继续搅拌20h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物85g。
实施例42
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％氢溴酸水溶液200ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入二氯甲烷200ml，加入氢氧化钠溶液调节pH为6.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物86g。
实施例43
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％氢溴酸水溶液200ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入三氯甲烷200ml，加入碱溶液调节pH为6.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物88g。
实施例44
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％氢溴酸水溶液200ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入乙醚200ml，加入氢氧化钠溶液调节pH为6.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物87g。
实施例45
取穿心莲内酯原料100g，加入到反应瓶，加入48％氢溴酸水溶液200ml，0-10℃以175rpm搅拌速度反应2小时，过滤，滤液中加入叔丁基甲基醚200ml，加入氢氧化钠溶液调节pH为6.0，继续搅拌10h，过滤得滤物，真空干燥24h，即得目标物84g。